JPH0370700B2

JPH0370700B2 -

Info

Publication number: JPH0370700B2
Application number: JP58112460A
Authority: JP
Inventors: Shoei Eda; Mikio Hori; Naosuke Matsura; Sanji Yasumoto; Hiroshi Matsumoto; Ichiro Yamawaki
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-06-21
Filing date: 1983-06-21
Publication date: 1991-11-08
Also published as: JPS604165A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なスルホニウム化合物に関する。本発明のスルホニウム化合物は、下記一般式
（）で表わされる。〔式中R₁及びR₂は同一または相異なつて低級ア
ルキル基を、R₃は水素原子または低級アルキル
基を、R₄は水素原子、低級アルキル基、シクロ
アルキル基、カルボキシメチル基または

【式】（R₅は水素原子またはカルボキシル基を、R₆は水素原子、低級アルコキシ基、
ハロゲン原子、水酸基、トリフルオロメチル基、
低級アシル基、低級アルキル基、テトラゾリルカ
ルバモイル基、カルボキシメチル基、３−（２−
オキソ−４−ハイドロキシテトラハイドロフリ
ル）オキシ基または低級アルコキシカルボニルメ
チルカルバモイル基を示す）を夫々示す。また
R₃及びR₄は互いに結合してメチレン鎖となり、
之等の結合する窒素原子と共に複素環基を形成し
てもよい。ｎは１〜３の整数及びＹは酸残基を示
す。〕上記一般式（）中R₁、R₂、R₃、R₄及びR₆で
表わされる低級アルキル基としては、炭素数１〜
６のアルキル基例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル基等を例示できる。一般式（）中R₄で示されるシクロアルキル
基としては炭素数５〜７のシクロアルキル基即ち
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル基等をまた基

〔製造法Ａ〕

一般式（式中R₁，R₃，R₄及びｎは前記と同一の意味を
示す。）で表わされるスルフアイド化合物と一般式 R₂Y （）（式中R₂及びＹは前記と同一の意味を示す。）で
表わされる化合物とを反応させる。本反応は溶媒中或いは無溶媒で、−30〜150℃、
好ましくは０〜100℃以下、反応時間約0.5〜72時
間で行なわれる。化合物（）はスルフアイド化
合物（）に対し、過剰量使用しても良いが好ま
しくは理論量の約１〜４倍モル量使用するのが良
い。溶媒としてはメタノール、エタノール、プロ
パノール等のアルコール類；アセトニトリル、ニ
トロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキサイド等の極性溶媒；メチレンクロライ
ド、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類；エチルエーテル、プロピルエーテル等のエー
テル類；その他アセトン、石油エーテル、酢酸エ
チル、水、及びこれら溶媒の混合溶媒等を使用で
きる。反応は必要に応じて密閉容器中で行なうこ
とができる。原料として用いられるスルフアイド化合物
（）は、例えば一般式 R₁S（CH₂）_oCO−hal （）（式中R₁及びｎは前記と同一の意味を示し、hal
はハロゲン原子を示す。）で表わされる化合物と、一般式（式中R₃及びR₄は前記と同一の意味を示す。）で
表わされる化合物とを、好ましくは塩基性化合
物、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、これらの水素化物、これらの水酸化物又はこ
れらの炭酸塩或いはピリジン、モルホリン、ピペ
リジン、ピペラジン、トリエチルアミン等の存在
下、無溶媒又は適当な溶媒中０〜200℃程度の温
度下に反応させることにより合成される。該スル
フアイド化合物（）の合成の詳細は、後記参考
例において記述する。〔製造法Ｂ〕一般式（式中R₁、R₂、R₃、R₄及びｎは前記と同一の意
味を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わさ
れるスルホニウムハライドと、一般式 ZY₁ （）（式中Ｚは銀原子又はアルカリ金属原子及びY₁
はＸで示されるハロゲン原子以外の酸残基を示
す。）で表わされる化合物とを反応させる。本方法は、スルホニウムハライド（）（本発
明の一般式（）で表わされる化合物中Ｙがハロ
ゲン化水素酸残基を示すもの）の塩交換反応を利
用するものであり、該原料化合物は上記製造法Ａ
に従い製造される。該スルホニウムハライド
（）は、反応系より単離することなく、反応混
合物の形態でも本反応に有利に使用できる。勿論
反応系より単離精製して用いることもできる。他方の原料化合物とする化合物（）として
は、本発明の一般式（）中Ｙに対応する酸残基
を提供し得る各酸の銀塩又はアルカリ金属塩を使
用できる。上記酸としては例えば塩化水素、臭化
水素、ヨウ化水素、過塩素酸、四弗化硼素酸等の
無機酸及びマレイン酸、マロン酸、乳酸、カンフ
アースルホン酸、メタンスルホン酸、トシル酸、
ピクリルスルホン酸、１，５−ナフタレンジスル
ホン酸等の有機酸を例示できる。またアルカリ金
属としては例えばナトリウム、カリウム、リチウ
ム等を例示できる。本塩交換反応は溶媒中、約−30〜150℃、好ま
しくは約０〜100℃で行われる。化合物（）は
スルホニウムハライド（）に対し、好ましくは
理論量の約１〜４倍量で使用される。溶媒として
は前記製造法Ａの反応に使用されると同一の各種
の溶媒をいずれも使用できる。〔製造法Ｃ〕本方法も塩交換反応を利用するものであり、上
記スルホニウムハライド（）に、酸化銀と一般
式 HY₁ （）（式中Y₁は前記と同一の意味を示す。）で表わさ
れる化合物とを反応させる。原料として用いられるスルホニウムハライド
（）は、製造法Ｂで示したものと同一であり、
またHY₁で表わされる化合物（）は、本発明
の一般式（）で表わされる化合物中Ｙで示され
る酸残基を提供し得る遊離形態の有機酸もしくは
無機酸である。その具体例は、上記製造法Ｂに示
す通りである。本反応において酸化銀は、原料とするスルホニ
ウムハライド（）に対して通常等モル以上、好
ましくは約１〜４倍モルの割合で用い得る。また
HY₁で表わされる酸の使用割合は、原料とする
スルホニウムハライド（）に対して等モル以
上、好ましくは約１〜４倍モル比とするのがよ
い。本反応は、通常溶媒中、約−30〜150℃、好
ましくは約０〜100℃で行なわれる。溶媒として
は前記製造法Ａのそれと同一でよい。上記製造法Ａ〜Ｃに従い得られる本発明のスル
ホニウム化合物は、反応終了後通常の分離方法に
従つて単離できる。該分離方法としては、例えば
再結晶法、抽出法、濃縮法、カラムクロマトグラ
フイー等を採用できる。本発明化合物は、抗アレルギー作用を有するほ
かにも生体の免疫能を亢進する作用；制癌作用；
免疫調節作用；消炎鎮痛作用；肝機能改善作用；
抗自己免疫作用；感染防御作用；副作用として免
疫抑制作用を有する例えばステロイド剤、制癌剤
等の有効成分化合物のこれら副作用防止作用；免
疫療法の補助作用；血小板凝集阻止作用；生物成
長調製作用等を有し、医薬品、農薬として有用で
ある。本発明化合物は、これを医薬として用いるに当
つては、治療目的に応じて各種の投与形態を採用
可能である。該形態としては例えば、経口剤、注
射剤、直腸坐剤、吸入剤等のいずれでも良く、之
等投与形態は、夫々当業者に公知慣用の製剤方法
により製造できる。経口用固型製剤を調製する場
合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて結合
剤、崩解剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等
を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤等を製造することができ
る。経口液状製剤を調製する場合には、本発明化
合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加
えて常法により、内服液剤、シロツプ剤等を製造
することができる。注射剤を調製する場合は、本
発明化合物にPH調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張
化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により、皮
下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することがで
きる。直腸坐剤を調製する場合には、本発明化合
物に賦形剤、更に必要に応じて界面活性剤等を加
えた後、常法により坐剤を製造することができ
る。吸入剤を調製する場合には、本発明化合物に
賦形剤、噴射剤等を必要に応じて添加し、常法に
より吸入剤を製造することができる。上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発
明化合物の量はこれを適用すべき患者の症状によ
り或いはその剤型等により一定でないが、一般に
投与単位形態当り経口剤では約５〜1000mg、注射
剤では約0.1〜500mg、坐剤では約５〜1000mg、吸
入剤では約１〜500mgとするのが望ましい。又、
上記投与形態を有する薬剤の１日当りの投与量も
症状等に応じ一概に決定できないが、通常約0.1
〜5000mgとするのが好ましい。次に本発明を更に説明するため、本発明化合物
を製造するための原料化合物（スルフアイド化合
物（））の製造例を参考例として挙げ、次いで
本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。参考例１２−シクロヘキシルカルバモイルエチルメチル
スルフアイドの合成エーテル100mlにシクロヘキシルアミン21.4ｇ
及びトリエチルアミン24.0ｇを溶解させる。これ
に、氷冷下、β−メチルメルカプトプロピオニル
クロライド30.0ｇを加える。室温で２時間撹拌
し、反応液を水洗する。芒硝脱水後、エーテル層
を濃縮し、残渣をシロヘキサンより再結晶して２
−シクロヘキシルカルバモイルエチルメチルスル
フアイド42.5ｇ（収率97.7％）を得る。 mp93−94℃ 参考例２２−（メチルフエニルカルバモイル）エチルメ
チルスルフアイドの合成ベンゼン100mlにメチルアニリン10.7ｇ及びピ
リジル9.48ｇを溶解させる。これに、氷冷下、β
−メチルメルカプトプロピオニルクロライド13.9
ｇを加える。室温で１時間撹拌し、反応液を水洗
する。芒硝脱水後、ベンゼン層を濃縮し、残渣を
減圧蒸留して２−（メチルフエニルカルバモイル）
エチルメチルスルフアイド19.9ｇ（収率95.2％）
を得る。 bp149−150℃／２mmHg 実施例１ジメチル−２−シクロヘキシルカルバモイルエ
チルスルホニウムｐ−トルエンスルホネート（化合物１）の合成２−シクロヘキシルカルバモイルエチルメチル
スルフアイド2.01ｇをメチレンクロライド30mlに
溶解後、これにｐ−トルエンスルホン酸メチル
5.58ｇを加えて室温で48時間撹拌する。反応液に
エーテルを加え不溶部を取し、エタノール−エ
ーテルより再結晶して、ジメチル−２−シクロヘ
キシルカルバモイルエチルスルホニウムｐ−トル
エンスルホネート（化合物１）3.68ｇ（収率94.8
％）を得る。 mp187〜188℃ 実施例２実施例１と同様の操作により後記表１に示す化
合物６、８、12、13、22、23、24および25を合成
した。実施例３ジメチル−２−｛３−（５−テトラゾリルカルバ
モイル）フエニル｝カルバモイルエチルスルホ
ニウムｐ−トルエンスルホネート（化合物16）
の合成２−｛３−（５−テトラゾリルカルバモイル）フ
エニル｝エチルメチルスルフアイド3.06ｇをジメ
チルホルムアミド30mlに溶解後、これにｐ−トル
エンスルホン酸メチル5.58ｇを加えて室温で48時
間撹拌する。反応後にエーテルを加え不溶部を
取し、ジメチルホルムアミド−エーテルより再結
晶してジメチル−２−｛３−（５−テトラゾリルカ
ルバモイル）フエニル｝カルバモイルエチルスル
ホニウムｐ−トルエンスルホネート（化合物
16）4.55ｇ（収率92.3％）を得る。 mp194−195℃ 実施例４実施例３と同様の操作により、後記表１に示す
化合物17を合成した。実施例５ジメチル−２−（メチルフエニルカルバモイル）
エチルスルホニウムｐ−トルエンスルホネー
ト（化合物２）の合成２−（メチルフエニルカルバモイル）エチルメ
チルスルフアイド2.09ｇにｐ−トルエンスルホン
酸メチル6.0ｇを加え、室温で12時間撹拌する。
反応液にエーテルを加え、不溶部を取し、エタ
ノール−エーテルより再結晶して、ジメチル−２
−（メチルフエニルカルバモイル）エチルスルホ
ニウムｐ−トルエンスルホネート（化合物２）
3.82ｇ（収率96.5％）を得る。 mp150−151℃ 実施例６実施例５と同様の操作により後記表１に示す化
合物４、５、９および18を合成した。実施例７ジメチル−２−｛４−（５−テトラゾリルカルバ
モイル）フエニル｝カルバモイルエチルスルホ
ニウムアイオダイド（化合物14）の合成２−｛４−（５−テトラゾリルカルバモイル）フ
エニル｝カルバモイルエチルメチルスルフアイド
3.06ｇをジメチルホルムアミド10mlに溶解する。
これにメチルアイオダイド4.2ｇを加え、室温で
12時間撹拌する。反応液にエーテルを加え、不溶
部を取し、メタノール−エーテルより再結晶し
て、ジメチル−２−｛４−（５−テトラゾリルカル
バモイル）フエニル｝カルバモイルエチルスルホ
ニウムアイオダイド（化合物14）4.25ｇ（収率
94.9％）を得る。 mp264−265℃ 実施例８実施例７と同様の操作により、後記表１に示す
化合物19を合成した。実施例９ジメチル−２−｛４−（５−テトラゾリルカルバ
モイル）フエニル｝カルバモイルエチルスルホ
ニウムｐ−トルエンスルホネート（化合物
15）の合成実施例７で合成した２−｛４−（５−テトラゾリ
ルカルバモイル）フエニル｝カルバモイルエチル
ジメチルスルホニウムアイオダイド（化合物14）
4.48ｇをジメチルホルムアミド30mlに溶解し、ｐ
−トルエンスルホン酸銀2.79ｇを加え、室温で１
時間撹拌する。反応液を過し、液に硫化水素
及び活性炭を加えて過する。液を濃縮し、残
渣をジメチルホルムアミド−エーテルより精製し
てジメチル−２−｛４−（５−テトラゾリルカルバ
モイル）フエニル｝カルバモイルエチルスルホニ
ウムｐ−トルエンスルホネート（化合物15）
4.52ｇ（収率91.7％）を得る。 mp218−219℃ 実施例 10 ジメチル−２−｛４−（エトキシカルボニルメチ
ルカルバモイル）フエニルカルバモイル｝エチ
ルスルホニウムｐ−トルエンスルホネート
（化合物20）の合成実施例８で合成した２−｛４−（エトキシカルボ
ニルメチルカルバモイル）フエニルカルバモイ
ル｝エチルジメチルスルホニウムアイオダイド
4.66ｇをエタノール20mlに溶解し、これに酸化銀
2.31ｇを加えて室温で30分撹拌後、過する。
液に、エタノール５mlにｐ−トルエンスルホン酸
3.44ｇを溶解した液を加えた後、濃縮する。残渣
をアセトニトリル−エーテルで精製してジメチル
−２−｛４−（エトキシカルボニルメチルカルバモ
イル）フエニルカルバモイル｝エチルスルホニウ
ムｐ−トルエンスルホネート（化合物20）4.95
ｇ（収率96.9％）を得る。 mp132−135℃ 実施例 11 ２−（カルボキシメチルカルバモイル）エチル
ジメチルスルホニウムｐ−トルエンスルホネ
ート（化合物３）の合成２−（カルボキシメチルカルバモイル）エチル
メチルスルフアイド1.77ｇのアセトン30ml溶液に
メチルアイオダイド4.26ｇ、次いでｐ−トルエン
スルホン酸銀2.79ｇを加えて、室温で12時間撹拌
する。反応液を過し、液に硫化水素及び活性
炭を加えて過する。液を濃縮し、アセトニト
リル−エーテルより再結晶して２−（カルボキシ
メチルカルバモイル）エチルジメチルスルホニウ
ムｐ−トルエンスルホネート（化合物３）3.45
ｇ（収率95.0％）を得る。 mp85−86℃ 実施例 12 ジメチル−２−（４−メトキシフエニルカルバ
モイル）エチルスルホニウムｐ−トルエンス
ルホネート（化合物７）の合成２−（４−メトキシフエニルカルバモイル）エ
チルジメチルスルフアイド2.25ｇのメチレンクロ
ライド50ml溶液に、メチルアイオダイド4.26ｇ、
次いでｐ−トルエンスルホン酸銀2.79ｇを加え
て、室温で12時間撹拌する。反応液を過後、実
施例10と同様に処理して、ジメチル−２−（４−
メトキシフエニルカルバモイル）エチルスルホニ
ウムｐ−トルエンスルホネート（化合物７）
3.95ｇ（収率95.9％）を得る。 mp119−123℃ 実施例 13 実施例12と同様の操作により後記表１に示す化
合物10、11および21を合成した。上記各実施例で得られた化合物（化合物１〜
25）の構造と共に、各例における収率（％）並び
に各化合物のmp（℃）、元素分析値及び核磁気共
鳴スペクトル（NMR）分析結果（δ値、ppm）
を下記表１に示す。尚表１中元素分析値における
（）を付して示した数値は計算値（％）を、ま
た（）を付さないで示した数値は実測値（％）
を示すものとする。またNMRはDMSO−d₆中、
TMSを内部標準物質として測定した値である。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中R₁及びR₂は同一または異なつて低級アル
キル基を、R₃は水素原子または低級アルキル基
を、R₄は水素原子、低級アルキル基、シクロア
ルキル基、カルボキシメチル基または
【式】（R₅は水素原子またはカルボキシル基を、R₆は水素原子、低級アルコキシ基、
ハロゲン原子、水酸基、トリフルオロメチル基、
低級アシル基、低級アルキル基、テトラゾリルカ
ルバモイル基、カルボキシメチル基、３−（２−
オキソ−４−ハイドロキシテトラハイドロフリ
ル）オキシ基または低級アルコキシカルボニルメ
チルカルバモイル基を示す）を夫々示す。また
R₃及びR₄は互いに結合してメチレン鎖となり、
之等の結合する窒素原子と共に複素環基を形成し
てもよい。ｎは１〜３の整数及びＹは酸残基を示
す。］で表わされるスルホニウム誘導体。