JPH04503466A - 有効作用剤を投与する為の静脈内システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 有効作用剤を投与する為の静脈内システム技徂的頚掴 本発明は、非経口的薬剤投与システムと、薬剤投与デバイスに連結した薬剤配合 室とに関するものである。又本発明は、薬剤の非経口投与法（例えば静脈内投与 ）と、非経口投与中の薬剤配合法とに関するものである。

技街的宵景 医療用液体の非経口投与は確立された臨床的処理の一つである。特に液体は静脈 内投与されるが、この処置は内科及び外科患者の日常的始原の不可欠な一部とし て広く用いられている。一般に投与される液体には、血液、代用血漿、ぶどう糖 溶液、！解質溶液及び生理食塩水が含まれている０通常その液体は、患者の上方 に吊るした容器を含む静脈内（ＩＶ）投与システムにより投与され、その際その 液体は患者に固定したカテーテル皮下注射針を通して流れる。

液体の静脈内投与は有用で重要な処置の一つであり、これは患者の最適治療に寄 与している。しかしながら、薬剤の様な有効作用剤と共に投与する為の満足すべ き手段及び方法を提供することは容易でない、過去において、有効作用剤は次に 示す方法のいずれかにより投与されてきた。すなわち、（１）　愚者に作用剤を 投与するＩＶシステムを一時的に除去、或いは切り離した後に薬剤を皮下注射に よって投与しく切り離した工Ｖライン中へ、或いは直接患者の静脈中へ）、続い て再び愚者に■ｖシステムを導入する方法、（２）容器中のｎ液に薬剤を添加し 、その液体を流すことで薬剤を愚者に投与する方法、（３）第二の容器（パーシ ャルフィル（ａ　ｐａｒｔｉａｌ　ｆｔ１ｌ）と呼ばれる）中のＩｖ液に薬剤を 添加し、それを第一のＩｖラインに接続させる方法、（４）実質的に第一のＩＶ ラインとつながっているピギーバックバイアル（ｐｉｇｇｙｂａｃｋ　ｖｉａり 中のＩＶ液に薬剤を添加する方法、或いは（５）有効作用剤を含むＩｖ液を、ポ ンプを用いて静脈内投与する方法、以上のいずれかにより投与されてきた。この 様な技法は用いられてはいるものの、多くの欠点がある。

例えばそれらは、しばしば病院の薬剤上或いは看ＩＩ婦が投薬する作用剤を前も って配合してお（ことを必要とする。又それらはしばしば、薬剤の流れるライン を初めの静脈ラインとつなぐ為、接合物を切り離すことが必要となり、このこと が静脈内投与をさらに複雑にしている。或種のタイプのポンプ（例えば往復ポン プ）を用いると、投与部位にかける圧力を変化させることができる。最後に、こ の患者への薬剤投与速度は、それが速度をｔＡ節しうる薬剤投与ではなく、むし ろＩＶ液流速度によって決まってくる為、未知であることがしばしばである。

これらの問題点の回答として、Ｔｈｅｅｕ←８３は米国特許４，５１１，３５３ 　（及び関連米国特許４，７４０，１０３．４，７４０．２００及び４，７４０ ，２０１　）の中で、従来のＩν投与セットに容易に取り付けられる欅にした配 合室を開発した。この配合室は、それを通して薬剤或いは他の有効作用剤をＩＶ ｍ流に供給する為の薬剤投与デバイスを内蔵するのに適している。この配合室に 内蔵された薬剤投与デバイスは、浸透圧ポンプ（図、２ａ、２ｂ、９．１０及び １１）、薬剤貯蔵所で回りを取り囲んだ放出速度！Ｉ！ｉｌ整膜（図、３−５） 、ｉＩ剤室のポケットに内蔵されていてしかもそのポケットがＩＶ液も薬剤溶液 もそこを逼り抜けることができる様な浸透性膜又はスクリーン／メツシュででき ている速度調整投与貯蔵所（図、１２及び１３）さらに、薬剤を含み、しかもそ の薬剤がマトリックスを通してＩＶ液流中に分散可能である様なポリマーマトリ ックス（図、６−８Ｌ以上から選択する。これらのデバイスは、全てＩＶ液液中 の薬剤或いは他の有効作用剤の放出速度が調整できるという長所を持っており、 これはＩｖ液が配合室を通って流れる速度とは無関係である。残念なことにこれ らの特許の中で報告されている薬剤投与システムでは、医療技術者がＩＶ液流中 に投与しようとする有効作用剤のＮ類を迅速かつ容易に変えること、或いはその 様にして投与する有効作用剤の投与速度を迅速かつ容易に変えることはできない 、これらの特許中で報告されている投与システムを用いて投与する作用剤の種類 、或いはその作用剤の投与速度を変える為には、その配合室を完全に取りはずし 、その室の中に速度調整可能な薬剤投与デバイスが内蔵されたものと取り替える ことが必要となる。残念なことに、その配合室を取りはずすと、無菌領域に変化 が生じてこれが愚者を感染させる要因となり、その為装置全体を再び無菌状態に する必要がでてくる。

この様に、通常のＩＶ投与セットを用いて、ＩＶ液流中に１種以上の薬剤の樟な 作用剤を投与することが可能で、かつ無菌領域と汚染することなしにその様にし て投与した有効作用剤の種類及び／或いは投与速度を迅速かつ容易に変えること のできる配合室が依然として要求されている。

従って、本発明の目的の一つは、非経口投与が彼らの予後に有益となる様な動物 （例えば人間）に最適の治療ができる様、薬剤を非経口流中に成る調整された速 度で配合しうる非経口（例えば静脈内）投与システムを提供することにある。

本発明のもう一つの目的は、静脈内投与で患者に最適の治療を行う為、そのシス テムを通る静脈内液の流速によってではなく、薬剤投与デバイス又は配合室のど ちらかにより、或いはその両方により調整した速度で、薬剤又は他の有効作用剤 を投与しうる薬剤投与デバイスとの併用に適した薬剤配合室を有する静脈内投与 システムを提供することにある。

本発明のもう一つの目的は、その薬剤配合室を通してｒｖ液流に薬剤の様な有効 作用剤を一種以上投与することが可能で、しかもその薬剤配合室の無菌条件を汚 染することなしに、投与された有効作用剤の種類及び／或いは投与速度を迅速か つ容易に変えることができる様な経皮型薬剤投与デバイスとの併用に通した薬剤 配合室を有する静脈内投与システムを提供することにある。

さらに本発明のもう一つの目的は、静脈内医療用液体の容器を含み、さらに様々 な速度じ、しかも正確にはそのシステムの構成部品によって調整された速度で、 薬剤をＩｖ液流中に供給することのできる薬剤投与システムと連結している薬剤 配合室を含む静脈内治療システムを提供することにある。

本発咀Φ記戴 これら及び他の目的は、作用剤配合部（ａｎ　ａｇｅｎｔ　ｆｏｒｗｕｌａｔｏ ｒ　）　、非経口投与システム、及びを効作用剤の動物への非経口投与を調整す る手段により達成することができる。作用剤配合部には、流入口と流出口を有す る室も含まれており、この室はそこを通して非経口投与可能な（ｐａｒｅｎｔｅ ｒａｌｌｙ　ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ　）液体の流量を一定に保つ意味合いを持っ ている。この室の壁部分は、その液体中に供給される有効作用剤に対して浸透性 である。その有効作用剤は、それが壁部分を通って拡散しうる欅、非経口液に溶 解性でなければならない、その非経口液の液流をその壁部分の内面に沿って供給 する為、室の内部に、ＩｌＩ流分配器（ｆｌｏｗ　ｄｉｓｔｒｉｂｕ−ｔｏｒ） を取り付ける。薬剤投与デバイスは、剥離可能な状態で、壁部分の容易に接着し うる外面に取り付けられる。この薬剤投与デバイスには非経口液に投与される有 効作用剤を含む貯蔵所が含まれている。この投与デバイスは、支持部（ａｂａｃ ｋ：ｎｇ　ｍｅｍｂｅｒ）　、有効作用剤を含む中央貯蔵部、及び壁部分の外面 に剥離可能な状態で付着させるのに通した接着表面とから成る積層物を含む経皮 薬剤タイプの投与デバイスであることが望ましい、薬剤投与デバイスには、作用 剤がその壁部分を通って供給される際の速度を調整する速度調整膜も含まれてい るのが最も望ましい。

操作の際、その室を通って流れる液体は、液流分配器により壁部分の内面に沿っ て供給され、そうすることによってその作用剤は室から出て壁部分を通り、液流 中へ拡散されることになる。その作用剤が投与される時の速度は、実質的には配 合部によって調整され、室を通って流れる液体の容積流量とは実質的に無関係で ある。

又本発明は、動物に対し作用剤を非経口投与する為の非経口投与システムも提供 している。このシステムには、作用剤のキャリヤーである薬剤として使用可能な 非経口液の容器と、非経口液投与セットも合わせ含まれている。その投与セット は容器に連結しており、その容器はそこから流出した液体が投与セットを通り、 動物に流入するようにする為のものである。その投与セットには、ドリップ室、 そのドリップ室から動物へと伸びているチューブ、及び静脈内液がそこを通って 流れる様、先のチューブに接続した作用剤配合部が含まれている。その配合部に は、そこを通る非経口液の流量を一定に保つ為の流入及び流出口を有する室が含 まれている。その室の壁部分は、液中に供給される有効作用剤に対して浸透性で ある。その有効作用剤は、それが壁部分を通って拡散されうる様、非経口液に溶 解性でなければならない、又その非経口液の液流をその壁部分の内面に沿って供 給する為、室の内部に液流分配器を取り付ける配合部には、壁部分の接着可能な 外面に、剥離可能な状態で取り付けられた薬剤投与デバイスも含まれる。この薬 剤投与デバイスには、投与しようとする有効作用剤の入いった貯蔵所も含まれる 。

この投与デバイスは、支持部、有効作用剤の太いっている中央貯蔵部及び壁部分 の外面に剥離可能な状態で接着させるのに適した接着面とから成る積層物を含む 経皮薬剤投与デバイスであることが望ましい。最も望ましい薬剤投与デバイスに は、作用剤が壁部分を通って投与される際の速度を調整する速度調整膜も含まれ ている。

操作の際、その室を通って流れる液体は液流分配器により壁部分の内面に沿って 供給さｍそうすることによってその作用剤は室から出て壁部分を通り、液流中へ 拡散されることになる。その作用剤が投与される時の速度は、実質的には配合部 によって調整され、室を通って流れる液体の容積流量とは実質的に無関係である 。

さらに本発明は、例えば人間の樟な動物に対して行なう薬剤の欅な有効作用剤の 非経口投与を調整する方法を提供している。この方法には、作用剤のキャリヤー である薬剤として使用可能な非経口液が作用剤配合室を通って流れる様にするス テップが含まれている。その室には、非経口液の容器に通じている入口と、動物 に通じている出口とがある。又その室には、作用剤に対して透過性で、しかもそ こを通して非経口液が逆流するのを防ぐ壁部分がある。さらにその方法には、そ の壁部分の内面に沿って非経口液流を供給するステップと、接着可能な壁部分の 外面に作用剤投与デバイスを剥離可能な状態で取り付けるステップとが含まれる 。

投与デバイスには、投与しようとする有効作用剤の入いっている貯蔵所が含まれ る。その投与デバイスは、支持部、有効作用剤の入いっている中央貯蔵部及び壁 部分の外面に剥離可能な状態で接着させるのに適した接着面とから成る積層物を 含む経皮薬剤投与デバイスであることが望ましい、最も望ましい薬剤投与デバイ スには、作用剤が壁部分を通って投与される際の速度を調整する速度調整膜も含 まれている。

操作の際、その室を通って流れる液体は壁部分の内面に沿つて供給され、そうす ることによってその作用剤は室から出て壁部分を通り、液流中へ拡散されること になる。その作用剤が投与される際の速度は、実質的に薬剤投与デバイス或いは 壁部分によって調整され、室を通って流れる液体の容積流量として実質的に無関 係である。この方法は、動物に対して薬剤／作用剤を長時間かけてその有効効果 量を投与するのに効果的である。

凹Ω囚惠星記載 図１は、作用剤配合部３０と、静脈内投与システム１０内部におけるその使用法 とを示す透視図である。

図２は、本発明による作用剤配合部の一興体例を示す断面図である。

図３は、図２に示した作用剤配合部３０を、３−３の線に沿って切った断面図で ある。

図４は、図１−３に示した配合部３０に取り付けるのに適した好ましい、薬剤投 与デバイス４０の詳細な断面図である。

図５は、静脈内投与システム１０内部で用いることのできる作用剤配合部６０の 透視図である。

図６は、配合部６０を６−６の線に沿って切ワた横断面図である。

明細書及び図において、関連図中の類似部品は同じ番号で呼ぶものとする。

本発咀五実施法 図１は、一般に数字１０で示される有効な静脈内投与システムを図解したもので あり、そこには作用剤配合部３０の位置が示されている。システム１０には、静 脈内投与に通した液体１３０入いっている容器１２と、一般に１４で示される投 与セットとが含まれている。容器１２の中の液体１３は、通常医療用の液体、す なわちぶどう糖水溶液、生理食塩水及び／或いは電解液の様な焦面液体である。

液体１３はレシピエンドに対して薬剤を静脈内投与する為のビヒクルである。容 器１２はガラス或いはプラスチック製で、エアチューブの無い真空型（ｎｏ　ａ ｉｒ−ｔｕｂｅ　ｖａｃｕｕ＋ｗ　ｔｙｐｅ）が望ましく、従って空気送入濾過 器（ａｉｒ　１ｎｌｅｔ　ｆｉｌｔｅｒ）のある投与セットと併用する。エアチ ューブ真空型（ａｉｒ−ｔｕｂｅ　ｖａｃｕｕｍ　ｔｙｐｅ）或いはベント型の 欅な別種の容器もこの目的に用いることができる。これら別種な容器の場合、そ の投与セットに空気濾過器は必要ない、容器１２は構造的に硬質でも半硬質でも 或いは軟質でも良く、それは通常容器に付いている或いは容器１２のまわりを取 り囲んでいる取手１６により、ハンガーから首を下にして吊り下げられている。

容器１２の首の部分は、通常ゴム製の気密なりロージャー１７で覆われている。

さもなければ、容器１２は点滴器（ｉｎｆｕｓｐｒ）或いはシリンジポンプ（図 には示されていない）の形をしていても良く、特にこの技術分野において知られ ている様なボークプルの点滴器或いはシリンジポンプの形をしていても良い。

投与セット１４と容器１２とは孔抜きクロージー−１７によって連結しており、 その際中空スパイク１８の一端は投与セット１４に取り付けられているか、さも なければその一部になっている。スパイク１日はサイド空気抜き１９に装着され ている。スパイク１８のもう一方の端は広がっており、点滴室（ａｄｒｉｐ　ｃ ｈａｍｂｅｒ）２２の中にぴったりとはめ込まれている０点滴室２２はセット１ ４の中に入っている空気を閉じ込め、静脈内液体１３が容器１２から流れ出る速 度を、その液体が溝下するように調節し易くしている０点滴室の底の部分にある 流出口は、作用剤配合部３０の中にぴったりとはめ込まれているチューブ先端部 ２３に接続しており、この詳細は図２及び３の中に示されている。チューブの第 二部分２５は、作用剤配合部３０から細菌濾過器２７へと導かれている。チュー ブの第三部分２９は、濾過器２７から、人の腕に示される祿な温血動物２０の静 脈内に差し込まれたアダプター−針集成装置２８を末端として、点滴剤（ｉｎｆ ｕｓｉｏｎ　ａｇｍｔ）受容部位へと伸びている。アダプター−針集成装置２８ は、一枚のテープ２１でレシピエンドの腕の決められた場所にしっかりと固定さ れている。又投与セットには、配合部３０の各端に一対のチューブクランプ２４ 及び２６が含まれていても良く、これはその静脈内投与システム１０を通して流 れる静脈内液体の流れを制御する、或いは止めるのに用いられる。

本発明の一具体例シこおいて、その容器１２の壁の一部には、投与デバイス４０ に入っていてそれによって投与される有効作用剤に対して透過性の物質が含まれ ている。その壁部分１１は、容器１２の他の不透過性な壁の中にあって、°゛薬 剤投与窓口”となっている、デバイス４０から有効作用剤を投与する際、ＩＶ液 体１３はその壁部分１１の内面と接触しなければならない。従ってその壁部分１ １は、容器１２の壁の下流部分に位置していることが望ましく、容器１２の首の 付近にあるのが最も望ましい。

容器１２の薬剤投与窓口１１の代わりに、或いはそれに加えて、配合部３０を容 器１２の下流部分に配しても良い。図２及び３に示されている様に、作用剤配合 部３０には室３４を形成している壁３２が含まれている。その壁３２は少なくと もその一部が、投与デバイス４０の中に入いっていてそれによって投与される有 効作用剤に対して透過性の物質３６からできている。その壁部分３６は、壁部分 １１と同様、その他のガラス、プラスチック或いはその類似物質でできた非透過 性の壁３２の中にあって、薬剤投与窓口となっている。

図２及び３を見れば一番良くわかるが、流れディバーター（ｆｌｏ賀ｄｉνｅｒ ｔｅｒ）３８は室３４の内部に置く。その流れディバーター３８は、支え３９で 室３４の内部に固定する。配合部３０は円筒形で、壁部分３６は配合部３０の全 円周上に及んでいることが望ましい、又流れディバーター３８も丸味を帯びた円 筒形であることが望ましい、室３４全体は、壁部分３６の内面全体がｒｖ液流１ ３と接触しうる様、ＴＶ液流１３で満たされていることが望ましい。この流れデ ィバーター３８は、本発明の配合部３０において二つの重要な役割を果たしてい る。第一にその流れディバーター３８は、ＩＶ液流を図２の矢印に示す方向に、 すなわち壁部分３６の内面に沿って流している。第二にその流れディバーター３ ８は、配合部３０内部の無法な体積を最小限に抑えている。この流れディバータ ー３８の為に、ＩＶ液はその流れディバーター３８と壁部分３６との間の比較的 せばめられた空間を流れざるを得なくなっており、それによって壁部分３６の内 面と接するＩＶ液１３の百分率がより高いものになっていることは、技術熟練者 にとって明らかであろう。

薬剤をＩｖ液１３に移行させる効率は、この流れディバーター３８によって著し く高められる。流れディバーター３８は、液体が壁部分３６の内面に沿って流れ る速度（所定の液体容積流速に対する）をより高いものとし、それが不動の液層 を減らすことに役立っている。良く知られた流れの原理に従い、室３４を通る液 流速が高められると、室３４の壁に沿った不動液層の厚みは減少する。これは幾 つかの有用な効果をもたらす。第一に、どちらかと言えば壁部分３６の内面上に 形成し、薬剤がそこを通ってｒｖ液液中移行しうる様な壁部分の有効面積を減少 させる空気泡或いは気泡の多くを濾しる傾向がある。又、液流速が高められると 、ＩＶ液における壁部分３６付近の薬剤濃度が低い状態に保たれることによって 、薬剤の移行速度が高められることになる。

作用剤配合部のもう一つの具体例は、図５及び６の中に示され、６０と表示され たものである。配合部３０の様に、配合部６０も流入チューブ２３及び流出チュ ーブ２５と接続させることにより、静脈内投与セットとつなぐことができる。

作用剤配合部６０には、壁３２と壁部分３６とがある。投与デバイス４０は壁部 分３６にしっかり固定される様に取り付ける。壁部分３６は、その投与デバイス に入いっていてそれによって投与される有効作用剤に対して透過性の物質からで きている。壁部分３６は、壁部分１１（図１）及び壁部分３６（図２）同様、他 の非透過性壁３２の中にあって薬剤投与窓口となっており、さらにその壁３２は 例えばポリエチレンテレフタレートの様な成形用プラスチックでできているのが 望ましい。

図５及び６に示す様に、壁３２を成形し、たくさんの流れディバーター６８によ り境界の定められた曲がりくねった流路６７にする。壁部分３６は、良く知られ た方法に従い、熱或いは圧力をかけて壁３２につなげても良い。この様にしてＩ Ｖ液１３は、矢印に示す樺に壁部分３６の内面に沿って流れる。この曲がりくね った流路６７は、流れディバーター３８（図２及び３）に関して先に述べたのと 同様に、液流速を高める。不動液層となくす、空気泡或いは気泡を減らす、さら に薬剤の移行速度を高めるという効果をもたらす。

その壁部分１１と３６は、デバイス４０によって投与された有効作用剤がそこを 通って拡散することは可能にするが、ＩＶ液流がそこを通って逆流することは阻 止する樟な既知の薬剤透過性及び／或いは微孔性物質でできていても良い、その 壁部分１１及び３６の成分は、デバイス４０によって投与しようとする有効作用 剤の種類によって選定すべきである。一般に、その壁部分１１及び３６は、デバ イス４０によって投与された薬剤或いは他の有効作用剤が、その壁部分３６を通 って容器１２の内部及び／或いは室３４の中に拡散されうる様な重合体組成物で できているのが望ましい、その壁部分１１と３６を形成するのに用いられる代表 的な重合体には、オレフィン重合体、ビニル重合体、縮合重合体、付加重合体、 ゴム重合体及びシリコーン重合体があり、具体的にはポリエチレン、ポリプロピ レン、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアセクール、ポリ酸化ビニル、ポリアミド、 ポリエステル、ブタジェンゴム、有機シリコーン重合体及びそれらの共重合体が ある。

デバイス４０で親水性の薬剤を投与する場合には、その壁部分１１及び３６は親 水性の或いは微孔性の物質でできているのが望ましい、適当な親水性物質の例と しては、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、ポリアミド及びセロファンがあ る。中でもポリウレタンとセロファンが最も好ましい、適当な微孔性物質につい ては、ポリペプチド、蛋白質及び他の高分子化合物の投与と関連して下に記載す る。

デバイス４０で親油性薬剤を投与する場合には、その壁部分１１及び３６は親油 性物質からなっているのが望ましい。適当な親油性物質の例としては、天然ゴム 、シリコーンゴム、ヒトレル＠（Ｈｙｔｒｅｌ＠）　（デラウアア州、ウィルミ ントンのＥ、Ｉ、ＤｅＰｏｎｔ　ｄａ　Ｎｕｍｅｒｏｕｓから市販されている熱 可塑性ポリエステルエラストマー）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリ塩化 ビニル、及びクラトン０（Ｋｒａｔｏｎ＠）（テキサス州、ヒユーストンのシェ ルケミカル社から市販されているスチレン−ブタジェンブロック共重合体）があ る、中でもエチレン酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム及び天然ゴムが好まし い。

デバイス４０でポリペプチド、蛋白質或いは他の高分子化合物を投与する場合に は、その壁部分１１及び３６は微孔性物質でできているのが望ましい、その微孔 性物質の孔のサイズは一般に約０，２ミクロン未満で、約０．０１から０．２ミ クロンであるのが望ましい、上に列挙したサイズの範囲内にある孔は、細面の細 胞がその孔を通過するには小さ過ぎる為、容器１２及び／或いは室３４を無菌状 態に保つことができる。一般に、上記の範囲内にある孔のサイズを有する微孔性 物質ならば、水の分子は非経口液体から膜の内部へ拡散することが可能であろう 、場合によっては、壁部分１１と３６の外面は手で触れた時ぬれた感じがするで あろう。

しかしながら、上記の範囲内にある孔のサイズを有する微孔性勧賞膜は、水性非 経口液がその壁部分１１及び３６を通って逆流し、損失するのを防ぐには効果的 である。もし必要ならば、或いは望むならば、その微孔性の壁部分】１及び３６ を水に非湿潤性物質で処理し、その壁部分１１及び３６を通して細管（ｃａｐｉ ｌｌａｒｙ）Ｉｖ液体が損失するのをさらに抑えることができる。さらに投与デ バイス４０は、水に不混和性のキャリヤーを利用することもできる。この様な場 合、有効作用剤は水に不混和性の液体キャリヤー（例えばオイル）の中に浮遊し ている。油性キャリヤーが微孔性膜の孔に入り込むと、その孔はどんな水性非経 口液もはじく様になり、これは壁部分１１及び３６を通して逆流する損失を防ぐ 助けになる。

適当な微孔性物質の例としては、セルガード＠　（Ｃｅ１ｇａｒｄ■）（テキサ ス州グラスのセラネーズケミカル社（Ｃｅｌａｎｅｓｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃ ｏ、）市販している微孔性ポリプロピレンフィルム）、セロファン、ガラスフリ ンッ（ｇｌａｓｓ　ｆｒｉｔｓ）、ビニルガラス（ｖｙｃｏｒ　ｇｌａｓｓ）、 多孔質ガラス及び既知の初期浸透ポンプ（ｅｌｅｍｅｎｔａｒｙｏｓｍｏｔｉｃ 　ｐｗｐｓ）に用いられている様な種の微孔性膜がある。中でも多孔質ガラスが 最も好ましい。

薬剤がそこを通過しうる様、壁部分１１及び３６を作るために用いる重合体は、 その重合体壁材料を通過する拡散速度を測定することにより選定することができ る。薬剤の通過に関する単独重合体、共重合体或いは三元重合体の透過性測定に は、いろいろな方法が用いられる。用いることのできる一つの方法として、一定 温度、通常は２５°Ｃ下、速い速度で撹拌している薬剤溶液と、やはり速い速度 で撹拌している溶媒槽との間に厚みが既知の重合体フィルムをバリヤーとして置 き、定期的にその薬剤溶液と溶媒槽の濃度を測定する方法がある。その際、その 溶媒槽中の薬剤濃度を時間に対してプロットすることにより、その重合体フィル ムの透過係数（ｔｈｅ　ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ　ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｒｔ） 　Ｐをフィックの拡散法則から決定する。フィックの拡散法則は次の式（１）で 表わされるニブロットの匂配−（Ｑｔ　Ｑ＋　／　ｔｘ　ｔ＋　）　＝　Ｐ　Ａ ｃ／ｈ　（Ｉ）この式において： Ｑ＋＝ｔ＋時における下流溶媒（ｄｏｗｎ　ｔｒｅａｍ　５ｏｌｖｅｎｔ）中の 薬剤累積量（ミクログラム）； （ｈ−ｂ時における溶媒中の薬剤累積量（ミクログラム）；ｔ、−最初のサンプ ル、すなわちＱ、に関する経過時間：ｔ２−次のサンプル、すなわち。Ｑ２に関 する経過時間；Ａ−フィルムの面積（ＣＩｌｌ”）　；Ｃ−飽和溶液中の薬剤濃 度；さらに ｈ−フィルムの厚み（ｃ）。

プロットの匂配、すなわち（（Ｌ　Ｑｔ　／ｌ＋　ｔｚ）を測定し、既知の或い は測定したｉＡ、Ｃおよびｈを用いて式を解くことにより、与えられた薬剤に対 するフィルムの透過係数Ｐ　（ａｍ”　７時間）は容易に決定される。重合体を 通して放出される速度を測定するのに用いられる方法は１．１．Ｐｈａｒｍ、Ｓ ｃｉ、、　５２巻、１１４５−４９ページ（１９６３年）１、同５３巻、７９Ｂ −８０２ページ（１９６４年）、同５４巻、１４５９−６４　（１９６５年）、 同５５巻８４０−４３ページ及び１２２４−３９　（１９６６年）　、匡ｕム豫 り鱈ＬＳｃｉ、Ｔｅｃｈｎｏ１．５　＆　９　ｔ’、６５−８２ページ及び７９ ４−８０７ページ（１９８６年）、それらの中の参考文献、さらにその類の文献 中に記載されている標準的な方法を用いて確めることができる。

又壁部分１１及び３６には、フタル酸エステル、アジピン酸エステル、セパジノ 酸エステル、アゼライン酸エステル、フタル酸ジ（２−エチルヘキシル）、ブチ ルフタリルブチルグリコレート、フタル酸シアミル、コハク酸ジブチル、ジエチ レングリコールジプロピオネート、グリセロールモノオレエート、エチルフタリ ルエチルグリコレート、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ノースキャ ロライナ州グリーンスポロ−のモルフレックス（Ｍｏｒｆ　Ｉｅχ）社から、商 標名シトロフレックス（Ｃｉ　ｔｒｏｆ　１ｅｘ）として市販されているクエン 酸トリアルキル、リン酸トリブチル、トリエチレングリコールジブチレート、グ リコールモノオレエート、ポリエチレングリコール２ｏＯ、ポリエチレングリコ ール４００−モノラウレート、ジエチルラウラミド、オレイン酸オイル、鉱油、 エポキシ化した大豆油及びその類似物、以上から成る群より選択される物質の様 な可塑剤が任意に含まれていても良い。壁部分１１及び３６中の可塑剤の量は、 約５重量パーセント（ｗｔ％）から３０ｈ　ｔｚ、もしくはそれ以上である。

本発明のもう一つの具体例として、作用剤透過性の壁部分３６はその場で形成す ることもできる。例えば配合部３０の壁３２は、最初薬剤或いは作用剤に対して 不透過性のポリ塩化ビニル、ポリエステル或いはポリウレタンの欅な重合体でで きていても良い。壁３２の一部３６は、その場でその壁部分３６を薬剤透過性に する為、可塑剤或いは経皮透過促進剤の様な透過促進剤で処理することもできる 。可塑剤は、投与デバイス４０から薬剤或いは作用剤と同時に投与しても良い。

例えば壁３２がポリ塩化ビニルでできている場合、投与デバイスには薬剤と共に フタル酸エステルの様なポリ塩化ビニルの可塑剤が含まれている。デバイス４０ からフタル酸エステルを投与すると、デバイス４０に極近い部分３６は可塑化さ れて薬剤透過性になる。その後でデバイス４０から室３４の壁部分３６を通して 薬剤を投与する。

その壁部分１１及び３６が剛性及び／或いは強度に乏しい物質でできている場合 には、室３４の内部に硬質多孔性或いはグリッド樟の重合体構造（図には示され ていない）を持たせることにより補強しても良い。その灸孔性或いはグリッド様 の重合体構造により、ｒｖ液が壁部分１１及び３６の内面に触れ、有効作用剤が 容器１２内或いはｒｖ液中に投与される様になる。壁部分１１及び３６が脆い物 質或いは引裂強さに乏しい物質でできている場合には、それらの上に保護覆い（ 図には示されていない）を伺けることが必要となる。その保護覆いはどの様な形 にもできるが、いずれにしても壁部分１１及び３６の保護或いはそこにかかる不 必要な応力を最小限に抑え、さらにそこへ薬剤投与デバイス４０が付着し易い様 にすることが必要である。

広い意味でその薬剤投与システム４０には、壁部分１１及び３６の外面に剥離可 能な形で取り付けることが可能な有効作用剤含有貯蔵所も含まれる。通常その貯 蔵所には、その中に薬剤或いはを効作用剤を分散させた重合マトリックスが含ま れている。その貯蔵所は、テープ、クランプ、接着削成いはその他従来の接着法 を用いて壁部分１１及び／′或いは３６に剥離可能な状態で取り付けることもで きる。そのデバイスにより投与される有効作用剤が接着剤に不相溶性である場合 には、磯波的な装着法が好ましい。有効作用剤が接着剤に相溶性の場合には、貯 蔵所それ自体を壁部分１１及び／或いは３６に剥離可能な状態で接着させる為、 貯蔵所に剥離性の触圧接着剤が含まれているか、もしくはその片側が剥離性の触 圧接着層で覆われているのが望ましい。

本発明に用いる薬剤投与デバイス４０は、特定の型或いは構造に限定されるもの ではない。技術的に適当なデバイスは数多く知られており、それらは一般に、薬 剤或いは他の有効作用剤を経皮投与する様な場合に用いられてきた。適当な薬剤 投与デバイス４００例は、例えば米国特許Ｎα３．５３６，８０９．３，５９８ ，１２２．３，５９８゜１２３．３，７８７，５７１．３，６９９，９６３．３ ，７３１，６８３．３，７３４，０９７．３，７４２，９５１．３□７９７゜４ ９４．３，９６４，４８２．３，９９６，９３４　、４，０３１，８９４．４， ０６０，０８４及びほんの少し名前の異なる特許（ｏｔｈｅｒｓ　ｔｏ　ｎａｍ ｅ　ｊｕｓｔ　ａ　ｆｃｗ）の中に見い出すことができる。薬剤投与デバイスの 適切な構造に関し、上で列挙した特許の方法、及びこれらのデバイスを用いて適 切に投与することのできる個々の薬剤を、参考の為にこの中に編入しておく。

好ましい薬剤投与デバイス４０を図４に示した。デバイス４ｏは不通過性支持７ １　（ｂａｃｋｉｎｇ　１ａｙｅｒ）　４２、薬剤貯蔵所４８及び接着層５０と から成る多層積層系である。又デバイス４０には、透過促進側含有層４４　（例 えばエタノールゲル層）及び速度調整膜４６が含まれていても良い０通常パッケ ージ製品（ｔｈｅ　ｐａｃｋａｇｅｄｐｒｏｄＩ＋ｃｔ）には使用する前にはが すのに適した可剥性の剥離１１５２が含まれている。

薬剤貯蔵所４８は、投与しようとする薬剤／有効作用剤がそこを通って拡散しう る様な重合マトリックス或いはキャリヤーでできていても良い、その重合マトリ ックスは、壁部分３６に対する拡散或いは浸透作用により、有効作用剤／薬剤を 貯蔵及び放出する。このマトリックスを形成するのに用いる重合体の代表的なも のは、単独重合体、共重合体、架橋重合体、拡散重合体及び微孔性重合体の中か ら選ぶことができる。適当な重合体の例には、アクリル種重合体及びメタクリル 酸、アクリル酸エチル、メタクリル酸エチル及びメタクリル酸メチルの共重合体 ；塩化ビニル−酢酸ビニル共重合体を含む単独重合体及び共重合体：塩素化塩化 ビニル；ポリエチレン；ポリプロピレン；エチレン−プロピレン共重合体；塩素 化ポリエチレン：米国特許１！１４．１４４，３１７の中に記載されているタイ プのエチレン−酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）　；スチレン−ブタジェン共重合 体；アクリロニトリル−スチレン−ブタジェン三元重合体；ポリ塩化ビニリデン ；塩化ビニル−アクリロニトリル共重合体；塩化ビニル−塩化ビニリデン共重合 体：塩化ビニリデン−アクリル酸エステル共重合体；ポリテレフタル酸ブチレン ；塩化ビニル−アクリル酸エステル共重合体；架橋性ポリビニルホルマールの様 な架橋性ポリビニルアセタール；架橋性ポリビニルアセタール及び架橋性ポリビ ニルブチリル；ポリエーテル；ポリエステル；架橋性の低い（ｓｐａｒ−ｉｎｇ ｌｙ　ｃｒｏｓＳ−１ｉｎｋｅｄ）ポリエステル；ポリウレタン；ポリアミド； クロロスルホン化ポリオレフィン；ポリオレフィン；ポリブタジェン；ポリイソ プレン；ポリシリコーン；天然及び合成ゴム；及びその類偵物がある。これらの ポリマーは、オハイオ州クリーブランドのＣＲＣ出版社出版のスコツト等による Ｔｈｅ　）Ｉａμ助泣り区匹卯胚しヱ止退虹ｄ１９７１年）、ニューヨーク州二 ニーヨークのマクガロウーヒル社出版のＭｏｄｅｒｎ　Ｐｌａｓｔｉｃｓ匣江ハ 並封朋（１９７９年）　、＆ヒカルフオルニア州すンフランシスコのマクガロウ ーヒル社出版のハーバ−等による）Ｉａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　ＰＩ　５ｔｉｃｓ 　ａｎｄ　Ｅｌａｓｔｏｍｅｒｓの中に報告されている。

薬剤貯蔵所４８には薬剤のみが含まれていても良いし、薬剤と共に一つ以上の透 過促進剤が含まれていても良い、薬剤／有効作用剤は、それ自体が非経口液体に 溶解性であっても良いし、界面活性剤及び／或いは共イオン（ｃｏ　−１ｏｎ） の様な百薬（ａｄｊｕｖａｎｔｓ）を用いて溶解性になっても良い。貯蔵所４８ 中の薬剤量は、薬剤がシステムから投与される時の速度と、療法の予定時間とに よって決めるものとする。貯蔵所４日中の薬剤／有効作用剤の量は、通常的０． １　８ｈｔ％で、さらに望ましくは約５−５ｈｔ％とする。デバイス４０は、薬 剤の有効量を約０．５時間から数日或いはそれ以上、さらに望ましくは約４−５ ０時間という長時間に渡って投与しうる捧に作ることも可能である。本発明に用 いるデバイス４０は、一時間に１０ｎｇから７５０ｍｇ　、或いはそれ以上を放 出する。又貯蔵所４８には、希釈剤、安定剤、ビヒクル、ゲル化剤及びその類の ものが含まれていても良い。

支持部４２は、薬剤が壁部分１１及び／或いは３６を一方向に通過して容器１２ 及び／或いは室３４の中に入いる様にする役割を果たすと共に、システムの必要 な部分を補強する役割をも果たしているや支持層（ｂａｃｋｉｎｇ　１ａｙｅｒ ）は軟質であっても軟質でなくても良く、適当な材質としては、限定する訳では ないが、セロファン、酢酸セルロース、エチルセルロース、可塑化酢酸ビニル− 塩化ビニル共重合体、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、高密度及び低密 度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル蒸着フィルム、ポリ塩化ビニリ デン、紙と布及びアルミニウム箔の様な被覆軟質繊維裏材料（ｃｏａｔｅｄ　ｆ ｌｅｘｉｂｌｅ　ｆｉｂｒｏｕｓ　ｂａｃｋｉｎｇ）がある。この欅な裏材料（ ｂａｃｋｉｎｇ）は、加熱或いは接着剤によって貯蔵所に接着させうるプレキャ ストフィルム或いは繊維の形を取っていても良いし、貯蔵所４８の上に被覆して も良い。

デバイス４０は、薬剤として使用可能な触圧接着剤によるインライン層５０を用 いて壁部分１１及び／或いは３６の上に固定する。その接着層には、薬剤及び／ 或いは透過促進剤が含まれていても良い。その接着層の組成及び厚みは、たとえ それが存在していてもそれが薬剤或いは透過促進剤に対して有意な透過遮断層に はなるないようなものであることが望ましい。薬剤として使用可能な触圧接触剤 なら何を用いても構わない。接着剤の代表的なものには、２−シアノアクリレ− 、トとジメチルメチレンマロネートとの混合物、α−シアノアクリル酸の低分子 量エステル（ｍｏｎｏ−ｍｅｒｉｃ　ｅｓｔｅｒ）　、ジメチルアミノエチルメ タクリレートとアルキルアクリレートとの架橋性共重合体、ヒドロコロイドガム とポリイソブチレンさらに架橋性デキストランを含む接着剤組成物、シリコーン 医療用接着剤、鉱油−ポリイソブチレン接着剤、米国特許ＮＣＬ３，７９４，４ ９４及び４，０３１，８９４に報告されている様な触圧接着剤及びその他同種の 物がある。その接着剤には、それにチキソトロープ性を賦与し、その凝集性と接 着強さとを高め、スランプ（Ｓｌｕ−の調整をし、投与デバイス４０を壁部分１ １及び／或いは３６に接着した状態に保ち、さらには投与期間が終了した時点で そこから容易に取りはずせる様にする流動学的作用剤が任意に含まれていても良 い、この目的に有効な流動学的作用剤には、ヒユームドシリカの欅なシリコーン 化合物がある。

又その接着剤には、投与デバイス４０の表面と壁部分１１及び／或いは３６の外 面との間をより良く接着させることのできる界面活性剤が任意に含まれていても 良い。

もし必要ならば、或いは望むならば、エタノール或いはグリセロールモノラウレ ートの欅な既知の透過促進剤が、分離層４４（もし存在するならば）中に、接着 剤１ｉ５０中に、薬剤貯蔵所４８中に、もしくはこれらの幾つかに含まれていて も良い。

デバイス４０には、有効作用剤が貯蔵所４８から容器１２及び或いは室３４中に 投与される際の速度を効果的に調整する速度調整膜４６が含まれているのが最も 望ましい。デバイス４０に速度調整膜４６が含まれている場合、壁部分１１及び ３６の薬剤可塑化（ｆｌｕｅ）に対する抵抗は最小限に抑えられねばならない。

その速度調整膜は、デバイス４０の外に出た薬剤の可塑化速度を調整する技術分 野において既に知られている透過性、半透過性或いは微孔性の材質からできてい ても良い。適当な材質には、ポリ酢酸ビニル及びエチレン酢酸ビニル重合体があ る。

デバイス４０中に速度調整膜４６が存在する場合、有効作用剤の投与速度は壁部 分１１及び３６によってではなく、投与デバイス４０によって決定される。

しかしながら、速度調整膜４６を含まない投与デバイス４０の使用も本発明の範 囲中にある。投与デバイス４０に速度調整膜４６がない場合、壁部分１１及び／ 或いは３６は、有効作用剤を容器１２及び／或いは室３４中に投与する速度を効 果的に調整する様な材質でできていなければならない、壁部分３６それ自体が有 効作用剤の室３４への投与速度を調整する場合、配合部３０は比較的薬剤特異性 になるであろう（すなわち配合部は、成る特定の薬剤或いは成る特定の部類の薬 剤の投与速度を調整するのにのみ有効となるであろう）、同様に、壁部分１１そ れ自体が有効作用剤の容器１２への速度を調整する場合、容器１２は比較的薬剤 特異性になるであろう（すなわちｒｖ液容器１２は、或特定の薬剤或いは或特定 の部類の薬剤の投与速度を調整するのにのみ有効となるであろう）。

一方壁部分３６の、そこを通る薬剤の可塑化に与える抵抗／ｌｉｌ整が最小限に 抑えられる場合、その配合部３０は広範囲な薬剤に関して用いることができる。

同様に、壁部分１１のそこを通る薬剤の可塑化に与える抵抗／！！！！整が最小 限に抑えられる場合、その容器１２は広範囲な薬剤に関して用いることができる 。しかしながら、この第二の形態において、その薬剤投与速度の調整は薬剤投与 デバイス４０によってなされなければならない。成る特定の薬剤を成る特定の薬 剤投与速度で投与する為、経皮タイプの薬剤投与デバイスが一般に製造さる様に なって以来、これが好まれている。

デバイス４０のサイズ（例えば壁部分１１及び／或いは３６と接着している接着 層５００表面積）は、一般に１１２未満から２００ＣＩｌ”を越えるもので様々 に変えることができる。しかしながら、平均的なデバイス４０のサイズは約５− ５０（１”の範囲内と考えられる。

薬剤の供給と透過促進剤の供給とが別々になっているデバイス４０の具体例（図 ４に示した樟な）は、薬剤と促進剤とを一緒にして配合或いは貯蔵することが実 効不可能或いは望ましくない場合、又は薬剤と促進剤とを分離しておくことによ って速度調整膜の選択が容易になる場合に有効或いはｌ・要となる。

壁部分１１及び３６のサイズ（すなわち表面積）は、最低一つの投与デバイス４ ０を収容するのに十分な大きさであることが望ましく。二つ以上の投与デバイス ４０を収容するに十分なほど大きいことが望ましい。壁部分１１及び３６を、た くさんの投与デバイス４０が収容できるほど大きく作ることにより、二つ以上の 有効作用剤をＩｖ液流１３に同時に投与することが可能になる。同様に、成る一 つの有効作用剤を、一つの投与デバイス（例えば壁部分１１及び／或いは３６に 、２個、３個、４個等々の同一な投与デバイス４０を接着させることにより）可 能な投与速度（例えば２×、３×、４×　等々）で投与することも可能になる。

本発明容器１２及び配合部３０を用いることによりもたらされる重要な利点には 、（１）有効作用剤の投与速度を容易に調整しうること、（２）投与する有効作 用剤の種類を容易に変えられること、（３）看護婦或いは薬剤師が前もって薬剤 或いは他の有効作用剤を配合しておく必要がないこと、及び（４）薬剤が固体状 に保たれる為、それが溶液状である場合よりもその安定貯蔵寿命が長いことがあ る０例えば、！Ｖ液流１３への有効作用剤（例えば抗生物質）の投与速度を高め たいのであれば、単純に成る特定の投与速度を持つ適当な抗生物質投与デバイス ４０を選べば良い、さらに、この特定の抗生物質の投与速度を２倍、３倍或いは ４倍にしたいのであれば、壁部分１１及び／或いは３６にそれぞれ２個、３個、 或いは４個の投与デバイス４０を装着するだけで良い。

同様に、ある抗生物質を投与するかわりに、成る抗癌剤をＩＶ液流中に投与した いのであれば、その抗生物質投与デバイス４０を取りはずし、かわりに抗癌剤を 含有する投与デバイスを配置するだけで良い。

その薬剤投与デバイス４０は容器１２及び配合部３０の外面に取り付けられる為 、■ｖ液流が汚染される危険性はない、従って、投与する薬剤の種類或いは薬剤 投与速度を変えるのに、時間のかかる滅菌法は必要ない、このことは、蛋白質配 合物を投与するデバイスを用いる際に特に重要である。何故ならば、蛋白質は加 熱滅菌に敏感で、加熱時に変性し易いからである。

さらに本発明を次の実施例により説明する。

実施例−１ 高エネルギー混合容器中に、粘度が約１００センチストークスのシリコーン医療 用液体５ｋｇと、コロイド状の二酸化珪素１７５グラムを入れ、それを混ぜ合せ てゲル化シリコーノ液体を作ることにより、シリカでゲル化したシリコーン医療 用液体キャリヤーを含むニトログリセリン（“ＮＧ”）／クエン酸トリエチル貯 蔵所組成物を加工する。この組成物には、ラクトース上にそこを通して均一に分 散させたＮＧと、成る特定のキャリヤーに吸着させたクエン酸トリエチル（ノー スキャロトロフレックスＡ６）とが含まれている。別の容器中に、アルマツク（ ＡＲＮＡＫ）社市販のアキュレル＠　（Ａｃｃｕｒｅｌ　＠）多孔性ポリプロピ レンを２００グラム入れ、さらにそこへ撹拌しなからシトロフレックス八６約１ ２００グラムを加えて、本質的に乾燥した流動性粉末を作る。この粉末は、目で 見たところ実質的に全てのシトロフレックスが吸着された様に見える。５ｋｇの ニトログリセリン−ラクトース（１０ｗｔ％ニトログリセリン）と、先のシトロ フレックスを添加したポリプロピレンとを初めの高エネルギー混合容器に入れ、 均質な混合物になるまで混ぜ合わせる。成形−充填−シールバウチング機（ｆｏ ｒｍ−ｆｉｌｌ−ｓｅａｌ　ｐｏｕｃｈｉｎｇ　ｍａｃｈｉｎｅ＞を用い、その ＮＧ−シトロフレックスゲルが非透過性膜と速度調整膜との間に入いる欅、その 周りを熱シール（ｔｈｅｒｍｏｓｅａｌｅｄ）　Ｌｔでパウチングした。その際 、その非通過性膜には、中密度ポリエチレン／アルミニウム蒸着（ａｌｕ＋ｅｉ ｎｉｚｅｄ）ポリエステル／エチレン酢酸ビニル多層積層物（ミネソクミニング 　アンド　マニュファクチュアリング社（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ　Ｍｉｎｉｎｇ　 ＆　Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ）から市販されているメトパ ー＠　（Ｍｅｄｐａｒ＠）　）が含まれており、一方速度調整膜は、フィルム剥 離側を塗被したポリエステル製の剥離ライナ一層（ｒｅｌｅａｓｅ　１ｉｎｅｒ 　１ａｙｅｒ）と、シリコーン医療用接着剤で作った接着層、さらに１ミルの厚 みのエチレン酢酸ビニル（１２％ＶＡ）膜から作った放出速度調整膜層とから成 る三層積層フィルムである。

デバイスは、ＮＧ／シトロフレックス放出表面積が約５０２となる様にする。

そのデバイスの一つを、図５に示した配合室と形も構造も同じＴＶ薬剤配合室に 接着する。壁部分３６はポリ塩化ビニルでできており、これは初めのうち無可塑 性で、ニトログリセリンに対して非透過性である。壁部分３６の厚みは５ミルと する。その薬剤配合室には実質的に平らな表面があり、薬剤投与デバイスはそこ に取り付ける。一旦薬荊配合室の壁に薬剤投与デバイスを取り付けると、そのデ バイスからポリ塩化ビニルの壁中にシトロフレックスＡ６が投与される。シトロ フレックスＡ６は、ポリ塩化ビニルの可塑剤である。一定時間が経過すると、薬 剤投与デバイスに直接接している室の壁部分は可塑化し、薬剤透過性になる。そ の後、そのデバイスを用いてその薬剤透過性の壁部分を通し、薬剤配合室内部の ＩＶｉ中にニトログリセリンを投与する。

実施例−１ ３３部のエチレン酢酸ビニル（４０％ＶＡ）を、３２部のステイベライト（Ｓｔ ａｙｂｅｌ−ｉｔｅ）エステルＮα５．５部の吉草酸エストラジオール及び２５ 部のクエン酸トリエチルにューキャロライン州グリーンスポロ−のモルフレンク ス社から市販されているシトロフレックスＡ４）と溶融配合することにより、一 体式の経皮デバイスを調整する。その混合物を、実施例Ｉに記載したタイプの閉 鎖性（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ）支持フィルムと剥離性の剥離ライナーフィルムとの 間で押し出し、さらに圧延して１２ミルの厚みにする０個々のデバイスは、表面 積５０１２にしてロータリー打抜きをする。

そのデバイスの一つを、上の実施例Ｉできさいしたタイプの■薬剤配合室に接着 する。一旦薬剤配合室の壁に薬剤投与デバイスを取り付けると、そのデバイスか らポリ塩化ビニルの壁中にシトロフレックスＡ４が投与される。シトロフレック スＡ４は、ポリ塩化ビニルの可塑剤である。一定時間が経過すると、薬剤投与デ バイスに直接接している室の壁部分は可塑化し、薬剤透過性になる。その後で、 その投与デバイスを用いてその薬剤透過性の壁部分を通し、薬剤配合室内部のｌ ｖ液中に吉草酸エストラジオールが投与される。

技術熟練者にとって、本発明の他の利点及び長所は明らかであろう８本発明の好 ましい具体例を図解する為に選択し、この中で詳細に記載してきたが、本発明の 理念及び範囲から離れることなく、請求の範囲で定義した様に、図示した具体例 に様々な改良、変化、追加、さらにそこからの省略が可能であることは技術熟練 者にとって明らかであろう。

国際調査報告 国際調査報告 一一沖一ムーーー曇−ｍ−−Ｆ’ＣＴ／ＵＳ　９０１００８８０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．非経口的液体投与システムに用いる作用剤配合部において、その配合部が、 （ａ）非経口液がそこを通って連続的に流れる様にする為の流体流入及び流出手 段を備え、さらに前記壁部分が（１）前記液体に投与される有効作用剤に対して 透過性の、しかも（２）非経口液がそこを通って逆流することがない様な物質で できている室と、 （ｂ）前記非経口液流を前記壁部分の内面に沿って流すことを目的とした容器内 部の液流分配器、及び （ｃ）前記壁部分の接着可能な外面に取り付けられた、前記有効作用剤を含む薬 剤投与デバイス（その貯蔵所は、前記壁部分の外面に剥離可能な状態で取付けら れている）、以上を含み、 さらに操作の際には、前記室を通る前記液流が、前記液流分配器によって前記壁 部分の内面に沿って流されることにより、前記作用剤が前記デバイスから前記壁 部分を通って前記液流中に投与される（その際その作用剤は、実質的に前記配合 部によって調整された、しかも前記室を通って流れる前記液体の容積流量とは実 質的に無関係な速度で投与される）配合部。 ２．前記投与デバイスに、（１）支持部、（２）前記有効作用剤を含む中央貯蔵 所、及び（３）前記壁部分の外面に対し、剥離可能な状態で接着させるのに適し た接着表面、以上を有する積層物が含まれている請求項１の配合部。 ３．前記作用剤が薬剤で、前記非経口液が静脈内投与可能な液体である請求項１ の配合部。 ４．前記投与デバイスに、その投与デバイスが前記有効作用剤を前記室に投与す る際の速度を調整する膜の層が含まれている請求項１の配合部。 ５．前記室が円筒形で、前記の壁部分がその室の全円周上に及んでいる請求項１ の配合部。 ６．前記液流分配器に、前記室の内部にしっかりと固定された円筒形の部分（ｍ ｅｍｂｅｒ）が含まれている請求項５の配合部。 ７．前記液流分配器が、前記室の内部の壁に沿って曲がりくねった流路を形成し ている請求項１の配合部。 ８．前記液流分配器が、前記ＩＶ液流をその液流分配器と前記壁部分との間のせ ばめられた空間に流している請求項１の配合部。 ９．前記の室が、脱泡ベント（ａｉｒ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｖｅｎｔ）を含むと同 時に、前記投与デバイスによって投与された前記作用剤を作用剤受容部位にまで 輸送する液体を、毎分測定できる程度の滴数で投与する為のドリップ室としても 用いられている請求項１の配合部。 １０．前記室への前記作用剤の投与速度が、前記壁部分によって調整されている 請求項１の配合部。 １１．前記壁部分が溶液−拡散膜でできている請求項１の配合部。 １２．前記壁部分が微孔性膜でできている請求項１の配合部。 １３．前記壁部分が、初めは不透過性で、しかもそこに透過促進剤を塗被するこ とにより前記作用剤に対して透過性になる請求項１の配合部。 １４．前記透過促進剤が前記作用剤投与デバイスによって前記壁部分に投与され る請求項１３の配合部。 １５．前記透過促進剤に、前記壁部分を形成している物質の可塑剤が含まれてい る請求項１３の配合部。 １６．前記壁部分が、前記外面に複数の投与デバイスを取り付けうる様なサイズ と形とを有している請求項１の配合部。 １７．前記投与デバイスが、剥離可能な状態で前記壁部分に接着されている請求 項１の配合部。 １８．前記作用剤が浸透性の高いものである請求項１の配合部。 １９．前記作用剤に、薬剤と浸透性の高い溶質とが含まれている請求項１の配合 部。 ２０．作用剤をその場で配合し、その作用剤を動物に非経口的に投与する為の非 経口的投与システムにおいて、それが （１）前記作用剤のキャリヤーである薬剤として使用可能な非経口液を入れる容 器と、 （２）前記液体が前記容器から前記動物へとそこを通って流れる様、その容器に 接続させた非経口的液体投与セット（このセットにはドリップ室とそのドリップ 室から動物へと伸びているチューブ、さらにその静脈内液体がそこを通って流れ る様に、そのチューブに接続させた作用剤配合部とが含まれている）とを含み、 しかも前記配合部が、 （ａ）非経口液がそこを通って連続的に流れる様にする為の液体流入及び流出手 段を備え、さらに前記壁部分が（１）前記液体に投与される前記有効作用剤に対 して透過性でしかも（２）前記非経口液がそこを通って逆流することがない室、 （ｂ）前記非経口液流を、前記壁部分の内面に沿って流すことを目的とした容器 内部の液流分配器、及び （ｃ）前記壁部分の接着可能な外面に取り付けられた、前記有効作用剤を含む薬 剤投与デバイス（その貯蔵所は、その壁部分の外面に剥離可能な状態で取り付け られている）、 以上を含み、 さらに操作の際には、前記室を通る前記液流が、前記液流分配器によって前記壁 部分の内面に沿って流れる様に方向付けられることにより、前記作用剤が前記デ バイスから前記壁部分を通って前記液流中に投与される（その際その作用剤は、 実質的に前記配合部によって調整された、しかも前記室を通って流れる液体の容 積流量とは実質的に無関係な速度で投与される）非経口投与システム。 ２１．前記投与デバイスに、（１）支持部、（２）前記有効作用剤を含む中央貯 蔵所、及び（３）前記壁部分の外面に剥離可能な状態で接着させるのに適した接 着表面、以上を含む積層物が含まれている請求項２０の非経口投与システム。 ２２．前記作用剤を前記動物に投与する為、皮膚を刺す手段が前記チューブに接 続している請求項２０の非経口投与システム。 ２３．前記動物が人間で、前記作用剤が薬剤を含んでいる請求項２０の非経口投 与システム。 ２４．前記非経口液が、静脈内投与可能な液体である請求項２０の非経口投与シ ステム。 ２５．前記壁部分が初めは非透過性で、しかもそこに透過促進剤を塗被すること により作用剤に対して透過性になる請求項２０の非経口投与システム。 ２６．前記透過促進剤が前記作用剤投与デバイスによって壁部分に投与される請 求項２５の非経口投与システム。 ２７．前記透過促進剤に、前記壁部分を形成している物質の可塑剤が含まれてい る請求項２５の非経口投与システム。 ２８．前記投与デバイスが、剥離可能な状態で前記壁部分の外面に接着されてい る請求項２０の非経口投与システム。 ２９．前記室が円筒形で、前記の壁部分がその室の全円周上に及んでいる請求項 ２０の非経口システム。 ３０．前記液流分配器に、前記室の内部のしっかりと固定された円筒形の部分が 含まれている請求項２９の非経口投与システム。 ３１．前記液流分配器が、前記室内部の壁に沿って曲がりくねった流路を形成し ている請求項２０の非経口投与システム。 ３２．前記液流分配器が、前記非経口液流を、その液流分配器と前記壁部分との 間のせばめられた空間に流している請求項２０の非経口投与システム。 ３３．有効作用剤を動物に調整して非経口投与する方法において、それが、（ａ ）前記作用剤のキャリヤーである薬剤として使用可能な非経口液が、その非経口 液の容器に通じている入口と動物に通じている出口とを有し、さらに、その壁部 分が（１）その有効作用剤に対して透過性で、しかも（２）非経口液がそこを通 って逆流することがない室を通って流れる様にすること、（ｂ）前記非経口液流 を、前記壁部分の内面に沿って流すこと、及び（ｃ）前記壁部分の接着可能な外 面に、有効作用剤が入いっている貯蔵所を含む作用剤投与デバイスを剥離可能な 状態で取り付けること、以上を含み、さらに操作の際には、前記室を通る前記液 流が前記壁部分の内面に沿って流れることにより、前記作用剤が前記デバイスか ら前記壁部分を通って前記液流中に投与され、さらにその結果として前記作用剤 が前定の時間で前記動物に有効量投与される様な方法。 ３４．前記作用剤が、投与デバイスによって調整された速度で放出される請求項 ３３の方法。 ３５．前記作用剤が、前記壁部分によって調整された速度で放出される請求項３ ３の方法。 ３６．前記動物が人間で、前記作用剤が薬剤である請求項３３の方法。 ３７．前記壁部分が初めは不透過性で、しかもそこに透過促進剤を塗被すること により前記作用剤に対して透過性になる請求項３３の方法。 ３８．前記透過促進剤が前記作用剤投与デバイスにより前記壁部分に投与される 請求項３７の方法。 ３９．前記透過促進剤に、前記壁部分を形成している物質の可塑剤が含まれてい る請求項３７の方法。 ４０．非経口的液体投与システムに用いる為の非経口液貯蔵容器において、その 容器が、 （ａ）前記非経口液と、その非経口液を連続的に前記容器の外に流す役割を果た す流出口とを含み、さらにその壁部分が、（１）前記液体に投与される有効作用 剤に対して透過性の、しかも（２）前記非経口液がそこを通って逆流するのを防 ぐ物質でできている室、及び （ｂ）前記壁部分の接着可能な外面に取り付けられた、前記有効作用剤を含む薬 剤投与デバイス（その貯蔵所はその壁部分の外面に剥離可能な取り付けられてい る）、 以上を含み、 さらに操作の際には、前記室を通る前記液流が前記壁部分の内面に触れ、そうす ることによって前記作用剤が前記デバイスから前記壁部分を通って前記液流中に 投与される（その際その作用剤は、実質的にその壁部分によって調整された、し かも前記室を通って流れる液体の容積流量とは実質的に無関係な速度で投与され る）容器。 ４１．前記投与デバイスに、（１）支持部、（２）前記有効作用剤を含む中央貯 蔵所、及び（３）前記壁部分の外面に対し、剥離可能な状態で接着させるのに適 した接着表面、以上を有する積層物が含まれている請求項４０の容器。 ４２．前記非経口液が静脈内投与可能な液体である請求項４０の容器。 ４３．前記動物が人間で、前記作用剤に薬剤が含まれている請求項４０の容器。 ４４．前記作用剤を投与する際の速度が前記壁部分によって調整される請求項４ ０の容器。 ４５．前記投与デバイスに、その投与デバイスが前記有効作用剤を前記室に投与 する際の速度を調整する膜の層が含まれている請求項４０の容器。 ４６．前記壁部分が溶液−拡散膜でできている請求項４０の容器。 ４７．前記壁部分が微孔性膜でできている請求項４０の容器。 ４８．前記壁部分が初めは不透過性で、しかもそこに透過促進剤を塗被すること により作用剤に対して透過性になる請求項４０の容器。 ４９．前記透過促進剤が前記作用剤投与デバイスによって前記壁部分に投与され る請求項４８の容器。 ５０．前記透過促進剤に、前記壁部分を形成している物質の可塑剤が含まれてい る請求項３７の容器。 ５１．前記壁部分が、その外面に複数の投与デバイスを取り付けうる様なサイズ と形とを有している請求項４０の容器。 ５２．前記投与デバイスが、剥離可能な状態で壁部分の外面に接着されている請 求項４０の容器。 ５３．前記作用剤が浸透性の高いものである請求項４０の容器。 ５４．前記作用剤に、薬剤と浸透性の高い溶質とが含まれている請求項４０の容 器。