JPH04503513A - ヒュペルジンａおよびその類似体の合成法およびその中で有用な化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒュベルジンへおよびその類似体の合成法およびその中で宵月な化合物 １、技術分野 本発明はある種の橋状融合環ピリジン類の合成法に関する。かかる橋状融合環ピ リジン類はヒュペルジン（ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ）Ａおよびヒュペルジンへ類似体 に変換できる。本発明はまたかかる橋状融合環ピリジン類、橋状融合環ピリジン 類の製造に用いられる化合物、およびヒュペルジンＡの類似体にも関する。

２、発明の背景 リコボジウム（Ｌｙｃｏｐｏｄｉｕｍ）アルカロイドであるヒュペルジンＡは植 物ヒュベルジア・セラータ（ｌｌｕｐｅｒｚｉａｓｅｒｒａｔａ）から単離され ている。このものはコリンエステラーゼ酵素を阻害することか示されており、そ してそれゆえコリン作動系の疾患の治療に関して試験されている。例えば、ヒュ ベルジンＡは重症筋無力症、アルツハイマー痴呆の治療および老人性記憶喪失の 改善Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、、　６４．８３７−８３９　（１９８６）を参 照されたい。

３、発明の要約 本発明は一般式１： を有する橋状融合環ピリジンを合成するにあたり、（Ａ）一般式■： を有する融合環ピリジンを、ｐＫａ約１１〜約２０を有するアミン塩基触媒を含 有する適当な溶媒中で一般式■：Ｒ； を有する不飽和炭素橋と接触させて一般式Ｉを有する橋状融合環ピリジンを形成 させることを含んでなる方法に関する、ここで上式中 ＲｉはＨおよびＣ＋　Ｃ−直鎖状または分枝状アルコキシからなる群から選択さ れ、 Ｒ？はＣ，−Ｃ，直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択され、 Ｒ３はＨおよびＣ，−Ｃ，直鎖状または分岐状アルキルからなる群から選択され 、 Ｒ４はＨおよびＣ，−Ｃ，直鎖状または分枝状アルコキシからなる群から選択さ れ、 ８号はＣ，−Ｃ，直鎖状または分岐状アルキルからなる群から選択され、 Ｒ（はＨおよびＣ＋−Ｃｓ直鎮状または分岐状アルキルからなる群から選択され 、 ｎ、は０−４の整数であり、そして ｎ２は０−４の整数である、 但しＲ２＝Ｒ２、Ｒ１＝Ｒ１、Ｒｆｆ＝Ｒ２そしてｎ１＝ｎ２であるものとする 。

一般式Ｉを有する橋状融合環ピリジンは本発明のヒュベルジンＡおよびヒュペル ジンへ類似体を含む下記一般式■の化合物に変換できる。

Ｒ１はＨおよびＣ＋　Ｃｓ直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択され 、 Ｒ＝はＨおよびＣ＋　Ｃｍ直鎖状または分岐状アルキルからなる群から選択され 、 Ｒ１はＨおよびＣ，−Ｃ，直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択され 、 Ｒ１はＨおよびＣ，−Ｃ，直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択され 、 Ｒ″４はＨおよびＣ＋−Ｃｍ直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択さ れ、 ｎ３は０−４の整数であり、 ｐは０またはｌであり、 〒＝＝は炭素１４と１５の間または炭素数８と１５の間の二重結合を表わす、 但しＲ到＝Ｒ１＝Ｒ：であるものとする。

一般式■を有する化合物はコリンエステラーゼ酵素を阻害しうる。

４、発明の詳細な説明 本発明は、一般式■： を存する橋状融合環ピリジンの合成法に関する。この方法は一般式■。

を有する融合環ピリジンを、ｐＫａ約１１〜約２０を有するアミン塩基触媒を含 有する適当な溶媒中で一般式■：を有する不飽和炭素橋と接触させて一般式Ｉを 有する橋状融合環ピリジンを形成させることからなる。ここて上式中 Ｒ１はＨおよびＣ，−Ｃ，直鎖状または分岐状アルコキシからなる群から選択さ れ、 罰はＣ，−Ｃ，直鎖状または分岐状アルキルからなる群から選択され、 Ｒ２はＨおよびＣ，−Ｃ，直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択され 、 Ｒ４はＨおよびＣ，−Ｃ，直鎮状または分枝状アルコキシからなる群から選択さ れ、 Ｒ１はＣ，−Ｃ，直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択され、 Ｒ（はＨおよびＣ＋　Ｃ＊直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択され 、 ｎ、は０−４の整数であり、そして ｎ２は０−４の整数である、 但しＲＹ＝Ｒ：　、　Ｒｉ＝［、［Ｊそしてｎ１＝ｎ２であるものとする。

好ましい態様においては、 Ｒ１はＯＣＨ３てあり、 Ｒ〒はＣＨ，であり、 Ｒ到はＣＨ３であり、 Ｒ４は０ＣＨ２てあり、 ＲイはＣＨ，であり、 ＲＸｔｔＣＨｓであり、 ｎｌは１てあり、そして ｎ２は１である。

この態様は、かかる態様でヒュペルジンＡか容易に製造できるので好ましい。

今、約１１〜約２０のｐＫａを有するアミン塩基触媒を含有する適当な溶媒の使 用により、一般式■を有する不飽和炭素橋の一般式■の融合環ピリジンへの容易 な付加か容易に可能となる（収率〉９０％）ことか見出された。理論に縛られる ことなく、不飽和炭素橋はミカエル（Ｍｉｃｈａｅｌ）反応に続くアルドール反 応により融合環ピリジンに付加されると考えられる。

ｐＫａ約１１〜約２０そして好ましくは約１４を育するアミン塩基触媒の使用が 、かかる反応をそのように容易に進行させるものであると考えられる。（かかる ｐＫａは水に対して測定される。）例えば、そのｐＫａが約１０であるアミン塩 基触媒であるトリエチルアミンは反応を進行させることかできない。また、アミ ン塩基触媒でないかｐＫａ約１６を育する塩基触媒ナトリウムメトキサイドも反 応を進行させない。好ましいアミン塩基触媒はｌ。

１、３．３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）およびジアザビシクロウンデセ ンであり、ＴＭＧが最も好ましい。

反応を進行させる任意の適当な溶媒を使用できると考えられるか、極性溶媒か好 ましくそして極性非プロトン性溶媒かさらに好ましい。極性非プロトン性溶媒の 例はメチレンクロライド、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル ホキシドおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であり、メチレンクロライドか好 ましい。

本発明で用いられる一般式は何の立体化学も意味しないことに注意すべきである 。すへての立体異性体が各一般式中に包含される。

４．１　融合環ピリジンの製造 一般式■を有する融合環ピリジンは下記スキーム■を用いることにより製造でき る。

出発物質はモノ保護ジケトン１である。このモノ保護ジケトンｌをピロリジンと 反応させそして生成するエナミンをアクリルアミドと加熱してラクタム２を生成 させる。このラクタム中間体を次に脱水素操作によりピリドン３に変換させる。

次に、このピリドンを酸素のところでアルキル化してアルコキシピリジン誘導体 ４　（Ｒ’＝ＯＲ）となす。ここでケトンカルボニル基を脱保護しモしてα−カ ルボアルコキシル化反応を行ってβ−ケトエステル物質５となし、これは一般式 ■の分子に相当する。

ピリドン３はまた３のピリドンカルボニル基をヒドロキシルに還元しそして次に 脱水工程を行うことにより一般式■（または５）を有する融合環ピリジン（Ｒ’ ＝Ｈ）に変換できる。ケタール保護基の除去およびカルボアルコキシル化反応に より■（または５ＸＲ’＝Ｈ）が得られる。

（本質以下余白） スキーム　Ｉ ４．２　橋状融合環ピリジンのヒュペルジンＡおよびヒュベルジンへ類似体への 変換 一般式１を育する橋状融合環ピリジンは本発明のヒュベルジンＡおよびヒュペル ジンへ類似体を含む下記一般式■の化合物に変換できる。

Ｒ１はＨおよびＣ＋　Ｃｓ直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択され 、 Ｒ＝はＨおよびＣ＋−Ｃｓ直鎮状または分枝状アルキルからなる群から選択され 、 Ｒ：はＨおよびＣ＋　Ｃｓ直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択され 、 Ｒ１はＨおよびＣ，−Ｃ，直鎮状または分枝状アルキルからなる群から選択され 、 Ｒ：はＨおよびＣ，−Ｃ，直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択され 、 ｎ、はＯ−４の整数であり、 ｐは０または１であり、 ＝＝＝は炭素１４と１５の間または炭素８と１５の間の二重結合を表わす、 但しＲｊ＝Ｒ孟＝Ｒ：であるものとする。

ヒュベルジンＡが好ましい合成すべき化合物であるので、 ＲＩがＣＨ，であり、 Ｒ１かＣＨ，てあり、 Ｒ：がＨであり、 Ｒ：がＨであり、 ＝＝＝が炭素８と１５の間の二重結合であるのが好ましい。

かかる好ましい態様のさらにより好ましいものはヒュベルジンＡである一般式■ のＥ−立体異性体である。

一般式■の化合物は下記スキーム■を用いることにより製造できるヶ 橋状融合環ピリジン６は種々の脱水条件により橋状ケトン７に変換される。アル コールをそのメシレート誘導体への変換により脱離用に活性化し、次にこれを酢 酸ナトリウムおよび酢酸中で加熱して橋状ケトン７となすのか好ましい。

次にこの橋状ケトン７を適当な溶媒例えばテトラヒドロフランまたはエーテル中 で所望のアルキリデンホスホラン（Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＲ’、ここてＲ４はＨまたは Ｃ＋　Ｃｍ直鎖状または分枝状アルキルである）と反応させてオレフィン８　（ 注：Ｒ４がアルキルである場合はシス／トランス混合物が形成される）となす。

主にＥ−立体化学を有するオレフィン系生成物を得るには、チオフェノールおよ びアゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を用いる熱異性化反応を行ってエステル ９を形成させることができる。

次に二のエステル９を、エステルをその酸に加水分解し、酸を酸クロライドに変 換し続いてこの酸クロライドをナトリウムアジドとそして次にメタノールと加熱 することを含んてなる標準的なりルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）反応を行うことに より、ウレタン誘導体１０に変換する。

次にウレタン１０を脱アルキル化剤例えばトリメチルシリルアイオダイドと反応 させることによりアルキル基Ｒ’　（Ｒ’＝ＯＲの場合）およびカルボメトキシ 基の両方の切断を行うことにより、ウレタン１０をアミン１１　（Ｒ”＝Ｒ’＝ ＣＨ，でありそしてｎ＝＝１である場合ヒュペルジンＡ）に変換できる。

添付の構造物においてＲ１かＨである場合、ピリジン環はピリドン環から、過酸 を用いる二とによるピリジンＮ−オキサイド形成、無水酢戯ての処理、そして次 に酸加水分解を包含する方法により生成される［Ｍ。

Ｋａｔａｄａ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｏｃ、Ｊａｐａｎ、６７、　５１　（１９４ ７）］　。

二の変換工程はウレタンのＴＭＳ４により推進される開裂に先立ち行われるのか 最善であり、そして必要ならば比較的早い段階で行うことかできる。競合するオ レフィンエポキシド化および／または非理式アミノ基の酸化を回避するために幾 つかの改変が必要でありうる。

ヒュペルジンＡのＮ−アルキルアミノ置換誘導体１３を得るには、塩基加水分解 により１０のカルボメトキシ基を除去し、そして生成する遊離アミンを連続的に アルキル化してＲ５およびＲ６またはＲ５単独を導入する。これらの基を導入す るには適当なアルキルハライドまたはトシレート、または還元的アミン化操作か 用いられる。終りに、Ｔ〜＋ＳＩのような試薬を用いて〇−説アルキル化するこ とにより、アルコキシピリジン中間体１２（Ｒ’＝ＯＲの場合）を切断してピリ ドン１３となす。

本発明のもう一つの観点は下記一般式■を有するピリジン中間体１２である。

（本頁以下余白） 岡はＨおよびＣ，−Ｃ，直鎖状または分枝状アルコキシからなる群から選択され 、 Ｒ四はＨおよびＣ，−Ｃ，直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択され 、 Ｒ１はＨおよびＣ，−Ｃ，直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択され 、 Ｒ；はＨおよびＣ＋　Ｃｍ直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択され 、 ＲｚはＨおよびＣ，−Ｃ，直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択され 、 ｎ４は０−４の整数であり、 ｐは０または１てあり、 π＝＝＝−は炭素１４と１５の間または炭素８と１５の間の二重結合を表わす、 ヒュペルジンＡか好ましい合成すべき化合物であるので、 Ｒ４かＱＣ）１３てあり、 Ｒ孟がＣＨ，であり、 旧かＣＨ３てあり、 Ｒ２かＨてあり、 旧かＨてあり、 ｎ４か１てあり、 ｐか０てあり、そして ：＝＝が炭素８と１５の間の二重結合であるのが好ましい。

かかる好ましい態様のさらにより好ましいものはヒュペルジンＡに変換てきる一 般式ＶのＥ−立体異性体である。

ピリジン環窒素上にアルキル基（Ｒ７）を含有するヒュペルシン類似体１４を得 るには、中間体１３を塩基で脱プロトン化しそして生成するアニオンをＲ７Ｘ　 （式中Ｘはメシレート、メシレートまたは）＼ライドのような何か適当な離脱基 である）と反応させる。

ヒュペルジンＡの二重結合レジオ異性体１６を得るには、７の二重結合を適当な 金属触媒（例えばＦｅ（Ｃｏ）ｓ。

（Ｐｈ３Ｐ）、Ｒｕ（ＭｅＣＮ）、　ＨＣｏ（Ｃｏ）４を用いるかまたは７の二 重結合をマルコウニコフ（Ｍａｒｋｏｖｎ　１ｋｏｖ）の意味（Ｈ＝、　Ｈ２Ｏ ）で水和し、そして次に続く脱水反応を行うことにより、オレフィン異性化反応 にかける。

次に中間体１５を前出の反応の７の代りに用いて１１゜１３および１４の二重結 合レジオ異性体を得る。

ヒュベルジンへの飽和類似体１８は６をバートン（Ｂａｒｔｏｎ）脱酸素操作に かけることにより容易に得られる［アルコールをそのチオカルボニルエステルに 変換し、そしてスズ水素化物還元を行う。Ｄ、Ｈ，Ｒ，ＢａｒｔｏｎおよびＷ、 　Ｂ、　Ｍｏｔｈｅｒｗｅｌｌ、　Ｐｕｒｅ　Ａｐｐｌ、　Ｃｈｅｍ、、　５３ ．１５（１９８１）参照コ。次にヒュペルジンＡの飽和類似体１８を得るために 、中間体１７を７から１１．１３または１４への変換について先に用いたと同じ 反応工程により実施する。

ヒュペルジンＡの１炭素同族体２０はエステルのアルコールへの還元、アルコー ルのアジドへの変換およびＬＡＨを用いるアジドのアミンへの還元で１９となす ことにより９から得られうる。次にこのアルコキンピリジン中間体１９　（Ｒ’ ＝ＯＲの場合）をＴＭＳｒのような試薬を用いて〇−説アルキル化することによ り２０に変換する。

１０から１３へおよび１３から１４への変換について前記したようなアミンアル キル化操作が類似体２１を得るのに使用できる。

１５から出発しそしてウィテッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）工程で始まる前記したと同様 の順序の反応を実施することによ）　リ、同族体２２　（２１の二重結合レジオ 異性体）が入手で６°　７ 一一＋＋＋＋＋＋＋＋・・＋＋＋＋骨−＋＋＋＋＋〜−−自−―−一舒一昏・− ―暢―響・伊−・岬Ｑｅ――−昏肇伊・―−−轡曇・曽−−|−管−−拳・申− Ｏ−―儲−−尋 工２　１３ 工６ ５、コリンエステラーゼ酵素の阻害 一般式■の化合物はコリンエステラーゼ酵素を阻害しつるので、それゆえ哺乳動 物特にヒト用の、コリンニステラーゼ酵素が関与する障害の治療用の薬剤として 有用である。かかる障害の例は重症筋無力症、アルツハイマー痴呆および老人性 記憶喪失の改善である。

一般式■の化合物は標準的な薬剤上の実施に従いヒト患者に単独で投与できるし 、または好ましくは場合により既知アジュバント例えばミョウバンと共に製剤上 受容しうる担体または希釈剤と組み合せて医薬組成物中にて投与できる。これら 化合物は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下および局所投与を含む経口または非経口 により投与できる。

一般式■の化合物を経口使用するには、かかる化合物は例えば錠剤またはカプセ ルの形態、または水溶液または水性懸濁液として投与てきる。経口使用用の錠剤 の場合、普通に用いられる担体には乳糖およびコーンスターチか包含され、そし てステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤が通常添加される。カプセル形態に おける経口投与には、有用な希釈剤には乳糖および乾燥コーンスターチが包含さ れる。水性懸濁液か経口使用に要求される場合は、活性成分を乳化剤および懸濁 剤と組み合わせる。所望の場合は、ある種の甘味剤および／または香味剤を添加 てきる。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈用途には、通常活性成分の無菌溶液を 調製し、そしてこの溶液のｐＨを適当に調整し緩衝せねはならない。静脈用途に は、その調製物を等張とな丁ために溶質の全濃度を制御せねばならない。

一般式■を有する化合物がヒト患者におけるようにして用いられる場合、−日量 は処方箋を書く医師により通常判定され、用量は個々の患者の年令、体重、およ び応答、ならびに患者の症状の重さに応じて一般に変動しよう。しかしながら大 抵の場合、有効な一日量は約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ体重であり 、好ましくは０．１　ｍｇ／　ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で、１回 または分けて投与されよう。しかしながらある場合にはこれらの範囲外の量を用 いることが必要でありうる。

実施例 実施例において、名称を記した化合物の後の数字はスキームＩおよびスキーム■ における番号を付された化合物を指すことが留意されるべきである。また、実施 例に記載される変数は一般式の変数に一致する。

６．１　実施例■ ヒュペルジンへの合成 ラクタム２　（ｎ＝１）の調製 水分離器および冷却器を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、１，４−シクロヘ キサンジオンモノエチレンケタール２５ｇ（０，１６モル）、ピロリジン２７ｍ Ｌ　（０，，３２モル）、ｐ−ｈルエンスルホン酸１ｇ１およびベンゼン２５０ ｍＬを入れた。この混合物を、それ以上水か水分離器中に分離しなくなるまで還 流させた。ベンセンを蒸発させ、残留物をジオキサン２５０ｍＬに溶解した。こ の溶液にアクリルアミド３４ｇ（０，４８モル）を添加し、そしてその混合物を 一夜還流させた。水（１００ｍＬ）を添加し、この溶液を１２時間還流させた。

室温まで冷却した後、ジオキサンをロータリーエバポレーションにより除去しそ して水性残留物をＣＨＣｌ：ｌて抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｍｇ ＳＯ４て乾燥しそして濾過した。溶媒の蒸発後に、残留物を、酢酸エチルを溶離 剤としてシリカゲルでクロマトグラフィーした。収量は２０ｇ（５９９４）であ った。

ピリジン３の調製 （］、）　２　（ｎ＝１）のＮ−ベンジル化水素化カリウム（１，３８ｇ、０． ０３４８モル）を乾燥ＴＨＦ２５ＯｍＬ中のラクタム２および３　（４，８５ｇ 、０．０２３モル）、塩化ベンジル（５，３ｍＬ、０．０４６４モル）、および 触媒量のテトラブチルアンモニウムヨーダイトの混合物に数回にわけて添加した 。この混合物を乾燥チューブで保護して室温て一夜攪拌した。水を滴下して添加 して過剰のＫＨを急冷しそしてＴ）ＩＦをロータリーエハボレーンヨンにより除 去した。水性残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｍ ｇ５Ｏ＜で乾燥しそして濾過した。溶媒を蒸発し、残留物をフラッシュクロマト グラフィー（酢酸エチル）により精製してＮ−ベンジル化生成物６．９５ｇ（定 量的収率）を得た。

（２，）　Ｎ−ベンジル化生成物の脱水素乾燥ＴＨＦ　１００ｍＬ中のジイソプ ロピルアミン（６，２ｍＬ、０、０４４モル）の溶液に０°ＣでＮ２の下ｎ−Ｂ ｕＬｉ　（ヘキサン中の１．６Ｍ　ｎ−ＢｕＬｉ　２４ｍＬ、　０．０３８モル ）を添加した。

この溶液を０°Ｃで２０分間攪拌し、次に一７８°Ｃに冷却した。乾燥ＴＨＦ　 １００ｍＬ中の上記のベンジル保護ラクタム（３，８０ｇ、０．０１２７モル） の溶液を一７８°Ｃで添加した。

反応混合物の色か直ちに深青色になった。−７８°Ｃて２時間攪拌した後、乾燥 ＴＨＦ　２ＯｍＬ中のフェニルセレニルクロライド（４，８７ｇ、０．０２５４ モル）の溶液を滴下し、生成する溶液を一７８°Ｃて１５分間攪拌した。

この溶液をメタノール（２０ｍＬ）で反応停止し、放置して室温となした。次に この溶液をＮ２０−ＭｅＯＨ−ＴＨＦ　（１・１：１）　３００ｍＬ中のＮａｌ ０．　（１０，８８ｇ、　０．０５１モル）の混合物中に注いだ。ＴＨＦを更に １００ｍＬ使用して反応フラスコをすすぎ、上記混合物と合わせた。この混合物 を室温で２４時間攪拌した。

ＴＨＦおよびメタノールをロータリーエバポレーションにより除去し、水性残留 物を酢酸エチルで抽出した。

酢酸エチル溶液を濃縮して赤色のシロップ状物質を得た。このシロップをＭｅＯ Ｈ］、ＯＯｍＬ中に溶解した。ＥｈＮ（１，８ｍＬ、０．０１２７モル）を添加 し、コノ溶液ヲー夜還流させた。濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル ）にかげて３のＮ−ベンジル誘導体２．７８（７４％）を赤色シロップ状物質と して得た。

（３，）　３のＮ−ベンジル誘導体の水添分解ベンジル保護ピリドン４　（１， ３３ｇ、４．４８ミリモル）を酢酸中で、Ｈ２充充填法のもと室温で一夜Ｐｄ　 （ＤＨ）　２　（２０重量％）と攪拌した。この溶液を濾過し、酢酸溶液を口− タリーエバポレーションにより除去した。トルエンを残留物に添加し、この溶液 を再度蒸発させて残存する酢酸を除去した。粗製生成物（８０％）を以下の〇− メチル化反応に直接使用した。

メトキシピリジン４　（ｎ＝１、Ｒ’＝ＯＣＨ３）の調製粗製ピリドン（８０％ Ｘ　４．４８ミリモル）を、Ａｇ２Ｃ０３（２モル当量）、ヨードメタン（１０ モル当量）、およびクロロホルム（５０ｍＬ）の混合物と暗所で室温で一夜攪拌 した。濾過し、濃縮しそしてシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤として４０ ％酢酸エチル／ヘキサン）にかけてＱ、７４ｇ　（二工程で収率７５％）の生成 物５を得た。

β−ケトエステル５　（ｎ＝　Ｌ　Ｒ’＝ＯＣＨ＋）の調製（１）ケタール４　 （１，７１ｇ）を５９６ＨＣ１−アセトン（１：１）中−夜還流させた。アセト ンをロータリーエバポレーターで除去し、水層を固形ＮａＨＣＯ３て塩基性とな した。

生成する混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽土物を食塩水で洗浄し、無水Ｍ ｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。

濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）する と生成物１．１６ｇ（８５％）か粘着性固体として得られた。

（２）ジメチルカーボネート１０ｍＬ中の上記ケトン（１，１６ｇ、６．５５　 ミリモル）を窒素雰囲気下室温でジメチルカーボネー）　４０ｍＬ中のＫＨ（１ ，０５ｇ、２６．２ミリモル）の混合物に滴下した。この混合物を３時間還流さ せた。

反応をメタノールで停止させ、溶液を飽和Ｎ８４Ｃ１溶液で中和した。メタノー ルをロータリーエバポレーションにより除去し、水性残留物を酢酸エチルで抽出 した。

酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｍｇ５（Ｌで乾燥し、濾過した。濃縮 およびフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により１ ．３４　ｇ（８７％）の５が固体として得られた。

橋状付加物６　（ｎ＝１、Ｒ’＝ＯＣＨ，、Ｒ２＝Ｒ’＝ＣＩ（３）の調製β− ケトエステル５　（５０２ｍｇ、２．１５ミリモル）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中でメ タクロレイン（１，７６ｍＬ、　２１．４ミリモル）および１，１，３．３−テ トラメチルグアニジン（５４μし、０、４２　ミリモル）と室温で一夜攪拌した 。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）に より６０４ｍｇ（９３％）の橋状付加物６か得られた。

アルコール６の脱水 （１）塩化メシル（１，８９ｍＬ、　２４．５ミリモル）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍＬ中のアルコール６（１，８７ｇ、　６．１３ミリモル）、トリエチルア ミン（８，４６ｍＬ、６１．３ミリモル）、および触媒量の４−Ｎ、Ｎ−ジメチ ルアミノピリジンの溶液に室温で滴下した。この溶液を室温で６時間攪拌した。

溶液をＣＨｚＣｌｚで希釈し、ＮＨ，Ｃ１（飽和）で洗浄し、乾燥し、濃縮して 粗製メシレート２．２６ｇ（９６％）を得た。

（２）粗製メシレート（２，２６ｇ、５．９０ミリモル）をＮ２下でＡｃＯＨ中 無水Ｎａ０Ａｃ　（０，４８ｇ、５．９ミリモル）と１２０°Ｃて２４時間加熱 した。酢酸を５０°Ｃでロータリーエバポレーションにより除去した。残留物を 酢酸エチルに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯｘおよび食塩水で洗浄しそして乾燥した。

酢酸エチルを蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％次に４ ０％酢酸エチル／ヘキサン）すると５２１ｍｇ　（６６％の変換率を基準として ３１％または４７％の収率）の７が固体として得られおよび出発物質０、７６ｇ （３４％）か得られた。

β−ケトエステル７　（ｎ＝１、Ｒ’　＝　ＯＣＨ，、Ｒ２＝　Ｒ’　＝　ＣＨ ３）のウィティッヒ反応 ｎ　−ＢｕＬｉ（２，５７ｍＬ、３．８０ミリモル）を窒素の下乾燥ＴＨＦ　１ ５ｍＬ中のエチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（１，５９ｇ、　４．２ ８ミリモル）の混合物に室温で滴下した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、 次に０℃に冷却した。乾燥ＴＨＦＳｍＬ中のケトン（２７３ｍｇ、０．９５１ミ リモル）をＯ″Ｃでこの混合物に滴下した。生成する混合物を放置して室温とな し、室温で４時間攪拌した。

反応を水て停止した。ＴＨＦをロータリーエバポレーションにより除去し、水性 残留物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、 濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によ り２０８ｍｇ（７３％）のオレフィン８か１０　：　９０　Ｅ／Ｚ−混合物とし て得られた。

オレフィン混合物８　（ｎ＝１、Ｒ’＝ＯＣＨ，、Ｒ”＝Ｒ’＝Ｒ’＝ＣＨ３） の異性化 オレフィン８　（７９ｍｇ、０．２６ミリモル）の窒素の下チオフェノール１０ ｍＬ中でアゾイソブチロニトリル（８７ｍｇ、０、５２　ミリモル）と１３０° Ｃで２４時間加熱した。溶液を冷却し、ＣＨｚＣｌｚで希釈し、１０％Ｎａ０Ｈ （５回）および食塩水で洗浄した。乾燥し濃縮後、粗生成物を次の加水分解反応 に直接使用した。ＩＨＮＭＲ分析によればオレフィン９がそれぞれＥ−アルケン とＺ−アルケンの８０／２０混合物からなることが明らかであった。

カーバメー）１０　（ｎ＝Ｌ　Ｒ’＝ＯＣＨ！、Ｒ２＝Ｒ’＝ＣＨ，）の調製 粗製エステル（０，２６ミリモル、Ｅ／Ｚ＝８０／２０）を２０％ＮａＯＨとＴ ＨＦの１：１混合物に溶解した。不均一な混合物を均一混合物に変換するに充分 なＭｅＯＨを添加し、そしてこの溶液を窒素の下２日間還流させた。ＴＨＦおよ びＭｅＯＨをロータリーエバポレーションにより除去し、水性残留物をＣＨｚＣ ｌｚで抽出した。これら有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して未加水 分解Ｚ−エステルを得、これは異性化工程に再循環し得る。水性残留物を濃ＭＣ ＩでｐＨ７に調整した。ＣＨｚＣｌｉで抽出し、乾燥し、濃縮して粗製酸を得、 これを更にカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン、次に酢酸 エチル）により精製して純粋な酸３６ｍｇ　（Ｅ−エステルを基準として収率６ １％）を得た。

塩化チオニル（５１μ、０．６５　ミリモル）を窒素の下でトルエンＳｍＬ中の 酸（３６ｍｇ、０．１３ミリモル）の溶液に室温で滴下した。この溶液を８０° Ｃて２時間加熱し、次に室温に冷却した。アジ化ナトリウム（８２ｍｇ、１．３ ミリモル）を添加し、この混合物を８０°Ｃで一夜加熱した。

トルエンをロータリーエバポレーションにより除去し、ＭｅＯＨ５ｍＬを添加し 、得られる混合物を８時間還流させた。メタノールをロータリーエバポレーショ ンにより除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を食塩水で洗浄し、 乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサ ン）により１５ｍｇ　（収率３７％）のウレタン１０が得られた。

ヒュベルジンＡ ヨードトリメチルシラン（５０ｇＭ、０．３５ミリモル）を窒素の下でクロロホ ルム２ｍＬ中のカーバメート１０（７ｍｇ、　０．０２ミリモル）の溶液に室温 で滴下した。次にこの溶液を一夜還流させた。メタノール（２ｍＬ）を添加し、 溶液を更に２時間還流させた。濃縮およびアンモニア半飽和シリカゲルでフラッ シュクロマトグラフィー（クロロホルム中３％メタノール）すると部分脱保護さ れたカーバメート２ｍｇ（３０％）とともにヒュペルジンＡ４ｍｇ（収率７０％ ）が得られた以下は実施例■の分光データである。

コニｍｐ−２５０℃以上で分解、化２９コｏ、１６コ９．１５２０．１５５４． １５０６゜６．４０　（ｄ、ｌ　Ｈ，，７ｍ　９．コ　Ｈｚ）、４．０２　（ｓ 、４　）１）、２．日９　（セ、２Ｈ，，７−ｇ、５ｉｔｚ）、２．１　（ｓｒ 　２８）、１．９’＋　（”＋　２８．　３ｗ６．ｇＨｔ）、　ＣＮＫＲ１正確 ｔ；質量、計算値　Ｃ，Ｈ，Ｎｏ３２０７．０８９５．実測値２０７．０８９６ 、実測（！［２２工＋１０５３゜ （ｄ、ＬＭ、、７−１１．コ　）Ｉｚ）、コ、９コ　（町　コ　Ｈ）、コ、５１ 　（Ｓ、２　Ｍ＋＋　コ、１６　（セ、２Ｈ，，７−６，９Ｈｚ）、２．６６　 （セ、２　Ｈ，Ｊ　−６＋９　Ｈｚ＞Ｉ　ＣＮＭＲＪ’２０９．４゜Ｃｘ　ｏＨ ｘ　ｘＮＯ２１７７−０７９０を実測値１７７．０７９０゜ＮＭＲ１ユコ、１６ 　（！ｌ、ｌ　Ｈ）、７．９０　（ｄ、Ｉ　ＩＩ、Ｊ　−Ｌ７　Ｈｚ）、６．５ ６　（ｄ、工　ＨｌＪ　−８，７Ｈｚ）、３．９１　（ｓ、コ　Ｈ）ｒ　コ、９ ｏ　（ｓ、３　Ｈｊ、２．９４　（ｔ、２　Ｈ，Ｊ　ｍ８．７Ｈｚ）、６．５６ 　（ｄ、ｌ　Ｈ，ｊ　−８，７Ｈｚ）、３．９１　（ｓ、コＨ）、コ、９０　（ ｓ、３Ｈ７，２，９４（ｔ、２　Ｋ、Ｊ　−７，８！（ｚＪ、６．５６　（ｄ、 工　？（、，７−８，７ｓｚ）、コ、９１１１９．８．１０７．２．９Ｂ、２． ５コ、コ、　５１．７．２９．９．２９．Ｏ＋マススペクトルｉｓｏｍａｒｓｔ ）　５７．０２　（ｄ、工Ｈ，３−８，６Ｈｚ）、　６．６０　（ｄ、　ＩＨ， Ｊ　−８，６Ｈ２）、　コ、ｓ１　（Ｌ　３　Ｈ）、）、Ｂｌ　（ｓ、コ　１り 、３．６２−３．６９　（ｍ、２　Ｈ）、３．０）−６，６２（ｄ、Ｌ　Ｈ，Ｊ 　−８，６Ｈｚ）、５．４２−５．４３　（ＴＩＩ、ＩＨ）、コ、９２　（ｓ、 コ　Ｈ）ｔＮＭＲ！　２０７．５．　！７１．４．　１６コ、２．　１５０．フ 、　１コフ、７．１ココ、６．　ユ２５．４．　１２コ＋８゜Ｃ工６Ｍ□７ＮＯ ＜　２８７＋１１５８．　実測値　２８フ、１１５フ。

５７．０９　（ｃｌ、　Ｌ　Ｈ，Ｊ＝　６．５　Ｈｚ）、　６．５４　（ｄ、　 １）！、　Ｊ　−８，６Ｈｚ）、　５．５１（ｑ、ｌ　Ｈ，Ｊ　−７，コ　Ｈｚ ）、５．４０−５．４２　（ｍ、Ｌ　Ｈ）、コＪ９　（ｓ、３　Ｈｌ、）、７１ （’ｒ　コ　ＨＪ、２．９９−コ、１９．　（ｍｒ　コ　Ｍｌ、２．ａｌ　（４ ，Ｌ　）Ｉ、Ｊ　−ＩＨ６，５Ｈｚ）；　２．２１（ｄ、Ｉ　Ｍ、Ｊ　＝　１７ ．０　Ｈｚ）、Ｌ５７　（ｓ、コ　ＩＩ）、１．５１　（ｄ、１　Ｈ，，７−１ ６，５計算値　Ｃよ、Ｈ２□Ｎｏ３２９９．１５２Ｌ、実測値２９９．１５２Ｌ ９からの酸：Ｒ，−０ｊ９（酢酸エチ／ｌ、）　＋　工Ｒ２５００−３５００（ ｂｒ）。

２９）２．　２５９４．　ｌフ０５．　ユ５９９．　１５７８．　１４７７、　 １４２コ、　１コア９．１コ２コ、１２６９゜８．５　Ｈｚ）、５．４０−５． ４２　（ｍ、ｌ　Ｍ）、５．３１　（ｑ、ユ　Ｈ，Ｊ　−６，７Ｈｚ）、コ、８ ９コ、８９　（ｓ、コ　Ｍｌ、コ、６２　（ｍ、Ｉ　Ｍ）、２．８４−コ、１２ 　（ｍ、コ　Ｈ）、２．１８　（ｄ、１Ｈ，Ｊ−１７，ＯＨｚ）：　２．７４　 （ｄ、コ　Ｈ，，７−６４Ｈｚ）、１＋５ａ　（ｓ、コ　Ｈ）。

計算値　Ｃ，！（、Ｎｏ、　２８５．１３６５．実測値２Ｂ５．１３６５゜（ｄ 、ＩＨ，ｊ　−８，６Ｈｚ）、６．５５　（ｄ、Ｌ　Ｈ，Ｊ　−８，６Ｈｚ）、 ５．５４−５．５６　（ｍ。

ＩＨ）、５．コロ　（ｑ、Ｉ　Ｍ、、７　−　６４　１（ｚ）、４．９８　（ｓ 、−８８）、コ、！＋８　（ｇ、３　１（）。

コ、６６　（ｂｒ、ｚ、ｌ　Ｈｅｒ　コ＋６２　（ｓ、コ　Ｈ）　コ＋０７　（ ｂｒ、ｃｉ、ｌ　町　Ｊ＝　１７．４Ｈｚ）、２．８２　（ｄｄ、Ｉ　Ｍ、、ｆ 　−：１ｇ、７．　１．６　Ｈｚ）、２．５７　（ｂｒ、ｄ、ｌ　Ｈ，Ｊ　−計 算＠　Ｃ工、８２□Ｍ２０，３１４．１６３０．実測値　３１４．１６３０゜１ ２．４２　（ｂｒ、　ｓ、ピリドン　−ＮＨ）、　７＋９０（’Ｌ　ユＨ，Ｊ− ９，３Ｈｚ）、　６．４２（（１，１Ｈ，Ｊ　−９，６Ｈｚ）、　５．４９　（ ｑ、ｉ　Ｈ，，７ｍ　６．７　Ｈｚ）、５．４２　（＋Ｂ、ＩＭ）、３．６１　 （＋ｎ、Ｉ　Ｍ）、２．８９　（ｄｄ、１　Ｈ，Ｊ　ｍ　１６．８．　５．１　 ）１ｚ）、２．フＯ（ｄ。

６．２　実施例■ ヒュペルジンＡおよびヒュペルジンＡの１−炭素類似体の生物活性 天然ヒュベルジンＡおよび合成ラセミヒュペルジンＡ、ならびにプロピリデン化 合物（一般式■、Ｒ：＝Ｒ：＝ＣＨ，、Ｒ：＝［＝Ｒｊ＝Ｈ，ｎ＝１．　ｐ＝ｏ 、炭素８と炭素１５の間に二重結合を有する）（これはヒュペルジンＡの１−炭 素類似体である）のコリンエステラーゼ酵素阻害能力を測定した。

方法 ラットを断頓により殺し、脳を素早く摘出した。皮質をＧｌｏｗｉｎｓｋｉおよ びｒｖｅｒｓｅｎの方法により氷の上で切開した。（Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ 、　１３．６５５　（１９６８）を参照のこと）。試料を水冷０．３２Ｍスクロ ース中でホモジナイズした。ホモジネートを１１０００Ｘで１０分間遠心分離し て細胞核および重い細胞層を除去した。次に上溝を吸引し、再度２０分間遠心（ １２０００Ｘｇ）　してシナブトソームおよびミトコンドリアを含有するペレッ ト（Ｗｈｉｔｔａｋｅｒの６２画分）を形成させた。Ｅ、　Ｇ、　Ｇｒａｙら、 Ｊ、　Ａｎａｔｏｍｙ。

９６、７０　（１９６２）を参照のこと。このベレットを０．３２Ｍスクロース 中に再懸濁させた。このシナプトソームに富む画分の一部を、水冷ｐＨ７，４ク レブス−リンゲル培地に３通りで添加した。

アセチルコリンエステラーゼのアッセイをＪｏｈｎｓｏｎおよびＲｕ５ｓｅｌｌ の方法により行った。　Ｃ，Ｄ、　Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈ ｅｍ、、　６４．２２９　（１９７８）を参照のこと。

アセテート部分中でラベルしたアセチルコリンを、内因性アセチルコリンエステ ラーゼ酵素を含有する上記のシナブトソームに富む画分の存在下室温で１０分間 インキュベートすることにより酵素的に加水分解した。

反応はクロロ酢酸（１，０Ｍ）、水酸化ナトリウム（０，５Ｍ）および塩化ナト リウム（２，０Ｍ）を含有する“停止混合物”の反応バイアルへの添加により停 止させた。トルエンに基づくシンチレーション液体をバイアルに添加し、放出さ れたラベルされたアセテートを有機相中に抽出した。これらの条件下では、未加 水分解のラベルされたアセチルコリンが少量の水性反応容量中に抽出されないで 残存し、このものからの崩壊のその弱いβ粒子は飛散してシンチレータ−を励起 することはない。

こうして、試料はアセチルコリンエステラーゼによる試料の加水分解が起こって いる同じ反応バイアル中で直接計数できる。

コリンエステラーゼ活性の阻害は広範囲の濃度（１０−’〜１０−”Ｍ）の存在 下で３通りで概算した。

結果 結果を表■に示す。

表■ コリンエステラーゼ酵素阻害の程度 合成物構造名　Ｍ、Ｗ、ＩＣ１ｏ　’Ｃｓべ＃７７Ａ（ＤＩＣＩＯ／ＩＣ１＠　 ”天然ヒュベルジンＡ　２４２　１０−’Ｍ　−合成ヒスベルジンＡ　２４２　 ６ｘｌＯ−’Ｍ　１．０１−炭素類似体　２５６　１０−’Ｍ　１６６．６本口 の数値が小さい程、化合物は効力がある。

表Ｉに示されるように、合成ラセミヒュペルジンＡは６　Ｘ　１０−”ＭのＩＣ ，。を有していた。これは天然ヒュペルジンＡのＩＣ，。値（１０−７Ｍ）に非 常に近似していた。また、ｌ−炭素類似体はコリンエステラーゼ酵素を阻害した が、ヒュペルジンＡよりも程度が小さかった。

補正書の翻訳文提出書 （特許法　第１８４条の８） 平成　３年　８月２１日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）を有する橋状融合環ピリジンを合成す るにあたり、（Ａ）一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）を有する融合環ピリジンを、ｐＫａ 約１１〜約２０を有するアミン塩基触媒を含有する適当な溶媒中で一般式ＩＩＩ ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）を有する不飽和炭素橋と接触さ せて一般式Ｉを有する橋状融合環ピリジンを形成させることを含んでなる方法、 ここで上式中 Ｒ１１はＨおよびＣ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルコキシからなる群から選択 され、 Ｒ１２はＣ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択され、 Ｒ２３はＨおよびＣ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択さ れ、 Ｒ３１はＨおよびＣ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルコキシからなる群から選択 され、 Ｒ３２はＣ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択され、 Ｒ３２はＨおよびＣ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択さ れ、 ｎ１は０−４の整数であり、そして ｎ２は０−４の整数である、 但しＲ１２＝Ｒ２２；Ｒ１１＝Ｒ２１；Ｒ２２＝Ｒ３３そしてｎ１＝ｎ２である ものとする。 ２．アミン塩基触媒のｐＫａが約１４である請求の範囲１記載の方法。 ３．アミン塩基触媒が１，１，３，３−テトラメチルグアニジンおよびジアザビ シクロウンデセンからなる群から選択される請求の範囲１記載の方法。 ４．塩基触媒が１，１，３，３−テトラメチルグアニジンである請求の範囲３記 載の方法。 ５．前記適当な溶媒が極性溶媒である請求の範囲１記載の方法。 ６．前記極性溶媒が極性非プロトン性溶媒である請求の範囲５記載の方法。 ７． Ｒ１１がＯＣＨ２であり、 Ｒ１２がＣＨ３であり、 Ｒ２３がＣＨ３であり、 Ｒ３１がＯＣＨ３であり、 Ｒ３２がＣＨ３であり、 Ｒ３３がＣＨ３であり、 ｎ１が１であり、そして ｎ２が１である、 請求の範囲１記載の方法。 ８．一般式Ｉを有する化合物の下記一般式１Ｖの化合物への変換を更に含んでな る請求の範囲１記載の方法：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）ここで 式中、 Ｒ４３はＨおよびＣ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択さ れ、 Ｒ４４はＨおよびＣ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択さ れ、 Ｒ４５はＨおよびＣ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択さ れ、 Ｒ４４はＨおよびＣ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択さ れ、 Ｒ４７はＨおよびＣ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択さ れ、 ｎ３は０−４の整数であり、 ｐは０または１であり、 ■は炭素１４と１５の間または炭素８と１５の間の二重結合を表わす、 但しＲ２３＝Ｒ３３＝Ｒ４３であるものとする。 ９。 Ｒ４３がＣＨ３であり、 Ｒ４４がＣＨ３であり、 Ｒ４５がＨであり、 Ｒ４６がＨであり、 Ｒ４７がＨであり、 ｎ３が１であり、 ｐが０であり、そして ■が炭素８と１５の間の二重結合を表わす、請求の範囲８記載の方法。 １０．一般式ＩＶがＥ−立体異性体である請求の範囲９記載の方法。 １１．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、 Ｒ２１はＨおよびＣ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルコキシからなる群から選択 され、 Ｒ３２はＣ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルキルであり、Ｒ３３はＨおよびＣ１ −Ｃ３直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択され、そして ｎ２は０−４の整数である）を有する化合物。 １２．Ｒ３１がＣ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルコキシである請求の範囲１１ 記載の化合物。 １３．Ｒ３１がＯＣＨ３であり、 Ｒ３２がＣＨ３であり、 Ｒ３３がＣＨ３であり、そして ｎ２が１である、 請求の範囲１２記載の化合物。 １４．一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、 Ｒ１１はＨおよびＣ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルコキシからなる群から選択 され、 Ｒ１２はＣ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルキルであり、そしてｎ１は０−４の 整数である）を有する化合物。 １５．Ｒ１１がＣ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルコキシである請求の範囲１４ 記載の化合物。 １６．Ｒ１１がＯＣＨ３であり、 Ｒ１２がＣＨ３であり、そして ｎ１が１である、 請求の範囲１５記載の化合物。 １７．一般式ＩＶを有する化合物、すなわち▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＶ）ここで式中、 Ｒ４３はＨおよびＣ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択さ れ、 Ｒ４４はＨおよびＣ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択さ れ、 Ｒ４５はＨおよびＣ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択さ れ、 Ｒ４６はＨおよびＣ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択さ れ、 Ｒ４７はＨおよびＣ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択さ れ、 ｎ３は０−４の整数であり、 ｐは０または１であり、 ■は炭素１４と１５の間または炭素数８と１５の間の二重結合を表わす、 但しｎ３が１でありそしてＲ４３およびＲ４４がＣＨ３である場合は ｉ．Ｒ４５、Ｒ４６およびＲ４７のそれぞれはＨではなく、ｉｉ．Ｒ４５はＣＨ ３ではなく、そしてＲ４６およびＲ４７のそれぞれはＨではなく、 ｉｉｉ．Ｒ４５およびＲ４６のそれぞれはＣＨ３ではなくそしてＲ４７はＨでは なく、そして ｉｖ．Ｒ４５、Ｒ４６およびＲ４７のそれぞれはＣＨ３ではないものとする。 １８．請求の範囲１７記載の式ＩＶの化合物の１種またはそれ以上の、哺乳動物 におけるコリンエステラーゼ酵素を阻害するのに治療上有効な量および製剤上受 容しうる担体を含有する医薬組成物。 １９．請求の範囲１７記載の式ＩＶを有する化合物の１種またはそれ以上の治療 上有効な量を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物においてコリンエステ ラーゼ酵素を阻害する方法。 ２０．一般式Ｖを有する化合物、すなわち▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｖ）式中、 Ｒ５１はＨおよびＣ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルコキシからなる群から選択 され、 Ｒ５３はＨおよびＣ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択さ れ、 Ｒ５４はＨおよびＣ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択さ れ、 Ｒ５５はＨおよびＣ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択さ れ、 Ｒ５６はＨおよびＣ１−Ｃ３直鎖状または分枝状アルキルからなる群から選択さ れ、 ｎ４は０−４の整数であり、 ｐは０または１であり、 ■は炭素１４と１５の間または炭素８と１５の間の二重結合を表わす。 ２１． Ｒ５１がＯＣＨ３であり、 Ｒ５３がＣＨ３であり、 Ｒ４４がＣＨ３であり、 Ｒ５５がＨであり、 Ｒ５６がＨであり、 ｎ４が１であり、 ｐが０であり、そして ■が炭素８と１５の間の二重結合を表わす請求の範囲２０記載の化合物。 ２２．Ｅ−立体異性体である請求の範囲２１記載の化合物。