CH633796A5 - Dipyridoindoles therapeutiquement actifs. - Google Patents
Dipyridoindoles therapeutiquement actifs. Download PDFInfo
- Publication number
- CH633796A5 CH633796A5 CH391878A CH391878A CH633796A5 CH 633796 A5 CH633796 A5 CH 633796A5 CH 391878 A CH391878 A CH 391878A CH 391878 A CH391878 A CH 391878A CH 633796 A5 CH633796 A5 CH 633796A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- methyl
- amino
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 161
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 60
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 32
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 28
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 24
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- -1 amino compound Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 12
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N triazolopyridine Chemical compound C=1N2C(C(C)C)=NN=C2C=CC=1C=1OC=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims description 9
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 claims description 8
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 claims description 8
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 5
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 71
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 66
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 65
- 239000000047 product Substances 0.000 description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 52
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 51
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 37
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 36
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 31
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 29
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 26
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 26
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 23
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 230000034994 death Effects 0.000 description 12
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 8
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 6
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 5
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical class [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 5
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- QZTWUDDGLIDXSE-UHFFFAOYSA-N 9-hydroxyellipticine Chemical compound N1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 QZTWUDDGLIDXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- IPONLHAIQBCUCY-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 IPONLHAIQBCUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKRMCDAOAQWNTG-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-5,11-dimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazole Chemical compound C1=NC=C2C(C)=C(C=3C(=CC=C(C=3)OC)N3)C3=C(C)C2=C1 BKRMCDAOAQWNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 208000000526 Experimental Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N ellipticine Chemical compound N1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC=CC=3)C4=C(C)C2=C1 CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSILBMSORKFRTB-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC=CC2=C1 OSILBMSORKFRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MALZYBOXBVXCSN-UHFFFAOYSA-N 11h-pyrido[3,2-a]carbazole Chemical group C1=CC2=NC=CC=C2C2=C1C1=CC=CC=C1N2 MALZYBOXBVXCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVCGJOSPVGENCT-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-f]quinoline Chemical group N1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 IVCGJOSPVGENCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- YVLNDCLPPGIRCP-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-3-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C([N+]([O-])=O)=CC1=CC=CC=C1 YVLNDCLPPGIRCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSGASDJUCYTRAD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CC=C1Cl PSGASDJUCYTRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- MPAAGWPNIQFBMW-UHFFFAOYSA-N CC([O-])=O.CC([O-])=O.C1=CC=C2[NH2+]CCC2=C1.C1=CC=C2[NH2+]CCC2=C1 Chemical compound CC([O-])=O.CC([O-])=O.C1=CC=C2[NH2+]CCC2=C1.C1=CC=C2[NH2+]CCC2=C1 MPAAGWPNIQFBMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100166239 Caenorhabditis elegans cbd-1 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- ZIXGXMMUKPLXBB-UHFFFAOYSA-N Guatambuinine Natural products N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C)C1=C2 ZIXGXMMUKPLXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000880439 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- SUYXJDLXGFPMCQ-INIZCTEOSA-N SJ000287331 Natural products CC1=c2cnccc2=C(C)C2=Nc3ccccc3[C@H]12 SUYXJDLXGFPMCQ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 102100037628 Serine/threonine-protein kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000583281 Sugiura Species 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 150000001716 carbazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 101150046002 ced-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- ZOAMBXDOGPRZLP-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)N)=CNC2=C1 ZOAMBXDOGPRZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004011 methenamine Drugs 0.000 description 1
- ULYVKQSCHAJLQG-UHFFFAOYSA-N methoxy-9 olivacine Natural products C1=NC(C)=C2C=C(C=3C(=CC=C(C=3)OC)N3)C3=C(C)C2=C1 ULYVKQSCHAJLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCN QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N n-[3-[(4s)-2-amino-1,4-dimethyl-6-oxo-5h-pyrimidin-4-yl]phenyl]-5-chloropyrimidine-2-carboxamide Chemical compound N1=C(N)N(C)C(=O)C[C@@]1(C)C1=CC=CC(NC(=O)C=2N=CC(Cl)=CN=2)=C1 VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
La présente invention concerne des dipyrido [4,3-b][3,4-f] indoles et un procédé pour leur obtention. L'invention a égale-20 ment pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les dipyrido [4,3-b][3,4-f] indoles.
On sait que la 9-méthoxy-ellipticine, son dérivé O-démé-thylé et, surtout, l'acétate de 2-N-méthyl-9-hydroxy-elliptici-nium, présentent des propriétés thérapeutiques intéressantes 25 dans le domaine de la cancérologie; ces composés sont des pyri-do [4,3-b] carbazoles de formule générale Ia et Ib
30
35
40
20
(D) 45 HO,
50
(la)
(Ib)
ch cooh
(12')
à transformer ce dernier en l'azide correspondant, à effectuer une cyclisation pour former l'isoquinolone correspondante et à éliminer le groupe protecteur du groupe amino pour obtenir la diméthyl-5,8-amino-6-isoquinolone, et en ce que l'on transforme cette dernière en composé de formule II correspondant par le procédé selon la revendication 11.
60
55 dans lesquelles R représente CH3 ou H.
A cet effet, on peut se référer aux articles:
- J.B. LE PECQ, C. GOSSE, NGUYEN DAT XUONG, S. CROS et C. PAOLETTI: Cancer Research 36 p 3067-3076 (1976) et
- J.B. LE PECQ, C. GOSSE, NGUYEN DAT XUONG et C. PAOLETTI: C.R. Acad. Sci. Paris Série D 281 p 1365 (1975).
On a maintenant trouvé des nouveaux composés, les dipyrido [4,3-b][3,4-f] indoles, qui présentent également des propriétés thérapeutiques intéressantes dans le domaine cancérolo-gique.
Les dipyrido 0(4,3-b][3,4-f] indoles selon la présente invention à la formule II:
5
633 796
e-2 ^
II
dans laquelle: R' t est l'hydrogène, le groupe hydroxy, un groupe alkyle, de préférence inférieur, un groupe alkylthio ou alcoxy, un halogène, tel que le chlore, ou un groupe amino non substitué ou substitué: R'2 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, de préférence un groupe méthyle.
Dans la présente description, le terme «alkyle inférieur» désigne les groupes alkyles ayant 1 à 3 atomes de carbone et de préférence le groupe méthyle.
A titre de groupes amino appropriés, on peut citer le groupe de formule:
R'4
NH-CH-(CH2)„-N
I R'5
R'6
dans laquelle n est compris entre 1 et 3, R'6 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, par exemple le groupe CH3 et R'4 et
R'5 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; de préférence, les groupes R'4 et R'5 sont identiques et sont l'hydrogène, le groupe méthyle ou le groupe éthyle.
5 L'invention englobe aussi les sels pharmaceutiquement acceptables des dipyrido-indoles de formule (II) ainsi que leurs formes isomères et tautomères lorsque celles-ci existent.
La présente invention concerne aussi un procédé pour l'obtention desdits dipyrido [4,3-b][3,4-f] indoles.
Le procédé selon la présente invention consiste:
1) à faire réagir une amino-6-isoquinoléineavec la nitro-3-chloro-4-pyridine pour former la [(nitro-3'-pyridyl)-4'-ami-no]6-isoquinoléine correspondante ;
2) à hydrogéner ladite isoquinoléine ainsi obtenue en le ls composé amino correspondant;
3) à faire réagir le composé amino croorespondant avec du nitrite de sodium pour former la triazolopyridine correspondante,
4) à transformer la triazolopyridine ainsi obtenue en le dipy-20 rido [4,3-b][3,4-f]indole correspondant,
5) éventuellement à former le sel pharmaceutiquement acceptable du dipyridoindole ainsi obtenu.
Le procédé de l'invention peut être représenté par le schéma réactionnel ci-après:
10
U étape 1
(V)
étape 2
15
20
25
50
ch,
(VII)
étape 4
étape 3
-t s V®
etape 5 ^
H-2 H»
©
Z = groupe alkyle (IX)
633 796
6
Les produits de départ mis en œuvre dans le procédé de l'invention sont donc la nitro-3-chloro-4-pyridine de formule (III) et les amino-6-isoquinoléines de formule (IV).
L'étape 1) du procédé de l'invention consiste à condenser la nitro-3-chloro-4-pyridine de formule III avec une amino-6-iso-quinoléine de formule IV. Cette condensation peut être réalisée selon différents modes opératoires bien connus de l'homme de l'art, ces modes opératoires variant suivant la nature des substituants R'j et R'2 de l'amino-6-isoquinoléine mise en œuvre.
Ainsi, lorsque l'amino-6-isoquinoléine mise en œuvre ne comporte pas de substituants hydroxy, on peut opérer de la façon suivante:
On dissout l'amino-6-isoquinoléine dans un solvant inerte approprié, tel que le diméthoxy-1,2 éthane, on ajoute une solution d'acide anhydre, tel que l'acide chlorhydrique, dans un solvant anhydre, et ensuite la nitro-3-chloro-4-pyridine. On maintient au reflux le mélange réactionnel ainsi obtenu jusqu'à disparition pratiquement complète de l'un des réactifs, ce qu'on peut déterminer par mesure par Chromatographie en couche mince, in évapore ensuite le solvant.
Lorsque l'amino-6-isoquinoléine mise en œuvre comporte un substituant hydroxy, il est avantageux d'opérer à la température ambiante ; les composés de départ peuvent être dissous dans un solvant inerte, tel que par exemple le diméthylform-amide. On laisse à la température ambiante le mélange réactionnel obtenu par mélange des solutions des deux constituants de départ jusqu'à disparition des composés de départ qui sont visibles en Chromatographie en couche mince sur gel de silice. Le précipité formé est ensuite récupéré par des techniques classiques.
On utilise avantageusement des quantités équimolaires ou pratiquement équimolaires des deux composés de départ.
L'étape 2) du procédé selon l'invention consiste en une hydrogénation de la [(nitro-3'-pyridyl)-4'-amino]-6-isoquinoléine obtenue selon l'étape 1) décrite ci-dessus. Cette hydrogénation est réalisée en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, tel que le charbon palladié. La [(nitro-3'-pyridyl)-4'-amino]-6-isoqui-noléine est dissoute dans un solvant organique, tel que par exemple l'acide acétique ; on ajoute à cette solution une quantité appropriée de charbon palladié et on agite en ati losphère d'hydrogène jusqu'à l'absorption théorique d'hydrog ine. Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration; le solvant est évaporé et le résidu obtenu est recristallisé dans un solvant organique, tel que le méthanol, l'éthanol, l'acétonitrile, le xylène, etc.
Selon l'étape 3) du procédé de l'invention, on fabrique la triazolopyridine correspondante en traitant la [(amino-3'-pyri-5 dyl)-4'-amino]-6-isoquinoléine de formule VI avec du nitrite de sodium. On opère avantageusement de la façon suivante: on dissout la [amino-3'-pyridyl)-4'-amino]-6-isoquinoléine dans un acide organique tel que de l'acide acétique, on refroidit le mélange obtenu jusque'à environ 0 °C et on ajoute progressive-ment une solution aqueuse de nitrite de sodium dans le minimum d'eau. Le mélange réactionnel est agité jusque'à ce que la température revienne à l'ambiante; le précipité formé est ensuite lavé et séché selon des méthodes classiques.
Selon l'étape 4) du procédé de l'invention, on transforme la 15 triazolopyridine obtenue selon l'étape 3) en le dipyrido [4,3-b][3,4-f]indole correspondant. Au cours de cette transformation, il se produit une ouverture du cycle triazolo et une cyclisation pour former un dipyrido-indole de formule VIII. Cette opération est réalisée au sein d'un agent inerte, tel que la paraffine 20 ou le phénanthrène, ayant un point d'ébullition assez élevé pour permettre la transformation indiquée, qui s'opère par voie thermique.
On opère habituellement à une température de 320-350 °C.
Des exemples de mise en œuvre de cette étape seront 25 donnés ci-après.
Le dipyrido [4,3-b][3,4-f]indole ainsi obtenu est ensuite éventuellement transformé en un sel pharmaceutiquement acceptable.
Pour former ces sels pharmaceutiquement acceptables, il 30 importera d'utiliser les agents appropriés bien connus de l'homme de l'art, tels que les acides chlorhydrique, bromhydri-que, succinique, lactique, acétique, phosphorique et tous autres acides communément utilisés pour former de tels sels.
On indiquera ci-après les schémas réactionnels des modes 35 opératoires préférés de mise en œuvre du procédé selon l'invention.
Mode opératoire n" 1.
Ce mode opératoire est relatif à l'obtention de dipyrido-40 indoles de formule II ci-dessus dans laquelle R\ est l'hydrogène et R'2 est un groupe alkyle, par exemple le groupe méthyle; ce mode opératoire est représenté par le schéma ci-après pour le composé de formule II dans laquelle R'2 est un groupe méthyle:
3 (4)
QXu
CH-,
CE-,
(5)
(6)
(7)
633 796
Ce mode opératoire sera illustré par les exemples 1 à 4 ci-après.
Mode opératoire ri' 2.
5 Ce mode opératoire est relatif à l'obtention de dipyrido-indoles de formules II ci-dessus dans laquelle R/j est le groupe hydroxy et R'2 et l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur
N<;r\j/IÎH2-
kAlJ
C 19.)
e*2 oh
(18)
">
Les composés 19 à 26 décrits ci-après dans les exemples illustratifs ont été synthétisés selon ce mode opératoire ; dans les composés 19 à 25, R'2 = H et R est tel que défini- ci-dessous:
composé 19 R=OH composé 20R=C1
C,H
composé 21 R=NH-CH2CH2CH2-N
2n5
\
65
C,Hs
633 796
CH,
composé 22 R=NH-CH2-CH2-CH2-N.
CH,
CH3
composé 23 R=NH-CH2-CH2-N-
\
CH,
composé 24 R=NH-CH-(CH2)3-N(C2H5)2 I
CH3
composé 25 R=NH-CH2-CH2-CH2-NH2; dans le composé 26 R'2=CH3
etR=OH.
Selon ce mode opératoire, on peut préparer le produit de formule 15, qui est un composé de départ selon le procédé de l'invention et qui peut se présenter sous sa forme tautomère (15a):
à partir de l'acide cinnamique de formule (12) par le procédé qui consiste à: former d'abord l'azide correspondant (13) ; effectuer ensuite une cyclisation pour former l'isoquinolone correspondante et enfin éliminer le groupe protecteur du groupe ami-; no pour obtenir la méthyl-5-amino-6-isoquinolone de formule (15). Ensuite, on opère selon le procédé précédemment pour obtenir le composé selon l'invention de formule XIX dans laquelle R est le groupe hydroxy (composé 19). On peut ensuite substituer au groupe hydroxy de ce composé un atome de n chlore, un groupe amino, tels que par exemple les groupes de formule ci-après, pour obtenir les composés 19 à 26:
C,H,
-NH-(CH2)3-N.
"N
C2H5
CH,
-NH-(CH2)n-N<^ n = 2 ou 3 20 CH,
C,H,
-NH-CH-(CH2)3-N.
c2H5
(15)
CH3
-NH-CH2-CH2-CH2-NH2
R' OH
L'acide cinnamique de formule (12) utilisé comme produit (15a) 35 départ dans le mode opératoire n° 2 défini ci-dessus peut être obtenu de différentes façons. On indiquera ci-après trois modes opératoires qui conviennent pour l'obtention de l'acide cinnamique de formule (12) [modes opératoires (a) à (c)].
Mode opératoire (a).
(10a)
CH.
3
(10b)
B'
N,
\
CHO
CH,
CO
I
CH,
(11)
R'
, \ ^
UH 1 CH COOH
1 CH-.
00 3
CH,
(12)
633 796
R'2 étant tel que défini précédemment.
Selon ce mode opératoire, l'acide cinnamique de formule (12) est obtenu à partir du méthyl-2—amino-3-benzonitrile de formule (10a) par le procédé qui consiste à transformer le groupe amino de ce composé en le groupe acétylamino pour former le composé de formule (10b) ; à transformer ensuite le groupe cyano du méthyl-2-acétylamino-3-benzonitrile en le groupe aldéhyde pour former le composé de formule (11) et à condenser ensuite le groupe aldéhyde de ce dernier composé avec l'acide malonique pour former l'acide cinnamique de for-s mule (12). Ce mode opératoire est illustré par l'exemple 5 ci-après.
Mode opératoire (b).
(30)
(31)
CH,
(12)
(32)
R'2 étant tel que défini précédemment. par le stade du groupe amino (formule 33) pour former le com-
Ce mode opératoire consiste à transformer la méthyl-2-ni- posé de formule (12). Ce mode opératoire sera illustré par tro-3-aniline de formule (30) en l'acide (méthyI-2-nitro-3-phé- l'exemple 13 ci-après.
nyl)-chloro-propionique de formule (31), à transformer ce der- 45
nier composé en l'acide méthyl-2-nitro-3-cinnamique de for- Mode opératoire (c):
mule (32) par élimination de HCl et ensuite à transformer le Ce mode opératoire convient pour l'obtention du composé
groupe nitro de ce composé en le groupe acétylamino en passant de formule (12) dans laquelle R'2 est -CH3
(C)
chn ch ^ cooh
633 796
10
Ce mode opératoire consiste à transformer le groupe chloro-méthyle du composé de formule (A) en un groupe aldéhyde (composé de formule (B), à condenser ensuite ce groupe aldéhyde avec de l'acide malonique pour former l'acide cinnamique de formule (C), à réduire ensuite le groupe nitro du composé de formule (C) en un groupe amino [composé de formule (D)] que l'on transforme ensuite en le groupe acétylamino pour obtenir le composé de formule (12). Ce mode opératoire sera illustré par l'exemple 12 ci-après.
Les composés intermédiaires obtenus lors de la mise en œuvre du mode opératoire n° 2 ci-dessus et des modes opératoires a), b) et c) font également partie de l'objet de l'invention ainsi que leurs formes isomères et tautomères lorsqu'elles existent.
Parmi les composés de la présente invention, on peut citer tout particulièrement les suivants:
— le diméthyl-5,ll-dipyrido[4,3-b][3,4-f]indole;
- le diacétate de tétraméthyl-2,5,9,ll-dipyrido [4,3-b] [3,4-f]indolinium;
- l'acétate du diméthyI-5,ll-dipyrido [4,3-b][3,4-f]indole;
- le dichlorhydrate du diméthyl-5,11-dipyrido [4,3-b][3,4-f] indole;
- le diyhdro-l,2-oxo-l-méthyl-5-dipyrido [4,3-b][3,4-f]indole;
- le chloro-l-méthyl-5-dipyrido [4,3-b][3,4-f]indole;
— le (Y-diéthylaminopropyl)amino-l-méthyl-5-dipyrido [4,3 -b] [3,4-f]indole ;
— le (Y-diméthylaminopropyl)-amino-l-méthyl-5-dipyrido [4,3-b][3,4-f]indole ;
— le ^-diméthylaminoéthyl)amino-l-méthyl-5-dipyrido [4,3-b][3,4-f]indole ;
— [(a-méthyl-ô-diéthylamino-butyl)amino]-l-méthyl-5-dipy-rido [4,3.b][3,4-f]infole;
— [(Y-amino-propyl)-amino]-l-méthyl-5-dipyrido[4,3-b] [3,4-f] indole;
- dihydro-l,2-oxo-l-diméthyl-5,ll-dipyrido[4,3-b][3,4-f]in-dole.
L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques antivirales et antitumorales contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé selon l'invention de formule II, en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement inerte. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter notamment sous forme de solutions injectables par voie intraveineuse ou intramusculaire.
On a déterminé les propriétés antitumorales des composés selon l'invention par leur action curative sur la leucémie expérimentale greffée L-1210. Cette leucémie a permis en effet de sélectionner de nombreux composés actifs et utilisés en clinique humaine [ZUBROD C.G., Proc. Nat. Acad. Sci. 1972,69, 1042-1047 et SCHEPARTZ SA. SCREENING, 1971, CANCER Chemother. Rep. Part 3 vol 2, p 3].
Cette leucémie est entretenue sous forme ascitique par passage (voie I.P.) sur souris CBD1 (C57 B16 X DBA/2)F1. Les préparations à tester sont injectées par la voie intrapéritonéale 1 jour au moins après la greffe des cellules (1 seule injection). Les résultats sont exprimés en pourcentage d'augmentation du temps de survie (ILS%) selon KESSEL et al., Cancer Res. 1971,31,1883-1887) ou encore en pourcentage du nombre de cellules tuées par le produit (la survie des animaux est proportionnelle au nombre de cellules injectées).
On a aussi recherché le pouvoir protecteur des composés selon l'invention sur la leucémie viro induite de Friend [J. Exp. Med. 1957-105—307—318] et on a déterminé que les composés selon l'invention sont des agents antiviraux et antitumoraux.
L'étude du développement du sarcome viro induit de MO-LONEY [Nat. Cancer. Inst. Monograph 22,139—142 1966] a également permis de déterminer que les composés selon l'invention sont des agents antiviraux et antitumoraux.
On a également déterminé la dose toxique et la toxicité aiguë in vivo, c'est-à-dire les doses létales DL 100 et DL 50.
Par ailleurs, on a montré que les composés selon l'invention sont cytotoxiques à des concentrations comprises entre 0,2 et 510 j-iM. et que le composé 21 selon l'invention est aussi actif ou plus que des produits actuellement utilisés comme antitumoraux.
L'invention va être maintenant illustrée par les exemples non limitatifs ci-après. Toutes les températures sont données en io °C.
Exemple 1
Préparation du diméthyl-5,11-dipyrido [4,3-b][3,4-f]indole (composé de formule 8). 15 A- Diméthyl-5,8[(nitro-3'pyridyl)-4'-amino]-6-isoquinoléine de formule (5).
On a dissous 36 g de la diméthyl-5,8-amino-6-isoquinoléine de formule (4) dans 1,5 1 de diméthoxy-l,2-éthane; on a ajouté 33,14 g de nitro-3-chloro-4-pyridine de formule (3), puis 20 95,85 ml d'une solution d'acide chlorhydrique sec dans l'éther titrée à 4,362 M (2 équivalents molaires par rapport à l'amino isoquinoléine de formule (3).
Après 192 h de chauffage à reflux, le solvant a été évaporé, le résidu a été repris dans 1,5 1 d'eau en agitant 1 h et le préci-25 pité insoluble a été essoré pour donner 1,7 g de nitro-3-hy-droxy-4-pyridine.
En contrôlant constamment au pH mètre, on a ajouté progressivement à la phase aqueuse du carbonate de potassium et le précipité qui apparaissait à partir de pH 4 a été essoré lorsqu'on 30 a atteint le pH 5,5. Après séchage, celui-ci a été recristallisé dans le benzène et l'on a obtenu ainsi 17,6 g, soit 28,6%, de microcristaux jaunes, point de fusion: 206 °C, correspondant au composé attendu.
35 Analyse:
Ci6H14N403 C H N
Calculé % 65,29 4,80 19,04
Trouvé % 65,09 4,81 18,86
40 En alcalinisant les eaux-mères jusque'à pH 10, on a récupéré ensuite 13 g, soit 36%, de l'amino isoquinoléine de formule (4); point de fusion: 149 °C après cristallisation.
B — Diméthyl-5,8-[(amino-3' -pyridyl)-4' -amino]-6-isoquino-45 léine de formule (6).
20 g du dérivé nitré de formule (5) ont été dissous dans 1 litre d'éthanol absolu, additionnés de 2 g de charbon palladié à 10% et l'ensemble a été agité sous atmosphère d'hydrogène à la température et à la pression ambiante jusqu'à absorption de la 50 quantité théorique d'hydrogène. Après filtration du catalyseur, le solvant a été évaporé et le résidu a été recristallisé dans l'étha-nol pour donner 16,9 g (93,7%) de cristaux beiges, point de fusion: 235—250 °C avec décomposition, correspondant au composé attendu cristallisé avec V2 mole d'éthanol.
55
Analyse:
C16H16N4,1/2C2H5OH
C H N
Calculé % 71,05 6,66 19,50
60 Trouvé % 70,78 6,77 19,18
C - [(diméthyl-5', 8'isoquinolyl-)6']-l-triazolo [4,5-c]pyridine de formule (7).
On a dissous 16,8 g de l'amine de formule (6) dans 300 ml 65 d'acide acétique, refroidi aux environs de 0 °C et on y a ajouté progressivement goutte à goutte et en maintenant à froid 4,83 g de nitrite de sodium dissous dans 150 ml d'eau. On a maintenu le mélange réactionnel sous agitation à froid pendant 2 h, puis
11
633 796
1 h en le laissant revenir à la température ambiante ; on a évaporé le solvant, repris le résidu dans 300 ml d'eau et filtré le précipité insoluble.
Après recristallisation dans l'éthanol, il s'est formé ainsi 14,8 g, soit 84,5 % de cristaux jaune pâle, point de fusion: 215-220 °C, correspondant au produit attendu.
Analyse:
CijjHnjNjOj
Calculé % Trouvé %
c
66,44 66,58
h
5,89 5,83
n
12,92 12,79
Analyse:
C.oHi.Nj
Calculé % Trouvé %
C
69,80 69,67
H
4.76
4.77
N
25,44 25,23
D - Diméthyl-5,11 -dipyrido-[4,3-bJ[3,4-f]indole de formule (8).
12 g de la triazolopyridine de formule (7) ont été mélangés avec 39 g de paraffine d'un point de fusion de 54-56 °C et l'ensemble a été chauffé en atmosphère d'azote jusqu'à cessation du dégagement gazeux, soit pendant 20 à 25 minutes.
Après avoir laissé refroidir le mélange réactionnel, on a ajouté 100 ml d'éther de pétrole lourd (point d'ébullition sous pression normale: 100-140 °C), on a chauffé jusqu'à l'ébullition et on a essoré le solide noir insoluble. Ce dernier a été repris dans l'éthanol en présence de charbon animal, filtré, concentré et filtré à froid puis recristallisé dans la pyridine pour donner 5,4 g (40,6 %) de microcristaux jaunes, infusibles à 350 °C.
Analyse:
C,6H13N3
Calculé % Trouvé %
C
77,71 77,52
H
5,30 5,32
N
16,99 16,98
Exemple 2
Préparation du diacétate de tétraméthyl-2,5,9,11 -dipyrido[4,3-b][3,4-f] indolinium de formule IX [X= CH3COO].
274 mg du composé de formule (8) obtenu selon l'exemple 1 ont été mis en suspension dans 750 ml d'acétone et chauffés à reflux pendant 6 h en présence d'un large excès d'iodure de méthyle (1,42 g). Après addition de la même quantité d'iodure de méthyle, on a chauffé de nouveau au reflux pendant 14 h; on a refroidi ensuite le mélange réactionnel et essoré 487 mg (92%) du produit insoluble correspondant au diiodure (composé de formule (IX) dans laquelle X=I).
Analyse:
C18H19I2N3 C H N
Calculé % 40,68 3,58 7,91
Trouvé % 40,55 3,67 7,88
450 mg du composé obtenu précédemment dissous dans 100 ml d'eau ont été passés sur une colonne de résine échan-geuse (DOWEX1X2) chargée en ions acétate et le solvant a été évaporé. Le résidu a été repris dans de l'alcool isobutylique pour donner le produit attendu sous la forme de microcristaux jaune-orangé, d'un point de fusion de 230-235 °C. Il a donné une seule tache en Chromatographie sur couche mince d'alumine avec le mélange méthanol-eau (4/1 v/v) comme éluant; le spectre en résonance magnétique nucléaire (RMN) indique qu'il s'agit bien du composé attendu, mais son analyse centésimale correspond au produit voulu partiellement hydraté.
Exemple 3
Préparation de l'acétate du diméthyl-5,11 -dipyrido[4,3-b] [3,4-f]indole.
1 g de composé de formule (8), obtenu selon l'exemple 1, et 20 ml d'acide acétique ont été chauffés à l'ébullition et l'excès d'acide acétique a été évaporé aussitôt. Le résidu, repris dans l'acétone et filtré, a fourni 1 g de précipité insoluble sous forme de microcristaux ocre jaune, infusibles à 310 °C, et correspondant au monohydrate du composé recherché.
Exemple 4
Dichlorhydrate du diméthyl-5,11 -dipyrido [4,3-bJ[3,4-f]indole.
On a dissous 200 mg de la base de formule (8) obtenue selon l'exemple 1 dans 20 ml d'éthanol absolu, on a ajouté 1 ml io d'éthanol saturé par l'acide chlorhydrique et évaporé le solvant au bain marie sous pression réduite. Le résidu a été repris dans l'acétone et essoré pour fournir 200 mg de microcristaux ocres, infusibles à 310 °C et correspondant au monohydrate du dichlorhydrate recherché
15
Analyse:
C16H17C12N30 C H Cl N
Calculé % 56,80 5,02 21,01 12,43
Trouvé % 56,34 4,78 21,20 12,56
20
Exemple 5
Préparation du dihydro-1,2 oxo-: méthyl-5-dipyrido [4,3-b] [3,4-f]indole (composé 19).
A) Méthyl-2-acétylamino-3-benzaldéhyde de formule (11). 25 On a dissous 39 g (0,3 mole) de méthyl-2-amino-3-benzoni-trile dans 75 ml d'acide acétique, on a ajouté 30 ml (0,3 mole) d'anhydride acétique, chauffé au reflux pendant 5 minutes, et on a refroidi. Le solide obtenu a été essoré et l'évaporation du solvant a fourni une nouvelle quantité de solide que l'on a jointe 30 au précédent. Après recristallisation de l'ensemble dans le toluène, on a obtenu 44 g (95 %) de paillettes incolores d'un point de fusion de 160 °C.
Analyse: 3= C10H10N2O Calculé % Trouvé %
C
68,95 68,82
H
5,79 5,83
n
16,08 15,99
B) Acide méthyl-2-acétylamino-3'Cinnamique de formule (12). 40 Dans un tricol de 6 1, on a introduit 60 g (0,34 mole) du nitrile de formule (10) et 1 litre d'acide formique dilué à 50% dans l'eau puis on a chauffé à l'ébullition. En maintenant l'ensemble au reflux, on a ajouté en 5 fois, à intervalles de 30 minutes, 120 g d'alliage de Raney, on a laissé 30 minutes de plus 45 à reflux et on a filtré les sels et l'excès de réactif insolubles.
Le précipité a été lavé à l'eau chaude et l'ensemble du filtrat a été extrait à l'aide de chloroforme, en au moins dix fois avec 500 ml de chloroforme à chaque fois.
L'évaporation de la phase organique a fourni un résidu qui a destillé en donnant 39 g d'un produit (Ebu=210-225 °C) correspondant au mélange du nitrile de départ et de l'aldéhyde de formule (11), c'est-à-dire le méthyl-2-acétylamino-3-benzaldé-hyde.
Si l'on recristallise dans le benzène ou le toluène, on obtient 55 de fines aiguilles incolores, point de fusion: 124-128 °C.
50
Analyse:
c10huno2
Calculé % 60 Trouvé %
c
67,78 68,07
H
6.26
6.27
n
7,91 8,05
65
Le mélange précédent (38 g), brut de distillation, a été dissous dans 50 ml de pyridine sèche; on l'a ajouté en une seule fois à une solution de 300 ml de pyridine contenant 22,5 g d'acide malonique et 1 ml de pipéridine, et l'ensemble a été chauffé au reflux pendant 1 h 30. La pyridine a été évaporée sous pression réduite et le résidu a été traité par une solution de soude en excès en présence de chloroforme.
633 796
12
Après décantation, l'évaporation du chloroforme a fourni un résidu constitué par une fraction de nitrile de départ de formule (10).
L'acidification de la couche alcaline par l'acide chlorhydrique a fourni l'acide acrylique de formule (12), que l'on a recristallisé dans l'acide acétique en donnant 25 g (34% par rapport à la quantité de nitrile de formule (10) mis en œuvre) de paillettes incolores, point de fusion = 265-267 °C.
Analyse:
C12N13NO2 C H N
Calculé % 65,74 5,98 6,39
Trouvé % 65,58 6,12 6,52
C) Méthyl-2-acétylamino-3-cinnamoylazide de formule (13).
L'acide acrylique de formule (12) (36 g) a été ajouté à une solution de 17 g de triéthylamine dans 150 ml d'acétone et le tout a été refroidi à 0 °C. En maintenant la température en dessous de 0 °C, on a ajouté, goutte à goutte, une solution de 24,3 g de chloroformiate d'éthyle dans 150 ml d'acétone; on a agité le mélange à 0 °C pendant 1 heure, puis on.a ajouté progressivement la solution formée à partir de 16 g d'azothydrate de sodium et 40 ml d'eau. On a agité encore à froid le mélange réactionnel pendant 1 heure après la fin de l'addition et on a essoré 27,8 g, soit 71 %, d'un solide incolore correspondant à l'azide cherché, lequel s'est décomposé par fusion à partir de 150 °C. L'évaporation de l'acétone des eaux-mères, au bain-marie sous pression réduite, et en ne dépassant pas 30 °C, a fourni une nouvelle quantité du composé attendu qui est alors coloré en jaune. Ce produit a été utilisé dans la suite de la synthèse sans autre purification.
D) Hydroxy-l-méthyl-5-acétylamino-6-isoquinoléine ou mé-thyl-5-acétylamino-6-isoquinolone-l de formule (14).
Le mélange constitué par 1,51 de diphényléther et 33 g de tributylamine a été chauffé à 240 °C dans un tricol de 41. On a mis 41 g de l'azide de formule (13) préalablement séché au dessiccateur sous vide en suspension dans 300 ml de diphényléther et on l'a ajouté à la solution précédente maintenue sous violente agitation, par petites portions mais aussi rapidement que possible et en continuant à chauffer pour éviter que la température ne descende en-dessous de 220 °C.
Après la fin de l'addition, on a chauffé de nouveau à 240 °C et on a maintenu le mélange réactionnel à cette température pendant 10 minutes, puis on l'a laissé refroidir. Le précipité formé à été filtré, lavé au benzène et recristallisé dans l'éthanol, dans lequel il est très peu soluble, pour donner 25 g, soit 69%, de microcristaux incolores, infusibles à 320 °C.
Analyse:
Ci2HI2N202 C H N
Calculé % 66,65 5,59 12,96
Trouvé % 66,98 5,64 12,87
E) Méthyl-5-amino-6-isoquinolone-l de formule (15).
Le mélange formé par 500 ml d'éthanol, 100 ml d'acide chlorhydrique et 25 g du composé de formule (14) a été chauffé à reflux pendant 2 h 30. L'évaporation du solvant a fourni un résidu que l'on a repris dans de l'eau chaude, filtré, et l'alcanili-sation du filtrat par la sonde N a fourni 16,3 g, soit 81 % d'un composé qui a recristallisé sous forme d'aiguilles incolores, point de fusion = 260-285 °C avec décomposition.
Analyse:
ciuh1un2o c h n
Calculé % 68,95 5,79 16,08
Trouvé % 68,97 5,83 15,85
F) Méthyl-5[(nitro-3' -pyridyl)-4' -amino]-6-isoquinolone-l de formule (16).
On a dissous 17,4 g du composé de formule (15) dans 400 ml de diméthyl formamide (DMF) ; on a ajouté une solution s de 15,9 g de la chloronitro-pyridine de formule (3) dans 100 ml de DMF et on a laissé ce mélange à la température ambiante pendant 12 jours. Le précipité formé a été essoré; l'évaporation du solvant sous pression réduite a redonné une nouvelle quantité de solide et l'ensemble de ce dernier a été repris dans de io l'eau chaude puis alcalinisé par de la soude N. Le précipité formé a recristallisé dans le DMF en donnant 21,3 g (72%) de prismes jaunes infusibles à 330 °C et correspondant au composé de formule (16).
15 Analyse:
Ci5H12N203 C H N
Calculé % 60,80 4,03 18,91
Trouvé % 60,46 4,08 18,62
20 Lorsque la réaction a été effectuée en présence d'un excès de 1 à 3% de la nitro-3-chloro-4-pyridine de formule (3), à côté du produit décrit ci-dessus, on a isolé de 10 à 15 % d'un produit secondaire, moins soluble dans le DMF, et qui a recristallisé dans ce solvant en prismes rouges, infusibles â 300 °C. Il corres-25 pond à la nitro-3-amino-4-di[N-l,N-4 (hydroxy-1 '-méthyl- 5'-isoquinolyl-6 ')pyridine].
Analyse:
C25H19N504,V2H20 C H N
30 Calculé % 64,95 4,35 14,38
Trouvé % 64,72 4,19 14,28
G) Méthyl-5[(amino-3' -pyridyl)-4' -amino]-6-isoquinolone de formule (17).
35 On a dissous 12,6 g du dérivé nitré précédent dans 500 ml d'acide acétique; on a ajouté 0,6 g charbon palladié à 10% et agité en atmosphère d'hydrogène jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène. On a ajouté 500 ml d'acide acétique, chauffé pour dissoudre le précipité formé, on a filtré le 40 catalyseur, évaporé le solvant et on a dissous le résidu dans l'eau. Après alcalinisation jusqu'à pH 9, le précipité a été filtré et recristallisé dans de l'acétonitrile pour donner 10,2 g (84,3 %) de microcristaux crèmes, correspondant à l'hydrate de l'amine de formule (17).
45
Analyse:
C15H16N4O2 C H N
Calculé % 63,86 5,67 19,71
Trouvé % 63,84 5,44 19,47
50
H) [(Dihydro-1',2'-oxo-1-' -méthyl-5' -isoquinolyl)-6']-1 -tri-azolo [4,5-c] pyridine de formule (18).
Dans un tricol de 500 ml muni d'un thermomètre, d'un agitateur mécanique et d'une ampoule à brome, on a mélangé 55 10,2 g de l'amine de formule (17) et 70 ml d'acide acétique; on a refroidi le mélange réactionnel aux environs de 0° et on a ajouté progressivement une solution de 3 g de nitrite de sodium dans le minimum d'eau. On a continué l'agitation pendant 1 h en laissant le mélange réactionnel revenir à la température am-60 biante ; on a filtré ensuite le précipité, on l'a lavé à l'eau et séché. On a obtenu ainsi 8,3 g (83,5%) de microcristaux incolores; point de fusion: 309—310 °C, correspondant à l'hydrate de la triazolopyridine de formule (18).
65 Analyse:
C15Hi5N502 C H N
Calculé % 61,01 4,44 23,72
Trouvé % 60,92 4,15 23,44
13
633 796
I) Dihydro-l,2-oxo-l-méthyl-5-dipyrìdo [4,3-b][3,4-f]indole de formule XIXavec R = OH: composé 19.
On a ajouté 8 g de triazolopyridine de formule (18) à 60 g de phénanthrène fondu, puis chauffé à 340 °C, et on a maintenu le mélange réactionnel sous agitation à cette température pendant 20 minutes puis laissé refroidir. Le phénanthrène a été extrait à l'éther de pétrole ou à l'hexane et le résidu insoluble a été recristallisé dans du DMF pour donner 4,2 g (58%) de microcristaux gris infusibles à 310 °C et correspondant à l'hémi-hydrate du produit de formule (19).
Analyse:
qshnnjo.'ahzo C h n
Calculé % 69,75 4,68 16,27
Trouvé % 70,04 4,40 16,14
Exemple 6
Chloro-1 -méthyl-5-dipyrido[4,3-b][3,4-f]indole [composé de formule XIXavec R=Cl: composé 20]
On a mélangé 1,5 g de dipyrido indole (composé 19) avec 250 ml d'oxychlorure de phosphore contenant 1,5 g de penta-chlorure de phosphore et on a chauffé à reflux pendant 20 heures. L'excès d'oxychlorure et de pentachlorure a été éliminé au bain-marie sous pression réduite et le résidu a été repris dans l'eau tiède, en plusieurs fois et en agitant à chaque reprise pendant 1 heure, jusqu'à épuisement. Les filtrats aqueux réunis et refroidis ont été neutralisés par une solution de carbonate de sodium ou de potassium et le précipité formé, essoré puis séché, a été recristallisé dans du DMF en donnant 875 mg - soit 54% -de microcristaux jaunes, infusibles à 320 °C et correspondant à l'hémihydrate du dérivé chloré 20.
obtenu a été repris dans une solution de soude N et le précipité formé, essoré et séché, a été recristallisé dans le xylène pour donner 4,1 g (73 %) du dérivé attendu qui a cristallisé avec une molécule d'eau.
5
Analyse:
c22h27n5,h2o c h n
Calculé % 69,63 7,70 18,45
Trouvé % 69,82 7,49 18,33
10
Exemple 8
('l-diméthylaminopropyl)-amino-l-méthyl-5-dipyrido [4,3-b][3,4-f]indole (composé de formule XIX)
15 CH3
r=-NH-CH2-CH2-CH2-N / ) (composé 22)
CH 3
On a procédé selon la premier mode opératoire décrit à 20 l'exemple 7 en chauffant à l'ébullition de la diméthylaminopro-pylamine pendant 7 heures. Après un traitement identique à celui mentionné ci-dessus, le produit a été recristallisé dans le benzène pour donner des microcristaux jaune pâle, point de fusion: 240 °C, correspondant à l'hémihydrate du produit at-25 tendu.
Analyse:
C^Hz^, V2H20 C H N
30 Calculé % 70,09 7,00 20,44
Trouvé % 70,27 6,85 20,13
Analyse:
C15H1ÜN3C1,V2H20 C H N Cl
Calculé % 65,10 3,97 15,19 12,84
Trouvé % 64,77 3,92 14,97 13,21
Exemple 7
t{-diéthylaminopropyl)-amino-l-méthyl-5-dipyrido [4,3-b][3,4-f]indole (composé de formule XIX avec:
C2H5
R=-NH-CH2-CH2-CH2-N/^ ) c'est-à-dire composé 21.
NC2H5
Le mélange, constitué par 875 mg du dérivé chloré obtenu selon l'exemple 5 ci-dessus et 10 g de y-diéthylaminopropyl-amine, a été chauffé au bain d'huile à 150 °C pendant 30 minutes et l'excès d'amine a été éliminé au bain-marie sous pression réduite. Le résidu a été extrait trois fois par 60 ml de benzène bouillant et le résidu insoluble a été repris dans le chloroforme en présence de soude. Après lavage de la couche chloro-formique à l'eau, le chloroforme a été évaporé, le résidu a été repris avec le benzène précédemment utilisé et le tout a été concentré jusqu'à environ 50 ml et refroidi. La filtration du solide en suspension a fourni 180 mg (15%) de microcristaux jaunes, point de fusion = 215-218 °C, correspondant à l'amine attendue cristallisée avec une molécule d'eau.
40
En opérant selon la variante de mise en œuvre décrite à l'exemple 7 ci-dessus, on a obtenu un rendement de 73 %. Ainsi, selon cette variante, on a chauffé à reflux pendant 4 heures le dérivé chloré de l'exemple 6 avec un large excès de y-diméthyl-aminopropylamine. Après élimination de l'excès d'amine sous pression réduite, le produit a été recristallisé dans le benzène et on a obtenu 73% de microcristaux dont le point de fusion était de 240 °C, ce produit correspondant à l'hémihydrate du produit attendu. On a dissous 1 g du composé obtenu ci-dessus dans 30 ml d'éthanol saturé par de l'acide chlorhydrique, on a chauffé à l'ébullition et refroidi aussitôt. Le précipité formé a été recristallisé dans de l'éthanol et on a obtenu 1 g d'aiguilles incolores, point de fusion = 266-268 °C, correspondant au tri-chlorhydrate hydraté du composé 22 ci-dessus.
Analyse:
C20H23N5, 3 HCl, H20
50 C H N Cl
Calculé % 52,11 6,08 15,20 23,12
Trouvé % 51,72 6,21 14,83 22,88
55
Exemple 9
$-diméthylaminoéthyl)-amino-l-méthyl-5-dipyrido-[4,3-b] [3,4-f]indole (composé de formule XIX)
ch3
r=-nh-ch2-ch2-n ) composé 23
60 ch3
Analyse:
c22h27n5,h2o c h n
Calculé % 69,63 7,70 18,46
Trouvé % 70,02 7,39 18,29
On a constaté qu'en opérant avec un excès de y-diéthylami-nopropylamine, on peut améliorer le rendement. Selon cette variante de mise en œuvre, le mélange, constitué par 4 g du dérivé chloré obtenu selon l'exemple 6 ci-dessus et 100 ml de Y-diéthylaminopropylamine, a été chauffé à reflux pendant 4 h et l'excès d'amine a été éliminé sous pression réduite. Le résidu
On a procédé comme dans les exemples 7 et 8 précédents en chauffant le composé chloré 20, dans la P-diméthylaminoéthyl-amine à l'ébullition pendant 15 h. Après un traitement identique à ceux mentionnés dans les deux cas précédents, le produit a été recristallisé puis repris dans l'éthanol chlorhydrique pour former le trichlorhydrate correspondant, lequel recristallise dans l'éthanol en prismes incolores, point de fusion 262—269 °C,
633 796
14
correspondant au dihydrate de trichlorhydrate du composé 23 attendu C19H21N5. Rendement 37 %.
Analyse:
C19H,iN5, 3HC12H20
C H N Cl
Calculé % 49,08 6,02 15,07 22,93
Trouvé % 49,58 5,77 14,52 23.26
Exemple 10
[(a-méthyl-ò-diéthylamino-butyl)-amino]-l -méthyl-5-dipyrido [4,3-b] [3,4-f]-indole (composé de formule XIX avec R=NH-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-N(C2H5)2, c'est-à-dire
I
CH3
composé 24).
500 mg du dérivé chloré obtenu selon l'exemple 6 ci-dessus ont été placés dans 10 ml de Famino-2-diéthylamino-5-pentane et l'ensemble a été chauffé au reflux de l'amine pendant 13 heures, sous atmosphère d'azote et à l'abri de la lumière. On a éliminé l'excès de l'amine et on a repris le résidu dans une solution de soude N. Le précipité formé a été essoré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans le toluène pour donner 120 mg (17%) de microcristaux jaunes, fondant aux environs de 160 °C.
Exemple 11
[(y-amino-propyl)amino]-l-méthyl-5-dipyrido[4,3-b][3,4f]in-dole, (composé de formule XIX avec:
R=NH-CH2-CH2-CH2-NH2, c'est-à-dire composé 25). s On a procédé comme dans l'exemple 7 avec 400 mg du dérivé chloré obtenu selon l'exemple 6 et 10 ml de diamino-1,3-propane, en chauffant au reflux pendant 1 heure. On a éliminé l'excès de diamino-l,3-propane, on a repris le résidu dans une solution de soude N et on a essoré le précipité. Ce dernier a été io recristallisé dans de la diméthylformamide pour donner 190 mg (42%) de microcristaux jaune-pâle, point de fusion = 268-269 °C.
Analyse:
C24H31N5,H20=405,5 C H N
Calculé % 71,08 7,71 17,22
Trouvé % 70,78 7,94 17,59
Analyse: ISC18Hi9N5, 0,33 H20 Calculé %
Trouvé %
311
C
69,45 69,33
H
6,32 6,50
N
22,51 22,43
20
Exemple 12
Préparation du dihydro-1,2-oxo-l-diméthyl-5,11-dipyrido [4,3-b][3,4-f]indole (composé de formule L: composé 25).
Le schéma général de la synthèse de ce composé est représenté ci-après. Cette synthèse est réalisée selon le mode opéra-2S toire (C) pour l'obtention du composé de formule E (réactions (D à (4) ) qui est un composé particulier de formule générale (12) et selon le mode opératoire n° 2 (réactions (5) à (0) ). Les composés (G) et (L) ci-après peuvent se présenter sous leur forme tautomère.
CH,
ch5
B
©
,CH
\
CE COOE
CE,
/
NFT"^CE^ "^COOil
CO CE, \ 3
cs5
E
%
"7
/CE. E CON,
F
15
633 796
ch,
l cïï2c1
ceo
Diméthyl-2,5-nitro-3-benzaldéhyde(B).
Le mélange constitué par le diméthyl-2,5-nitro-3-chIorure de benzyle A préparé suivant M J. WINCHESTER et F.D. POPP, J. Het. Chem. 12, p 547, (1975) (610 g), l'acide acétique (1280 ml), l'eau (1280 ml) et l'héxaméthylène tétramine (855 g) a été chauffé à reflux sous agitation pendant 2 h. On a ajouté ensuite, en 10 minutes, 1037 ml d'acide chlorhydrique concentré et chauffé de nouveau à reflux pendant 20 minutes. Ce mélange, refroidi à 0 °C, a fourni un solide que l'on a essoré,
séché et recristallisé dans le cyclohexane (4 litres) pour donner 290,5 g soit 53% d'aiguilles jaunes correspondant à l'aldéhyde de formule B, point de fusion = 90-93 °C.
\cho b
Analyse:
c9h9no3=
Calculé % Trouvé %
©
C
60,30 60,13
n
7,80 7,71
Acide diméthyl-2,5-nitro-3-trans-cinnamique (C).
Le mélange constitué par 193,7 g de l'aldéhyde de formule B, 112,5 g d'acide malonique, 1,5 1 de pyridine séchée sur potasse et 9 ml de pipéridine a été chauffé à reflux pendant 24 h mais en ajoutant 2 fois 112,5 g d'acide malonique, respectivement après 3 h 30 et 6 h de reflux. Après évaporation du solvant, le résidu a été repris dans l'acétone, essoré, lavé à l'eau et de nouveau à l'acétone pour donner le composé C pur, qui a été
recristallisé dans l'éthanol et a donné des microcristaux ocres, point de fusion: 228 °C. Rendement: 173 g soit 72%.
Analyse: 55 CuHnN04=221,21 Calculé %
Trouvé %
©
cooh
CO
Ìh,
c
H
n
59,72
5,01
6,33
59,74
4,91
6,21
ch,
l5
A
h
T
^y^^-cooh
ch5
h
d e
633 796
16
Acide diméthyl-2,5-acétylamino-3-trans-cinnamique (e).
141 g de l'acide nitrocinnamique de formule C ont été mis en suspension dans 1260 ml d'acide acétique, on a ajouté à ce mélange 170 g de nickel de Raney lavé à l'acide acétique et l'hydrogène en agitant l'ensemble en atmosphère d'hydrogène sous pression normale jusqu'à cessation de l'absorption de ce dernier (On a absorbé la quantité théorique).
On a filtré à chaud pour éliminer le catalyseur et évaporé la moitié de l'acide acétique.
Sur un petit échantillon, on a évaporé à sec, repris par de l'eau, neutralisé par l'ammoniaque, essoré et recristallisé dans l'éthanol pour obtenir des microcristaux incolores correspondant à l'acide diméthyl-2,5-amino-3-cinnamique trans de formule D, dont le point de fusion était de 185 °C
Analyse:
CuHi3N02, 'A H20=200,23 C H N
Calculé % 65,98 7,05 7,00
Trouvé % 65,62 6,82 7,07
5 Au reste provenant de l'évaporation de la moitié de l'acide acétique, on a ajouté 150 ml d'anhydride acétique, chauffé à reflux pendant 1 h 30 puis évaporé à sec. Le résidu solide a été repris dans l'eau chlorhydrique, agité pendant 1 h et essoré pour donner un solide qui a été recristallisé dans l'acide acétique en 10 donnant 126,2 g (84%) de paillettes incolores correspondant à l'acide de formule E, point de fusion = 270 °C.
N
6,01 6,11
UV .-T
i 5
ch3
s
15 Calcule / Trouvé 9t
©
00H
C13H1sN03=233 C H
15 Calculé % 66,93 6,48
Trouvé % 66,78 6,51
Diméthyl-2,5-acétylamino-3-trans-cinnamoylazide( F).
On a refroidi à 0 °C le mélange formé par 125 g de l'acide 30 cinnamique E, 1,1 litre d'acétone et 54 g de triéthylamine puis on a ajouté progressivement, sous agitation et en maintenant la température à 0 °C 78,8 g de chloroformiate d'éthyle dissous dans 460 ml d'acétone.
On a laissé agiter pendant une heure à 0 °C et, en continuant 35 à refroidir pour maintenir la température en dessous de 5 °C, on a ajouté une solution de 52,5 g d'azoture de sodium dans le minimum d'eau.
Après la fin de l'addition, on a agité encore 1 heure à 0 °C, laissé revenir à la température ambiante puis versé dans 5 1 d'eau et essoré le précipité formé. Ce dernier a été lavé abondamment à l'eau en terminant à l'eau distillée, puis avec un peu d'acétone et enfin séché pour obtenir 107 g (77 %) de fines aiguilles cotonneuses qui fondaient à partir de 150 °C et présentaient une seule tache en Chromatographie sur couche mince de gel de silice.
Ce composé F a été utilisé tel quel dans la suite de la synthèse.
Dihydro-1,2-oxo-l-diméthyl-5,8-acétylamino-6-isoquinoléino (G).
Au mélange constitué par 500 ml de diphényléther et 28,6 g de tributylamine chauffé à 240 °C et maintenu sous violente agitation, on a ajouté progressivement, en 15 minutes, 39,6 g de l'azide F en suspension dans 450 ml de diphényléther maintenu à 40 °C, le tout en veillant à ce que la température ne descende pas en dessous de 235 °C.
Après la fin de l'addition, on a laissé agiter pendant encore 15 minutes à 240 °C puis laissé refroidir en éliminant une partie du diphényléther sous vide. On a observé la cristallisation d'un solide, on a ajouté 350 ml de benzène et essoré le précipité. Celui-ci a été repris dans 400 ml d'éthanol bouillant et la frac-55 tion insoluble, essorée, a été recristallisée dans 400 ml de dimé-thylformamide en filtrant à chaud pour obtenir 18,7 g (53 %) de paillettes incolores correspondant au composé G.
Analyse:
60 C13H14N20,=230,3 C H N
Calculé % 67,80 6,13 12,17
Trouvé % 67,54 6,42 11,96
17
633 796
Dihydro-1,2-oxo-l -diméthyl-5,8-amino-6-isoquinoléine (H).
On a chauffé à reflux pendant 2 h 30 le mélange formé par 10,6 g du composé G, 175 ml d'éthanol et 35 ml d'acide chlorhydrique concentré; on a ajouté 300 ml d'eau, chauffé de nouveau à l'ébullition et filtré pour éliminer une légère fraction insoluble. Au filtrat refroidi, on a ajouté une solution de soude N pour amener le pH à 9 et le précipité formé à été essoré puis
15
recristallisé dans l'éthanol pour donner 7,35 g (85%) de paillettes crème correspondant à l'amine de formule H, point de fusion = 242 °C.
Analyse:
CnN12H20= 188,2 C H N
Calculé % 70,18 6,43 14,88
Trouvé % 70,25 6,15 14,52
Dihydro-l,2-oxo-l-diméthyl-5,8[(nitro-3' -pyridyl)-4' -aminoj-6-isoquinoléine ou diméthyl-5,8[(nitro-3' -pyridyl)-4' -amino]-6-isoquinoléine (I).
Le mélange formé par 34,7 g de l'amine de formule H, 27,3 g de la nitro-3-chloro-4-pyridine et 11 de diméthylform-amide a été agité à la température ambiante pendant 15 jours et le solvant a été évaporé.
Le résidu a été repris dans 3 1 d'acide chlorhydrique N et la fraction insoluble a été essorée. Elle correspondait essentiellement à un composé secondaire indésirable qui a recristallisé dans le diméthylsulfoxyde en microcristaux orangé-rouge, infusibles à 300 °C.
35
40
Analyse:
C27H23N504,H20=4,99,5 C H N Calculé % 64,92 5,04 14,02
Trouvé % 65,19 4,81 13,79
A la phase aqueuse, on a ajouté une solution de soude N pour amener le pH à 9-10 et le précipité formé a été essoré puis recristallisé dans le diméthylformamide pour donner 22 g (39%) de microcristaux jaunes correspondant au composé de formule I, point de fusion = 310-315 °C.
Analyse:
C16H14N403 = 310,3 C H N
Calculé % 61,93 4,55 18,06
Trouvé % 61,53 4,71 17,76
K
Dihydro-1,2-oxo-l-diméthyl-5,8[(amino-3' -pyridyl)-4' -ami-no]-6-isoquinoléine(J)et [(dihydro-1' ,2' -oxo-1'-diméthyl-5' ,8' -isoquinolyl)-6' -]-l-triazolo (4,5c) pyridine (K).
A 16,8 g du dérivé nitré I dans 11 d'acide acétique, on a ajouté 17 g de nickel de Raney et hydrogène en agitant l'ensemble en atmosphère d'hydrogène à la température ambiante et à la pression normale. La quantité théorique d'hydrogène a été absorbée en environ 1 h et on a filtré le catalyseur puis prélevé 50 ml de la solution résultante.
Par évaporation de cette solution, on a obtenu un résidu que l'on a repris dans l'eau et alcalinisé par addition d'une solution de soude N. Le précipité formé étant essoré, on l'a recristallisé
dans l'acénitrile puis l'anisole pour obtenir des microcristaux incolores correspondant à l'amine de la formule J, point de fusion = 212-215 °C.
Analyse:
C16HI6N40, H20 = 298 C H N
Calculé % 64,41 6,08 18,78
64,14 5,83 18,83
L'ensemble de la solution restante a été refroidie à 14 ° et, sous agitation, on a ajouté en 15 minutes une solution de 3,61 g de nitrile de sodium dans le minimum d'eau. On a poursuivi
Trouvé %
65
633 796
18
l'agitation pendant 1 h 30 en laissant revenir à la température ambiante, éliminé le solvant, repris le résidu dans l'eau, essoré et lavé le précipité à l'eau. Le solide obtenu a été repris dans 1,5 1 d'éthanol bouillant, filtré puis concentré à 600 ml pour donner, après refroidissement, 12 g (soit 80%) de microcristaux crème correspondant à la triazolopyridine de formule K, point de fusion = 300-302 °C.
Analyse: C16H13N50=291 Calculé % Trouvé %
©
K
C
65,97 65,66
H
4,5 4,70
N
24,04 24,39
Dihydro-1,2-oxo-l-diméthyl-5,11-dipyrido [4,3-b][3,4-f] indole (L).
16 g de la triazolopyridine de formule K ont été mélangés avec 80 g de phénanthrène et, en maintenant le tout sous agita-s tion, on a chauffé au bain métallique à 340 °C pendant 30 minutes, temps après lequel le dégagement d'azote a pratiquement cessé. On a chauffé alors à 360 °C pendant 2 minutes, laissé refroidir et versé dans 600 ml d'hexane. Le précipité insoluble a été essoré, lavé à l'hexane bouillant puis recristallisé dans le 10 diméthylformamide pour donner 5,7 g (36,5 %) d'aiguilles grises, infusibles à 330 °C.
Analyse:
CI6H13N30 1/2 H20 =272,3
15 C H N
Calculé % 70,57 5,18 15,43
Trouvé % 70,63 5,32 15,22
20
Exemple 13
Cet exemple illustre le mode opératoire b) pour l'obtention du composé de formule (12) dans laquelle R'z est l'hydrogène, c'est-à-dire le composé de formule (12a) ci-après.
(30 a) (31a) (32^
Acide méthyle-2-nitro-3-cinnamique TRANS. (32a). pendant une heure puis on a évaporé l'acétone et l'excès d'acide
Dans un tricol, de 11 on a introduit 15,2 g de méthyl-2- 35 acrylique. Le résidu a été repris dans le chloroforme, lavé à l'eau nitro-3-aniline (30a) que l'on a dissous dans 200 ml d'acétone et et la phase chloroformique a été épuisée avec une solution de on a ajouté 17 ml d'acide chlorhydrique concentré puis refroidi soude froire 2N (2 fois 50 ml). Par acidification avec l'acide l'ensemble à 0 °C. chlorhydrique, on a précipité l'acide (méthyl-2-nitro-3-phényl)
En maintenant la solution en dessous de 5 °C, et sous agita- chloro-propionique (31a) que l'on a essoré et séché.
tion, on a diazoté en ajoutant progressivement une solution de 40 Ce dernier a été entièrement traité en le chauffant à reflux
7,5 g de nitrite de sodium dans 25 ml d'eau. pendant 30 minutes dans 100 ml de méthanol contenant 10 g de
Après avoir laissé la solution précédente sous agitation pen- potasse et, après évaporation, le résidu a été repris dans l'eau et dant 30 minutes, on l'a versée lentement dans un tricol conte- acidifié à froid par l'acide chlorhydrique. Le précipité a été fil-
nant un mélange formé par 100 ml d'acide acrylique, 7,6 g de tré, séché et recristallisé dans le xylène pour donner l'acide mé-
chlorure cuivrique dissous dans 25 ml d'eau et 100 ml d'acé- 4S thyl-2-nitro-3-cinnamique (32a), point de fusion=222 °C. Ren-
tone, le tout étant maintenu à une température de 35 °C pen- dement (par rapport à l'amine mise en œuvre): 11,9 g soit dant toute la durée de l'addition qui a duré de 15 à 25 minutes. 57,5 %.
On a maintenu ce nouveau mélange sous agitation à 35 °C
m.
CH,
^^ÎOOH
(33a)
cooh cooh
(12a)
19
633 796
Acide mêthyl-2-acétylamino-3-trans-cinnamique ( 12a)
Dans un tricol de 2 1, on a dissous 84,5 g du nitro-acide (32a) dans 750 ml d'acide acétique, ajouté 100 g de Nickel de Raney commercial, lavé à l'acide acétique puis hydrogène en agitant en atmosphère d'hydrogène à la pression normale et à la température ambiante.
On a arrêté l'hydrogénation lorsque le volume d'hydrogène consommé à dépassé le volume théorique (28,4 1 au lieu de 27,4 nécessaire) soit après 4 h 25 d'agitation.
On a essoré le catalyseur, on l'a lavé à l'acide acétique et évaporé la moitié du solvant. On a ajouté ensuite 90 ml d'anhydride acétique et chauffé au reflux pendant 1 h 30 puis évaporé à sec.
Le résidu a été repris dans 500 ml d'acide acétique bouillant, on a filtré à chaud pour éliminer les sels de Ni insolubles et, en refroidissant, on a obtenu 44 g de l'acide attendu.
Par concentration des eaux mères, on a récupéré encore environ 10 g du composé cherché (12a), point de fusion = 265-267 "C. Le rendement total était au minimum de 54 g soit 60,2%.
Essais pharmacologiques.
Les essais ci-après ont été réalisés, sauf stipulation contraire, sur des lots de 10 souris.
Essai 1 :
Etude des propriétés antitumorales des composés de l'invention sur la leucémie L 1210.
On a déterminé les propriétés antitumorales des composés selon l'invention par leur action curative sur la leucémie expérimentale greffée L 1210.
Cette leucémie a été entretenue sur des souris CED 1 (C 57 B 16 X DBA/2). Fl. Les composés à tester ont été injectés par voie intrapéritonéale un ou plusieurs jours après la greffe des cellules (1 seule injection). Les résultats obtenus rassemblés dans le tableau I ci-après sont exprimés en pourcentage d'augmentation du temps de survie (ILS %) et en pourcentage du nombre de cellules tuées par le composé à tester, la survie des animaux étant proportionnelle au nombre de cellules injectées.
Le pourcentage du taux de survie ILS% (Cancer. Res. 1971, 31,1883-1887 est le rapport suivant:
gt __gc S' = survie des animaux traités
ILS% = ——— X 100; Sc = survie des animaux témoins.
Les résultats du tableau I montrent que les produits selon l'invention possèdent des propriétés antitumorales.
Essai 2:
Leucémie viro-induite: Leucémie de Friend.
On a recherché le pouvoir protecteur des composés selon l'invention sur la leucémie de Friend, inoculée à des souris DBA2 âgées de 5-6 semaines. L'inoculum viral a été réalisé à partir d'un homogénat de rate leucémique (p/colume) dilué au 1/250 dans du tampon phosphate isotonique sans Ca++ ni Mg++ (PBS), correspondant à 100 SD 50 (c'est-à-dire à la dose de virus qui provoque une splénomégalie chez 50% des souris inoculées).
Le virus a été injecté par la voie intrapéritonéale et sous un volume de 0,2 ml. Le produit à tester a été injecté 5 heures après le virus ou 1 jour après le virus à la dose indiquée dans un volume de 0,1 ml (voie I.P.). Chaque groupe de vingt souris témoins à reçu le virus et un placebo ou le produit à tester, 10 souris ont été sacrifiées au 21ème jour, et la rate a été prélevée et pesée. Les souris étaient considérées comme leucémiques lorsque le poids de leur rate dépassait 200 mg. Pour les 10 souris, on a déterminé la survie des animaux.
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau II. Ces résultats montrent que ces produits possèdent une activité antivirales en plus de leur activité antitumorale.
s Etude du développement du sarcome viro-induit de Moloney L'injection de virus de Moloney [C Jasmin et al. J. Nat. Cancer Inst. 1974 53 469-474] par la voie intramusculaire à des souris nouveau-nées a conduit après 10 jours à la formation d'un sarcome. L'apparition de la tumeur était proportionnelle à io la dose de virus injectée. L'inoculum viral a été constitué par un broyât de tumeur dilué au 1/250, ce qui correspond à 10 TID 50, c'est-à-dire à la dose de virus qui provoque l'apparition de tumeurs chez 50% des animaux infectés. A cette dose, 80 à 100% des animaux ont développé une tumeur, et 100% des i5 survivants sont devenus leucémiques. L'expérience a donc consisté à noter le nombre des souris présentant des tumeurs, la régression ou non de ces tumeurs et enfin à sacrifier les animaux survivants après 2 mois et à noter la présence de splénomégalie ou non (témoin d'une leucémie). Le virus a été inoculé à des 20 souriceaux nouveau-nés de 3 à 5 jours par la voie intramusculaire, et les souris ont reçu le jour suivant (J +1) ou 5 heures après l'injection (JO + 5h) le produit à tester par la voie intrapéritonéale. Les résultats obtenus sont les suivants:
Témoins virus:
25 80% des souriceaux ont présenté des tumeurs 10% des tumeurs ont régressé,
30% des animaux ont survécu et ont tous présenté une leucémie.
Composé de l'exemple 7: injection à J+1 ; 1 [xg/souriceau (0,5 mg/kg)
70% des souriceaux ont présenté des tumeurs 90% des tumeurs ont régressé 35 90% des animaux ont survécu 0% de leucémie
5 HUM: injection à J +1 ; 5 |xg/souriceau (2,5 mg/kg) 20% des animaux présentent une tumeur 100% régressent 10% des souris sont leucémiques
HUM: injection à J +1,1 [Xg/souriceau (0,5 mg/kg) 30% des animaux présentent une tumeur 90% régressent 90% survivent 33 % sont leucémiques
Témoins virus 50 90% des animaux présentent une tumeur 40% des tumeurs ont régressé 90% des souris ont survécu 45 % des souris sont leucémiques
55
Composé de l'exemple 7: injection à JO+5h; 1 [xg/souri-ceau (0,5 mg/kg)
5 % des animaux présentent une tumeur 100% ont régressé 60 100% ont survécu
40% présentent une leucémie
Composé de l'exemple 1: injection à JO + 5H; 1 |xg/souri-ceau (0,5 mg/kg)
65 50% des animaux présentent une tumeur 30% régressent 75% survivent 65 % sont leucémiques.
40
45
633 796
20
Essai 4:
Recherche de la toxicité
On a recherché la dose toxique sur des souris adultes (C 57, BL 6 X DBA/2) Fl et sur des souris nouveau-nées des composés de l'invention par injection par voie intrapéritonéale. Les résultats obtenus sont donnés ci-après:
1 - Sur souris Fl adulte (C 57 BL 6 X DBA/2) Fl (voie intrapéritonéale)
a) Composé de l'exemple 1 :
Injection de 2 mg/souris (80 mg/kg) = 5 mortes/6
1 mg/souris (40 mg/kg) = 1 morte/8 0,5 mg/souris (20 mg/kg) = 1 morte/6
b) Composé de l'exemple 7:
Injection de
1 mg/souris (50 mg/kg) = 1 morte/3 0,6 mg/souris (30 mg/kg) = 5 mortes/10 0,5 mg/souris (25 mg/kg) = 0 morte/5 0,3 mg/souris (15 mg/kg) = 0 morte/6
La DL50 du composé de l'exemple 7 est donc de 30 mg/kg.
2 - Sur souris nouveau-née (voie intrapéritonéale)
5 [xg : 2,5 mg/kg = 3 mortes/8 aspect malingre des souris
HUM 10 ug : 5 mg/kg = 3 mortes/8 aspect malingre des souris
Ces résultats montrent que la dose toxique du composé de l'exemple 7 est supérieure à 2,5 mg/kg de souris.
Essai 5:
Effet cytotoxique in vitro.
Les effets cytotoxiques des composés selon l'invention ont été testés sur des cultures in vitro de cellules de hamster, d'homme et de souris.
En particulier, la lignée BHK21 de cellules de hamster et un clone dérivé de cette lignée transformé par le virus du sarcome du hamster (clone HS5) ont été utilisés.
Après détachement par la trypsine, les cellules ont été mises en culture dans des boîtes de Pétri en plastique de 35 mm de diamètre à la concentration de 2.105 cellules/boîte, dans un milieu de culture de «Eagle» additionné de «Bactotryptophos-phate Broth» «Difco» et de 10% de sérum de veau [M. STO-KER et I. MACPHERSON Virology 14,1961, 359].
Après 5 heures, les cellules ont été attachées sur un support plastique, et on a ajouté les produits à tester dont les dilutions ont été faites dans de l'eau ou dans le DMSO (diméthylsulf-oxyde) si le produit est peu soluble dans l'eau. Dans ce dernier cas, un témoin a été effectué avec la même concentration finale de DMSO dans le milieu de culture.
L'état des cellules a été examiné 24,48 et 72 heures après. Les résultats (tableau III) montrent clairement que les produits sont nettement cytotoxiques à des concentrations comprises entre 0,2 et 10 jxM, et que le produit le plus actif, c'est-à-dire le composé de l'exemple 7, est aussi actif que les dérivés déjà connus, l'acétate de méthyl-2-hydroxy-9-ellipticinium et 9-hydroxyellipticine.
Les effets sur les 2 types de cellules, normal et transformé, sont similaires.
5
Essai 6:
Action sur les synthèses macromoléculaires.
L'action des composés selon l'invention a été étudiée par l'incorporation de précurseurs marqués par des isotopes ra-lodioactifs:
La thymidine-méthyl C14 pour étudier la synthèse de DNA l'uridine 3H5 pour celle du RNA la valine 3Hv pour celle des protéines.
Ces précurseurs ont été donnés pendant une durée de 30 mn 15 à des temps variables après l'addition du produit à tester.
L'incorporation est mesurée après lyse des cellules pour 1 % de dodécylsulfate de sodium et précipitation par 5 % d'acide trichloracétique. Le précipité acidosoluble est recueilli sur des filtres en fibre de verre Whatman GF/A. Les filtres sont séchés 20 et comptés dans un spectromètre à scintillation liquide.
Le tableau IV donne les résultats typiques pour le composé de l'exemple 1 diméthyl-5,11-dipyrido [4,3-b][3,4-f] indole.
On constate que ce composé diminue très rapidement, dès les premières heures de son addition, les synthèses de DNA et de RNA, et, à un degré moindre, la synthèse des protéines.
Des expériences réalisées sur des cellules synchronisées [G. TORPIER, J. GRUEST & L. MONTAGNIER Expérimental Cell Research 85,1974,437] ont montré que le composé de l'exemple 1 arrête dès les premières minutes de son addition le réplication du DNA, à la fois dans ses phases d'initiation et d'élongation.
Essai 7:
Etude in vitro de l'activité antitumorale.
35
Cette activité a été mesurée sur une lingée tumorale dérivée de la leucémie murine due au virus de C. Friend.
Les cellules tumorales se multiplient en suspension dans un milieu de «RPMI1640» [Catalogue de GIBCO Bio-Cuit. Ltd. Washington road Sandyford industriai Estate PAISLEY PA 3 40 4EP RENFREWSHIRE SCOTLAND] additionné de 20% de sérum de veau embryonnaire, de pénicilline et de streptomycine. Le temps de dédoublement de ces cellules est de 11 heures. Le «growth fraction» est égal à 1 ou est très voisin de 1 (toutes les cellules sont dans le cycle.).
Les cultures sont repiquées au temps t=0 à la concentration de 2.105 cellules par ml dans des boîtes «Falcon» contenant 4 ml de milieu. Vingt quatre heures plus tard, le produit à tester a été ajouté, c'est-à-dire à un moment où les cultures sont en phase 50 exponentielle de croissance. Vingt quatre heures après l'addition du produit, les cellules ont été dénombrées et le pourcentage des cellules vivantes déterminé par un test d'exclusion au bleu «trypan». On peut donc définir deux doses:
(1) une dose létale 50%, et 55 (2) une dose létale 100%.
DL 100 DL50
Activité * = DL 50 HUM
Produit de référence : acétomé-
thylate-hydroxy-9-ellipticinium 7.10"7 3.10~7 1 (HUM)
Composé de l'exemple 1 5.10-7 10~7 3
Composé de l'exemple 2 5.10-6 1,5.10"'6 0,2
DL50X
21
(Fortsetzung)
Activité * =
Produit de référence : acétomé-
DL 100
DL 50
DL50HUM DL50X
thyIate-hydroxy-9-ellipticinium (HUM)
7.10"7
3.10-7
1
Composé de l'exemple 5
6.10~6
2.10"6
0,15
Composé de l'exemple 6
5.10-6
10"6
0,3
Composé de l'exemple 7
5.10-8
10-8
20
633 796
* Activité: ce chiffre (rapport de la DL5Ü de HUM à la DL50 du produit testé), tout à fait arbitraire, permet d'avoir une idée des activités des différents produits en les comparant au HUM, produit le plus actif dans la série des ellipticines.
Essai 8:
Toxicité aiguë in vivo.
Les produits à tester ont été injectés par voie intrapéritonéale dans des groupes de 10 souris à des dilutions variées. Chaque jour, le nombre d'animaux morts a été relevé. Si les doses sont bien choisies, on a pu définir pour chaque produit une dose létale 100% et une dose létale 50%. Cette étude est limitée à deux mois. Deux lignées de souris isogéniques ont été systématiquement utilisées: C3H/He et ICFW.
Composé de l'exemple 1
Composé de l'exemple 6
Lignée de souris
C3H ICFW
C3H ICFW
DL,
200 mg/kg > 200 mg/kg
35 mg/kg 25 mg/kg
DL=,
100 mg/kg 150 mg/kg
20 mg/kg 15 mg/kg
Composé de formule 8 (40 mg/kg
6 heures après la greffe
Composé 21 (1 mg/kg 24 heures après la greffe)
traitement
18,5 ± 2 j 18,9 + 1,8 j traitement
25,3 ±3,1 j 29,0±3,0 j
Essai 10:
Comparaison de l'activité antitumorale du composé selon l'exem-20 pie 7 à celle des produits connus.
On a injecté à des souris leucémiques L1210 le composé de l'exemple 7, c'est-à-dire le (y-diéthylaminopropyl)-amino-l-méthyl-5-dipyrido[4,3-b][3,4-f]indole ou des composés connus 1 ou 3 jours après la greffe des cellules aux doses indiquées dans les tableaux V à VII et on a mesuré la moyenne du temps de survie (MTS) et le pourcentage d'augmentation du temps de survie (ILS%).
On peut trouver des indications concernant les produits connus mis en œuvre dans cet exemple et notamment leurs propriétés antitumorales, leurs effets secondaires ainsi que leur utilisation chez l'homme dans «La Chimiothérapie des Cancers» de G. MATHE et Y. KENIS Expansion Scientifique Française, 3e édition, Paris 1975.
25
30
35
40
Essai 9:
Action sur des celluls tumorales chloromonocytaires.
On a déterminé dans cet essai l'action des produits selon l'invention sur des cellules tumorales chloromonocytaires selon le test de chloroleucémie de la souris (souris ICFW, lignée CFW co-sanguine) isolée à l'Unité 22 (B. TAMBOURIN et F. WEN-DELING) de l'Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (I.N.S.E.R.M.) chez une souris injectée avec une variante du virus de Friend.
La tumeur tue tous les animaux injectés en 19,3 ± 2 jours. Cette tumeur se développe sous forme ascitique semi-solide; le péritoine est envahi, à la fois par des masses tumorales solides et des cellules en suspension dans le liquide ascitique. La tumeur est trasmise par les cellules de la suspension qui donnent naissance aux masses tumorales et aux cellules ascitiques.
Temps moyen Temps moyen de survie sans de survie après
60
65
Essai II:
On a injecté à des souris leucémiques L1210 le composé de l'exemple 8 (composé 22), c'est-à-dire le (y-diméthylamino-propyl)-amino-l-méthyl-5-dipyrido [4,3-b][3,4-f]indole, un jour après les greffes des cellules (jour J+1) aux doses indiquées dans le tableau VIII et on a mesuré la moyenne du temps de survie (MTS) et l'augmentation du temps de survie (ILS%).
On a réalisé cet essai avec IO3, IO4 et 105 cellules leucémiques au jour J. On a également réalisé cet essai avec le composé de l'exemple 7, c'est-à-dire le (y-diéthylaminopropyl)-amino-l-méthyl-5-dipyrido[4,3-b][3,4-f]indole (composé 21).
Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau VIII. On a également noté dans ce tableau le nombre de souris survivantes ; une souris est considérée comme survivante si elle a survécu au moins 2 à 3 mois après l'inoculation des cellules 1 leucémiques.
Essai 12:
Etude de la protection des souris leucémiques (cellules greffées L 1210) par une dose unique ou une dose fractionnée.
On a injecté à des souris leucémiques L1210 le composé de l'exemple 7, c'est-à-dire le (y-diéthylaminopropyl)-amino-l-méthyl-5-dipyrido[4,3-b][3,4-f] indole, en une seule injection (10 mg/kg au jour J+3) ou par doses fractionnées (2,5 mg/kg chaque injection aux jours J+3, J+4, J+5 et J+6).
Les résultats consignés dans le tableau IX montrent qu'une dose unique possède une activité antitumorale plus élevée que la même dose injectée en 4 fois.
Essai 13:
Carcinome de Lewis.
Pour cet essai, on peut se référer aux ouvrages ci-après: - Carcinome pulmonaire de Lewis (3LL) SUGIURA K. et STOCK C.C. Cancer Res., 1955 15 38-51.
633 796
22
- La Chimiothérapie des cancers de G. MATHE et YKENIS
injection nbr
MTS ILS%
Expansion Scientifique Française, 3e édition, Paris 1975.
- SCHEPARTZ S.A. Screening, 1971, Cancer Chemio-ther. Rep. Part 3 vol 2 p 3.
Selon cet essai, on injecte par voie intramusculaire à des souris (BDFi) des cellules (106 cellules) prélevées à une souris porteuse de tumeur. Les souris développent 10 à 15 jours après l'inoculation une tumeur au lieu d'injection. D'autre part, ces cellules métastasent au poumon en formant des colonies sur la surface pulmonaire. On peut donc juger sur des souris ainsi traitées de l'effet antitumoral et antimétastasique d'un produit.
Recherche de l'effet antimétastasique des composés des exemples 7 et 8 de l'invention.
106 cellules prélevées à une souris porteuse de tumeur ont été injectées par voie intramusculaire (patte gauche) à des lots de 10 souris et les composés à tester ont été inoculés par voie intrapéritonéale au jour J+5 par injection unique ou fractionnée. On a déterminé la moyenne du temps de survie (MTS) et l'augmentation du temps de survie (ILS%).
Tableau I
Témoins non traités souris traitées avec le 4 injections composé de l'exemple 7 J+5+6 + 10+11 2,5 mg/kg chacune do.
15 souris traitées avec le composé de l'exemple 8
1 injection J+5
10 mg/kg
J+5 5 mg/kg
25
27,4 9,6
32,7 30,8
27,44 9,8
On peut conclure à une action protectrice des composés des exemples 7 et 8 en ce qui concerne l'invasion pulmonaire métas-20 tasique du poumon. En effet, une souris traitée et une souris non traitée ont été sacrifiée au jour J+22 et les métastases pulmonaires comptés ; on a compté 77 métastases chez la souris non traitée et 35 chez la souris traitée au jour J+5 (une seule injection) avec le composé selon l'exemple 7.
Etude des propriétés antitumorales des composés selon l'invention sur la leucémie L1210
Composé testé Expérience
Composé de expérience l'exemple 1 n° 1 (formule 8) J+2**
Nombre de cellules injectées
106 105 104 103
Quantité en mg/souris
(mg/kg)
1 mg/souris (50 mg/kg)
ILS%
34,32 15,73 14,78 3
Nombre de cellules retrouvées
10s
40 000 6 000 800
Nombre de cellules tuées
90% 60% 40% 20%
Souris survivantes
0 0
1/10
do.
Composé de l'exemple 1 (formule 8)
experience n° 2 J+l** expérience n°3
106 105 104
1 mg/souris (50 mg/kg)
0,1 mg/souris 0,05 mg/souris
47,3 38,1 11,8
8 000 2 000 5 000
99% 98% 50%
pas de différence significative avec les témoins 104 cellules 103 cellules
Composé 20 (exemple 6)
HUM*
0,1 mg/souris 0,1 mg toxique et pas de différence avec les témoins 104 cellules
103 cellules
produit
104
0,1 mg/souris
33,3
60
99,94
injecté
(0,5 mg/kg)
I.P. J+l**
0,1 mg/souris
11,5
103
90
(5 mg/kg)
0,01 mg/souris
17,4
80
92
103
(0,5 mg/kg)
0,1 mg/souris
23,2
40
96
(5 mg/kg)
104
0,1 mg/souris
(5 mg/kg)
produit
103
0,1 mg/souris
22,6
400
96
injecté
(5 mg/kg)
I.P. J + l**
0,1 mg/souris
22,15
60
94
(5 mg/kg)
1/10
5/10
1/10 3/10
* HUM: acétate de 2-N-méthyl-9-hydroxy-ellipticinium
** J + l ou J+2: injection un ou deux jours après la greffe des cellules.
23
633 796
Tableau H
Leucémie viro-induite: leucémie de Friend
Souris témoin traitée
Virus
Produit à tester
VFA 1/250(1) VFA 1/250 (2)
VFA 1/250
composé de l'exemple 1 (formule 8) 5h après le virus 0,1
0,5 1 mg
Moyenne du temps de ***ILS % survie ** (jours)
31,7 (26-47)
28 (14-47)
47.6 (26-78)
34,2 (22-54)
41.7 (14-81)
59,5
14,6
39,7
Poids des rates au 21ème jour en mg
2519 mg (2866-1919)
2013 mg (887-2793)
1803 mg (718-2635)
959,6 mg (373-1230)
Souris DBA2 mâles âgées 5-6 semaines.
Expérience du 4.8.76:
* VFA virus de Friend anémié
injecté par voie I.P. 0,2 ml dilution 1/250 ~ 100 SD 50
Moyenne du temps de survie, entre parenthèses, dates auxquelles la première et la dernière souris sont mortes. Augmentation du temps de survie pour 100.
Tableau III
Dose minimale entraînant une inhibition complète de la croissance
Cellules Composé Composé Composé Composé Composé HE* exemple exemple exemple exemple exemple 1 2 5 6 7
C13/8 HS 5
0,5 h-M 0,5 (xM
0,25 0,25
0,25 0,25
*HE = 9-OH-hydroxy-ellipticine ou acétométhylate-2-hydroxy-9-ellipticinium.
Tableau IV
Inhibition des synthèses macromoléculaires par le composé de l'exemple 1
Temps en heures du marquage après l'addition du produit
Incorporation dans le DNA (en % du témoin non-traité
Incorporation dans le RNA
Incorporation dans les protéines
0,5 3 6 9 24
41 14 6,3 6 4
33 13 3,7 9 31
40 37
16
17 17
- La concentration du produit est de 5 jxM
— les cellules HS5 ont été mises en culture 24 heures auparavant à la concentration de 5,105 par boîte de Pétri de 60 mm.
633 796 24
Tableau V
Composé testé
Injection
Quantité par
Intervalle de mort
MTS
ILS %
souris
Témoin IO4 cellules
10-15j
11
composé de l'exemple 7
J+l
0,2 mg
6-1 souris vivante au 30ème jour
composé de l'exemple 7
J+3
0,2 mg
11-17
13,8
25,45
Thiotepa
J+3
0,1 mg
10-11
11
0
Mitomycine
J+3
0,016 mg
10-15
11,54
4,95
BCNU
J+3
0,1 mg
10-12
11,1
0,9
Methotrexate
J+3
0,250 mg
15-17
15,9
44,62
Endoxan
J+3
4 mg
13-3 souris vivantes au 30ème jour/10
Tableau VI
Quantité en
Injection
Intervalle de mort
MTS
ILS %
mg/souris
•
Témoin IO5 cellules
9-10
9,06
Thiotepa
0,1 mg
J+3
9-10
9,2
1,54
Mitomycine C
0,016 mg
J+3
9-10
9,06
0
BCNU
0,1 mg
J+3
8- 9
8,8
0
Methotrexate
0,250 mg t
J+3
12-14
12,62
39,35
J+l
9-16
12,6
39,07
Composé de l'exemple 7
\ 0,2 mg
l
J+3
10-15
12,27
35,43
Endoxan
4 mg
J+3
15-21
18,6
105,30
Tableau VII
Composé testé
Injection
Quantité
Intervalle de
MTS
ILS %
mort
Témoin IO5 cellules
10-11
Composé de l'exemple 7
J+3
0,2 mg/souris 13—16
14,18
36,35
ONCOVIN
J+3
0,5 mg/souris 10-13
10,8
3,85
Tableau Vili
Nombre de cellules
Composé
Quantité*
MTS
ILS % Nombre de
L1210 injectées
utilisé
injectée en
souris
au jourJ
mg/souris
survivantes
IO3
Témoins
13
exemple 8
0,1 mg/souris
16,4
50,5 3
exemple 8
0,05 mg/souris
14,7
34,9 1
exemple 7
0,2 mg/souris
16,3
25,4 7
exemple 7
0,1 mg/souris
15
15,4 4
IO4
Témoins
_
_
10,9
_ —
exemple 7
0,1 mg/souris
18
65,1 1
exemple 8
0,1 mg/souris
13,7
25,7 3
exemple 8
0,05 mg/souris
14,7
34,9 1
IO5
Témoins
9,05
exemple 8
0,1 mg/souris
13,8
52,5
0,05 mg/souris
11,6
28,1
* dose en mg/souris X 50 = dose en mg/kg
25
633 796
Tableau IX
Nombre de cellules L1210 injectées au jour J
104
105
Témoins
Témoins
Quantité du composé de l'exemple 7 utilisée en mg/souris
0,2 mg/souris 4 X (0,05 mg/souris)
0,2 mg/souris 4 X (0,05 mg/souris)
Injection unique à J+3 fractionnée à J+3+4+5+6
unique à J+3 fractionnée à J+3+4+5+6
MTS
11,9 14,2 14,4
10,4 14,18
13,4
ILS
19,32 21
36,35 28,85
Souris survivantes
Essai 14:
Leucémie viro-induite: Leucémie de Friend
A - Comme dans l'essai 2 ci-dessus, l'inoculum viral de la leucémie de Friend a été obtenu à partir d'une rate leucémique et dilué pour 100 SD50/0,2 ml (SD50 = dose de virus qui provoque une splénomégalie chez 50% des souris inoculées). Le produit à tester était le composé 21 (obtenu selon l'exemple 7). Il a été administré par voie I.P. en une seule injection un jour après l'inoculation virale.
Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau Xa. Le traitment avec le composé 21 ainsi que celui avec le composé de l'exemple 1 (voir Tableau II) se traduisent par une augmentation importante du taux de survie (ILS %).
La moitié des souris traitées avec le composé de l'exemple 1 selon l'essai 2 ci-dessus ou avec le composé 21 selon le mode opératoire ci-dessus a été sacrifiée 21 jours après l'inoculation virale. Les rates ont été retirées et pesées. Le poids moyen pour les souris non traitées (souris témoins) était de 2 520 mg (1919-2866), celui des souris traitées avec 5 mg/kg du composé de l'exemple 1 était de 2 013 mg (887-2 793); il était de 1 803 mg (718-2 635) pour les souris traitées avec 25 mg/kg du composé de l'exemple 1 et de 960 mg (373-1 230) pour les souris traitées avec 50 mg/kg du composé de l'exemple. Le poids moyen de la rate des souris traitées avec le composé 21 était de 1935 mg (500-2950). La diminution de la splénomégalie est proportionnelle à l'augmentation du taux de survie (ILS %) et montre que les composés de l'invention agissent également comme agents antiviraux dans ce système.
Tableau Xa
Tableau Xb
Leucémie viro-induite: Leucémie de Friend 20 — Composé 21 dose unique: 20 mg/kg — différentes doses de virus
Intervalle1 MST2 de mort
25
30
Témoins virus 1/500 (1000 SD50)
Composé 21 J+l
Témoins 35 virus 1/2000 (250 SD50)
Composé 21 J+l
40
Témoins (virus 1/1000)
24-38
31-51
25^14
50-82
18-36
Composé 21 30-54 45 J+l
29,1
40.7
33.8
55,4
24.3
44.4
ILS %3 Souris
Survivantes 4 mois après l'inoculation
0
40
64
82,7
Action du composé 21 sur la leucémie de Friend souris témoins souris traitées avec le composé 21 (ex.7)
Composé à tester mg/kg
0 5
Intervalle de mort (en jours)
20-56 27-52
MST ILS %
32 44,5
1 Intervalle de mort: le premier chiffre indique la date de la première souris morte, le second la date de la dernière souris morte 50 2 MST: Moyenne du temps de survie
3 ILS % = augmentation du temps de survie on ne tient compte que des animaux morts.
39
MSTt-MSTc
X 100
B - On a opéré selon le mode opératoire décrit dans l'essai 2 ci-dessus en utilisant comme composé de l'invention le composé 21 c'est-à-dire le (v-diéthylaminopropyl)-amino-l-méthyl-5-dipyrido [4,3-b][3,4-f]indole obtenu selon l'exemple 7.
Cet essai a été réalisé avec une dose unique du composé 21 (20 mg/kg) et avec différentes doses de virus.
Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau Xb ci-après.
55 MSTC
MSTt = animaux traités: MSTC = animaux témoins
Essai 15: Leucémie L1210
On a opéré selon le mode opératoire de l'essai 1 ci-dessus ' avec le composé n° 8, c'est-à-dire le diméthyl-5,11-dipyri-do[4,3-b][3,4-f]indole obtenu selon l'exemple 1. Dans cet essai, le composé 8 a été injecté 4 jours après la greffe des cellules à la dose de 50 mg/kg. Les résultats sont indiqués dans le tableau XI dans lequel on a également reporté les résultats obtenus avec le ' même composé injecté un jour après la greffe des cellules (voir expérience n° 2 dans le tableau I). Les résultats montrent que le pourcentage du taux de survie (ILS %) est supérieur lorsque le produit est administré plutôt après la greffe des cellules.
633 796
Tableau XI
26
Nombre de cellules
IO6 IO6
Produit à tester
Dose mg/kg
Exp.=2
0 0
composé** de 50 l'exemple 1
Jour d'inoculation*
0
+ 1
Exp.=4
IO5 IO5
IO4 IO4
IO6 IO6
IO5 IO5
IO4 IO4
0
composé de l'exemple 1
0
composé de l'exemple 1
0
composé de l'exemple 1
0
composé de l'exemple 1
0
composé de l'exemple 1
0
50
0
50
0 50
50
0
50
0
+ 1
0
+ 1
0
+4
0
+4
0
+4
Intervalle de mort
7-12 9-15
8-11 10-13
10-13
11-14
6- 7 8-13
8-12 10-11
10-11 10-16
MST (jours)
7,8 11,5
9,3 12,85
11 12,3
6,7 9
8,9 10,3
10,5 12
ILS
%
47,3
38,1
11,8
34,3
15,7
14,7
*Le produit à tester est administré 1 jour (+1) ou 4 jours (+4) après la greffe des cellules **Le composé de l'exemple 1 est le diméthyl-5,11-dipyrido [4,3-b][3,4-f]indole
Essai 16:
Relation entre la structure et l'activité de dipyrido-indoles de l'invention différents par leurs substituant R',
Le substituant R'i en position 1 semble avoir une très grande importance sur l'effet protecteur des composés selon l'invention contre la croissance cellulaire de la tumeur L1210.
La leucémie L1210 a été entretenue par passages hebdomadaires sur des souris C 57 B 16 X DBA/2) Fl. Au jour 0, les souris ont été inoculées par voie I.P. avec différents nombres de cellules tumorales ascitiques L1210 dans un volume de 0,1 ml. Ensuite, les produits à tester ont été administrés, comme indiqué dans le tableau XII, dans des solutions de tampon phosphate isotonique sans Ca++, ni Mg++ (Gibco) ou dans un milieu de Mac Coy (Gibco and Microbiological Associates).
La relation entre la taille de l'inoculum de cellules leucémiques administré par voie I.P. et le taux de survie de l'hôte a été
35
40
45
déterminée dans des groupes de 10 souris après inoculation de 103 à 106 cellules dans 0,1 ml du milieu de Mac Coy. La diminution de la moyenne du taux de survie de l'hôte entre chaque augmentation consécutive de 10 de la taille de l'inoculum de cellules leucémiques était de 2 jours; selon la méthode de calcul établie par Dombernowsky, le temps de doublement était de 0,615 jour.
Lorsque le substituant R'j est le y-diéthyl-amino-propyle (composé 21) ou le y-diméthylamino propyle (composé 22), les composés de l'invention (composés 21 et 22) ont une activité antitumorale semblable ou supérieure. Comme cela apparaît dans le tableau XII, les composés 21 et 22 rivalisent favorablement avec l'acétate d'ellipticinium (HUM) indiquant que la structure pyrido-indole est plus efficace que la structure pyrido-carbazole (ellipticine).
Tableau XII
Nombre
Produit
Dose
Jour d'ino
Intervalle
MST
ILS %
Survie de testé
mg/kg culation de mort
après cellules
60 jours
104
0
0
0
10-14
11,8
_
0
104
Composé 21
5
+ 1
13-21
16,2
33,3
1
104
Composé 21
0,5
+ 1
11-15
13,54
11,5
0
104
HUM
5
+ 1
14-20
14,9
22,6
1
103
0
0
0
13-16
13,8
0
103
Composé 21
5
+ 1
15-22
17
23,2
5
103
Composé 21
0,5
+ 1
14-20
16,2
17,4
3
103
HUM
5
+ 1
14-20
16,86
22,15
3
104
0
0
0
10-12
10,9
0
104
Composé 21
5
+1
14-21
18
65,1
1
104
Composé 22
5
+1
12-15
13,7
25,7
3
27
633 796
Tableau XII
Nombre
Produit
Dose
Jour d'ino
Intervalle
MST
ILS %
Survie de testé
mg/kg culation de mort
après cellules
-
60 jours
104
Composé 22
2,5
+ 1
10-19
14,7
34,9
1
105
0
0
0
8-14
9,05
105
Composé 22
5
+ 1
11-16
13,8
52,5
0
104
0
0
0
10-13
11,2
104
Composé de
20
+4
10-17
11,3
0,9
0
l'exemple 2
Essai 17:
Relation entre la longueur du substituant et l'activité
L'importance du substituant R'1 en position 1 de la formule II sur l'activité antitumorale des composés de l'invention a été démontrée ci-dessus.
Si on modifie la longueur de la chaîne latérale y-diéthylami-nopropylamino pour le composé 21 ou y-diméthylaminoéthyl-amino pour le composé 23 (voir Tableau XIII), on constate que ces deux composés sont actifs contre la leucémie L1210 à la même dose. Cependant, le composé 21 est moins toxique
(50 mg/kg pour le composé 21 et 25 mg/kg pour le composé 15 23) ; il a un ILS % supérieur à celui du composé 23 et une souris a survécu jusqu'à 60 jours. Ces résultats indiquent que la substitution par le diéthylaminopropylamino correspond à la meilleure longueur de chaîne pour l'activité thérapeutique du produit de l'invention. En augmentant la chaîne latérale (sur le 20 groupe a-méthyl-ô-diéthylaminobutyl)amino (composé 24), on trouve que l'activité antitumorale est semblable, ce qui confirme que le composé 21 est le composé le plus actif sur les souris.
Tableau XIII
Jour de l'ino
Intervalle
MST
ILS
Survivants
culation de mort
%
jusqu'à 60
jours
Témoins
8- 9
8,8
Composé 21
+ 1
12-18
14,9
69,2
1
Composé 23
+ 1
11-18
14,6
65,2
.0
Témoins
10-13
11,2
Composé 21
+4
14-32
18,5
65,6
0
Composé 24
+4
12-20
17,5
56,25
0
Essai 18:
Relation entre la dose et l'activité antitumorale du composé 21
La réponse par dose de l'activité du composé 21 sur la leucémie L1210 selon l'essai 1 est la suivante:
à 5 mg/kg, le temps moyen de survie (MTS) a été accru de façon importante (ILS = 87%) à des doses supérieures du composé 21, le MST est toujours accru de façon importante (ILS = 52% à 10 mg/kg et 75% à 20 mg/kg) et quelques souris ont survécu jusqu'à 60 jours (à savoir 10% des souris inoculées à 10 mg/kg et 20% des souris inoculées à 20 mg/kg).
Essai 19:
Effet du temps d'administration du composé 21
Comme cela est indiqué dans le tableau XIV, une seule injection du composé 21 accroît de façon importante le temps moyen de survie lorsque le composé 21 est administré jusque'à 6 jours après l'inoculation des cellules. Ces résultats confirment que le composé 21 est plus efficace lorsqu'il est administré plus tôt après l'inoculation des cellules (ILS % = 56,4% au jour + 2 ; 43 % au jour + 3 au lieu de 20,8 % du jour + 6 ou 2 % au jour + 7). L'effet non protecteur au jour +7 peut être expliqué par le fait que certaines cellules migrent à travers un compartiment inaccessible pour le produit pharmaceutique (comme cela est supposé par J.B. Le Pecq pour la 9-hydroxy-ellipticine).
Essai 20:
Etude de la combinaison du composé 21 avec les autres médicaments
Une augmentation de la protection des souris inoculées avec le carcinome pulmonaire de Lewis 14 jours avant une dose de base faible suivie par une dose d'épreuve élevée de «Endoxan»
a été relatée par J. Miliar 1978 [Tenth congress of chimiothera-py (1978) in press], G. A. Preasant [Cancer vol. 40 1977 p. 987-993] a utilisé pour la thérapie des carcinomes du sein résistant aux médicaments une combinaison d'«Endoxan» BCNU et Adriamycine le jour suivant.
Les résultats concernant des essais semblables (carcinome de Lewis et tumeur du sein) effectués avec le composé 21 sont indiqués dans le tableau XV. Une dose de base d'«Endoxan» (100 mg/kg) a été administrée 3 jours après 105 cellules leucémiques (20 souris). Le 10e jour suivant, 10 souris ont reçu 0,1 ml de PBS (souris témoins) et 10 souris ont reçu 20 mg/kg du composé 21. L'augmentation du temps de survie était très élevée chez les souris ayant reçu de l'«Endoxan» et le composé 21 par comparaison aux souris ayant reçu seulement de l'«En-doxan» ou le composé 21. Les résultats donnés dans le tableau XV montrent que le composé 21, donné un jour après l'«En-doxan» ou l'«Endoxan» -I- «BCNU», conduit à une protection des souris supérieure à celle obtenue avec l'«Endoxan», l'«En-doxan» + «BCNU» ou le composé 21 seul. En prenant comme souris témoins les souris traitées avec I'«Endoxan», on constate que le ILS % est de 57 % pour les souris traitées avec «Endoxan» + composé 21 et de 63% pour les souris traitées avec 60 «Endoxan» + «BCNU» + composé 21.
Essai 21:
Toxicité des composés 21,22,23 et 24
Tous les produits à tester ont été dissous dans des solutions aqueuses ajustées à pH 5 avec de l'acide acétique et inoculées à des souris sous un volume de 0,1 ml par voie IP après dilution dans le milieu Mac Coy.
La toxicité des produits de l'invention après l'injection intra-
45
50
633 796
28
péritonéale a été estimée à partir du taux de mortalité au 30è En général, la mort a lieu plus tôt après l'administration du jour. La quantité minimale provoquant 100% des morts était de produit à tester à savoir:
50 mg/kg pour le composé 24 4 à 6 jours pour le composé 24
50 mg/kg pour les composés 21 et 22 4 à 8 jours pour le composé 21
50 mg/kg pour le composé 23. s 3 à 5 jours pour le composé 22
4 à 6 jours pour le composé 23
Tableau XIV
Témoin Composé 21*
Jour d'admi- Intervalle MST ILS % Nombre de mistration** de mort cellules estimées*
10-11
10,1
+2
15-17
15,8
56,4
105
+ 3
12-17
14,4
43,0
5.105
+4
10-14
12,4
22,8
106
+5
10-13
11,9
17,8
5.106
+6
10-14
12,2
20,8
107
+7
10-13
10,3
2,0
5.107
Le composé 21 a été administré par voie I.P. à raison de 0,1 ml d'une solution contenant
0.4 mg/souris (20 mg/kg) du composé 21
Jour 0 est le jour de l'inoculation ou greffe de 104 cellules L 1210 administrées par voie
1.P.
Evaluation du nombre de cellules leucémiques au moyen du calcul de temps de dédoublement selon la méthode de P. Dombernowsky
Tableau XV
Intervalle MST ILS % de mort
Témoin 10-13 11,2 —
Endoxan 11-17 13,1 16,9
Composé 21 14-32 18,5 65,2
18-24 20,6 84
Endoxan (
Composé 21* 1
Endoxan
+ 10-17 13,7 22,3
BCNU
Endoxan+
BCNU + 18-24 21,4 91
Composé 21
*Le composé 21 a été administré par voie I.P. au jour 4 (20 mg/kg). L'Endoxan est inoculé par voie I.P. au jour +3 (100 mg/kg) et BCNU immédiatement après l'Endoxan (2 mg/ kg)
Le jour 0 est le jour de l'inoculation de 105 cellules par voie
I.P.
C
Claims (19)
- 633 7962REVENDICATIONS 1. Composés dipyrido [4,3-b][3,4-f]indoles thérapeutique-ment actifs réondant la formule:IIdans laquelle:R'j est l'hydrogène, le groupe hydroxy, un groupe alkyle, alkylthio ou alcoxy, un halogène ou un groupe amino non substitué ou substitué,R'2 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et les sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci.
- 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R'i est un groupe alkyle inférieur.
- 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R'2 est un groupe méthyle.
- 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R'j est choisi parmi le groupe hydroxy, l'atome de chlore, les groupes de formule:— le (Y-diéthylaminopropyl)amino-l-méthyl-5-dipyrido [4,3-b] [3,4-f]indöle;— le (Y-diméthylaminopropyl)amino-l-méthyl-5-dipyrido [4,3-b] [3,4-f]indole;5- le (P-diméthylaminoéthyl)amino-l-méthyl-5-dipyrido [4,3-b][3,4-f]indole;— [(a-méthyl-ô-diéthylamino-butyl-amino]-l -méthyl-5-dipy-rido[4,3-b][3,4-f]indole;— [(Y-amino-propyl)amino]-l-méthyl-5-dipyrido[4,3-b][3,4-f] !o indole.
- 10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R'2 est CH3 et R't est l'hydroxy, ledit composé étant le dihydro-1,2-oxo-1-diméthyl-5,11-dipyrido [4,3-b][3,4-f]indole.
- 11. Procédé pour l'obtention des composés selon la revendi-15 cation 1, caractérisé en ce qu'il consiste:(1) à faire réagir une méthyl-5-amino-6-isoquinoléine de formule IVIV-NH-CH-(CH2)n—N;IR'ô/R'4 XR'530dans laquelle n est compris entre 1 et 3, R'6 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, par exemple CH3, et R'4 et R's sont identiques ou différents er représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, de préférence les groupes R'4 et R'5 sont identiques et sont l'hydrogène, le groupe méthyle ou éthyle.
- 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R'2 est l'hydrogène et R'x est l'hydrogène, le groupe hydroxy, un groupe alkyle, un halogène, un groupe de formule:NH-CH-(CH2)n-N,RV,/R'4 NR'5dans laquelle n est compris entre 1 et 3, R'6 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, par exemple CH3, et R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, de préférence les groupes R'4 et R'5 sont identiques et sont l'hydrogène, le groupe méthyle ou éthyle.
- 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R'2 est le groupe méthyle et R'j est l'hydrogène, l'hydroxy ou le chlore.
- 7. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que R'2 est le groupe méthyle et R'x est l'hydrogène.
- 8. Composé selon la revendication 7, choisi parmi:- diméthyl-5,11 dipyrido [4,3-b][3,4-f]indole;- diacétate de tétraméthyl-2,5,9,11 dipyrido [4,3-b][3,4-f] in-dolinium ;- l'acétate de diméthyl-5,11 dipyrido [4,3-b][3,4-f]indole;- le dichlorhydrate du diméthyl-5,11 dipyrido [4,3-b][3,4-f] indole.
- 9. Composé selon la revendication 5, choisi parmi le dihy-dro-l,2-oxo-l-méthyl-5-dipyrido [4,3-b][3,4-f]indole;- le chloro-l-méthyl-5-dipyrido [4,3-b][3,4-f]indole;dans laquelle R\ et R'2 ont la signification donnée dans la revendication 1, avec la nitro-3-chloro-4-pyridine pour former la [(nitro-3'-pyri-dyl)-4'-amino]6-isoquinoléine correspondante ;(2) à hydrogéner ladite isoquinoléine ainsi obtenue en le composé amino correspondant;(3) à faire réagir le composé amino correspondant avec du 35 nitrite de sodium pour former la triazolopyridine correspondante;(4) à transformer la triazolopyridine ainsi obtenue en le dipyrido [4,3-b][3,4-f]indole correspondant;(5) éventuellement à former le sel pharmaceutiquement ac-40 ceptable du dipyridoindole ainsi obtenu.
- 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'hydrogénation de l'étape (2) est réalisée en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, tel que du charbon palladié.
- 13. Procédé selon l'une des revendications 11 ou 12, carac-45 térisé en ce que l'étape (4) est réalisée en présence d'un agent inerte, tel que la paraffine ou le phénanthrène, de point d'ébulli-tion assez élevé pour autoriser la réaction par voie thermique.
- 14. Procédé de préparation des composés de formule II selon la revendication 1 dans lesquels R'j est le groupe hydroxy et50 R'2 a la signification donnée dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le composé de formule (15) ou (15a) (forme tautomère)55r'oh h2Nch,(15)(15a)par la voie qui consiste à transformer le groupe amino d'un méthyl-2-amino-3-benzo-nitrile en le groupe acétylamino pour former le composé de formule (10a)3633 796/hCOta, ch,(10a )cn cooh(31)ch,à transformer ensuite le groupe cyano du méthyl-2-acétylami-no-3-benzonitrile en le groupe aldéhyde et ensuite à condenser ce dernier avec l'acide malonique pour former l'acide de formule (12)10 à transformer ce dernier composé en l'acide méthyl-2-nitro~3-cinnamique de formule (32)chcoohà former ensuite l'azide correspondant de formule (13)CXnhICOA,xh chcon,CH,cooh(32)(12) Par élimination de HCl et ensuite à transformer le groupe nitro de ce composé en le groupe acétylamino en passant par le stade du groupe amino, c'est-à-dire par le composé de formule (33)cooh ch,(33)(13)35(33)pour former le composé de formule (12)à effectuer une cyclisation pour former l'isoquinolone correspondante et à éliminer le groupe protecteur du groupe amino pour obtenir la méthyl-5-amino-6-isoquinolone de formule (15), et en ce que l'on transforme cette dernière en composé de formule II correspondant par le procédé selon la revendication 11.
- 15. Procédé de préparation des composés de formule II selon la revendication 1 dans lesquels R'! est le groupe hydroxy et R'2 a la signification donnée dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le composé de formule (15) ci-dessus par la voie qui consiste à transformer la méthyl-2-nitro-3-aniline de formule (30)J^2 (30)en l'acide (méthyl-2-nitro-3-phényl)chloro-propionique de formule (31)55à transformer ce dernier en l'azide correspondant de formule (13) ci-dessus, à effectuer une cyclisation pour former l'isoquinolone correspondante et à éliminer le groupe protecteur du groupe amino pour obtenir la méthyl-5-amino-6-isoquinolone 60de formule (15), et en ce que l'on transforme cette dernière en composé de formule II correspondant par le procédé selon la revendication 11.
- 16. Procédé de préparation des composés de formule II selon la revendication 1 dans lesquels R't est le groupe hydroxy et 65 R'2 est le groupe méthyle, caractérisé en ce que l'on prépare le composé de formule (15) ci-dessus dans laquelle R'2 est le groupe méthyle par la voie qui consiste à transformer le groupe chlorométhyle du composé de formule (A)633 7964ch,(A)noch.ch2ci en un groupe aldéhyde pour former le composé de formule (B)cho(B)à condenser ensuite ce groupe aldéhyde avec de l'acide maloni-que pour former l'acide cinnamique de formule (C)cooh*C)ch,à reduire ensuite le groupe nitro dudit composé en un groupe amino pour former le composé de formule (D)cooh ch,que l'on acétyle pour obtenir le composé de formule (12)
- 17. Procédé de préparation des composés de formule II selon la revendication 1 dans lesquels R'2 est l'hydrogène et R't est le chlore ou un groupe amino tel que défini dans la revendication 4, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon5 la revendication 11 un composé de formule II dans laquelle R'2 est l'hydrogène et R' t est le groupe hydroxy et en ce que l'on substitue à ce dernier un atome de chlore ou un groupe amino tel que défini dans la revendication 4.
- 18. Composition pharmaceutique antitumorale et antivirale, 10 caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité thérapeutique-ment efficace d'un composé selon la revendication 1, en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement inerte.
- 19. Composition pharmaceutique selon la revendication 18, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une solu-15 tion injectable par voie intraveineuse ou intramusculaire.Dipyridoindoles thérapeutiquement actifs
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7711148A FR2387229A1 (fr) | 1977-04-13 | 1977-04-13 | Dipyrido (4,3-b) (3,4-f) indoles, procede d'obtention, application therapeutique et compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH633796A5 true CH633796A5 (fr) | 1982-12-31 |
Family
ID=9189361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH391878A CH633796A5 (fr) | 1977-04-13 | 1978-04-12 | Dipyridoindoles therapeutiquement actifs. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4266060A (fr) |
| JP (1) | JPS549299A (fr) |
| BE (1) | BE865851A (fr) |
| CA (1) | CA1117945A (fr) |
| CH (1) | CH633796A5 (fr) |
| DE (1) | DE2815724A1 (fr) |
| ES (1) | ES468721A1 (fr) |
| FR (1) | FR2387229A1 (fr) |
| GB (1) | GB1603228A (fr) |
| IT (1) | IT1095582B (fr) |
| LU (1) | LU79422A1 (fr) |
| NL (1) | NL184895C (fr) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4334070A (en) * | 1980-12-15 | 1982-06-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cycloalka[4,5]pyrrolo[2,3-g]isoquinolines |
| DK158666C (da) * | 1982-11-04 | 1990-11-19 | Glaxo Group Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,14-dihydrobenz-oe5,6aa-isoindolooe2,1-baa-isoquinolin-8,13-dion |
| DK160991C (da) * | 1984-05-03 | 1991-11-11 | Glaxo Group Ltd | 5,14-dihydrobenzoe5,6aaisoindolooe2,1-baaisoquinolin-8,13-dionderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse |
| JPH0642591B2 (ja) * | 1984-11-30 | 1994-06-01 | ミノルタカメラ株式会社 | プリント配線基板の製造方法 |
| NO872963L (no) * | 1986-07-29 | 1988-02-01 | Glaxo Group Ltd | Isokinolinderivater. |
| DK616087A (da) * | 1986-11-27 | 1988-05-28 | Glaxo Group Ltd | Isoquinolinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende dem |
| GB8800312D0 (en) * | 1988-01-07 | 1988-02-10 | Glaxo Group Ltd | Process |
| FR2627493B1 (fr) * | 1988-02-23 | 1991-10-31 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives d'isoquinoleine |
| FR2645861A1 (fr) * | 1989-04-17 | 1990-10-19 | Inst Nat Sante Rech Med | Utilisation de dipyrido (4,3-b) (3,4-f) indoles pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement du sida |
| US5281608A (en) * | 1992-08-28 | 1994-01-25 | American Home Products Corporation | Substituted tetrahydropyrido[3',4':4,5]-pyrrolo[3,2-c]quinolines |
| FR2859474B1 (fr) * | 2003-09-04 | 2006-01-13 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation de composes derives d'indole pour la preparation d'un medicament utile pour le traitement de maladies genetiques resultant de l'alteration des processus d'epissage |
| JP4932495B2 (ja) * | 2004-01-23 | 2012-05-16 | アムゲン インコーポレイテッド | 化合物及び使用方法 |
| FI2440546T3 (fi) | 2009-06-12 | 2023-03-30 | Abivax | Ennenaikaisen vanhenemisen ja erityisesti progerian hoitamiseen hyödyllisiä yhdisteitä |
| EP2266972A1 (fr) * | 2009-06-12 | 2010-12-29 | Splicos | Nouvelles molécules chimiques qui inhibent le mécanisme d'épissage pour le traitement de maladies résultant d'anomalies d'épissage |
| US10253020B2 (en) | 2009-06-12 | 2019-04-09 | Abivax | Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging |
| EP2465502A1 (fr) | 2010-12-15 | 2012-06-20 | Société Splicos | Composés utiles pour traiter le SIDA |
| EP2757161A1 (fr) | 2013-01-17 | 2014-07-23 | Splicos | miRNA-124 comme biomarqueur de l'infection virale |
| MX382692B (es) | 2013-07-05 | 2025-03-13 | Abivax | Compuestos bicíclicos útiles para el tratamiento de enfermedades causadas por retrovirus. |
| EP2974729A1 (fr) | 2014-07-17 | 2016-01-20 | Abivax | Dérivés de quinoléine utilisés dans le traitement de maladies inflammatoires |
| EP3669873A1 (fr) | 2018-12-20 | 2020-06-24 | Abivax | Dérivés de quinoline destinés à être utilisés dans le traitement de maladies inflammatoires |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2248828B1 (fr) * | 1973-10-29 | 1977-04-15 | Anvar | |
| US3933827A (en) * | 1974-10-29 | 1976-01-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | 9-Acyloxy-5,11-dimethyl-6H-pyrido[4,3-B]carbazoles |
-
1977
- 1977-04-13 FR FR7711148A patent/FR2387229A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-04-10 BE BE186694A patent/BE865851A/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-04-12 CH CH391878A patent/CH633796A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-04-12 GB GB14337/78A patent/GB1603228A/en not_active Expired
- 1978-04-12 IT IT22254/78A patent/IT1095582B/it active
- 1978-04-12 ES ES468721A patent/ES468721A1/es not_active Expired
- 1978-04-12 CA CA000301011A patent/CA1117945A/fr not_active Expired
- 1978-04-12 LU LU79422A patent/LU79422A1/fr unknown
- 1978-04-12 DE DE19782815724 patent/DE2815724A1/de active Granted
- 1978-04-13 NL NLAANVRAGE7803951,A patent/NL184895C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-04-13 JP JP4376678A patent/JPS549299A/ja active Granted
- 1978-04-13 US US05/896,101 patent/US4266060A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-11-21 US US06/209,091 patent/US4444776A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1095582B (it) | 1985-08-10 |
| ES468721A1 (es) | 1978-12-16 |
| DE2815724C2 (fr) | 1991-02-14 |
| US4266060A (en) | 1981-05-05 |
| NL184895C (nl) | 1989-12-01 |
| LU79422A1 (fr) | 1979-11-07 |
| GB1603228A (en) | 1981-11-18 |
| FR2387229B1 (fr) | 1980-05-09 |
| IT7822254A0 (it) | 1978-04-12 |
| NL7803951A (nl) | 1978-10-17 |
| FR2387229A1 (fr) | 1978-11-10 |
| CA1117945A (fr) | 1982-02-09 |
| US4444776A (en) | 1984-04-24 |
| BE865851A (fr) | 1978-10-10 |
| JPS6225670B2 (fr) | 1987-06-04 |
| JPS549299A (en) | 1979-01-24 |
| DE2815724A1 (de) | 1978-10-26 |
| NL184895B (nl) | 1989-07-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2829545B1 (fr) | Nouveaux derives phosphates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0010029B1 (fr) | Ellipticines substituées en position 1 par une chaîne polyaminée, leur synthèse et médicaments les contenant | |
| JPH11501925A (ja) | 置換Ｎ−アリールメチルおよびヘテロシクリルメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン並びにそれらを含有する組成物 | |
| JPS6225670B2 (fr) | ||
| JPS597703B2 (ja) | ピリジン誘導体の製造方法 | |
| US6737424B2 (en) | Alpha-substituted pyridazino quinoline compounds | |
| JPH05117276A (ja) | 新規な３環性キノキサリンジオン誘導体 | |
| HUP9904623A2 (hu) | 1H-Pirido[3,4-b]indol-4-karboxamid-származékok,eljárás előállításukra és alkalmazásuk a gyógyászatban | |
| MC1969A1 (fr) | Procedes pour preparer des composes antitumoraux,formulation pharmaceutique contenant ces composes,leurs utilisations en medecine et pharmacie,et composes intermediaires pour leur preparation | |
| FR2485537A2 (fr) | Dipyrido(4,3-b)(3,4-f)indoles, procede d'obtention, application therapeutique et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CA2107485C (fr) | Nouveaux derives d'ellipticine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2005530691A (ja) | 新規なチロインジシンとその関連プロセス、薬学的組成物および方法 | |
| US4835158A (en) | Isoquinoline derivatives | |
| JPH11510822A (ja) | チロシンキナーゼ抑制剤としての置換テトラリルメチレン−オキシインドール同族体 | |
| US4483989A (en) | Synthesis of pyrido[4,3-b]carbazole derivatives | |
| FR2730490A1 (fr) | Derives 1-(2-(vinyl-substitues))-3,4-dihydro-5h-2,3- benzodiazepine | |
| FR2845996A1 (fr) | Nouveaux derives de[3,4-a:3,4-c]carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| WO2003035663A1 (fr) | Nouveaux derives d'hydroxyalkyle indolocarbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPS625160B2 (fr) | ||
| EP0233800A1 (fr) | Dérivés d'imidazo[1,2-a]quinoléines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CH616937A5 (en) | Process for producing 9-hydroxyellepticine derivatives | |
| EP0197829A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la 5-H pyrido (3',4':4,5) pyrolo (3,2-c) pyridine, leur procédé de préparation et leur activité antitumorale | |
| HU195214B (en) | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds | |
| KR790000830B1 (ko) | 인돌린 화합물의 제조방법 | |
| CN121991026A (zh) | 一种苯并五环化合物及其药物组合物和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |