JPH04503681A

JPH04503681A - 新規１―トリアコンタノール誘導体

Info

Publication number: JPH04503681A
Application number: JP3501350A
Authority: JP
Inventors: コバーチュ，アンタル; リプターク，アンドラーシュ; ナーナーシ，パール; スルマイ，ゾルターン; チェルヌシュ，イシュトバーン; マロッシー，カタリン; コバーチュ―ハダディ，カタリン; エムリ―ハールシ，ジュザ; ゴムボシュ―ネーメティ，イルディコー
Original assignee: ビオガル　ジョジセルジャール　アール　テー．
Priority date: 1989-12-18
Filing date: 1990-12-18
Publication date: 1992-07-02
Also published as: WO1991009044A1; CA2047246A1; HUT56112A; KR920701224A; RO110143B1; EP0461223A1; HU205130B; US5283328A; HU896646D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規１−トリアコンタノール誘導体肢歪光互本発明は、弐Ｉの新規１−トリアコンタニルグリコシドに関する：（ＣＨｓ−（ＣＨｚ）ｚｗ　Ｏ）−−Ｒ（１）上式中、ｍが１を表すならば、Ｒは、ｌ（α）または１（β）位に存在するヒドロキシル基から水素原子を除去することにより単糖もしくは三糖またはオリゴ糖から誘導される基を表し、ｍが２を表すならば、Ｒは、グルコースとモノ−、ジーもしくはトリエチレングリコールとの反応生成物の１位に存在する炭素原子に結合した水素を除去することにより誘導される基またはそれの〇−保護誘導体、好ましくはＯ−アセチル化誘導体を表す。

本発明の式■の化合物は生物学的に活性な化合物であり、それらは老化に関連する種々の病気の予防および治療に特に有用である。

３０個の炭素原子を有する第一アルコールである１−）リアコンタノールは、１９３３年にＣｈｉｂｎａｌｌにより分離・同定された。

米国特許第４，１５０，９７０号明細書によれば、１−トリアコンタノールは植物の成長調節因子である。この活性は、５ｃｉｅｎｃｅ、第１９５巻、第１３３９−１３４１頁によっても確認される。

欧州特許出願公開第７８．５３３号によれば、活性成分として１−トリアコンタノールを含む局所医薬組成物は皮膚疾患を治療するのに有用である。

今まで１−トリアコンタノールの種々の糖誘導体に関して言及されたことがない。

１−トリアコンタノールは非常に親油性であり水に難溶性であるため、１−トリアコンタノールの利用およびその活性機構のｌ査は非常に難しい。

それと反対に、本発明の１−トリアコンタノールグリコシドは水に良く溶解し、そして無極性性質が小さい。

主班夏毘に隻に班明細書中において「単糖」なる用語は、アルドペントースおよびアルドヘキソースであると解釈される。ｍが１である時、１（α）または１（β）位に存在するヒドロキシル基から水素原子を除去することにより単糖から誘導される基は、リボシル、アラビノシル、キシロシル、リキソシル、アロシル、アルトシル、グルコシル、マンノシル、タロシル、イドシル、ガラクトシル、タロシル基であることができ、その中でグルコシル基が好ましい。

保護された誘導体は、１または複数の、好ましくは全ての遊離ヒドロキシ基が常用の保護基により置換されている上記のような基であることができる。最も好ましい保護基はアセチル基である。Ｒにより表される最も好ましい保護された単糖残基は、ｍが１である時グルコシルテトラアセテートである。

用語「オリゴ塘」とは、ビオース、例えばラクトース、ゲンチビオース、ラミンアラビオース、マルトース、セロビオースおよびマルトオリゴマー、例えばマルトトリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、マルトヘキサオース、マルトヘプタオース、マルトオクタオースであると解釈される０ｍが１である時、■（α）または１（β）位に存在するヒドロキシル基から水素原子を除去することによりオリゴ糖から誘導される基は、好ましくはラクトシル、セロビオシル、マルトシル、マルトトリオシル、マルトテトラオシル、マルトペンタオシル、マルトヘキサオシル、マルトヘプタオシルまたはマルトペンタオシル基である。

保護された誘導体は、１または複数の、好ましくは全ての遊離ヒドロキシ基が常用の保護基により置換されている上記のような基であることができる。最も好ましい保護基はアセチル基である。ｍが１である時Ｒにより表される最も好ましいアセチル化オリゴ糖残基は、セロビオシルへブタアセテート、ラクトシルへブタアセテート、マルトシルへブタアセテート、マルトトリオシルデカアセテート、マルトテトラオシルトリデ力アセテート、マルトヘキサオシルノナデ力アセテート、マルトヘブタオシルドコサアセテートである。

従って、好ましい式Ｉの化合物の群は、ｍが１であり、そしてＲがアルドペントシル、アルドヘキソシル、ビオシルもしくはオリゴマルトシル基またはそれらのアセチル化誘導体を表す化合物である。

より好ましい式Ｉの化合物の群は、ｍが１であり、そしてＲがグルコシル、ラクトシル、セロビオシル、マルトシルもしくはオリゴマルトシル基またはそれらのアセチル化誘導体を表す化合物である。

最も好ましい式Ｉの化合物の群は、ｍが１であり、そしてＲがグルコシル、ラクトシル、セロビオシル、マルトシル、マルトトリオシル、マルトテトラオシル、マルトペンタオシル、マルトヘキサオシル、マルトヘプタオシル、マルトペンタオシル、グルコシルテトラアセテート、セロビオシルへブタアセテート、ラクトシルへブタアセテート、マルトシルヘプタアセテート、マルトトリオシルデカアセテート、マルトテトラオシルトリデカアセテート、マルトペンタオシルへキサデカアセテート、マルトヘキサオシルノナデカアセテート、マルトヘブタオシルドコサアセテート、マルトオクタオシルペンタコサアセテートを表す化合物である。

式■の他の好ましい群は、ｍが２であり、そしてＲが１，８−ジー（β−Ｄ−グルコビラノース−６−イルオキシ−１−イル）− ３，６−シオキサオクタン、１．５−ジー（β−Ｄ−グルコビラノース−６−イルオキシ−１−イル）−３−オキサペンタン、１．２−ジー（β−Ｄ−グルコビラノース−６−イルオキシ−１−イル）−エタン、１，８−ジー（２，３，４− ）リーＯ−アセチルーβ−Ｄ−グルコビラノース−６−イルオキシ−１−イル） −３，６〜ジオキサオクタン、１．５−ジー（２，３，４−）ジ−０〜アセチルーβ−Ｄ−グルコビラノース−６−イルオキシ−１−イル）−３−オキサペンタン、１．　２−ジー（２，３，４−トリー〇−アセチル〜β−Ｄ−グルコビラノース−６−イルオキシ−１−イル）−エタンを表す化合物である。

２立ｌ立実施例１〜２１に記載の化合物の急性毒性を、Ｔｕｒｎｅｒの方法（１９６５）を用いて経口投与によりＣＦＬＰマウスにおいて測定した。その結果をＬｉ　ｔｃｈｆ　１ｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎのグラフ法（１９４９）により評価した。

本発明の全ての化合物のＬＤｓｏ値が１０　ｇ／ｋｇより高かった。これは本発明の化合物が毒性でないことを意味する。

立！」」ｌ■Ｌ固注本発明の化合物のラジカル捕捉活性は、Ｉ＋ｅｒｅ　Ｚｓ、−Ｎａｇｙ（Ｍｅｔｈ、　Ａｇｅｉｎｇ　Ｄｅｖ、、　１４．２４５−２５１．１９８０）の試験管内方法により調べた。即ち、変更Ｐｅｎ　ｔｏｎ反応において形成される−０）１ラジカルのペプチド重合作用を本発明の化合物の存在下で調べた。セントロフェノキジン（Ｃｅｎｔｒｏｆｅｎｏｘｉｎｅ　；ジメチルアミノエタノール）および１−）リアコンタノールを比較化合物として使用した。

二の実験によれば、１−トリアコンタノイル−マルトヘプタオシド（ＴＨＭ）のラジカル捕捉活性はセントロフェノキジンのものより有意に高かった。０．６　ミリモルの濃度においてＴＨＭは効果的であったが、セントロフェノキジンは同濃度で既に無効果であった。Ｉ−トリアコンタノールも同濃度で無効果であった。

五韮止這立本発明の化合物の抗酸化活性は、５ｔｏｃｋｓら（Ｃ１ｉｎ、　Ｓｃｆ。

Ｍｏ１．　Ｍｅｄ、　２１５−２２２．２２３−２３３．１９７４）により成就された試験管内試験に基づいて調査した。上記試験において、化合物のＣ６゜値（初期の自動酸化を５０％減少させるのに必要な濃度）を測定した。Ｃ１゜値は化合物の抗酸化性質の特徴を示す、Ｃ３゜値が小さくなればなるほど、化合物はより優れたラジカル捕捉剤となる。この試験では、ＴＨＭは用量に依存して脂質過酸化を阻害し、そのＣ３゜値（初期の自動酸化を５０％減少させるのに必要な濃度）は０．５６　ｍＭであった。

試験結果によれば、比較化合物は脂質過酸化に影響を及ぼさなかった。　０．６６　ｍＭの濃度ではそれらは初期の自動酸化を２５％未満の程度で減少させた。

病的ラジカル反応に対する療法において一般に使用されるビタミンＥの０５゜値は０．４５　ｓ＋Ｍである。

ビタミンＥを上回る本発明の化合物の利点は、ビタミンＥが脂質にのみ可溶性であるのに対して、それらが水および脂質に可溶性であることである。

式■の新規化合物は、種々の病気、特に老化に関連する病気の予防または治療に有用である。それらの重要性は、当該新規グリコシドが非毒性であり、低濃度において活性を及ぼし、そして脂質だけでなく水にも可溶性であるという事実により高められる。

体内投与に適当である剤形は、単位あたり約１■〜約５００■の活性成分を含有する。投与量は、既知の因子、例えば投与の形式および経路、受容体の年齢、健康状態および体重；症状の性質および程度、同時処置の種類、処置の頻度、並びに所望される効果に依存して異なる。経口および局所医薬組成物では、活性成分は、組成物の全重量に基づいてそれぞれ通常約０．５〜９５重量％または０．０１〜１重量％の量で存在するだろう。

活性成分として本発明の化合物を含む医薬組成物は、治療薬にとって許容される任意の投与形式により投与することができる。それらの方法としては、経口、非経口、経皮、直腸、皮下および他の全身形式が挙げられる。意図する投与経路が非経口である時、医薬組成物はもちろん無菌形態であるべきである。

組成物は、固体剤形、例えばカプセル、錠剤、コーティング錠、粉末、坐剤、軟膏、または液体剤形、例えばシロップ、乳剤、注射剤、エリキシル剤、懸濁液等であることができる。

固体組成物については、常用の非毒性固体として、例えば医薬品用のマンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウム等を使用することができる。活性化合物は、例えばポリアルキレングリコール、例えばプロピレングリコールを担体として使用して、坐剤として製剤化することができる。

液体剤形は、例えば、活性化合物および任意の医薬補助剤を賦形剤、例えば水、塩溶液、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等に溶解、分散、懸濁または乳濁することにより調製することができる。

所望であれば、医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤、ｐＨ緩衝剤、保存剤、着香剤等、例えば酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート等を含んでもよい。そのような剤形の実際の製造方法は既知であるか、または当業者に明らかであろう。　Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｆｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　Ｅａｓｔｏｎ、　Ｐａ、、第１５版、　１９７５を参照のこと。

式Ｉの化合物は、好ましくは不活性溶媒または溶媒混合物中で触媒の存在下において、１−トリアコンタノールを、対応するサツカライドの適当な保護された誘導体、好ましくはアセチル化された誘導体の臭素誘導体（ｍ＝１の時）と反応させ、または対応する保護されたクラウンエーテル、好ましくはアセチル化されたクラウンエーテル（ｍ−２の時）と反応させ、次いで所望であれば、保護基を除去することにより調製することができる。

グリコジル化の工程では、１−トリアコンタノール　１モルについて計算して０．７〜１．３モル量においてアセチル化糖を使用することができる。

反応は２０〜８０°Ｃ１好ましくは５０〜６０℃の温度において行うことができる。

一般に提案される中性溶媒（例えば塩素化炭化水素、アセトニトリル、ニトロメタン、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド）中での１−トリアコンタノールのグリコジル化は、ｌ−トリアコンタノールの低溶解性のため、行うことができない。本発明者らの実験によれば、好ましくはトルエンとニトロメタンの混合物を溶媒として反応に使用することができる。

触媒の存在により反応を促進することができる。触媒として、好ましくは臭化第二水銀、酸化銀、炭酸銀またはシアン化第二水銀、最も好ましくはシアン化第二水銀を使用することができる。

反応を６０°Ｃの温度において触媒の存在下でトルエンとニトロメタンの混合物中で実施すると、数時間内に反応が完了し得る。

グリコジル化の終わりに、得られた生成物をそれ自体既知の方法、例えば再結晶またはカラムクロマトグラフィーにより精製することができ、またはアセチル基を除去することができる。

アセチル基の除去は、常用技術、例えばナトリウムメチラートを用いた脱離により行うことができる。

本発明を次の非限定例により更に説明する。

実施例１１−トリアコンタニル−テトラ−〇−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシド３００■（０，９４ミリモル）の１−トリアコンタノール、４００■（１，５８３ミリモル）のシアン化第二水Ｌ　２０ｄのトルエンおよび２０ｄのニトロメタンの混合物から、大気圧下で溶媒の半分を留去する。残渣を６０°Ｃの温度に冷却し、４１１■（１ミリモル）のα−アセトブロム−Ｄ−グルコースを添加し、そして混合物を同温度で５時間攪拌する。

次いで混合物を１８〜２０°Ｃの温度に冷却し、５０ｄのブタノールを添加し、混合物を濾過しそして蒸発せしめる。残渣を１００　ｄのトルエン中に取り出し、この溶液を２　Ｘ３０ｄの５重量％水性ヨウ化カリウム溶液で洗浄し、次に２ ×３０〆の水で洗浄する。それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させる。酢酸エチルから粗生成物を再結晶する。

収量＝２２０■（４１，８χ）融点：ｓｏ’ｃＲｆ　：　０．６３　（ジクロロメタンとアセトンの９５：５混合物中）α２° Ｄ＝−５，１°　（ｃ＝ｏ、２５　；　）ルエン）。

実施例２１−トリアコンタ、−ル−β−Ｄ−グルコピラノシド上記実施例に従って調製した１５０■の生成物を１５ａｆのメタノールと１５ｄのｎ−ブタノールの混合物に懸濁する０次いで１０■のナトリウムメチラートを添加し、そして反応混合物を５時間煮沸する。Ａａ＋ｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲ−１２０（Ｈ”　）樹脂を用いて熱溶液を中和し、冷却後濾過し、蒸発させる。脱アセチル化生成物をメタノールから結晶化させる。

収量：１００■（８５，３χ）融点＝９４°Ｃ０実施例３１−トリアコンタニル−へブター〇−アセチルーβ−セロビオシド実施例１に記載の方法に従って、３００■（０，９４ミリモル）の１−トリアコンタノールをα−アセトブロモセロビオシドと反応させて処理する。生成物を酢酸エチルから結晶化させる。

収量＝４０７■（５６，３ｚ）融点：　１２０−１２８°ＣＲｆ　：　０．３４　（ジクロロメタンとアセトンの９５＝５混合物中）ａ！６Ｄ＝−１５，６”　（ｃ＝０．２８　；トルエン）。

実施例４１−）リアコンタニル−β−セロビオシド実施例２に記載の方法に従って、前記実施例において得られた生成物３００　ｖａｇを３０戚のメタノールと３０ｄのｎ−ブタノールの混合物中で脱アセチル化する。生成物を２０−のメタノールから結晶化させる。

収量：１９５■（９０，１χ）融点７１２８−１３８”Ｃ実施例５ ■−トリアコンタニルーへブター〇−アセチルーβ−ラクトシト実施例１に記載の方法に従って、３００■（０，９４ミリモル）の１−トリアコンタノールをα−アセトブロモラクトースと反応させて処理する。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する（カラム：　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　Ｏ，０６３−０，２ｔｍ　；溶離液ニジクロロメタンとアセトンの８５＝１５混合物）。

収量：　５７１　ｍｇ　（６１χ） α”Ｄ＝　−４，２＠（ｃ＝０．５７　；　）ルエン）。

実施例６１−トリアコンタニル−β−ラクトシト実施例２に記載の方法に従って、前記実施例において得られた生成物３００　Ｂを３０ｄのメタノールと３０−のｎ−ブタノールの混合物中で脱アセチル化する。生成物をメタノールから結晶化させる。

収量：１９０■（８７，８χ）融点：　１６６−１７０°Ｃ０実施例７１−トリアコンタニル−へブター〇−アセチルーβ−マルトシド実施例１に記載の方法に従って、１０６．２■（１，３ミリモル）の１−トリアコンタノールを２００■のα−アセトブロモマルトースと反応させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する（カラム：　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　Ｏ，０６３−０，２ａｒｔｓ　；溶離液：トルエン、ジクロロメタンおよびアセトンの２：２：１混合物）。こうして得られたグリコシドアセテートをメタノールから再結晶する。

収量：１５７■（５１，９χ）融点：　８２−８７°Ｃ α”Ｄ＝＋２６．３”　（ｃ＝０．２２　；）ルエン）Ｒｔ　：　０．７４　（）ルエン、ジクロロメタンおよびアセトンの２：２：１混合物中）。

実施例８ ■−トリアコンタニルーデカー〇−アセチル−β−マルトトリオシト実施例１にに従って、３１８．７■（１ミリモル）の１−トリアコンタノールを８４０■のα−アセトブロモマルトトリオースと反応させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する（カラム：　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　Ｏ，０６３−０，２ｍｍ　；溶離液：トルエン、ジクロロメタンおよびアセトンの２＝２：Ｉ混合物）。

こうして得られたグリコシドアセテートをメタノールから再結晶する。

収量：３７０■（３２，８χ）融点：　７７．７９°Ｃ α”Ｄ＝＋６６．１’　（ｃ＝０．２９　；　トルエン）Ｒｆ　：　０．６３　（）ルエン、ジクロロメタンおよびアセトンの２：２：１混合物中）。

実施例９１−トリアコンタニル−β−マルトトリオシト実施例２に記載の方法に従って、前記実施例において得られた生成？＋３００　ｍｇを３０．ｄのメタノールと３０ｉｄのｎ−ブタノールの混合物中で脱アセチル化する。生成物をメタノールから再結晶する。

収量：１３４■（６４，９χ）融点：　８Ｂ−１００℃。

実施例１０１−トリアコンタニル−トリデカ−〇−アセチルーβ−マルトテトラオシド実施例１に従って、２１８．７■（１ミリモル）の１−トリアコンタノールを１．０　ｇ　（０，７８３ミリモル）のα−アセトブロモマルトテトラオースと反応させる。反応混合物を処理しそして生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した後、生成物をメタノールから再結晶する。

収量＝３２６■（２５，５χ）融点：　８１−８３°ＣＲｆ　：　０．５５　（）ルエン、ジクロロメタンおよびアセトンの２＝２＝１混合物中） αｔＯＤ＝＋３１．６°　（ｃ＝０．２２　；　）　ルｘ　７　）。

実施例１１１−トリアコンタニル−β−マルトテトラオシド実施例２に記載の方法に従って、前記実施例において得られた粗生成物４００　ｔａｇを３０ｄのメタノールと３０Ｍ１のｎ−ブタノールの混合物中で脱アセチル化する。生成物をメタノールから再結晶する。

収量：１４４■（５４χ）融点：　８０−８８℃。

実施例１２１−トリアコンタニル−へキサデカ−０−アセチル−β−マルトペンタオシド実施例１に従って、２２５■（０，８ミリモル）の１−トリアコンタノールを１．０５　ｇのα−アセトブロモマルトペンタオースと反応させる０反応混合物を処理しそして生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した後、生成物をメタノールから再結晶する。

収量：　５１５　ｉＩｇ（３９，９χ）融点：　７６−７９°Ｃｃｒ”Ｄ＝＋７１．６°　（ｃ＝０．３５　；　）ルエン）。

実施例１３１−トリアコンタニル−β−マルトペンタオシド実施例２に記載の方法に従って、前記実施例において得られた生成物３７０　Ｂを３０−のメタノールと３０− のｎ−ブタノールの混合物中で脱アセチル化する。生成物をメタノールで洗浄し、そして風乾する。

収量：２３４■（９７，３χ）融点：　１５０−１５８°Ｃ０実施例１４１−トリアコンタニル−ドコサ−〇−アセチルーβ−マルトヘプタオシド実施例１に従って、２１９．４■（０，６９ミリモル）の１−トリアコンタノールを１ミリモルのα−アセトブロモマルトヘプタオースと反応させる。生成物をエタノールから再結晶する。

収量：２５０■（２０χ）融点：８０℃ α”Ｄ＝＋７５．９°　（ｃ＝０．１６　；　）ルエン）Ｒｆ　：　０．５５　（ジクロロメタンとアセトンの８５：１５混合物中）。

実施例１５１−トリアコンタニル−β−マルトヘプタオシド実施例２に記載の方法に従って、前記実施例において得られた生成物１５０　ｔａｇを５０−のメタノールと５０ｍのｎ−ブタノールの混合物中で脱アセチル化する。生成物をメタノールから再結晶する。

収１ｉ　：　５７．５■（９０，１χ）融点：　１６０−１６８°Ｃ０実施例１６１−トリアコンタニル−モツプカー〇−アセチルーβ−マルトヘキサオシド実施例１に従って、３１８．７■（１ミリモル）の１−トリアコンタノールを１．６１　ｇ　（０，８６９ミリモル）のα−アセトブロモマルトヘキサオースと反応させる。反応混合物を処理しそして生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した後、生成物をメタノールから再結晶する。

収量：４２０■（２１，９χ）融点：　８２−８５°Ｃａ”Ｄ　＝　＋７１．９″’　（ｃ＝０．２６　；）ルｃン）Ｒｆ　：　０．４２　（１−ルエン、ジクロロメタンおよびアセトンの２：２：１混合物中）。

実施例１７１−トリアコンタニル−β−マルトヘキサオシド実施例２に記載の方法に従って、前記実施例において得られた生成物４５０　ｍｇを３０Ｉ１１のメタノールと３０−のｎ−ブタノールの混合物中で脱アセチル化する。生成物をメタノールから再結晶する。

収量＝２１８■（７５，８χ）融点：　１６３−１６６°Ｃ０実施例１８１−トリアコンタニル−ペンタコサ−〇−アセチルーβ−マルトオクタオシド実施例１に従って、３１８．７■（１ミリモル）の１−トリアコンタノールを２．２８■（０，９３８ミリモル）のα−アセトブロモマルトオクタオースと反応させる。反応混合物を処理しそして生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した後、生成物をメタノールから再結晶する。

収量：１２７■（４，９χ）融点：　１０３−１０４°Ｃ α”Ｄ　＝　＋７６．９°　（ｃ＝０．１７　：　）ルエン）Ｒｆ　：　０．３４　（トルエン、ジクロロメタンおよびアセトンの２：２：１混合物中）。

実施例１９１−トリアコンタニル−β−マルトオクタオシド実施例２に記載の方法に従って、前記実施例において得られた生成物１００剛ｇを３０Ｍ１のメタノールと３０ｄのｎ−ブタノールの混合物中で脱アセチル化する。生成物を少量のメタノールから再結晶する。

収量＝４４■（７０，６χ）融点：　２００−２０６°Ｃ０実施例２０１．８−ジー（トリアコンタ−１−イル−２，３，４−）ソー０−アセチルーβ −Ｄ−グルコビラノース−６−イルオキシ）−３，６−シオキサオクタン７６０■（１，７ミリモル）の１−トリアコンタノールを３０Ｗ１の乾燥トルエンと３０ｄのニトロメタンの混合物中に溶解し、次いでこの混合物を共沸蒸留により半分の体積にまで蒸発させる。次いで５２５■（２，０７ミリモル）の粉末状シアン化第二水銀および６７０■（０，７８ミリモル）の１．８−ジー（１− ブロモー１−デオキシ−２，３，４−トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−グルコビラノース−６−イルオキシ）−３，６−シオキサオクタンを添加する。反応混合物を６０°Ｃの温度で２時間攪拌する。薄層クロマトグラフィーにより検出される２つの生成物（ジクロロメタンとアセトンの９：１混合物中でそれぞれＲｆ−０，５６と０．１４）をカラムクロマトグラフィーにより分離し、そしてトルエンから再結晶する。

収量：５８６■（３８χ）融点：　７６−７８℃ Ｒｆ　７０．５６　（ジクロロメタンとアセトンの９：１混合物中）ａ”Ｄ＝− １，３５”　（ｃ＝ｏ、１４８；　）ルエン）。

実施例２１１．８−ジー（トリアコンタ−１−イルーβ−Ｄ−グルコビラノース−６−イルオキシ）−３，６−シオキサオクタン上記実施例において得られた３３６■（０，２１ミリモル）の生成物を４０ｍの乾燥メタノールと２０−の乾燥トルエンの混合物中に溶解させ、この混合物を触媒量のナトリウムメチラートの存在下で５０゛Ｃの温度において攪拌する。　Ａ＋ｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲ−１２０（Ｈ” 　）樹脂を用いて反応混合物を中和し、濾過し、そして濾液を蒸発させる。生成物をｎ−ヘキサンで粉砕すると白色結晶の生成物が得られる。

収量：２２０■（７８χ）融点：　８９−９１℃ ａｚＯＤ　＝−６２，４９°　（ｃ＝ｏ、０５　；　）　）Ｌｔエン）。

実施例２２錠剤実施例９の化合物　１０■ 微結晶セルロース　５０■ コーンスターチ　２０■ タルク　」史実１００■ 実施例２３カプセル実施例１５の化合物　５■ ラクトース　５０■ コーンスターチ　２５■ タルク　１５　ｇステアリン酸マグネシウム　−１００１ｇ実施例２４軟膏実施例６の化合物　０．０２０重量％メチルパラベン　０．０２５重量％プロピルパラベン　０．０１５１１％ラウリル硫酸ナトリウム　１．０００重量％プロピレングリコール　１２．０００３１ｍ％ステアリルアルコール　２５．０００　重ｉｔ％白色ワセリン　２５．０００重量％精製水　３７．０００重量％要約要約光明は、式■の新規１−トリアコンタノール誘導体：（ＣＨｓ　（ＣＨｚ）ｚｗ　Ｏ）−Ｒ（Ｉ）〔上式中、ｍが１を表すならば、Ｒは、１（α）または１（β）位に存在するヒドロキシル基から水素原子を除去することにより単糖もしくは三糖またはオリゴ糖から誘導される基を表し、ｍが２を表すならば、Ｒは、グルコースとモノ−、ジーもしくはトリエチレングリコールとの反応生成物の１位に存在する炭素原子に結合した水素を除去することにより誘導される基またはそれの〇−保護誘導体、好ましくは０−アセチル化誘導体を表す〕に関する。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉの１−トリアコンタニルグリコシド：〔ＣＨ３−（ＣＨ２）２９−Ｏ− 〕ｍ−Ｒ（Ｉ）〔上式中、ｍが１を表すならば、Ｒは、１（α）または１（β）位に存在するヒドロキシル基から水素原子を除去することにより単糖もしくは二糖またはオリゴ糖から誘導される基を表し、ｍが２を表すならば、Ｒは、グルコースとモノ−、ジ−もしくはトリエチレングリコールとの反応生成物の１位に存在する炭素原子に結合した水素を除去することにより誘導される基またはそれのＯ−保護誘導体、好ましくはＯ−アセチル化誘導体を表す〕。
２．ｍが１であり、そしてＲがアルドペントシル、アルドヘキソシル、ビオシルもしくはオリゴマルトシル基またはそれらのアセチル化誘導体を表す、請求項１に記載の化合物。
３．ｍが１であり、そしてＲがグルコシル、ラクトシル、セロビオシル、マルトシルもしくはオリゴマルトシル基またはそれらのアセチル化誘導体を表す、請求項１または２に記載の化合物。
４．ｍが１であり、そしてＲがグルコシル、ラクトシル、セロビオシル、マルトシル、マルトトリオシル、マルトテトラオシル、マルトペンタオシル、マルトヘキサオシル、マルトペンタオシル、マルトペンタオシル、グルコシルテトラアセテート、セロビオシルヘプタアセテート、ラクトシルヘプタアセテート、マルトシルヘプタアセテート、マルトトリオシルデカアセテート、マルトテトラオシルトリデカアセテート、マルトペンタオシルヘキサデカアセテート、マルトヘキサオシルノナデカアセテート、マルトペンタオシルドコサアセテート、マルトペンタオシルペンタコサアセテートを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
５．ｍが２であり、そしてＲが１，８−ジ−（β−Ｄ−グルコピラノース−６−イルオキシ−１−イル）− ３，６−ジオキサオクタン、１，５−ジー（β−Ｄ−グルコピラノース−６−イルオキシ−１−イル）−３−オキサペンタン、１，２−ジ−（β−Ｄ−グルコピラノース−６−イルオキシ−１−イル）−エタン、１，８−ジ−（２，３，４− トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−６−イルオキシ−１−イル） −３，６−ジオキサオクタン、１，５−ジ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル −β−Ｄ−グルコピラノース−６−イルオキシ−１−イル）−３−オキサペンタン、１，２−ジ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−６−イルオキシ−１−イル）−エタンを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
６．式Ｉの化合物：〔ＣＨ３−（ＣＨ２）２９−Ｏ−〕ｍ−Ｒ　（Ｉ）〔上式中、ｍが１を表すならば、Ｒは、１（α）または１（β）位に存在するヒドロキシル基から水素原子を除去することにより単糖もしくは二糖またはオリゴ糖から誘導される基を表し、ｍが２を表すならば、Ｒは、グルコースとモノ−、ジ−もしくはトリエチレングリコールとの反応生成物の１位に存在する炭素原子に結合した水素を除去することにより誘導される基またはそれのＯ−保護誘導体、好ましくはＯ−アセチル化誘導体を表す〕の調製方法であって、好ましくは不活性溶媒または溶媒混合物中で触媒の存在下において、１−トリアコンタノールを、対応するサッカライドの適当な保護された誘導体、好ましくはアセチル化された誘導体の臭素誘導体（ｍ＝１の時）と反応させ、または対応する保護されたクラウンエーテル、好ましくはアセチル化されたクラウンエーテル（ｍ＝２の時）と反応させ、次いで所望であれば、保護基を除去することを含んで成る方法。
７．グリコシル化反応において溶媒としてトルエンとニトロメタンを使用することを含んで成る、請求項６に記載の方法。
８．触媒として臭化第二水銀、酸化銀、炭酸銀またはシアン化第二水銀、好ましくはシアン化第二水銀を使用することを含んで成る、請求項６または７に記載の方法。
９．２０〜８０℃、好ましくは５０〜６０℃の温度において行うことを含んで成る、請求項６〜８のいずれか一項に記載の方法。