JPH04504108A - 熱で脱水したエマルジョン組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 熱で脱水したエマルジョン組成物 （背景技術） 本発明は一般的には、脱水（乾燥）水中油型エマルジョンの調製及び組成物に関 する。更に詳細には、室温以上において乾燥され、医薬、栄養又は生物学的剤と して経口的又は非経口的な使用を意図する組成′物に関し、該組成物は、ヒト及 び動物に投与時に水で容易に再調整されるものである。ここに記載される組成物 及びその製造方法は、他の再調整用乾燥エマルジョンの製造法よりも非常な利点 を有する。

非常に多くの経口的、非経口的投与組成物が水中油型エマルシコンの形で望まれ ている。これらは、許容乳化剤を用いて乳化した食用植物脂肪の経口的（腸管吸 収）食餌系を包含し、他の栄養剤、例えばアミノ酸、ビタミン及び糖を水相に含 んでいてもよい。代謝性植物油、生物調和性エマルシコン、可溶性栄養物、緩衝 液及び水を基礎とする同様な調剤が、非経口的栄養剤における濃縮カロリ源とし て有用である。同様に、このようなサブミクロン　サイズの非経口的エマルジョ ンは、水不溶性、リピド溶性の薬剤を産生ずるために用いられる。腸管吸収エマ ルジョンはそのような薬剤を経口的に産生するためにも用いられる。このエマル ジョンは、他の投与形よりも有用な利点を有し、その利点は、副作用の軽減、排 出の制限、高活性、患部的中率の改良、生物調和性の向上、安定性増加、他の薬 剤との両立性の改良及び経剤性の向上をもたらすが、これらの利点に限られたも のではない。

経口及び非経口的水中油型液状エマルジョンは欠点をも有し、それは、その調製 、輸送、貯蔵及び投与を不便にすることである。液状エマルジョンは水を含有し 、水の存在で分解する薬剤と共に使用できない。又、水相の嵩、特に重さは輸送 を高価なものとする。液状エマルジョンは、混合しない相が時と共に分離しがち であるので、しばしば貯蔵安定側を限定させた。流体単位当たりの薬剤濃度は液 体エマルジョンでは一定となる。又液体エマルシコンは、微生物の格好な成長媒 体でもあり、保存並びに滅菌の両方とも困難である。

本発明と類似の脱水エマルジョンの試みが、欧州特許公報０゜２１１．２５７号 （公告１９８７年２月２５日、アボット　ラボラトリーズ）に記載されている。

この公報はエマルジョンを脱水するのに複雑な凍結乾燥方法を使用し、次いで温 度を徐々にあげて凍結乾燥基中にある多数日の期間を要する。この極めて費用の かかる期間の後でさえも、水を加えて再調整したエマルシコンの粒子は元のエマ ルジョン中の粒子よりも実質的に大である。米国特許第４．４９２，７１４号（ クーパー等）は、非蛋白高安定性脂肪エマルジョン組成物を記載する。このエマ ルジョンは、可食脂肪１０〜７５％、乳化剤０．１〜０．３％、澱粉８〜２０％ 及び残部フィラーよりなる。組成物は低水分量に乾燥され、同時再加水してコー ヒーのクリーム代用品としようというものである。クーパーの組成物の調製には 、不可欠成分としての澱粉は加水し、しかもデキストリン化してない親液性澱粉 であって、主としてサブミクロスコピンクな粒子大であらねばならない。これか ら示す比較例のように、本発明の親木水可溶性炭水化物成分をそのような澱粉と 置換しても、再加水可能なエマルジョンは産生しない。

本発明の一つの目的は、脱水されｊ；エマルジョン組成物であって、再調整に際 し脱水の前のエマルジョン中のものと本質的に同じ大きさの滴を生ずる組成物を 製造することである。本発明の更なる目的は、凍結乾燥方法を使用せず、またそ の後の３日間の凍結乾燥を用いずして脱水エマルジョンを製造することにある。

更なる目的は、長期に亘る貯蔵安定性、容易減菌性、種々の濃度に再調整可能、 輸送容易、貯蔵容易、しかもリビド溶性材料、例えば治療剤、生物学的剤及び栄 養剤をヒト及び動物に投与するに有用な脱水エマルシコンの製造にある。

（発明の概要） 平均直径０．４ミクロンより小の不連続油相部を含む連続水相よりなる水中油型 エマルジョンが、少なくとも約２０°Ｃの温度で脱水され、次いで水を加えるこ とにより再調整すると、油相部が再び約０．４ミクロンより小の平均直径を有す る水中油型エマルジョンとなることを発見した。最初のエマルジョンは、リビド 可溶性材料約０．１〜約６０％（重量）、水中油型化剤約０．１〜約１０％（重 量）、及び親水性水可溶性固体炭水化物的０．５〜約７０％（重量）の組合せ及 び水から調製される。

（好ましい態様） 本発明の脱水エマルジョンは、所望の成分すべてを含む水中油型前駆体エマルジ ョンを脱水することにより作る。脱水は、室温即ち約２０℃またはそれ以との温 度で行う。生じた乾燥物は水分最小量を含み、水を添加再調整して、元のエマル ジョンにおけると本質的に同じ大きさの油相部により示されるように、脱水前の 原エマルジョンと本質的に同一の医薬的活性を有する水中油型エマルジョンとな る。両者における油相部は約０．４、好ましくは約０．３ミクロンより小の平均 径を呈する。脱水及び再加水手順は、油相部をして平均直径の増加をもたらすか もしれないが、これはなお約０．４ミクロンより小さい小ささを保ち、原エマル シコンと本質的に実効は全く等価である。通常、平均直径の増加は約５０％より 小、好ましくは約２５％より小、最も好ましくは約１０％より小である。

水中油前駆体エマルジョンは、リビド可溶性材料、水中油型乳化剤、親水性水可 溶性の室温で固体の炭水化物から調製する。

一般に混合物は、リピド化溶性材料約Ｏ０１〜約６０％（重量）、乳化剤約０． １〜約１０％（重量）、炭水化物約０．５〜約７０％（重量）及び水約２０〜９ ９％よりなるであろう。更に好ましくは、最初のエマルジョンは、リビド可溶性 材及び料約１〜約５０％（重量）、乳化剤約０．５〜約５％（重量）、炭水化物 約５〜５０％（重量）及び水約３０〜９５％（重量）から調製する。最も好まし くは、最初のエマルジョンはリピド可溶性材料約５〜約２０％（重量）、乳化剤 約１〜約３％（重量）、炭水化物約５〜約４０％（重量）、及び水約４０〜約９ ５％（重量）から調製する。

エマルジョンは、緩衝剤、安定剤、保存剤、調味料、色剤などの通常の添加物を 調剤組成物として通常量含んでいてもよい。

いかなるリビド可溶性材料も本発明に用いてもよい。好ましくは・　リピド可溶 性材料は、それがエマルジョンの脱水に用いられる熱により分解しないように、 脱水温度を基として選ぶことになろう。適当なリピド可溶性材料の例は、リピド そのもの、栄養剤、医薬及び生物学剤を包含する。ここに有用なリピドの例は、 限定的ではないが、食物、野菜及び魚油、トリグリセリド、合成又は半合成のモ ノ、ジ、トリグリセリドなどを包含する。有用なリピド可溶性栄養剤又は医薬は 、水には比較的不溶性であるが油には全く可溶性である活性剤を包含する。ある 場合には、親リポ活性物もまたリビド成分を代表することができる。

有用なリビド可溶性（親油性また両親媒性）治療剤及び生物学的製剤は、好まし くは次のものからなる群から選ばれる。副腎皮質ステロイド、副腎皮質ステロイ ドインヒビタ、アレルゲン、興奮剤、麻酔剤、鎮痛剤、食欲減少剤、抗アルコー ル調剤、抗関節炎剤、抗ぜん息剤、抗菌剤、防腐材、抗生物質、抗カテコールア ミン合成剤、抗凝血剤、抗担石剤、抗コリン剤、インヒビタ、抗凝血剤抗剤、抗 けいれん剤、抗降圧剤、抗糖尿剤、抗下痢剤、利尿剤、杭斑点剤、抗遺尿症剤、 抗フィブリン溶解剤、抗繊維症剤、抗鼓腸剤、抗かび剤、抗性線刺戟ホルモン剤 、抗ヘルペス剤、抗酸剤、抗ヒスタミン剤、抗アンモニヤ血剤、抗炎剤、抗らい 病剤、抗代謝産物剤、抗片頭痛剤、抗モーション症剤、抗吐気剤、抗新生物剤、 抗寄生虫剤、抗パーキンソン剤、抗血小板剤、抗ポリフィリン病剤、抗かゆみ剤 、抗精神病剤、解熱剤、抗ショック剤、抗けいれん剤、抗げんうん剤、抗ウィル ス剤、ワクチンアンチゲン、グロブリン、毒素、骨代謝制限剤、腸排池促進剤、 気管支拡張剤、心血管剤、ＣＮＳ刺戟剤、クレータ［ｃｈ　１ａｔｏｒｓ］、コ レステロール減少剤、杭高脂剤、避妊剤、せき及びかぜ調剤、うっ血除去剤、去 痰剤、脱臭剤、皮膚薬、診断薬、補助食品、利尿薬、デパミン　レセプタ　アン タゴニスト、電解質、吐薬、酵素、消化剤、酵素インヒビタ、変角誘導体、避妊 薬、ゴラクトリネティックス［ｇｏｌｕｃｔｏ−１１ｎｅｔｉｃｓｌ、胆石溶解 剤、ＧＩ運動制御剤、老人医薬、造血剤、止血剤、ヒスタミンＨ１けつ抗剤、病 剤、ホルモン、高グリシン血病薬、睡眠薬、免疫抑制剤、虫さされ薬、緩下剤、 脂肪貯防止剤、モノクロナール抗生剤、うがい薬、粘液溶解剤、筋肉緩和剤、麻 酔薬けつ抗剤、麻酔解毒剤、鼻薬、眼科薬、眼薬、分娩促進剤、副交感神経遮断 剤、副交感神経遮断剤、ペニシリンアジュバント、プラズマエキスパンダ、血炭 分画剤、プロスタグランジン、精神刺戟剤、呼吸刺戟剤、硬化薬、篇静剤、禁煙 剤、アドレナリン作動性神経けり抗剤、血栓崩壊薬、甲状腺調剤、トランキライ ザ、抗結核薬、尿酸性他剤、尿路薬、子宮収縮剤、子宮収縮阻害剤、ちつ用薬、 ビタミン及びＸ線コントラスト剤。上記の剤まｔ：は薬の用語は、「医者の机上 の参考文ＩＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｌ、４２版（ Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ社、＋９８８）に例示されているように、 調剤技術には通常の様式で英語として用いられている。

リピド可溶性栄養剤は、限定的ではなく、すべての源（植物、魚など）からの可 食油脂、ビタミン、炭水化物誘導体、アミノ酸誘導体、蛋白質誘導体、酵素、脂 肪、ステロイドを包含し、更に２１ＣＦＲ１７０−１９９９及び連邦規則法の他 の部において一般に安全とされて列記されているすべての他のリビド可溶性食物 添加物を包含する。発明は特にリビド可溶性材料には本質的には関係しないので 、二つの規則法では現在並びに将来規定されるものを含む。（米国印刷局、ワシ ントンＤ、Ｃ，１９８Ｂ）。

本発明で有用な水中油型乳化剤は、非限定的に、水中油型エマルジョンの形成能 力ある経口的又は非経口的に意図する投与様式に依存して使用するのに適した表 面活性剤よりなる。経口産物用としての例は、２１ＣＦＲ１７０−１９９及び他 の部のＣＦＲに一般的にヒト又は適当な動物に安全として認識される乳化剤を包 含する。非経口的産物用としては、有用な乳化剤は、非限定的に天然又は合成ホ スホリピド、卵や大豆のレシチン、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブ ロック共重合体（プルロニクス［Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（商標）１、テトロニクス ［Ｔｅｔｒｏｎｉｃｓ（商標）−ＢＡＳＦ会社）、直鎖ＰＯＥ誘導体１．Ｔｗｅ ｅｎｓ（商標）−ＴＣＩ　Ａｍｅｒｉｃａ］、担汁酸誘導体などを包含する。

本発明に用いられる炭水化物は親水性であると共に水溶性であるような炭水化物 である。かくして炭水化物は、乾燥固体に脱水されることができるものである（ その結果乾燥工程中でリピド可溶性材料が固体上に付着する場所となる）。この ような親水性水溶性炭水化物は、モノ、ジ、オリゴ、及びポリサツカリド及び糖 アルコールを包含する。更に詳しくは、有用なものはデキストロース、スクロー ス、７ラクトース、ガラクトース、ソルビトール、マニトール、キシリトール、 トレハロース、イノシトール、ラクトース、マルトース、デキストリンであり、 そして水溶性澱粉誘導体は好適な炭水化物である。いがなる他の親水性、水溶性 炭水化物も、それが現在又は将来食品として安全と一般に認められるに至るもの は本発明に用いられてもよい。

適当な使用水の源はいかなるものも最初のエマルジョンの製造ならびに脱水物を 再調整において用いられるが、一般に水の純度は産物のため意図する特定用途に 依り異なっている。水相は必ずしもそれに溶解されなくともよいが、意図する投 与経路に適当であると当業者の知っている他の成分を含んでいてもよい。それか らは、例えば緩衝剤、キレート剤、電解質、香料、色剤、不可欠元素、塩、アミ ノ酸、水溶性ビタミン、保存剤、安定剤、それらの組み合わせなどである。

前駆体水中油エマルジョンは、ありふれた方法で調製され、（ｉ）すべてのリビ ド可溶性活性材料、乳化剤及び添加物をリビド相に溶解し、（ｔｉ）すべての水 溶性又は水分散性乳化剤、炭水化物及び添加物を水相に溶解し、（■）二つの相 の水中油型エマルジョンを形成させ、このエマルジョン中の油相部は０．４ミク ロンより小さい平均直径を有するものとする。

相の何れか又は双方に溶解を達成するため適当な場合は熱を用いてもよいが、成 分は何れも速かな熱劣化を受けることを条件とする。

次に脱水されたエマルジョンの再加水を成功するｔ：めの鍵は、平均サブミクロ ン　サイズの滴（即ち約０．４ミクロンより小）の、モしてまｔ：好ましくは狭 い滴径分布の前駆体液エマルジョンの調製である。平均滴径は準弾性レーザ光散 乱測定装置［ｑｕａｓｉｅｌａｓｔｉｃ　１ａｓｅｒ　ｌｉｇｈｔ　５ｃａｔｔ ｅｒｉＢ　ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎｌにより測定する。好ましくは平均 滴大きさは０．３ミクロンより小であって、サイズ分布は＋／−５０％より小で ある。ありふれた混合技術では、このような大きさ及び分布を達成することは、 許容できない程高濃度の表面活性剤を使用するとか、アルコールなどの好ましく ない共溶媒の奔在を要求するとかでないと希にしかできない。かかる好ましい滴 径範囲はマイクロフルーイダイザ［Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ］（商標）の 技術にて例示される方法を用いることにより容易に達成することができる。マイ クロフルーイダイザの装置は１Ｊｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ　Ｃｏｒｐ、Ｎｅｗ ｔｏｗｎ、ＭＡから市販されており、また米国特許第４．５３３．２５４号に記 載されており、この特許の首題を引用により本題に組み入れる。

Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（商標）装置及び技術を利用するために、粗エマ ルジ１ンを、一つの相を徐々に加えること、好ましくはリピド相を水相に加える ことにより調製するが、この際、通常のプロペラかきまぜ機で低エネルギ混合を 行う。粗エマルジョンは次いで超高エネルギＭｉｃｒｏｆ　Ｉｕｉｄｉｚｅｒの 装置を通して加工し、サブミクロンサイズで好ましい平均滴サイズ範囲内のスー パー７アインのエマルジョンとする。前駆体液エマルジョンは、最初の平均サイ ズとサイズ分布を保持することに関し優れた貯蔵安定性を現す。

前駆体水中油エマルジョンは、これを脱水することにより本発明の脱水組成物に する。脱水は真空を用い、まｔ；は用いずして周囲温度、又は高められた温度で 行うことができる。乾燥温度は一般にできるだけ高くするが、何らかの成分が分 解する程高くあってはならない。適当な脱水方法の例は、噴霧乾燥、トレー乾燥 、ドラム乾燥、オーブン乾燥、７オーリングボール乾燥、流動床乾燥、７ラツシ ユ乾燥などを包含する。好ましい態様において、前駆体液エマルジョンの大気及 び熱両者への暴露の長さを減らすことが望ましい。これは用いられた多くの成分 の感受性によるものであり、また生成脱水エマルジョンの何らかの分解または凝 集を減じ、好ましくは防除するためである。

更には、この乾燥方法は凍結乾燥のような費用のかかる方法に比して経済的効果 を提供し、また前駆体液エマルジョンと類似な液産物に脱水される脱水エマルシ ヨンを提供する。噴霧乾燥が前述すべての所望の要素を共に有することが見いだ された。

噴霧乾燥は、加熱空気が流動する大きな室中に、ノズル又は遠心回転アトマイザ を用いて液エマルジョンの滴を生成させる。

この滴が熱空気に通過すると水が蒸発し生成乾燥粉末はサイクロン又は袋回収器 により単離させる。滞留時間は噴霧乾燥機中では通常極めて短いので熱や空気と のいかなる有害な接触をも減少させる。一般に噴霧乾燥は約１００％より低い出 口温度で行われる。元のりピド相の滴サイズ、そしてアトマイズしたエマルシコ ン滴サイズではないが、脱水エマルジョンの再調整時の生成エマルシコン中の滴 サイズを決めるものであることが見いだされた。

噴霧乾燥の後、脱水エマルジョンは、篩分け、滅菌及び包装のような当業者周知 の更なる処置に委ねることができる。

本発明の実施を、非限定的に次の実施例により説明するが、実施例中すべての部 及びパーセントは特記しない限り重量による。

（実施例　１） Ａ、前駆体液エマルジョンの製造 適嘉な容器中で、卵ホスホリピド（非経口投与縁、Ｐｆａｎｓｔｉｅｈｌ：Ｗａ ｕｋｅｇａｎ、　ＩＬ）　７　、２　ｇを、注射用水ＵＳＰ（Ｂａｘｔｅｒ、Ｍ ｏｒｔｏｎ　Ｇｒｏｖｅ、ＩＬ）２００ｍｌに加え、ホスホリピドが完全に加水 するまで（１ｈ）プロペラかきまぜ機でかきまぜる。かきまぜを続けつつ、超微 粒大豆油ＵＳＰ（Ｗｅｌｃｈ、Ｈｏｌｍｅ、＆　Ｃ１ａｒｋｅ、Ｓ、ＰＩａｉｎ ｆｉｅｌｄ、ＮＪ）６０．０ｇを滴下する。別の容器で、スクロースＵＳＰ（Ｍ ｉｌｌｉｎ−Ｋｒｏｄｔ、ＳＴ。

Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ）　３０．０　ｇを注射用水３００ｍ１に溶解する。スクロー ス溶液を、大豆油、水及びホスホリピドの上記粗エマルジョンにプロペラかきま ぜしつつ徐々に加え、次いで全ての組み合わせた容量が６００ｍ１となるよう注 射用水ＵＳＰで調整する。生成粗エマルジョンは次いでｐＨ＝７．４に塩酸溶液 （試薬級）又は苛性ソーダ溶液（試薬級）で調整する。

この材料を次にＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ　１４−１１０（Ｍｉｃｒｏｆ１ ４−１１０（Ｃｏｒｐ。

Ｎｅｗｔｏｎ、Ｍ＾）を通じて１２．０ＯＯｐｓｉの作動圧、２００　ｍｌ／ｍ ｉｎの流速で４回加工する。生成ミクロエマルジョンの滴サイズを準弾性レーザ 光散乱粒子サイズ測定装置（Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、 　ＭｏｄｅｌＢ＋−９０，Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ％ＮＹ）を用いて測定した。平 均滴サイズは０．１９　ミクロンでサイズ分布は＋／−３５％であった。

（Ｂ、エマルジョンの脱水） 前駆体液エマルジョン（Ａ記載）をＢｕｃｈｉ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｍｏｄ ｅ１１９０の噴霧乾燥機（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｗｅ ｓｔｂｕｒｙ、ＮＹ）を用いて噴霧乾燥することにより脱水した。流動速度、入 り口過熱、ポンプ及び吸気速度は出口空気の温度４３℃を達成するよう調節した 。乾燥産物を試験及び分析のため集めた。その色は白−淡黄褐色で流動特性は流 動可能であった。分析は残留水分１．０％を示した。

（Ｃ脱水エマルシヨンの再調整） （Ｂ）の脱水エマルジョンをガラスびんに計量しく０．２１ｇ／びん）、次いで びんをゴム隔壁と金属締具で封じた。注射筒を用いて注射用水１．３ｍｌを数個 のびんに加え１次いで手で５秒間これらを振とうした。白色、流動する均一に見 えるエマルジョンが各々の場合にできた。平均滴径の分析は、これらがサイズ分 布＋／−３４％の平均径０．２１ミクロンであることを示した。再調整したエマ ルジョンは室温１週間の貯蔵後何ら分離も平均滴サイズの意味ある変化も示さな かった。

（実施例　■） スクロース３０ｇを用い実施例■におけると同様にして前駆体液エマルジョンを 調整した。Ｍｉｃｒｏｆ　１ｕｉｄｉｚｅｒ加工後の滴サイズは０．２０ミクロ ンで分布は＋／　−３０ｇであると測定された。

このエマルジョンを実施例■と同じ乾燥条件で脱水させそして同様に再加水した 。再加水エマルジョンは平均滴サイズ０．２２ミクロン、サイズ分布＋／−２８ ％を示した。

（実施例　■） 実施例■の前駆体液エマルジョンを、出口空気温度が４８℃になるように条件を 調節して噴霧乾燥により脱水した。実施例工と同様に再加水したものは、滴サイ ズ０．２３ミクロン、サイズ分布＋／−２７％を示した。

（実施例　■） 実施例■の前駆体エマルジョンを、出口空気温度が５９°Ｃとなるように条件を 調節して噴霧乾燥により脱水した。実施例Ｔと同様に再加水脱水エマルジョンは 、滴サイズ０．２１ミクロン、サイズ分布＋／−２９％を示した。

（実施例　Ｖ） 実施例Ｉと同様にして次の前駆体液エマルシコンを調製した。

大豆油　３０．０ｇ 卵ホスホリピド　７．２ｇ スクロース　３０．０ｇ 水（注射用）　６００ｍ１に（処方） ｐＨを７．４に調節した。この前駆体液エマルジョンの滴サイズ分析は、０．２ １ミクロンの平均サイズ、！−／−２９％のサイズ分布を示した。次にこのエマ ルジョンを出口空気温度が４５℃となるように条件を設定して噴霧乾燥により脱 水した。

実施例Ｉと同様に再調整した脱水エマルジョンは、滴サイズ０゜１９、サイズ分 布＋／−４３℃を示した。

（実施例　■） 追加のスクロース３０ｇを用い実施例Ｖにおけると同様にして前駆体液エマルジ ョンを処方し調製した。この前駆体液エマルシコンの滴サイズ分析は、サイズ０ ．１８ミクロン、サイズ分布＋／−３０％を示した。エマルジョンを実施例Ｖに おけると同様にして脱水した。再加水したものは、滴サイズ０．１８ミクロン、 サイズ分布＋／−３８％であった。室温で３ケ月貯蔵後、サイズ０．１６ミクロ ン、サイズ分布＋／−４７％であった。

（実施例　■） 実施例Ｉにおけると同様にして次の前駆体エマルジョンを調製した。

大豆油　５００ｇ 卵ホスホリピド　６０ｇ スクロース　７５０ｇ 水　５０００ｎｌに処方 この前駆体液エマルジョン中の油相滴について滴サイズ分析は、平均滴サイズ０ ．１８ミクロン、サイズ分布＋／−３５％となった。次にエマルジョンを、ＡＰ Ｖ　Ａｎｈｙｄｒｏ　Ｄｒｙｅｒ　Ｔｙｐｅ　Ｓｌを用い、入口空気温度２００ ℃、出口空気温度９０℃として噴霧乾燥した。再調整時脱水エマルジョンは平均 サイズ０．２６６ミフロン＋／−４％を有する滴を示した。

（実施例　■） 次の前駆体エマルジョンを調製した。

メトロニダゾール　３ｇ 大豆油　６０ｇ 卵ホスホリピド　７．２ｇ スクロース　９０ｇ 注射用水　６００ｍ１処方 治療剤メトロニダゾールをプロペラかきまぜ機により大豆油に溶解する。卵ホス ホリピドを水に加え、プロペラかきまぜ機を用いて完全に水加させる（Ｉｈ）。

混合を続け、スクロースを徐々に加え完全な溶解が達成するまでに至らしめ、そ の時に油相を加えて相エマルジョンを形成させる。次にこのエマルジョンをＭｉ ｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ　Ｍｏｄｅｌ−１１０を１４．０・０ｐｓｉの作動圧 において３回通して加工する。生成前駆体液エマルジョン、これは油相部サイズ ０．１９ミクロン、サイズ分布＋／−２６％のものであるが、これをＢｕｃｈｉ 　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｍｏｄｅｌ　１９０スプレードライヤを用いて脱水し た。再調整により、生成エマルジョンは、滴サイズ０．２７ミクロン、サイズ分 布＋／−４３％を示した。

（比較例　Ａ） 親水性水溶性澱粉、即ちスクロースを米国特許第４．４９２．７１４号水加した 、デキストリン化していない親水性澱粉、即ちＮａｔｉｏｎａｌ　５ｔａｒｃｈ 　１８１７に置き換えた以外は、実施例１を繰り返した。

調製特定組成物は次の成分を含んでいた。

卵ホスホリピド　１．２ｇ 大豆油　１０．０ｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ　５ｔａｒｃｈ　１８１７　７．０　ｇ注射用水　１００ｍ１ 処方 この組成物を実施例■と同様にＭｉｃｒｏｆ　Ｉｕｉｄｉｚｅｒを通して加工し た。生成前駆体エマルジョンは調製１時間以内で明らかな二相に分離したため、 脱水するには十分安定でなかった。そこで、それは脱水して本質的に同一産物と なり得る均−脱水産物を産生ずるには適していない。

（比較例　Ｂ） 実施例Ｉの基本的手順を異なった組成を用いて繰り返した。

その組成は固体基準に基さ米国特許第４．４９２．７１４号の範囲内にあるもの で次の通りである。

卵ホスホリピド（「乳化剤Ｊ）　０．３ｇ大豆油（「脂肪Ｊ）　７．５ｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ　５ｔａｒｃｈ　１８１７　１　、５　ｇスクロース（［可食 フィラーＪ　）　０．４ｇ注射用水　１００ｍ１処方 組成物を水中油型エマルジョンに加工したが、その中の平均部サイズは約０．５ ミクロン、サイズ分布は＋／−５０％と認められた。エマルジョンを再高温度５ ０℃においてトレー乾燥により脱水させた。尚５０°Ｃは実施例■における噴霧 乾燥器に存在する相当する材料の本質的に実際の温度である。

水を加えて脱水エマルジョンを再調整する試みは不成功であった。生成液は振と うを止めるや二相に分離した。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成３年６月１９日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．水が除去された水中油型エマルジョン組成物であって、該脱水材料が連続水 性相と、その中に分散し平均直径約０．４ミクロンより小の平均直径を有する不 連続油性相滴とを含む水中油型エマルジョンから調製されており、（ａ）水が除 去される水中油型エマルジョンが次のものの組合せから調整され、即ち、 （ｉ）リビド可溶性材料約０．１〜約６０重量％、（ｉｉ）水中油型乳化剤約０ ．１〜約１０重量％、（ｉｉｉ）親水性、水溶性炭水化物約０．５〜約７０重量 ％、及び（ｉｖ）水約２０〜約９９重量％、そして、（ｂ）水が少なくとも２０ ℃の温度において除去されており、そして、 該材料において、元のエマルジョンを再調整するための水の添加が、０．４ミク ロンより小の平均直径を有する油相滴を有する水中油型エマルジョンを作るもの であることを特徴とする脱水水中油型エマルジョン組成物。 ２．リピド可溶性材料がリピドである請求項１の組成物。 ３．リピド可溶性材料がヒト又は動物の食餌製品である請求項１の組成物。 ４．リピド可溶性材料が植物油または魚油よりなる群から選ばれる油である請求 項１の組成物。 ５．リピド可溶性材料が合成または半合成モノ−、ジ−、トリーグリセリドより なる群から選ばれるグリセリドである請求項１の組成物。 ６．リピド可溶性材料が、可食植物油、可食魚油、ビタミン、炭水化物誘導体、 アミノ酸誘導体、蛋白質誘導体、酸素、脂肪及びステロイドよりなる群から選ば れたリピド可溶性栄養剤である請求項１の組成物。 ７．リピド可溶性材料が、米国連邦基準法においてヒトの利用に安全と一般に認 めれらるものとして検証されるリピド可溶性食品添加物のいかなるものであって もよい請求項１の組成物。 ８．リピド可溶性材料が、リビドと少なくとも１種の他のリピド可溶性材料との 組合せである請求項１の組成物。 ９．上記他のリピド可溶性材料が、栄養剤である請求項８の組成物。 １０．上記他のリピド可溶性材料が、医薬である請求項８の組成物。 １１．上記他のリピド可溶性材料が、生物学的材料である請求項８の組成物。 １２．乳化剤が、ホスホリピド、卵と大豆とのレシチン、エチレンオキシドとプ ロピレンオキシドとのブロック共重合体、直鎖ポリオキシエチレン誘導体、ソル ビタンエステル及び担汁酸誘導体より不可欠的になる群から選ばれる請求項１の 組成物。 １３．乳化剤が卵から導かれたホスホリピド含有乳化剤よりなる請求項１の組成 物。 １４．乳化剤が大豆から導かれたホスホリピド含有乳化剤よりなる請求項１の組 成物。 １５．炭水化物が、モノ、ジ、オリゴおよびポリサッカリドおよび糖アルコール より不可欠的になる群から選はれる請求項１の組成物。 １６．炭水化物が、デキストロース、スクロース、フラクトース、ガラクトース 、ソルビトール、マニトール、キシリトール、トレハロース、イノシトール、ラ クトース、マルトース、デキストリン、澱粉誘導体、及びそれらの混合物より不 可欠的になる群から選はれる請求項１５の組成物。 １７．水が更に、緩衝物質、キレート、電解液、調味料、色剤、不可欠元素、塩 、アミノ酸、水溶性ビタミン、保存剤及び安定剤より不可欠的になる群から選ば れる少なくとも１つの水可溶性材料を含有する請求項１の組成物。 １８．水が除去されるエマルジョンの油相滴が平均直径約０．３ミクロンより小 である請求項１の組成物。 １９．水添加による再調整の後，油相滴の平均直径が約０．３ミクロンより小で ある請求項１８の組成物。 ２０．初めの水中油エマルジョンが、リピド可溶性材料約１〜約５０重量％、乳 化剤約０．５〜約５重量％、親水性水溶性炭水化物約５〜約５０重量％及び水約 ３０〜約９５重量％から調製される請求項１の組成物。 ２１．初めの水中油エマルジョンが、リピド可溶性材料約５〜約２０重量％、乳 化剤約１〜約３重量％、親水性、水溶性炭水化物約５〜約４０重量％及び水約４ ０〜９５重量％から調製される請求項１の組成物。 ２２．水が噴霧乾燥機によりエマルジョンから除去される請求項１記載による組 成物。 ２４．水が除去されており、かつ水の添加により、油相滴の平均置屋が約０．４ ミクロンより小であるエマルジョンとなる水中油型エマルジョン産物の調製法で あって、その方法が（ｉ）リビド可溶性材料、水中油型乳化剤、室温で固体の親 水性、水溶性炭水化物及び水の混合物から粗前駆体エマルジョンを形成させ、（ ｉｉ）該粗エマルジョンを加工して油相滴の平均直径が約０．４ミクロンより小 のミクロエマルジョンを形成させ、そして（ｉｉｉ）約２０℃より高い温度と混 合物中のいかなる成分も実質的に分解するであろう温度より低い最高温度との間 の温度においてミクロエマルジョンから水を除去することよりなる該水中油型エ マルジョン組成物の調製方法。 ２５．水を除去する前のミクロエマルジョンの油相滴が約０．４ミクロンより小 の平均直径を有する請求項２４の方法。 ２６．水を除去する前のミクロエマルジョン及び水を添加することによる再調整 後のエマルジョン両者の油相滴が約３．０ミクロンより小の平均直径を有する請 求項２４の方法。 ２７．水除去が噴霧乾燥機の使用により行われる請求項２４の方法。