JPH04504427A - エアロゾルキャリヤー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 エアロゾル　キャリヤ一 本発明は、薬剤学的組成物、特に吸入エアロゾルへの使用に適した乾燥粉末組成 物の形成に有用な、新規なキャリヤー物質及びこれらの物質の新規な製造方法に 関する。 吸入による薬理学的作用剤の投与は特に呼吸管の疾患の治療に貴重な方法として 認められている。この方法の効果は適当な用量を肺に利用可能にｒるこ吉が困難 であることによって限定されている。現在入手可能な投与系はネブライザー、圧 縮計量吸入器（ｐｒｅｓｓｕｒｅｄ　ｍｅｔｅｒｅｄ　ｄｏｓｅ　１ｎｈａｌｅ ｒ）及び乾燥粉末吸入器である。ネブライザーは比較的効果的であるが、高価で あり、かさ張るものであるので、その結果主として病院で用いられている。圧縮 計量吸入器は作動と吸入との良好な調和を必要とするが、これは多くの患者にと つで困難である。圧縮計量吸入器はまた環境上の理由から好ましくない噴射剤の 使用を必要とする。 多様な乾燥粉末吸入器が開発されている。これらの全ては肺に利用可能な微粉状 薬物粒子を形成するために患者の吸息努力に依存している。また、治療効果を改 善するためにこれらの吸入器−・の使用に適した乾燥粉末製剤に関して種々な提 案かなされている。例えば、国際特許出願第ＷＯ３７１０５２１３号は１種以上 の固体水溶性希釈剤と例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤との集成 体（ｃｏｎｇｌｏｍｅｒａｔｅ）の微粒子を含むキャリヤーを述べている。実際 には、必然的に比較的小さいサイズの薬物粒子がそれ自体と共に又はより通常は それらに混合するキャリヤー物質の粒子と共に凝集する傾向によってもう一つの 困難か生ずる。これらの凝集体の再分散が固有に困難であることは、薬物の５％ 程度の小割合のみが肺を介して実際に注入されるにすぎないことを意味する。 本発明は、乾燥粉末吸入剤組成物中にキャリヤーとして有用である新規な物質に 関する。キャリヤーを含む組成物からの薬物粒子の再分散が、キャリヤー粒子の しわ（ｒｕｇａｓｉｔｙ）を減する場合には、促進されることを我々は発見した 。物質のしわ値（ｒｕｇｏｓｉｔｙ　ｖａｌｕｅ）は空気透過プ測定法によって 測定される値である。従って、本発明の１態様は５０〜ｔｏｏｏミクロンの平均 粒度と１．７５未膚のしわ値とを有する、薬剤学的組成物の製造に用いるために 適した粒状キャリヤーを提供する。空気道Ａ度測定法によるしわ値の測定は試験 下にある物質の外面の性質を表す結果を生じ、窒素吸着のような方法による測定 は粒状固体に接近不能な面積をも含めた総評面積を表す。空気透過度測定法によ って測定された！ｉ１常の賦形剤のしわ値は少なくとも１，９６であり、一般に ２、　０より大きいことが判明している。キャリヤーは薬剤学的組成物への使用 に受容され、それと共に処方される薬剤学的活性物質を不安定にさせず、１．７ ５未清のしわ値を育する形状で製造されうる結晶質の非毒性物質である。好まし いキャリヤーは乾燥吸入剤組成物に有用であることが判明しているキャリヤーで あり、特に例えばラクトース、マンニトール、アラビノース、キシリトール、デ キストロース及びこれらの１水和物のような単糖類、例えばマルトース又はスク ロースのような二糖類並びに例えば澱粉、デキストリン又はデキストランのよう な多糖類である。 キャリヤーは好ましくは例えばグルコース、フルクトース、マンニトール、スク ロースのような粒状結晶質糖を、最も好ましくはラクトースを含む。 キャリヤーの平均粒度は好ましくは５〜１０００μｍの範囲内であり、より好ま しくは３０〜２５０μｍの範囲内、最も好ましくは５０〜１００μｍの範囲内で ある。典型的には粒子の少なくとも９５％がこの範囲内に入る粒度であるが、冑 意な量の微細物質の存在もあまり好ましくないとはいえ許容される。 好ましい態様をなす粒状種結晶は好ましくは水溶液である溶液からの結晶化によ って便利に製造される。結晶化が生ずる条件は好ましい、低いしわ度を育する結 晶の生成に好都合であるように制御されるべきである。一般に、結晶を徐々に形 成させるような条件が好ましく、従って迅速な結晶化を生じる条件はあまり好ま しくない。特定の結晶化プロセスの有用性は経験的に評価されなければならず、 新規な賦形剤の好ましい結晶形を生ずるために不充分な方法を改良することは技 術の熟練の範囲内である。 水と不混和性の有機溶媒の少なく表も等量と、水と前記有機溶媒との両方と混相 性の溶媒の、水溶液と有機溶媒との総量を基準表して少なくとも５容量％置との 添加によって飽和水溶液から糖を析出させる方法は、本発明のもう一つの態様で ある。溶液と溶媒とを周囲温度において混合し、これらをこの温度に維持しなが ら、種結晶か形成されるまで完全に混合することによって、この新規な析出方法 を便利に実施することかできる。 飽和溶液の種結晶添加（ｓｅｅｄｉｎｇ）は、結晶形成に必要な時間を減するか ぎりにおいて、有利である。 粒状物質の粒度と形状は、結晶化と結晶成長とが生ずる条件を制御することによ って、変化させることかできる。特に、水と不混和性の有機溶媒と混和性の溶。 媒との選択はかなりの影響を及ぼす。有利に用いられる水と不混和性の有機溶媒 の例には、ヘキサン、クロロホルム、シクロヘキサン及びトルエンがある。混和 性溶媒の例には、アセトン、アルコール及びアセトニトリルがある。混和性溶媒 が水と不混和性溶媒（及び水）と少なくともぎ分的にｉ！！和性であるという必 要条件は、不混和性溶媒と混和性溶媒との選択が相互依存性であることを意味す る。 ラクトースの溶液の結晶化の場合には、好ましい′ａ媒はへ牛サン（不混和性溶 媒）とアセトン（２１！和性溶［）である。溶媒の使用量は過剰量の不混和性溶 媒（飽和ラクトース溶液の使用量の典型的には少なくきもｌ、２５倍以上１，１ ｉｉｔは少なくとも１．５倍）と比較的少量の混和性溶媒、すなわち２０容量％ 以下の使用量になるような量であることが好まｊ−い。 結晶化と結晶成長との期間を通して溶媒混合物を活夕に撹拌することが好ましい 、結晶成長段階後に、粒子を濾過によって回収〔７、通常は例えば混和性の溶媒 によって洗浄して、乾燥前に過剰な母液を除去する。粒子に対して例えばエタノ ール及びエタノール／水混合物による洗浄をさらに行って、純度を改善すること かできる。これらの洗浄は好ましい生成物中に存在する非常に微細な粒子の量を 減するためにも役立つつ 結晶の形状と粒度とは光学Ｂ微鐘及び／又は走査電子顕微鏡によって測定するこ とかできる。粒子のしわ度は既知孔度にまで圧縮された粉末充填床を通し、ての 空気流量（ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ　ｆｌａｗ　ｒａｔｅ）（Ｑ）を粉末の内部表 面積Ｓｏに関連づける空気透過変温定法によって測定される。この場合、しゎ實 はＳｏ／Ｓｄ比と１７で表現され、Ｓｄは理論表面積（粒子を球状であると想定 して）である。実際に、粒子の平滑性は走査電子顕微鏡下で容易に明らかになり 、このことは粒子のしわ変の測定を不必要にする。粒子が１，５以下のしわ度を 膏することが好ましく、１．３以下のしわ質を有することが最も好ましい。 この新規なキャリヤー物質は乾燥粉末吸入剤中に単独賦形剤として直接用いられ ることが好ましい。しかし、これらは他の賦形剤との混合物としても使用可能で ある、但し賦形剤が少なくとも８０重１％、好ましくは９５重量％の本発明の新 規キャリヤー物質を含むことが好ましい。 新規な賦形剤は、乾燥粉末吸入剤組成物を形成するために適当なＮ理学的作用剤 （？Ｊ！数の場合も）と混合することができる。このような組成物は新規であり 、本発明の他の態様を成す己考えられる。Ｎ理学的作用剤（複数の場合も）の平 均粒度は作用剤の呼吸管下部への深い浸透を促進させるような粒度である。一般 に、平均粒度は０．　７−〜１０ミクσン、好ましくは０．　５〜５．０ミクロ ンの範囲内であり、粒子の少なくとも９５％はこれらの好ましい範囲内の粒度を 育するべきである。 吸入剤組成物中へのｌ理学的作用剤の混入量は一般に組成物のＯｔ　１〜５０重 量％の範囲内である。この量は特定作用剤の好ましい用量によって変化する。し かし、この新規組成物は薬理学的作用剤の高い割合が呼吸管の下部に利用可能で あるため、特定作用剤の割合を通常の製剤に比べて組成物重量の１／２又は１／ ４にも減することかできる。活性剤のこの利用可能性増加は今まで経口吸入によ って投与されなかった薬物の経口吸入による投与を可能にする。従って、呼吸管 疾患の治療に通常′用いられる作用剤以外の作用剤のこの手段による投与が可能 になる。 経口吸入によって投与されている薬理学的作用剤の例には、例えばクロモグリク 酸ナトリウム及びケトチフェン、β−アゴニストのような、抗ヒスタミン作用及 び抗アレルギー作用を有する薬剤、例えば臭化イプラトロピウム、臭化オキシト ロビウム及び塩化チアジンアミドのような抗コリン作動薬：例えばテルブタリン 、サルブタモール、クレンブテロール、ピルブチロール、レプロテロール、プロ カテロール及びフェノチロールのような交感神経興奮アミン、例えばベクラメタ ソンジプロビオネート、フルリソリド　ブデソニドのようなすてろいど、特にコ ルチコステロイド、及び例えばアムブロキソールのようなムコ多糖類分解Ｗ（ｏ ｌｌｕｃｏｌｙｔｉｅｓ）かある。 本発明の新規組成物に有利に混入される、他の薬理学的作用剤の例には、催眠薬 、鎮静薬、トランキライザー、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗痙彎薬、 筋弛緩薬、鎮痙薬、心血管系藁、例えばペンタミジンのような抗菌剤、抗生物質 及び低面ｍ薬がある。 本発明の組成物は、適当である場合には、付加的活性剤として気管支拡張薬を含 むことができる。このような気管支拡張薬の量は通富、吸入によるその用途にお ける慣習的用量を越えず、好ましくは慣習的用量より少ない。有用な気管支拡張 薬の例には、インシュリン、リミテロール、エフェドリン、イブチロール、イン シュリン、フェノチロール、カルブチロール、クリンプチロール、ヘキサプレナ リン、サルブタモール、ソテレノール、トリメトキノール、オルシプレナリン、 テルブタリン及びサルブタモール又はこれらの薬剤学的に受容される塩がある。 本発明は他のルートによっては便利に投与されない作用剤の投与に特に有用であ る。特定の例は例えばインシュリン及び成長ホルモン、ＡＣＴＨ及びＬＨＲＨ同 族体のようなペプチドである。 新規なキャリヤーと薬理学的活性剤（複数の場合も）との他に、本発明の組成物 は乾燥粉末吸入剤組成物中に便利に混入されるような、例えば風味剤の着色物° 質のような他の成分を含むことかできる。このような成分はごく微量で、例えば 組成物の１０重量％未満で存在するのか好ましく、５重量％未膚で存在するのが さらに好ましい。このような物質はキャリヤー粒子に適合しうる粒度の、例えば ３０〜１５０ミクロンの粒度の粒子を含むのか好ましい。 組成物は活性剤と斌形剤とを乾式混合することによって製造される。組成物は容 易に入手可能な、吸入剤への使用に適した、例えば硬質ゼラチンカプセルに便利 に封入することができる。組成物は適当な吸入器に挿入される、活性物質の一回 量を含むカプセルに形成される。又は、組成物を大きいＳ器に入れ、作動時にそ の通過空気中に組成物の一回量を配量するように設計された吸入器中に入れる。 組成物は慣習的な吸入器を用いて投与される。あらゆる種類の乾燥粉末吸入器に おいてこれらの組成物を泪いることが非常に好ましい。本発明による組成物を含 む、このような吸入器は新規であり、本発明の他の態様を形成する。 本発明を下記例によって説明する。 阻 エアジェツトミル（ａｉｒ　ｊｅｔ　ｍ１ｌｌ）　［フリマ　ジェット　ミル（ Ｆｒｙｍａ　ｊｅｔ　ｍｉｌｌ）ＪＭ８０］を７．５ｂａｒの圧力及び５ｇ／分 の供給速度で用いて、サルブタモール硫謄ＢＰを超微粉砕した。５００粒子の直 径を測定することによって、粒度分布を顕微鏡によって調べた。 ６３〜９０ｔＬｍの粒度範囲のラクトース［ラクトケム　ファーマシューチカル ス（Ｌａｃｔｏｃｈｅｍ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）］がふるいわけ［ アルバイン　エア　ジェット　シーブ（Ａｌｐｉｎｅ　Ａｉｒ　ｊｅｔ　５ｉｅ ｖｅ）］によって得られた。 水、ヘキサン及びアセトンの部分混和性混合物中でのオリジナル　ラクトースの 結晶化によって再結晶ラクトースが得られた。 ラクトースをビーカー内の水（２：　１）に８０℃において溶解した。この溶液 を室温に冷却し、飽和溶液５０ｍ１にヘキサン（試藁等級）７５ｍｌを加え、４ ブレード付きのパドル型撹拌機によって５０Ｏｒｐｍにおいて撹拌し、アセトン （ヱ０ｍ１）（試夏等級）を加えた。混合物を８〜１２時間撹拌し、この間にラ クトース結晶か形成された。これらの結晶をアセトン、無水エタノール、水中６ ０％エタノール及び無水エタノールによってそれぞれ洗浄し、乾燥した。 再結晶ラクトースの粒度を光学顕微鏡によフて測定して、６３〜９０μｍの粒度 範囲であることが判明した。キャリヤー表面の検査は走査電子顕微鏡によって実 施した。結晶化の前後のラクトースのしわ度を、フィッシャー　サブ−シーブサ イザー（Ｆｉｓｈｅｒ　５ｕｂ−８ｉｅｖｅ　５ｉｚｅｒ）のセル中でその密度 に等しい粉末塊を既知孔度にまで圧縮することによって、測定した。一定の差圧 での床を通る流量をｍ器によって平均粒径（ｄｍ）に換算する。比表面積Ｓ○を 式　５ｏ＝６ｘｌＯ’ ｄｍ　ｐ　［式中、ｐは粉末密度である］から算出した。結晶化前のしわ度は２ ．３６であることか判明し、再結晶後の１゜わ度は１．１６であることか判明し た。 超微粉砕薬物と処理ラクトースとをスパチュラで混合することによって、薬物− ラクトース　ブレンドを１：６７．５の比で製造した。この混合物の均質性は３ ０ｍｇサンプル１０個の分析によって実証された。サンプル含量の変動係数は試 験した混合物に関して１１〜３０の範囲であった。サルブタモール硫酸４００μ ｇを含む混合物２７．４ｍｇ＋１．４ｍｇを硬質ゼラチンカプセル（サイズ３） に充填した。 奥Ｗ利Ωシミユレ−と且−？ 装置の線図を図１に示す。カプセル封入用量を含む粉末吸入器（１）［ロータハ ラ−（Ｒｏｔａｈａｌｅｒ）、アレン　アンド　ハンバリーズ社（Ａｌｌｅｎ＆ Ｈａｎｂｕｒｙ’　ｓ　Ｌｔｄ、）］を２００リットル／分までのライン　コン ダクチング（ｌｉｎｅ　ｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ）乾燥濾過空気中で組み立てた。 作動時に、それぞれ２ｍｍと７０ｍ、ｍの入口直径と出口直径とを育する５５０ ｍｍ長さの垂直ディフューザー（ｄｉｆｆｕｓｅｒ）（２）に！気を吹き込んだ 。 等速度（ｉｓｏｋｉｎｅｔｉｃ）サンプリングを生ずるように算出された直径を 冑する鋭角円錐形プローブ（３）をディフューザーの流れの中央に置いた。１０ μｍより大きい空気力学的直径を有する粒子を回収する予備分離ステージと、７ 個の分離ステージとを含むサンプラー（４）［アンダーソン（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ）ＩＣＦＭ　アンビエント（Ａｍｂ　ｉ　ｅｎｔ）］を通して、２８．３リット ル／分で！気を吸引した。ステージＯ〜２は５，５〜１０μｍの大体のカットオ フ直径を有し、ステージ３〜７は５．５μｍ未満の粒子を回収する。最後のフィ ルターか０，４μｍ未満の粒子を捕捉した。 実験は、それぞれ１０カプセルを用いて、６０リツトル／分と１５０リットル／ 分の空気流量において実施した。付着（ｄｅｐａｓ　ｉ　ｔ　１ｏｎ）　後に、 カプセル、予備分離器、ステージＯ〜２、ステージ３〜７及びインバクター（ｉ ｍｐａｃｔｏｒ）のフィルターを含む吸入器をメタノールで別々にすすぎ洗いし 、洗液を移動相としてメタノール中３５％Ｑ、０１３Ｍ酢酸アンモニウムを用い るオクタデシルシラン逆相充填カラム（３０ｃｍ、３．９ｍｍ内径）を用いたＨ 　Ｐ　Ｌ　Ｃと２７６ｎｍにセントした可変波長デテクターとによって、分析し た。各ステージから回収されたサルブタモール硫酸の総量を算出し、放出された 総用量の％として表現した。 サルブタモール硫酸のマス　メジアン（ｍａｓｓ　ｍｅｄｉａｎ）［径は２゜８ μｍであり、幾何学的標準偏差は１．３であった。 薬物付着に対するキャリヤーの表面特性の効果の結果を表１に示す。 紅 レギュラー　之２」：≧（１４噴晶ラクトースとによる１々９３テーシでの１璽 Ω仁蓋各 ６０リツトル／ レギュラーラクトース　【≦ 装置　１９．　７　２３．　８ 予備分離器　５７．　９　３３．　６ ステージ０〜２　２．　８　０．　６ ステーン３〜７　１９．　６　４２．　０！気流鳳１］旦ユヱ上四／分 上工三う−ラクトース　再邦１脣野Ｌト二匹装置　１５．　２　２４．　４ 予備分離器　７６．８　、　５１．５ ステージＯ〜２　２．　６　２．　８ ステージ３〜７　５．　４　２２．０ 髭 サルブタモール硫酸と慣習的ラクトースキャリヤーとを含む商業的製剤と、間じ 割合のサルブタモール硫酸と例１で述べた方法で製造された本発明の改質ラクト ースとを含む本発明による組成物との効果を比較するために、二重冒検ランダム 化交差試験を実施した。１１人の中等度から重度までの安定したアトピー性喘息 患者がこの試験に参加した。（ＦＥＶ、＜８０％予想、〉１５％可逆性。ＦＥＶ は１秒間の強制呼気量である）、この試験は慣習的な乾燥粉末吸入器を用いて実 施した。開業的製剤は２１．４％の平均呼気増加を生じた。本発明による製剤は ２７．５％の平均呼気増加を生じた。６．１％の差は有意であった（ペアードを 一検定；ｐ＜０．０５；信頼区間０，６４〜１１．５２）。 →引はゾロ！！３ 【要約書】 しわ度１．７５未満（空気透過度測定法にょうて測定される）の粒子から成る乾 燥粉末吸入器に使用できる薬剤学的賦形剤に関するものであり、これを使用する と、壷者が乾燥粉末吸入器を使用して噴射する薬剤の量を増加することができる 。そして、好ましい賦形剤はラクトースのような結晶性砂糖であって、これは水 性媒体からの制御された結晶化により：ｌＩｉ整されるものである。 国際調査報告 国際調査報告

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. １．平均粒度５．０〜１０００ミクロンとしわ度１．７５未満とを有する、乾燥 粉末吸入剤組成物への使用に適した粒状キャリヤー。
2. ２．キャリヤーが粒状結晶質糖であることを特徴とする請求項１記載の粒状キャ リヤー。
3. ３．結晶質糖がグルコース、フルクトース、マンニトール、ロスクロース及びラ クトースから成る群から選択されることを特徴とする請求項２記載の粒状キャリ ヤー。
4. ４．結晶質糖がラクトースであることを特徴とする請求項３記載の粒状キャリヤ ー。
5. ５．粒子が３０〜２５０ミクロンの平均粒度を有することを特徴とする請求項１ 〜４のいずれかに記載の粒状ギャリヤー。
6. ６．粒子が１．５以下のしわ度を有することを特徴とする請求項１〜５のいずれ かに記載の粒状キャリヤー。
7. ７．少なくとも１種の薬理学的作用剤との混合物として賦形剤を含み、賦形剤が 請求項１〜６のいずれかに記載の粒状キャリヤーを含むことを特徴とする乾燥粉 末吸入剤組成物。
8. ８．賦形剤が請求項１〜６のいずれかに記載の粒状キャリヤーを少なくとも８０ 重量％含むことを特徴とする請求項７記載の組成物。
9. ９．賦形剤が請求項１〜６のいずれかに記載の粒状キャリヤーから本質的になる ことを特徴とする請求項８記載の組成物。
10. １０．薬理学的作用剤０．１〜５重量％を含むことを特徴とする請求項７〜９の いずれかに記載の組成物。
11. １１．薬理学的作用剤が平均粒度０．１〜１０．０ミクロンを有する粒状固体で あることを特徴とする請求項６〜１０のいずれかに記載の組成物。
12. １２．薬理学的作用剤がβアゴニスト、ステロイド又はクロモグリコエート（ｃ ｈｒｏｍｏｇｌｙｃｏａｔｅ）であることを特徴とする請求項６〜１１のいずれ かに記載の組成物。
13. １３．薬理学的作用剤がペプチドであることを特徴とする請求項６〜１１のいず れかに記載の組成物。
14. １４．薬理学的作用剤がインシュリン及び例えばＡＣＴＨとＬＮＲＨ同族体のよ うな成長ホルモンから成る群から選択されることを特徴とする請求項１３記載の 組成物。
15. １５．薬理学的作用剤が抗菌剤であることを特徴とする請求項６〜１１のいずれ かに記載の組成物。
16. １６．抗菌剤がペンタミジンであることを特徴とする請求項１５記載の組成物。
17. １７．請求項１〜６のいずれかに記載の粒状キャリヤーの製造方法であって、少 なくとも等量の水と不混和性有機溶媒と、水溶液量の少なくとも５容量％である 量の、水と混和性かつ水と不混和性溶媒と混和性である溶媒とを添加することに よって飽和標準溶液からキャリヤーを析出させることを含む方法。
18. １８．水と不混和性溶媒がヘキサン、クロロホルムシクロヘキサン及びトルエン から成る群から選択されることを特徴とする請求項１６記載の方法。
19. １９．水と混和性溶媒がアセトン、エタノールプロパノール又はブタノール及び アセトニトリルから成る群から選択されることを特徴とする請求項１７又は１８ 記載の方法。
20. ２０．請求項７〜１４のいずれかに記載のカプセル封入乾燥粉末吸入剤組成物。
21. ２１．請求項７〜１４のいずれか又は２０に記載の乾燥粉末吸入剤組成物を含む ことを特徴とする乾燥粉末吸入器。
22. ２２．実質的に、前記実施例に関連して前述した通りである請求項１記載のキャ リヤー。