JPH04504566A - エアゾール組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 鎮痛薬処方 本発明は鎮痛薬処方、特に吸入投与に適したフェンタニールを含む鎮痛薬処方に 関する。

麻薬性鎮痛薬は中程度ないし重度の、特に内臓の痛みを和わらげるのに使用され る。麻薬性鎮痛薬は通常、皮下、筋肉内あるいは静脈内注射されるか、若しくは エリキシル剤、錠剤（舌下錠でもよい）及びカプセル痢の形態で経口投与される かあるいは生薬の形態で直腸投与される。入院患者の場合、麻薬性鎮痛薬は塩水 点滴の形態で投与されることが多い。

規定用量加圧吸入器が１９５０年代半年代溝入されて以来、吸入が喘息患者の気 道に気管支拡張剤及びステロイド剤を放出するために最も広く用いられる手段と なっている。気管支拡張剤の経口投与と比較すると、吸入からは迅速な作用開始 と全身性副作用の低さが得られる。ごく最近、加圧吸入器からの吸入が例えばエ ルゴタミン等の、気管支疾患の治療には本来関係のない他の薬物の投与手段とし て選択されてきている。

加圧吸入器による投与のための自己噴射型（ｓｅｌｆ−ｐｒｏｐｅｌｌｉｎｇ） 医薬用組成物に関する種々の文献、例えば英国特許第８３０４２６号、第８３７ ４６５号、第９９４７３４号及び第２１２５４２６号、並びに欧州特許第０１６ ２２３９号及びＷＯ第８６１０４２３３号は、このような処方にモルヒネ、シア モルヒネ及び塩酸ブプレノルフィン等の鎮痛薬を使用することができることを開 示しているが、このような鎮痛薬を含む特別の処方は何も開示していないし、吸 入投与した際のそれらの効能に関する示唆もなされていない。

モルヒネ及び塩酸シアモルヒネを自己噴射型エアゾール組成物を使用した吸入に より投与した場合、既知の静脈内投与データから予想されるものよりもかなり低 い効果しか得られないことが今回見出されている。また、フエンタニール及び特 にクエン酸フェンタニールは自己噴射型エアゾール処方からの吸入により投与さ れた場合、即効性の、強い作用を示すことが見出されている。

そこで、本発明によりエアゾール噴射剤中に分散若しくは溶解したフエンタニー ル若しくはその生理学上許容しつる誘導体を含むエアゾール処方を提供する。

本発明はさらに、上に定義したようなエアゾール処方を含有する容器及び該処方 を既定用量ずつ投薬することができるバルブを含む加圧エアゾール吸入器を提供 する。本加圧エアゾール吸入器は好ましくは一定時間内に既定の最大投与回数以 上の投薬がなされないようにバルブからの投与頻度を制御するための装置を組み 込んでいる。このような加圧吸入器は患者が使用できる最大投与頻度を予めセッ トすることができ、患者が過量投薬できないことを保証する。本吸入器は投与量 制御により患者に必要なだけ投薬できるという利点を持ち、各回の投与ごとに医 療担当者を必要とすることなく病院及び家庭の両方で使用することができる。

本発明で使用する処方は共溶媒が存在してもよいエアゾール噴射剤系中に溶液若 しくは懸濁液のいずれかの形でフェンタニール若しくはその誘導体を含む。フエ ンタニール用の溶媒は通常、組成物に対して５ないし２５重量％の範囲の量で存 在してもよい。

該組成物はさらに１個以上の界面活性剤、例えばオレイン酸、ソルビタントリオ レートやスパン８５等の複合エステル及びエステル−エーテル、エビクロン２０ ０等のレシチン、並びにフッ素化界面活性剤等を含んでもよい。界面活性剤対フ ェンタニールの重量比は通常１　：　１００ないし１０：１の範囲である。フェ ンタニールの濃度は通常、全組成物に対して０．０５ないし５．００重量％、好 ましくは０．１ないし１．０重量％の範囲内でもよい。

本発明のエアゾール処方には広い範囲の噴射剤を使用することができ、それには 以下のものが含まれる：噴射剤　１１　トリクロロモノフルオロメタン噴射剤　 １２　ジクロロジフルオロメタン噴射剤　１３　モノクロロトリフルオロメタン １１１射剤２１　ジクロロモノフルオロメタン噴射剤　２２　モノクロロジフル オロメタン噴射剤１１３　トリクロロトリフルオロエタン噴射剤１１４　ジクロ ロテトラフルオロエタンＩＪ［射剤１１５　モノクロロペンタフルオロエタン噴 射剤１３４ａ　１．　１．　１．　２−テトラフルオロエタン噴射剤５００　ジ クロロジフルオロメタンのアゼオドローブ及び１，１−ジフルオロエタン クロロフルオロカーボン系エアゾール噴射剤に加え、本処方は例えばＤＭＥ　（ ジメチルエーテル）、炭化水素類及びペルフルオロカーボン類等の他の噴射剤を 含んでもよい。

好ましい噴射剤系のひとつは本発明者らが出願中である英国出願第８８２８４７ ７、３号に開示されており、１．、　１．　１．　２−テトラフルオロエタン、 界面活性剤及び最低１個の１．　１．　１．　２−テトラフルオロエタンよりも 高い極性を有する化合物を含む。１，１゜１．２−テトラフルオロエタンよりも 高い極性を有する適当な化合物には、エチルアルコール、イソプロピルアルコー ル等のアルコール類、プロピレングリコール、プロパン、ブタン、イソブタン、 ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン等の炭化水素類、及びそれらの混合物が 含まれる。１．　１．　１．　２−テトラフルオロエタンは好ましくは本処方の 最低５０重量％、好ましくは６０ないし９５重量％含まれる。１．　１．　１． 　２−テトラフルオロエタン対より高い極性の化合物の重量比は通常５０：５０ ないし９０：１、好ましくは７０：３０ないし９８：２、より好ましくは８５： １５ないし９５：５の範囲である。

別の系では微細分割固体の形態のフェンタニール若しくはその誘導体をペルフル オロ化界面活性分散剤のドライコーティングでコーティングした後、エアゾール 噴射剤と混合する。このような系は米国特許第４．３５２．７８９号に広く開示 されている。このような処方に好ましい噴射剤は１．　１．　１．　２−テトラ フルオロエタンであり、１．１，１．２−テトラフルオロエタンき同等若しくは より低い極性を有する補助剤を伴なうことが好ましい。

噴射剤１３４ａ、！：同等若しくはより低い極性を有する適当な補助剤には、ペ ルフルオロ化アルカン及びシクロアルカン等のペルフルオロ化有機化合物が含ま れる。補助剤の特定の例としては、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン 、ペルフルオロシクロブタン、ペルフルオロペンタン、ペルフルオロヘキサン、 ペルフルオロトリブチルアミン、ペルフルオロメチルシクロベキサン及びペルフ ルオロデカリンが挙げられる。このような組成物は通常０．　ＯＯ１ないし２０ 重量％の微細分割固体フェンタニールを含み、該固体フエンタニールはコーティ ングされた固体原料の最低ｏ、　ｏ　ｏ　ｉ重量％、通常０．０　ＯＬないし５ ０重量％、好ましくは０、　ＯＯ１ないし２０重量％を成すペルフルオロ化界面 活性分散剤でコーティングされ、１．１，１．２−テトラフルオロエタン及び１ ．　１．　１．　２−テトラフルオロエタンと同等若しくはより低い極性を有す る補助剤を含むエアゾール噴射剤中に懸濁される。

該ペルフルオロ化界面活性分散剤（以下、“ペルフルオロ化界面活性剤”若しく は“界面活性剤”と呼ぶ）は該噴射剤に実質的不溶性である。この不溶性は該界 面活性剤分子の一方の末端が相対的にイオン性の性質であることによる。このイ オン基は該固体粉末原料に融和性を持ち、該界面活性剤が固体原料を湿らせるの を可能にする。固体原料上にコーティングされたペルフルオロ化界面活性剤は、 噴射剤に不溶性であるが、該界面活性剤の最外部のペルフルオロ化された置換基 は、このペルフルオロ化された置換基と噴射剤の間の融和性により、コーティン グされた固体原料を噴射剤中に分散させる。

本発明の組成物において最も有用なペルフルオロ化界面活性剤には、ペルフルオ ロ化アルコールリン酸エステル及びその塩；ペルフルオロ化スルホンアミドアル コール酸エステル及びその塩；ペルフルオロ化アルキルスルホンアミドアルコー ル酸エステル及びその塩；ペルフルオロ化アルキルスルホンアミドアルキレン四 級アンモニウム塩；Ｎ、Ｎ−（カルボキシル置換低級アルキル）ペルフルオロ化 アルキルスルホンアミド：並びにそれらの混合物が含まれる。“ペルフルオロ化 ”とは、該界面活性剤が最低１個のペルフルオロ化されたアルキル基を含むこと を意味する。特に好ましいペルフルオロ化アルコールリン酸エステルは、モノ− 及びビス（ＩＨ，ＩＨ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロアルキル）リン酸のジェタノ ールアミン塩の遊離酸である。プラウエア州、ウィルミントンのＥ、１．デュポ ンドネモール社から“ゾニールＲＰ”の商標名で売られている該リン酸塩を、対 応する遊離酸に転化する。

好ましいペルフルオロ化スルホンアミドアルコールリン酸エステルは米国特許第 ３．０９４．５４７号に記載されており、以下の一般式： ％式％） （式中、 Ｒは水素原子若しくは、１ないし約１２個、好ましくは１ないし６個の炭素原子 を有するアルキル基を示し；Ｒ′は２ないし約１２個、好ましくは２ないし８個 の炭素原子を含むアルキレン架橋基を示し；Ｒ４は式中ｎが１ないし１８、好ま しくは６ないし１２の整数を示す、一般式ＣｈＦ２．。、のペルフルオロ脂肪族 基若しくは一般式Ｃ、、Ｆ　２１１−１のペルフルオロシクロ脂肪族基から選択 されるペルフルオロ化置換基を示し、ｍは１ないし３の整数を示す。） モノ−、ジー及びトリエステルが有用であるが、市販で最も容易に入手できるの はジエステルである。特に好ましいペルフルオロ化スルホンアミドアルコールリ ン酸エステル及びその塩には、リン酸ペルフルオロ−ｎ−オクチル−Ｎ−エチル スルホンアミドエチル、リン酸ビス（ペルフルオロ−〇−オクチルーＮ−エチル スルホンアミドエチル）、リン酸ビス（ペルフルオロ−ｎ−オクチル−Ｎ＝エチ ルスルホンアミドエチル）のアンモニウム塩、リン酸ビス（ペルフルオロデシル −Ｎ＝エチルスルホンアミドエチル）及びリン酸ビス（ペルフルオロへキシル− Ｎ−エチルスルホンアミドエチル）が含まれる。上記の好ましい界面活性剤はそ の非刺激性及び非毒性ゆえに医療用エアゾール組成物において特に有用である。

本発明のエアゾール薬剤を製造するのに用いる好ましいペルフルオロ化アルキル スルホンアミドアルキレン四級アンモニウム塩は臭化Ｎ、　Ｎ−ジメチル−Ｎ− デシル−Ｎ−（ペルフルオロ−ｎ−オクチルスルホンアミドプロピル）アンモニ ウムである。

本発明のエアゾール組成物中の薬剤とともに使用するのに好ましいＮ、Ｎ−ビス （カルボキシル置換低級アルキル）ペルフルオロ化アルキルスルホンアミドは、 Ｎ、Ｎ−ビス（４−カルボキシル−ｎ−ブチルペルフルオロ−〇−オクチルスル ホンアミド）である。

ペルフルオロ化界面活性剤は、懸濁される固体原料に対して、最低０．００１重 量％及び通常最大５０重量％、一般には最大２０重量％、望ましくは０．１ない し５重量％、及び医療目的に好ましくは０．１ないし１重量％を成す。もっとも 、ペルフルオロ化界面活性剤の必要最少量は存在する固体原料の濃度に依存する 。最良の結果を得るためには、ペルフルオロ化界面活性剤がエアゾール粒子の一 滴のサイズを増大させがちであるため、その濃度を最小に保つ。

粉末の粒子サイズは望ましくは直径が１００μｍ以下であるべきで、なぜならば 粒子が大きくなるほど凝集して懸濁液から分離する傾向にあり、容器のバルブ若 しくは穴に詰まると考えられるためである。好ましくは粒子サイズは直径が２５ μｍ未満であるべきである。望ましくは微細分割固体粉末の粒子サイズは生理学 的理由により直径が２５μｍ未満、好ましくは約１０μｍ未満であるべきである 。吸入治療用粉末の粒子サイズは好ましくは２ないし１０ミクロンの範囲内であ るべきである。

微細分割固体原料は全組成物重量に対して最大的２０％を成す。

全組成物重量に対して望ましくは最大１０％、通常には最大５％、好ましくは最 大３％を成すのがよい。固体原料の最小濃度はその特異的活性に左右され、全組 成物重量に対して０．０１％の濃度が好ましいが非常に活性の高い原料の場合、 ０．００１％位まで低くてもかまわない。

フェンタニール若しくはその誘導体の微細分割固体を同様の方法で非ペルフルオ ロ化界面活性剤でコーティングし、その後広い範囲のエアゾール噴射剤と混合す ることも可能である。噴射剤１３４ａは、そのオゾンに優しい性質ゆえに好まし い。

使用してもよい他の噴射剤系にはエアゾール噴射剤の混合物が含まれる。混合物 中に使用してよい特定の噴射剤の通常の濃度範囲は以下のようである。

噴射剤　１１：　１５ないし２５重量％噴射剤　１２：　５０ないし９０重量％ 噴射剤　２２：　５ないし５０重量％ 本発明のエアゾール処方は好ましくは容器及び本処方の一回用量ずつの投薬を可 能にするバルブを含む加圧エアゾール吸入器中に使用され、該吸入器はさらにバ ルブからの投与頻度を制御する装置を含む。

制御装置は好ましくは、加圧エアゾール吸入器があらかじめ設定された最大投薬 回数が投薬されてしまった制御期間の終了時まで作動不能になるようにそのバル ブの発動を妨げる装置を備えた電子調時装置を含む。投薬頻度の電子時間制御は 次の形態のいずれかを取ることができる： （ｉ）患者は制御期間゛Ｔ°の開始時に１回から“Ｎ”回までの投薬を行なうこ とができる。最初の投薬がなされた時に時計が動き始める；患者はその後さらに 最大“Ｎ”回までの投薬をより短い期間゛ｔ′　で行なう。その後制御期間゛Ｔ “の残存時間、装置はロックされる。

（ｉ　ｉ＞患者は制御期間全体の間に最大“Ｎ′回の投薬を行なうことができる 。時計は新たな制御期間における最初の投薬時に動き始める。

オプション（１１）がほとんどの状況で好ましい投薬制御方式である。制御期間 °Ｔ′、及び最大投薬回数゛Ｎ°　は製造時にあらかじめ設定されるか、医療あ るいは看護スタッフにより調整できるかのいずれでもよい。本吸入装置はこれら の制御パラメーターの内部調整機能を備えてもよい。あるいは、本制御は外部に 備え付けられ、過剰投与を防ぐために時間゛Ｔ′の延長と最大投薬回数“Ｎ′の 減少のみを許す一方向回転式スイッチを用いるものでもよい。該パラメーター類 は患者が次の投薬を行なう前に先の投薬の効力が生じるのに十分な時間が確実に 経過しているように設定することができる。

本装置に組み込むことができる別の制御上の特徴はラベルに記載されている投薬 回数が投薬された後は本装置が永久に作動不能になるように設計され、それによ り各エアゾール容器から得られる投薬回数を正確に制御することができるロック 機構である。

本吸入装置に組み込むことができる別の特徴は種々の情報、例えば： （ａ）エアゾール缶中に残存する、ラベルに記載されている投薬回数のうちの残 存数、 （ｂ）現制御期間の残り時間、及び （ｃ）現制御期間中に残っている投薬可能回数などを表示することができる液晶 ディスプレイである。

適当な吸入装置を添付の図面に示してあり、そのうち二面１は吸入器の略図を表 わしており、 図２は図１の吸入器に用いられる電子回路のブロック線図を表わす。

添付図面の図１及び２を参照すると、本吸入装置は、投薬バルブ６を持つエアゾ ール容器４の入る外容器２を含む。エアゾール容器４はノズルブロック８の中に 据え付けられた吹出しバルブ６とともに垂直に装備されている。外容器２は薬物 が鼻から投与される場合には重用アタブター設備に適合しうるマウスピース１０ を持つ。使用時、患者がマウスピース１０から吸入して、バルブに対する容器の 移動が始まり、−回分の薬物がバルブからノズルブロックを通じてマウスピース 中に、さらに患者の吸入とともに肺の中へと発射されることになる。

図１に示す吸入器において、吸入の開始は約３０リツトル／分の吸入流速に反応 する精密成形トリガーリング機械により感知される。トリガーリング機械はノズ ルブロック８上で作用する停止装置に連動する羽根２０を含み、吸入期間中にの みエアゾール装置を発動させる。このような配置の例は欧州特許第０１４７０２ ８Ｂ号に開示されている。コツキングレバー２２を手で立てることによりエアゾ ール容器に最初の力が加えられる。もっとも、制御装置により本装置がロックさ れている場合にはトリガーリング機械の羽根の動きがレバー２４によって遮断さ れるために、コツキングによる力がバルブの発動を促進することはないであろう 。

患者が投薬を行なえる時には、制御装置はソレノイド２６を作動させ、レバー２ ８を前方に押してそのかぎ状末端部をレバー２４の穴の中にかみ合わせる。コツ キングレバー２２がその後立てられると、レバー２８及び２４も上がり、トリガ ーリング機構の作動を可能にする。吸入がその後羽根を動かし、ノズルブロック を自由にし、コツキング力にバルブに対して容器を移動させ、それによってエア ゾールバルブから発射させて一回分の薬物を放出させることになる。

電子回路部品を図２の略図に表わしているが、これは別のクォーツ結晶発振器に より調整される時計を組み込んだ集積回路を含む。双安定直流ソレノイドは電界 効果トランジスター（Ｆ、Ｅ。

Ｔ、）を含むパワースイッチにより制御されている。本回路は制御期間°Ｔ′、 投薬期間゛ｔ°及び投薬回数“Ｎ′を選択するための制御スイッチを含む。液晶 ディスプレイは先に定義した１個以上のタイプの情報をディスプレイするように 取り付けられている。本電子回路は１３に示すような装置中に適応するようなチ ップ及び印刷回路板に容易に縮小できる。バッテリー１５は必要な動力を供給す る。液晶ディスプレイは外容器上のいずれの適当な位置に取り付けてもよい。

本吸入装置全体は小型にすることができ、外容器の外寸は９０ｍｍＸ　５　Ｑｍ ｍｘ　３　Ｑｍｍ程度にできる。

本吸入器は使い捨て若しくは再利用可能のいずれかの形態で供給してよい。前者 の場合、本装置はエアゾール缶への接触を防ぐため完全に密封されている。後者 では、本装置は開けることができるが、勝手に開けられてしまうことを防ぐため にロック機構を持つ。このロックは機械的なものであるか、若しくは本装置の電 子回路部品に集積されるコード作動電子ロックの形態を取ってもよい。

以下の実施例により本発明の詳細な説明することにする。

実施例中で使用したクエン酸フエンタニールは６４％の無水塩基を含有した。

実施例　１ 以下の処方を製造した　： ５７缶　５７缶 クエン酸フェンタニール　０．００３１　０．００３１スパン８５　０．００６ ９（０，１％＞　０．０３４３　（０，５％）エタノール（２１％ｗ／ｗ）　１ ．４４１７　１．４１４３クエン酸フェンタニール　０．０？５　０．０７５ス パン８５　０．６５８− エビクロン２００　０．６００ 全ての処方を非計量バルブを備えたガラス製ボトルに充填した。

エビクロン２００を含む処方は溶液の形態となった。

実施例　２ 以下の懸濁液処方を製造した。

クエン酸フエンタニール０．０７４８　０．０７４８　０．０７４８　０．０７ ４８スパン８５　０．１６４８　０．１３１８　０．０６５９　０．０３３０噴 射剤１１　７．９９９８　、　８．０３１４　８．０９７３　８．１３０２噴射 剤１２　２４．７１４０　２４．７１４０　２４．７１４０　２４．７１４０計 　３２．９５３，４　３２．９５２　３２．９５２　３２．９５２各処方を非計 童バルブを備えたガラス製ボトルに充填した。高スパン含有率の懸濁液処方はよ り低いスパン含有率の処方に比較すると低い凝集傾向を示した。

特表千４−５０４５６６　（５） 実施例　３ 以下の懸濁液処方を製造した： ８７缶 クエン酸フェンタニール　０．０１８７スパン８５　０．０４１２ 噴射剤１１　１．９９９６ 非揮発性成分を中で混和しバイアル中に導入する２段階加圧付属器、適当な溝を 持つバルブ、及び加圧下でバルブを通じてバイアル中に導入される揮発性噴射剤 を用いて、５０ｒｎ１バルブを備えた５ｒｎｌ平型アルミニウムバイアル中に本 処方を充填した。

投薬量は以下のようにバルブサイズを変えることにより変えることができる： バルブサイズ　１回あたりの投薬量 ２５μｍ　５０μｇ ５０μｍ　１００μｇ ６３μｍ　１２６μｇ １００μｍ　２００μｇ 実施例　４ ５０μｌバルブを取り付けた場合に一回の発射で１００μｇの塩基が放出され、 かつ充填重量が１６ｇなるように処方を算出した。懸濁液を、該処方全体の様子 を調べられるようなポリエチレンテレフタレート製ボトルに充填した。全ユニッ トとも２段階加圧充填により製造した。以下の安定な懸濁液は噴射剤１３４ａ及 びエタノールを９０：１（Ｌの重量比で含んだ。

クエン酸フェンタニール　３．１２５０スパン８５　１．１６１０ エタノール　１　’１５．６７１４ クエン酸フエンタニール　３．１２５０スパン８’５−　、　’　３．４８３０ エタノール　１１５．４３９．２ クエン酸フエンタニール　３．１２５０スパン８５　５．’８０５０ エタノール　１１５．２０７０ ０．０１％　ｗ／ｗスパン８５ クエン酸フエンタニール　３．１２５０スパン８５　０．１１６１ エタノール　１１５．７７５９ 噴射剤１３４ａ　１０４１．９８３０ 計　１１６１．００００ クエン酸フエンタニール　３．１２５０スパン８５　０．２３２２ エタノール　１１５．７６４３ クエン酸フエンタニール　３．１２５０スパン８５　０．５８０５ エタノール　１１．５．７２９４ 噴射剤１．３４　ａ　１０４１．５６５１実施例　５ 以下の安定な懸濁液を実施例４と同様に製造し、これらは噴射剤１３４ａ及びｎ −ペンタンを９０：１０の比率で含んだ。

クエン酸フェンタニール　３．１２５０スパン８５　１．１６１０ ペンタン　１１５．６７１４ クエン酸フエンタニール　３．１２５０スパン８５　３．４８３０ ペンタン　１１５．４３９２ クエン酸フエンタニール　３．１２５０スパン８５　５．８０５０ ペンタン　１１５．２０７０ 実施例　６ 以下の懸濁液を実施例４と同様に製造し、これらは噴射剤１３４ａ及び噴射剤１ １を９５＝５の比率で含んだ。

クエン酸フェンタニール　３．１２５０スパン８５　１．１６１０ 噴射剤　１１　５７．８３５７　’ クエン酸フエンタニール　３．１２５０スパン８５　２．３２’２０ 噴射剤　１１　５７．７７７６ 本発明のクエン酸フエンタニール処方を、ネズミ及び非ネズミ欅における種々の 一回投与及び複数回投与実験により規定用量吸入用エアゾールとして与えられる 硫酸モルヒネ、モルヒネ塩基及び塩酸シアモルヒネ処方と比較した。

比較用処方は以下の通りである。

８７缶 シアモルヒネＨＣＡ　０．０６３（１０％薬物過多）スパン８５　（薬物の２０ ％”）　０．０１３噴射剤　１１　１．６４０ 硫酸モルヒネ　０．１４７ スパン８５　０．０３４ 噴射剤　１１　１．５３４ モルヒネ塩基　０．１２００ スパン８５　０．０４１２ 噴射剤　１１　１．８９８３ 各処方を５０μβ投薬用バルブを備えた５ｄバイヤルに充填した。

ネズミ吸入被薬処置 水系は約４１．５　Ｕットル容量のアルミニウム製円筒形チャンバーから成る。

それには、６個の倒立規定容量吸入器（ＭＤＩ）のエアゾール缶を同時に発動さ せることができる電動装置を支える平面ふたが取り付けてあった。運転期間及び 頻度はタイムスイッチで調節した。

ＭＤＩの缶ノズルは被薬用チャンバー内に直接間いており、チャンバー内で投薬 されたエアゾール−回分が、一定量供給になるように調整されている清浄な乾燥 空気により混合及び分散された。

チャンバーの底の採収ダクトはフィルターを経て真空系に接続されていた。チャ ンバー内の圧力は外気圧よりもわずかに低く維持された。

ＭＤＩの缶を選択し、計量して発動装置の型板内に倒立させた。

ラム装置は、ラムの下向き打撃がそれぞれに缶に作動して被薬用チャンバー内に 同時に発射させるように缶の底を被うように置かれた。

各ネズミを被薬用チャンバー上に取り付けられゴム製゛Ｏ゛リング中への押込み はめにより密封されている別々の先細ポリカーボネート拘束チューブに入れた。

動物の鼻だけが試験気体にさらされた。

動物を薬物作用の臨床サインについて投与期間中及び投与後の両方にわたって観 察した。

非ネズミ吸入被薬処置 ピーグル大に対する吸入投薬は、マウスピース、顔面マスク及び修正ＭＤＩを含 む投薬装置を用いて行なった。マウスピースは動物の口の中の舌の先端に設置し 、マウスピースを組み込んでいる顔面マスクはゴム製スリーブにより犬の鼻の回 りに固着された。

咳マスクは逆止めフラップバルブ及び排出チューブを経て採収系に接続された。

修正ＭＤＩは押込みはめ接続によりマウスピースの末端部に取り付けられた。

イヌに合わせて組立てて適合させると、逆止めフラップバルブの動きにより、そ の動物の呼吸サイクルが明確に示された。ＭＤＩの缶は呼吸に一致する時点での 手動の通常方法による下方圧力によって作動させた。

非ネズミ鼻腔内液薬処置 動物にＭＤＩに取り付けたアダプターによりそれぞれの鼻腔内に試験材料を直接 散布することにより投薬した。

３ないし１０分間の一回液薬期間において６発／分の噴射を行なう６個の缶を用 いた場合、動物達は徐々に鎮静を示し、最終的に１０分後には顕著な昏睡状態と なった。

液薬期間が複数回の場合 最大５日間毎日、３回の１０分間被液薬６発／分の噴射を行なう６個の缶を用い た場合、液薬後最大２時間まで全動物に顕著な昏睡若しくは鎮静が観察された（ 表１参照）。

塩酸シアモルヒネ 一回のみの１０ないし１５分間の液薬期間に６発／分の噴射を行なう６個の缶を 用いた場合、明白な薬理作用は何も見られなかった。動物達は液薬期間中わずか に呼吸回数の減少を示し、液薬後短時間の問わずかな流況を示した。液薬後動物 達はわずかにお動物を１０ないし６０分間の期間中、６発／分の速度で作動する ６個の缶から発生した気体にさらした。１０分間の液薬の後、動物達の挙動に目 立った効果は見られなかった。２回目の液薬の間、呼吸回数が減少し、液薬後動 物達はごくわずかにおとなしいように見え、驚き易くなっていた。

実施例３の処方におけるクエン酸フェンタニール試験材料の投薬を、吸入及び鼻 腔内経路により行なった。投薬量は吸入投与については一期間内に８ないし２５ 回作動、鼻腔内経路の投与については一期間内に５ないし３５回作動の範囲であ った。吸入に続いて、クエン酸フェンタニールは高用量では迅速かつ顕著な鎮静 をもたらし、効果は最低１時間続いた。同様の観察が鼻腔内投与に続いて見られ た。

液薬期間が複数回の場合 動物を５日間以上毎日３回、０．１３ｍｇ／ｋｇの名目用量のフェンタニールで 処理した。正確な投与量を出すために動物を毎日計Ｉし、この体重を投薬すべき 規定用量エアゾールの必要作動回数を算出するのに使用した（結果は表２に示す ）。

塩酸シアモルヒネ 吸入経路により投薬された３０ｍｇの名目用量の塩酸シアモルヒネは２匹のうち １匹のイヌに鎮静をもたらした。しかしながら、同等若しくはより高い名目用量 での高用量処方をひき続き投与した場合、どちらの動物にも鎮静の兆候はもたら されなかった。その後の実験において８−９ｍｇ／ｋｇの名目用量の塩酸シアモ ルヒネを鼻腔内に投与した場合、イヌ達に高度の鎮静をもたらすことができ、３ 回以上の期間１０−１３　ｍｇ／　ｋｇの名目用ｌを投与すると投薬期間全体を 通じて一定の鎮静状態がもたらされた。

モルヒネ塩基 動物達は６．５　ｍｇ／　ｋｇの名目用量の吸入に続いて正常に見いた。

明らかな鎮静の兆候は１３．０ｍｇ／ｋｇの名目用量が投与された後に見られた 。これらの兆候は最低２時間続いた。３５分間に２２５回作動させた鼻腔内投薬 に続いては、薬物に関係した効果は何も見られなかった。

硫酸モルヒネ 低濃度処方を一日の総用量として４５０回作動分、鼻腔内経路により投薬した。

処置期間中及び期間後、弱い薬物関連性臨床サインが観察された。高濃度処方を 最大３３０回作動分同様に鼻腔内投与した。高用量の方では、動物達は光刺激へ の反射としての瞳孔収縮の低下を示し、おとなしくなり、わずかに鎮静された。

クエン酸フェンタニールは２種の動物モデルにおいて、薬理作用が約２時間持続 する非常に効力が強く即効性のある化合物であることが証明されている。

これらの特性によりそれは、吸入経路による投薬用の患者が管理する鎮痛薬投与 形態に開発するための良い候補になる。モルヒネ塩基及び硫酸モルヒネの製剤は 適当な迅速な作用開始を示しておらず、吸入経路からは静脈内投与データから予 想されたよりもかなり低い効力しか得られなかった。

浄書（内容に変更なし） 平成　年　月　日

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．エアゾール噴射剤中に分散若しくは溶解したフェンタニール若しくはその生 理学上許容しうる誘導体を含むエアゾール処方。
2. ２．クエン酸フェンタニールを含む、請求項１記載のエアゾール処方。
3. ３．フェンタニール若しくは生理学上許容しうる誘導体が全組成物の０．０５な いし１．０重量％の量で存在する、請求項１若しくは２記載のエアゾール処方。
4. ４．全組成物に対して５ないし２５重量％の範囲の量のフェンタニール用溶媒を さらに含む、上記の請求項のいずれかに記載のエアゾール処方。
5. ５．界面活性剤をさらに含み、界面活性剤対フェンタニールの重量比が１：１０ ０ないし１０：１の範囲にある、上記の請求項のいずれかに記載のエアゾール処 方。
6. ６．該界面活性剤がソルビタントリオレート、オレイン酸、レシチン及びフッ素 化界面活性剤から選択される、請求項５記載のエアゾール処方。
7. ７．以下の範囲内の濃度の以下の噴射剤を１個以上含む、上記の請求項のいずれ かに記載のエアゾール処方：１５ないし２５重量％の噴射剤１１、 ５０ないし９０重量％の噴射剤１２、及び５ないし５０重量％の噴射剤２２。
8. ８．該エアゾール噴射剤が該処方の最低５０重量％の量で存在する１，１，１， ２−テトラフルオロエタンを含む、請求項１ないし６のいずれかに記載のエアゾ ール組成物。
9. ９．１，１，１，２−テトラフルオロエタン、界面活性剤及び最低１個の１，１ ，１，２−テトラフルオロエタンよりも高い極性を有する補助剤を含み、１，１ ，１，２−テトラフルオロエタン：より高い極性の化合物の重量比が５０：５０ ないし９９：１の範囲である、請求項８記載のエアゾール組成物。
10. １０．より高い極性を有する該化合物がエチルアルコール、イソプロピルアルコ ール、ｎ−ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン及びそれらの混合物から選択 される、請求項９記載のエアゾール処方。
11. １１．該フェンタニール若しくはその生理学上許容しうる誘導体が、コーティン グされた固体原料の最低０．００１重量％を成す界面活性分散剤でコーティング された微細分割固体原料の形態をとり、１，１，１，２−テトラフルオロエタン を含み、１，１，１，２−テトラフルオロエタンと同等若しくはより低い極性を 有する補助剤を含んでもよいエアゾール噴射剤中に懸濁される、請求項８記載の エアゾール組成物。
12. １２．該微細分割固体原料が全組成物の最大１０重量％パーセントを成し、該界 面活性分散剤が該微細分割固体原料の０．０１ないし１．０重量パーセントを成 す、請求項１１記載のエアゾール処方。
13. １３．該界面活性分散剤がペルフルオロ化スルホンアミドアルコールリン酸エス テル及びその塩；ペルフルオロ化アルコールリン酸エステル遊離酸及びその塩； ペルフルオロ化アルキルスルホンアミドアルキレン四級アンモニウム塩；Ｎ，Ｎ −（カルボキシル置換低級アルキル）ペルフルオロ化アルキルスルホンアミド及 びその塩；並びにそれらの混合物から選択される、請求項１１若しくは１２記載 のエアゾール処方。
14. １４．該噴射剤系が１，１，１，２−テトラフルオロエタン及びペルフルオロプ ロパン、ペルフルオロブタン、オクタフルオロシクロブタン、ペルフルオロペン タン、ペルフルオロヘキサン、ペルフルオロトリブチルアミン、ペルフルオロメ チルシクロヘキサン及びペルフルオロデカリンから選択される補助剤の混合物を 含む、請求項１１ないし１３のいずれかに記載のエアゾール処方。
15. １５．上記の請求項のいずれかに記載のエアゾール処方を含む容器及び、本処方 の一回用量ずつの投薬を可能にするバルブを含む、加圧エアゾール吸入器。
16. １６．該バルブからの投薬頻度を制御する制御装置をさらに含む、請求項１５記 載の加圧エアゾール吸入器。
17. １７．該制御装置がセットした期間内にあらかじめ定めた最大投薬回数以上の投 薬がなされないように構成及び配置されている、請求項１６記載の加圧エアゾー ル加入器。