ES2200771T3 - Formulaciones en aerosol no clorofluorocarbonadas. - Google Patents

Abstract

Una formulación de aerosol, que comprende: A. una cantidad eficaz de un fármaco seleccionado entre albuterol y sus sales; dipropionato de beclometasona y sus clatratos, en el que el fármaco es un polvo que tiene un tamaño medio de partículas de 0, 5-10 micrómetros; y B. 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano; y C. opcionalmente, uno o más componentes seleccionados entre uno o más de los siguientes: conservantes; edulcoranes; y agentes enmascarantes del sabor. D. uno o más excipientes seleccionados entre los siguientes: diéster con propilenglicol de un ácido graso de C6-C12; éster con triglicérido con un ácido graso de C6-C12; perfluorodimetilciclobutano; perfluorociclobutano; polietilenglicol; mentol; lauroglicol; dietilenglicol-monoetiléter; glicéridos poliglicolizados de un ácido grasos de C6-C12; alcoholes; aceite de eucalipto; ácidos grasos de C4-C8; y sus combinaciones.

Description

Formulaciones en aerosol no clorofluorocarbonadas.

Introducción a la invención

La presente invención se dirige a formulaciones de aerosoles que están sustancialmente exentas de clorofluorocarburos (CFCs). Más específicamente, la presente invención se dirige a formulaciones sustancialmente exentas de CFCs y que tienen particular utilidad en aplicaciones médicas, especialmente en inhaladores presurizados de dosis medida (IDMs).

Los inhaladores de dosis medida han demostrado ser un método eficaz para el suministro de medicamentos por vía oral y nasal. Han sido usados ampliamente para el suministro de compuestos broncodilatadores y esteroides a asmáticos y pueden también ser útiles para el suministro de otros compuestos tal como pentamidina y fármacos antiinflamatorios no broncodilatadores. El rápido inicio de la actividad de los compuestos administrados de esta forma y la ausencia de cualquier efecto secundario significativo han dado como resultado que se haya formulado un gran número de compuestos para administración a través de esta vía. Típicamente, el fármaco se suministra al paciente mediante un sistema de agentes propulsores que generalmente comprende uno o más agentes propulsores que tienen la presión de vapor apropiada y que son adecuados para la administración oral o nasal. Los sistemas de agentes propulsores más preferidos comprenden típicamente agente propulsor 11, agente propulsor 12, agente propulsor 114 o mezclas de los mismos. Frecuentemente, la presión de vapor de los sistemas propulsores se ajusta mezclando un excipiente líquido con el agente propulsor.

Sin embargo, los agentes propulsores 11, 12 y 114 pertenecen a una clase de compuestos conocidos como clorofluorocarburos, los cuales han sido relacionados con el agotamiento del ozono en la atmósfera. Se ha postulado que el ozono bloquea ciertos rayos UV perjudiciales y que una disminución en el contenido de ozono atmosférico dará como resultado un incremento en la incidencia del cáncer de piel. En los años 1970 se adoptaron ciertas medidas para reducir las emisiones de CFC procedente de aerosoles. Se usaron otros agentes propulsores, tales como hidrocarburos, o el producto se suministró en una forma diferente. Dado que el uso de CFC en aplicaciones médicas es relativamente bajo, es decir inferior al 1% del total de las emisiones de CFC, y debido a los beneficios a la salud asociados a los inhaladores de dosis medida, no se adoptaron medidas en aquel tiempo para restringir el uso de agentes propulsores de CFC en inhaladores de dosis medida.

Sin embargo, las continuadas y más sofisticadas mediciones de ozono han indicado que las primitivas restricciones de uso de CFC eran insuficientes y que deberían adoptarse medidas adicionales significativas para reducir drásticamente las emisiones de CFC. Recientemente, se han hecho recomendaciones de que la producción de CFC se interrumpa virtualmente al final de este siglo. Como resultado de ello, puede que no sea posible continuar usando agentes propulsores de CFC a medio y largo plazo. Aunque se han realizado algunos esfuerzos para usar inhaladores de dosis medida no presurizados, muchos de estos dispositivos no han sido completamente satisfactorios. Muchos de ellos no suministran dosis uniformes, son mecánicamente complejos, no proporcionan las 100-200 dosis por unidad de los envases de aerosoles actuales, son difíciles de usar por las personas, y son voluminosos y/o incómodos de usar por los pacientes, en particular cuando tienen una necesidad aguda de la medicación.

Como resultado de ello, existe la necesidad de formulaciones en aerosol que estén sustancialmente exentas de CFCS. Los sistemas de agentes propulsores sin CFC deben cumplir criterios severos para los inhaladores de dosis medida presurizados. Deben ser no tóxicos, estables y no reactivos con el medicamento y con los otros componentes principales en la válvula/accionador. Un agente propulsor que se ha encontrado que es adecuado es CF_{3}-CH_{2}F-CH_{3}, también conocido como Freon 227, HFA 227, HCF 227 ó 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Sin embargo, ciertas propiedades físicas, es decir la polaridad y la solubilidad, del HFC 227 difieren de las de los agentes propulsores de CFC comúnmente usados. Los tensioactivos comúnmente usados pueden ser insolubles en HFA 227. Además, cuando el medicamento no se suministra en forma de una solución, el medicamento puede no ser fácilmente soluble en este agente propulsor. La diferencia de polaridad entre el HFC 227 y los agentes propulsores de CFC anteriormente usados puede resultar en un suministro diferente del medicamento cuando el HFC reemplaza a un agente propulsor de CFC. El medicamento puede formar una crema, sedimento o aglomerado en el agente propulsor sin CFC incluso aunque esto no ocurría con el agente propulsor de CFC.

El uso de HFA 227 ha sido ya descrito para uso en inhaladores médicos. La Publicación de Patente Europea Nº 0 384 371 está dirigida a la combinación de agente propulsor 227 y propano, butano, isobutano, Me_{2}O y/o F_{2}CHMe.

La Descripción de Investigación Nº 30161, de Mayo de 1989, describe que los agentes propulsores sin CFC, tal como los fluorohidrocarburos, pueden usarse en medicamentos presurizados suministrados directamente a los pulmones, p. ej., broncodilatadores.

Otras publicaciones se han dirigido al uso de otros fluorohidrocarburos, tal como HFC 134a, para agentes propulsores de aerosoles. La Publicación de Patente Europea Nº 0 372 777 se dirige a formulaciones de aerosoles medicinales que incorporan HFC 134a y un coadyuvante que tiene una polaridad superior a la del agente propulsor. Esta publicación enumera varios posibles coadyuvantes y tensioactivos para uso en combinación con el agente propulsor y el
medicamento.

La Solicitud de Patente Internacional Nº WO 91/04011 describe la combinación de HFC 134a y un medicamento en polvo pre-revestido con un tensioactivo no perfluorado antes de dispersar el medicamento en polvo en el agente propulsor. Las páginas 6-7 de la publicación enumeran tensioactivos adecuados para uso con el agente propulsor. Podría agregarse opcionalmente un coadyuvante prefluorado. Sin embargo, el pre-revestimiento del medicamento puede no ser ventajoso, ya que agrega una etapa adicional compleja al procedimiento de fabricación.

La Patente de EE.UU. nº 4.174.295 describe la combinación de HFC 134a con diversos clorofluorocarburos y, opcionalmente, un hidrocarburo saturado. La Patente de EE.UU. nº 2.885.427 describe el uso de HFC 134a como un agente propulsor para aerosoles. La Patente de EE.UU. nº 3.261.748 describe el uso de HFC 134a para anestesia. Las Patentes de EE.UU. n^{os} 4.129.603, 4.311.863, 4.851.595 y la Publicación Europea nº 379.793 describen también el uso de HFC 134a como un agente propulsor para aerosoles.

El documento Nº WO 92/00062 describe formulaciones en aerosol de suspensiones farmacéuticas que comprenden uno o más éstres de fosfato de alcoholes perfluoro sulfonamida como agentes dispersantes de actividad superficial y 1.1.1.1,2,3,3,3-heptafruoropropano como agente propulsor.

El documento Nº WO 92/00061 describe composiciones en aerosol presurizadas que comprenden un agente propulsor hidrofluorocarbonado y un tensioactivo polietoxilado.

El documento Nº WO 91/14422 describe formulaciones en aerosol de suspensiones farmacéuticas que comprenden uno o más ácidos carboxílicos perfluorados o su ésteres como agentes dispersantes de actividad superficial y 1,1,1,2,3,3,3-heptafruoropropano como agente propulsor.

El documento Nº WO 91/11496 describe el uso de 1,1,1,2,3,3,3-heptafruoropropano como agente propulsor en combinación con otros gases propulsores para composiciones farmacéuticas.

El documento Nº WO 91/11173 describe composiciones en aerosol presurizadas que comprenden un agente propulsor que no contiene substancialmente un disolvente hidroflurorocarbonado, y que tienen disperso en su seno un medicamento y un tensioactivo fluorado.

Sin embargo, las combinaciones específicas anteriormente indicadas pueden no proporcionar la deseada solubilidad, estabilidad, baja toxicidad, exacta dosificación, correcto tamaño de partículas (en caso de que sea una suspensión) y/o compatibilidad con los conjuntos de válvulas, comúnmente usados, de inhaladores de dosis medidas.

Sumario de la invención

Por consiguiente, la presente invención se dirige a una formulación no tóxica, sustancialmente exenta de CFC, que tiene una estabilidad y compatibilidad mejoradas con el medicamento y que es relativamente fácil de fabricar.

La presente invención se dirige también a formulaciones que se pueden usar en el equipo de llenado de aerosoles actual con únicamente modificaciones relativamente pequeñas y sin el pre-revestimiento del medicamento.

Una realización de la presente invención se dirige a una formulación que comprende:

A.

una cantidad eficaz de un fármaco seleccionado del albuterol y sus sales, dipropionato de beclometasona y sus clatratos, en el que el fármaco es un polvo que tiene un tamaño medio de partículas de 0,5-10 micrómetros;

B.

1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-propano; y

C.

opcionalmente, uno o más componentes seleccionados entre uno o más de los siguientes:

conservantes;

edulcorantes; y

agentes enmascarantes del sabor, y

D.

uno o más excipientes seleccionados de entre los siguientes:

diéster con propilenglicol de un ácido graso de C_{6}-C_{12};

éster con triglicérido de un ácido graso de C_{6}-C_{12};

perfluorodimetilciclobutano;

perfluorociclobutano;

polietilenglicol;

mentol;

lauroglicol;

dietilenglicol-monoetiléter;

glicéridos poliglicolizados de un ácido grasos de C_{6}-C_{12};

alcoholes;

aceite de eucalipto;

ácidos grasos de C_{4}-C_{8};

y sus combinaciones.

Los excipientes líquidos preferidos son dietilenglicol-monoetiléter, diésteres de propilenglicol de ácidos grasos de cadena media, perfluorodimetil-ciclobutano y polietilenglicol.

La invención es de particular utilidad en los casos en los que el fármaco es alburetol, o dipropionato de beclometasona, y sus sales y clatratos.

Un intervalo de formulación útil comprende:

A. 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano	25-99,99% en peso
B. fármaco	0,01-1% en peso
C. excipiente	hasta 75% en peso
D. tensioactivo	0% en peso

Las formulaciones de aerosoles de la invención son para uso en el tratamiento del asma.

Descripción detallada de la invención

Las formulaciones de la presente invención usan todas ellas agente propulsor 227 en combinación con el fármaco y un excipiente líquido.

El excipiente facilita la compatibilidad del fármaco con el agente propulsor e igualmente reduce la presión de descarga hasta un intervalo aceptable, es decir aproximadamente 2,76-5,52 x 10^{5} newton/metro^{2} absolutos (40 a 80 psia), preferiblemente 3,45-4,83 x 10^{5} newton/metro^{2} absolutos (50 a 70 psia). El excipiente seleccionado no debe ser reactivo con el fármaco, relativamente no tóxico, y debería tener una presión de vapor inferior a aproximadamente 3,45 x 10^{5} newton/metro^{2} absolutos (50 psia). Tal como se usa aquí en lo que sigue, la expresión "ácidos grasos de cadena media" se refiere a cadenas de grupos alquilo que terminan en un grupo-COOH y que tienen 6-12 átomos de carbono, preferiblemente 8-10 átomos de carbono. La expresión "ácidos grasos de cadena corta" se refiere a cadenas de grupos alquilo que terminan en un grupo -COOH y que tienen 4-8 átomos de carbono. El término "alcohol" incluye alcoholes de C_{1}-C_{3}, tales como metanol, etanol e isopropanol. Entre los excipientes preferidos están:

diésteres con propilenglicol de ácidos grasos de cadena media disponibles bajo el nombre comercial de Miglyol 840 (de Hüls America, Inc., Piscataway, N.J.);

ésteres con triglicéridos de ácidos grasos de cadena media disponibles bajo el nombre comercial de Myglyol 812 (de Hüls);

perfluorodimetilciclobutano disponible bajo el nombre comercial de Vertrel 245 (de E.I. DuPont de Nemours and Co. Inc., Wilmington, Delaware);

perfluorociclobutano disponible bajo el nombre comercial de octafluorociclobutano (de PCR Gainsville, Florida);

polietilenglicol disponible bajo el nombre comercial de PEG-400 (de BASF Parsippany, N.J.);

mentol (de Pluess-Stauffer International Stanford, Connecticut);

monolaurato de propilenglicol disponible bajo el nombre comercial de lauroglicol (de Gattefossé Elmsford, N.Y.);

polietilenglicol-monoetiléter disponible bajo el nombre comercial de Transcutol (de Gattefossé);

glicérido poliglicolizado de ácidos grasos de cadena media disponible bajo el nombre comercial de Labrafac Hydro WL 1219 (de Gattefossé);

alcoholes, tales como etanol, metanol e isopropanol;

aceite de eucalipto (de Pluess-Stauffer International); y mezclas de los mismos.

Los fármacos de la presente invención incluyen albuterol y dipropionato de beclometasona. Estos compuestos se pueden utilizar como una base libre, como sal, o como un clatrato, dependiendo de la estabilidad y solubilidad del compuesto activo en la formulación específica. En los casos en los que se utilizan clatratos, los clatratos de hexano y de P-11 son particularmente preferidos.

En los casos en los que el compuesto activo forme una suspensión, el tamaño de partículas debe ser relativamente uniforme, oscilando sustancialmente todas las partículas entre aproximadamente 0,5-10 micrómetros, preferiblemente 1-5 micrómetros. Las partículas mayores que 25 micrómetros pueden ser retenidas en la cavidad orofaríngea, mientras que preferiblemente no se usan las partículas menores que aproximadamente 0,5 micrómetros, ya que podrían ser exhaladas con mayor probabilidad y, por ello, no alcanzar los pulmones del paciente.

Las formulaciones de la presente invención pueden incorporarse en envases de aerosoles usando equipos de llenado convencionales. Puesto que el agente propulsor 227 puede no ser compatible con todos los compuestos elastómeros actualmente usados en los conjuntos de válvulas para aerosoles actuales, puede ser necesario sustituirlos por otros materiales, tales como caucho buna blanco, o usar excipientes y, opcionalmente, tensioactivos que mitiguen los efectos adversos del agente propulsor 227 sobre los componentes de la válvula.

Con el fin de asegurar una dispersión uniforme del ingrediente activo, típicamente las formulaciones incluirán los componentes siguientes:

		Intervalo	Intervalo más
	Intervalo	preferido	preferido
	(% en peso)	(% en peso)	(% en peso)
Fármaco	0,01-1	0,03-0,7	0,05-0,5
Agente propulsor	25-99,99	50-99,97	50-99,95
Excipiente(s)	hasta 75	hasta 50	hasta 50
Tensioactivo(s)	0	0	0

Dependiendo de la aplicación particular, el envase puede cargarse con una cantidad predeterminada de formulación para la dosificación única o múltiple. Típicamente, el envase se dimensiona para una dosificación múltiple y, por ello, es muy importante que la formulación suministrada sea sustancialmente uniforme para cada dosificación. Por ejemplo, en los casos en los que la formulación sea para la broncodilatación, el envase típicamente se carga con una cantidad suficiente de la formulación para 200 cargas.

Las suspensiones adecuadas pueden seleccionarse en parte observando varias propiedades físicas de la formulación, es decir la velocidad de aglomeración de las partículas, el tamaño de los aglomerados y la velocidad de formación de crema/sedimento de las partículas y comparando éstas con un patrón aceptable. Soluciones adecuadas pueden seleccionarse observando la solubilidad del fármaco a lo largo de todo el intervalo de temperaturas de almacenamiento recomendado.

Preferiblemente, las suspensiones de la presente invención pueden prepararse tanto mediante los procedimientos de llenado a presión como de llenado en frío, bien conocidos en la técnica.

Para los inhaladores de dosis medidas, las suspensiones pueden ser particularmente preferidas debido a consideraciones de estabilidad y de eficacia.

Los expertos en la técnica pueden seleccionar la adición de uno o más conservantes, tampones, antioxidantes, edulcorantes y/o saboreantes u otros agentes enmascarantes del sabor dependiendo de las características de la formulación.

Los Ejemplos I-XII que siguen a continuación describen adicionalmente la presente invención. Para varios de los Ejemplos, se proporcionan formulaciones alternativas indicadas como A y B.

Ejemplo I

Componente	% en peso
	A	B
Albuterol	0,5	0,1
Miglyol 812	10,0	1,0
HCF 227	89,5	98,9

Ejemplo II

Componente	% en peso
	A	B
Albuterol		0,1
Transcutol		25,0
HCF 227		74,9

Ejemplo III

Componente	% en peso
	A	B
Albuterol	0,5	0,1
Miglyol 840	10,0	1,0
HCF 227	89,5	98,9

Ejemplo IV

Componente	% en peso
	A	B
Albuterol	0,1
PEG 400	1,0
HCF 227	98,9

Ejemplo V

Componente	% en peso
	A	B
Albuterol	0,1
Mentol	0,5
HCF 227	98,9

Ejemplo VI

Componente	% en peso
	A	B
Albuterol	0,1	0,1
Lauroglicol	0,1	0,5
HCF 227	99,8	99,4

Ejemplo VII

Componente	% en peso
	A	B
Albuterol	0,1	0,5
Vertrel 840	10,0	49,6
HCF 227	89,9	49,9

Ejemplo VIII

Componente	% en peso
	A	B
Albuterol	0,1
Labrafac Hydor WL 1219	0,5
HCF 227	99,4

Ejemplo IX

Componente	% en peso
	A	B
Albuterol	0,1	0,5
Perfluorociclobutano	10,0	49,6
HCF 227	89,9	49,9

Ejemplo X

Componente	% en peso
	A	B
Dipropionato de Beclometasona	0,1	0,1
Miglyol 812	1,0	10,0
HCF 227	98,9	89,9

Ejemplo XI

Componente	% en peso
	A	B
Dipropionato de Beclometasona	0,1	0,1
PEG 400	1,0	10,0
HCF 227	98,9	89,9

Ejemplo XII

Componente	% en peso
	A	B
Dipropionato de Beclometasona	0,1
Etanol	5,0
HCF 227	94,9

Claims (11)

1. Una formulación de aerosol, que comprende:

A.

una cantidad eficaz de un fármaco seleccionado entre albuterol y sus sales; dipropionato de beclometasona y sus clatratos, en el que el fármaco es un polvo que tiene un tamaño medio de partículas de 0,5-10 micrómetros; y

B.

1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano; y

C.

opcionalmente, uno o más componentes seleccionados entre uno o más de los siguientes:

conservantes;

edulcoranes; y

agentes enmascarantes del sabor.

D.

uno o más excipientes seleccionados entre los siguientes:

diéster con propilenglicol de un ácido graso de C_{6}-C_{12};

éster con triglicérido con un ácido graso de C_{6}-C_{12};

perfluorodimetilciclobutano;

perfluorociclobutano;

polietilenglicol;

mentol;

lauroglicol;

dietilenglicol-monoetiléter;

glicéridos poliglicolizados de un ácido grasos de C_{6}-C_{12};

alcoholes;

aceite de eucalipto;

ácidos grasos de C_{4}-C_{8};

y sus combinaciones.

2. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene 0,01 a 1 por ciento en peso del fármaco.

3. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 2, que contiene 0,03 a 0,7 por ciento en peso del fármaco.

4. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 3, que contiene 0,05 a 0,5 por ciento en peso del fármaco.

5. Una formulación de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que el fármaco es un polvo que tiene un tamaño medio de partículas de 1 a 5 micrómetros.

6. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende un excipiente seleccionado entre diéster con propilenglicol de un ácidograso de C_{6}-C_{12} y éster con triglicérido de un ácido graso de
C_{6}-C_{12}.

7. Una formulación de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para el tratamiento del asma.

8. Uso de albuterol o una de sus sales en asociación con 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano y un excipiente en la fabricación de un medicamento libre de tensioactivo para administración oral y/o nasal a un paciente que sufre de asma, en el dicho medicamento es un polvo que tiene un tamaño medio de partículas de 0,5-10 micrómetros y en el que el excipiente se selecciona entre:

\newpage

diéster con propilenglicol de un ácido graso de C_{6}-C_{12};

éster con triglicérido de un ácido graso de C_{6}-C_{12};

perfluorodimetilciclobutano;

perfluorociclobutano;

polietilenglicol;

mentol;

lauroglicol;

dietilenglicol-monoetiléter;

glicéridos poliglicolizados de un ácido grasos de C_{6}-C_{12};

alcoholes;

aceite de eucalipto;

ácidos grasos de C_{4}-C_{8};

y sus combinaciones.

9. Uso de dipropionato de beclometasona o uno de sus clatratos en asociación con 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano y un excipiente en la fabricación de un medicamento libre de tensioactivo para administración oral y/o nasal a un paciente que sufre de asma, en el dicho medicamento es un polvo que tiene un tamaño medio de partículas de 0,5-10 micrómetros y en el que el excipiente se selecciona entre:

diéster con propilenglicol de un ácido graso de C_{6}-C_{12};

éster con triglicérido de un ácido graso de C_{6}-C_{12};

perfluorodimetilciclobutano;

perfluorociclobutano;

polietilenglicol;

mentol;

lauroglicol;

dietilenglicol-monoetiléter;

glicéridos poliglicolizados de un ácido grasos de C_{6}-C_{12};

alcoholes;

aceite de eucalipto;

ácidos grasos de C_{4}-C_{8};

y sus combinaciones.

10. Uso de albuterol o una de sus sales en la fabricación de una composición farmacéutica en aerosol libre de tensioactivo, comprendiendo dicha composición 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano como agente de propulsión, para el tratamiento del asma mediante administración oral y/o nasal, en la que dicho albuterol o una de sus sales es un polvo que tiene un tamaño medio de partículas de 0,5-10 micrómetros y en el que dicha composición también comprende un excipiente seleccionado entre:

diéster con propilenglicol de un ácido graso de C_{6}-C_{12};

éster con triglicérido de un ácido graso de C_{6}-C_{12};

perfluorodimetilciclobutano;

perfluorociclobutano;

polietilenglicol;

mentol;

lauroglicol;

dietilenglicol-monoetiléter;

glicéridos poliglicolizados de un ácido grasos de C_{6}-C_{12};

alcoholes;

aceite de eucalipto;

ácidos grasos de C_{4}-C_{8};

y sus combinaciones.

11. Uso de dipropionato de beclometasona o uno de sus clatratos en la fabricación de una composición farmacéutica en aerosol libre de tensioactivo, comprendiendo dicha composición 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano como agente de propulsión para el tratamiento del asma mediante administración oral y/o nasal, en la que dicho dipropionato de beclometasona o uno de sus clatratos es un polvo que tiene un tamaño medio de partículas de 0,5-10 micrómetros y en el dicha composición también comprende un excipiente seleccionado entre:

diéster con propilenglicol de un ácido graso de C_{6}-C_{12};

éster con triglicérido de un ácido graso de C_{6}-C_{12};

perfluorodimetilciclobutano;

perfluorociclobutano;

polietilenglicol;

mentol;

lauroglicol;

dietilenglicol-monoetiléter;

glicéridos poliglicolizados de un ácido grasos de C_{6}-C_{12};

alcoholes;

aceite de eucalipto;

ácidos grasos de C_{4}-C_{8};

y sus combinaciones.