JPH04504716A - 新規な極性ｎ―末端基を有するペプチド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な極性Ｎ−末端基を有するペプチド類発明の背景 本発明は新規な化合物を提供する。さらに詳しくは、本発明は新規なペプチドア ナログ類を提供する。さらに詳しく述べれば、本発明はレニン基質（アンギオテ ンシノーゲン）の１０．　Ｌ　１位に対応する切断不能転移状態インサートを含 有し、かつペプチドのＮ−末端に新規な極性基を含有するペプチド類を提供する 。これらのペプチド類はレニン阻害剤として、およびレトロウィルスのプロテア ーゼの阻害剤として有用である。レニン阻害剤はレニン依存性高血圧、衝血性心 不全、レニン依存性高アルドステロン症、および他のレニン依存性心血管障害の 診断および制御で有用である。ＨＩＶ−Ｉブチアーゼのごときレトロウィルスプ ロテアーゼの阻害剤は、ヒト後天性免疫不全症候群（エイズ）のごときレトロウ ィルスによって引き起こされる病気を治療するのに有用である。

レニンは、ウマ基質におけるそのＮ−末端配列が、例えばエル・ティ・スケグズ ら（Ｌ、Ｔ、Ｓｋｅｇｇｓ　ｅｔ　ａｌ、）　、ジで−ナル・オブ・エクスペリ メンタル・メディシン（Ｊ、Ｅｘｐｅｒ、Ｍｅｄ、）　、１０６．４３９（１９ ５７）によって見い出されているごとく：である、その基質（アンギオテンシノ ーゲン）の特定のペプチド結合を特異的に切断するエンドベプチダーセである。

ヒト・レニン基質は、最近、ディーｘイ・テラケスブリら（Ｄ、　Ａ、　Ｔｅｗ ｋｅｓｂｕｒｙ　ｅｔａｌ、）、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・ リサーチ・コミューニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒ ｅｓ、　Ｃｏｍｍ、）　、９９．１３１１　（１９８１）によって発見されてい るごとく異なる配列を有する。それは： レニン −Ｖａｌ−１１ｅ−Ｈｉｓ　−ｌＢ と表すことができ、前記式ＩＡに示されている矢印（↓）より左側の配列を有す る。

レニンはアンギオテンシノーゲンを切断してアンギオテンシン■を生じ、これは 優れた昇圧剤アンギオテンシンＨに変換される。多数のアンギオテンシンＩ変換 酵素阻害剤が高血圧の治療に有用であることが知られている。また、レニンの阻 害剤は高血圧の治療で有用である。

多数のレニン阻害性ペプチド類が開示されてきた。かくして、米国特許第４４２ ４２０７号；欧州公開出願４５６６５号、１０４０４１号；および１５６３２２ 号；および１９８６年２月３付は出願の米国特許出願８２５２５０号は等配電子 結合を含有する１０，１１位にジペプチドを有するある種のペプチド類を開示し ている。レニン阻害剤であると言われる多数のスタチン誘導体類が開示されてい る。例えば、欧州公開出願７７０２８号；８１７８３号；１１４９９３号；１５ ６３１９号、および１５６３２１号：および米国特許第４４７８８２６号：第４ ４７０９７１号；第４４７９９４１号；および第４４８５０９９号参照。また、 末端ジスルフィド環がレニン阻害ペプチド類で開示されている。例えば、米国特 許第４４７７４４０号および第４４７７４４１号参照。レニン基質の１０．１１ 位における芳香族および脂肪族アミノ酸残基が米国特許第４４７８８２７号およ び第４４５５３０３号に開示されている。米国特許第４４８５０９９号ならびに 欧州公開出願１５６３２０号および１５６３１８号にはＣ−末端アミド１類が開 示されている。欧州公開１１１２６６号および７７０２７号には、ある種のテト ラペプチド類が開示されている。さらに、欧州公開出願１１８２２３号は１０− １１ペプチド連鎖が１個ないし４個の原子の炭素連鎖または炭素−窒素連鎖で置 き換えられたある種のレニン阻害ペプチドアナログ類を開示している。加えて、 ホラディら（Ｈｏｌｌａｄａｙ　ｅｔ　ａｌ、）は、「ヒドロキシエチレンおよ びケトメチレン／ペプチド等配電子体類の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　’ Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　ａｎｄ　ＫｅｍｏｅｔｈｙｌｅｎｅＤｉｐｅ ｐｔｉｄｅ　ｌ５ｏｓｔｅｒｅｓ）Ｊ　、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ　 ｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）　、２４巻、４１号、４４０１−４４０４頁 、１９８３にて、前記米国特許第４４２４２０７号に開示されている立体規制「 ケトメチレン」および「ヒドロキシエチレン」ジペプチド等配電子官能基を調製 する方法における種々の中間体類を開示している。

加うるに、公開欧州出願４５１６１号および５３０１７号はアンギオテンシン変 換酵素類の阻害剤類として有用なアミド誘導体類を開示している。

ある種のジペプチド類およびトリペプチド類が、米国特許第４５１４３２２号： 第４５１００８５号；および第４５４８９２６号ならびに欧州公開出願１２８７ ６２号；　１５２２５５号；および１８１１１０号に開示されている。ペプスタ チン（ｐｅｐｓｔａｔｉｎ）由来のレニン阻害剤類が米国特許第４４８１１９２ 号に開示されている。

１０−１１位におけるレトロインベルソ（ｒｅｔｒｏｉｎｖｅｒｓｏ）結合修飾 が米国特許第４５６０５０５号ならひに欧州公開出願１　’２７２３４号および １２７２３５号に開示されている。１０−１１位における等配電子結合置換の誘 導体類が欧州公開出願１４３７４６号および１４４２９０号；ならびに１９８６ 年２月２７日付は出願の米国特許出願８３３９３３号に開示されている。１１− １２および１２−１３位における等配電子結合修飾が欧州公開出願１７９３５２ 号に開示されている。２−置換スタチンアナログ類を含有するある種のペプチド 類が欧州公開出願１５７４０９号に開示されている。３−アミノデオキシスタチ ンを含有するある種のペプチド類が欧州公開出願１６１５８８号に開示されてい る。１０−１１位に１−アミノ−２−ヒドロキシブタン誘導体類を含有するある 種のペプチド類が欧州公開出願１７２３４６号に開示されている。１０−１１位 に１−アミン−２−ヒドロキシプロパン誘導体類を含有するある種のペプチド類 が欧州公開１７２３４７号に開示されている。Ｎ−末端アミド１類を含有するあ る種のペプチド類が１９８６年３月２７日付は出願の米国特許出願８４４７１６ 号に開示されている。ジノ＼ロスタチンを含有するある種のペプチド類が１９８ ６年４月７日付は出願のＰＣＴ出願０００７１３号に開示されている。

欧州公開出願１５６３２２号、１１４９９３号：および１１８２２３号：ならび に１９８５年１１月１５日付は出願の米国特許出願７９８４５９号；１９Ｂ６年 ２月３日出願の米国特許出願８２５２５１０号、１９８６年２月２７日付は出願 の米国特許出願８３３９９３号；および１９８６年３月２７日出願の米国特許出 願８４４７１６号はＣ−末端におけるヒドロキサム酸類またはエステル類を開示 してい゛る。

逍里ｐ皿示 ｌ９８９年１月２７日付は出願のＰ’ＣＴ特許出願、Ｐ　ＣＴ／Ｕ　Ｓ８９１０ 　Ｏ２４７号は、Ｎ−末端および／またはＣ−末端に種々の極性末端基を有する レニン阻害ペプチド類を開示している。

米国特許出願４６１３６７６号は、水素またはアシルＮ−末端と転移状態部位と の間に２個のアミノ酸残基を有するある種の置換５−アミノ−４−ヒドロキシバ レリル誘導体を開示している。ヒドロキシ置換アルキルおよびエーテル化した糖 部位を含めた広いクラスのアシル置換基か開示されている。

国際出願ＰＣＴ／ＥＰ８７１００５９３号（１９８８年４月２１日付けの国際公 開番号８８１０２７５６）はレニン阻害剤以外のペプチド類に多（のタイプの糖 類を組み入れることを測水している。

米国特許第４７２９９８５号は、例えば（トリス−ヒドロキシ）−（ｔ−プチル リエド（ｂｕｔｙｌｕｒｉｅｄｏ乃を含めた、分子量５００未満の保護基を有す るレニン阻害剤を開示している。

米国特許第４６６８７７０号は、Ｃ−末端にポリヒドロキシ基を有するレニン阻 害トリペプチド類を包括的に開示している。

英国特許出願ＧＢ２２００１１５−Ａ　（１９８８年７月２７日公開）はエーテ ル結合を介して結合したＮ−末端における糖部位を有するレニン阻害剤を開示し ている。

発明の要約 本発明は、特に、レニン基質（アンキオテンシノーゲン）の１０゜１１位に対応 する切断不能転移状態インサートを有し、かつＮ−末端に式り、： ｂ　＞　ＨｔＮｃ　ｃＣＨ３）　−−１ｃ）ＨＯ，Ｃ−１ ｄ）（Ｈ，Ｎ）（ＨＯ，Ｃ）ＣＨ−５またはｅ）（ＨＯ）、Ｐ　（０）Ｏ−； ここに、ｎは包括的に０ないし５を意味する］の基を有するペプチドを提供する 。

これらのペプチド類はレニン阻害剤として、およびレトロウイルスプロテアーゼ の阻害剤として有用である。

「レニン抑制ペプチド」とは、哺乳動物代謝においてレニン酵素を阻害でき、か つペプチドまたは偽ペプチド結合によって３個またはそれ以上のアミノ酸残基を 有する化合物を意味する。

「切断不能転移状態インサート」とは、哺乳動物代謝における加水分解酵素によ って切断され得ない転移状態インサートを意味する。

レニン基質の１０．１１−位に対応する、種々のかかる転移状態インサートが、 ここに参照のために挙げる以下の文献に開示されたものも含めて、当該分野で公 知である。

米国特許第４４２４２０７号（スゼルケ（Ｓｚｅｌｋｅ））　：欧州特許第１０ ４０４１Ａ号（スゼルケ（Ｓｚｅｌｋｅ））　：欧州特許出願１４４２９０Ａ号 （チバ・ガイギー（Ｃｉｂａ　Ｇｅｉｇｙ）ＡＣ）　；欧州特許０１５６３２２ 号（メルク（Ｍｅｒｃｋ））　；欧州特許第１６１−５８８Ａ号（メルク（Ｍｅ ｒｃｋ））　：欧州特許第０１７２３４７号（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；欧 州特許第Ｌ７２−３４６−Ａ号（アポ７　ト（Ａｂｂｏｔｔ））　；欧州特許第 １５６−３１８号（メルク（Ｍｅｒｃｋ））　：欧州特許第１５７−４０９号（ メルク（Ｍｅｒｃｋ））　：欧州特許第１５２−２５５号（サンキョウ（Ｓａｎ ｋｙｏ））　：および米国特許第４５４８９２６号（サンキョウ（Ｓａｎｋｙｏ ））　：ならびに １９８６年９月５日付は出願の米国特許出願９０４１４９号：１９８６年３月２ ７日付は出願の米国特許出願８４４７１６号：１９８６年４月７日付は出願のＰ ＣＴ出願○００７１３号；１９８６年１１月２２日付は出願の米国特許出願９４ ５３４０号：および１９８６年２月３日付は出願の米国特許出願８２５２５０号 ；ならびに、エイ・スバルテンステイン、ビイ・カルピノ、エフ・ミャケおよび ビイ・ビイ・ヒスキンズ（Ａ、　５ｐａｌｔｅｎｓｔｅｉｎ、Ｆ、Ｍｉｙａｋｅ 　ａｎｄ　Ｐ、Ｂ。

Ｈｙｓｋｉｎｓ）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ ｔｔｅｒｓ）、２７：２０９５　（１９８６）；ディ・エイチ・１ルソチおよび エム・ニスφベルナトビッツ（Ｄ、　Ｈ，’　Ｒｉｃｈ　ａｎｄ　Ｍ、　Ｓ、　 Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ）、ジャ′ナル・オン・メディアナル・ケミストリー（ Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）、２５ニア９１．（１９８２）：Ｏジャー（Ｒ ｏｇｅｒ）、ジャーナル・オン・メディアナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、 　Ｃｈｅｍ、　）、２８　：　１０６２（１９８５）；ディ・エム・グリツクら （Ｄ、Ｍ、Ｇ１１ｃｋ　ｅｔ　ａｌ）、バイケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ ｔｒｙ）、２１　：３７４６　（１９８２）；ディーｘイチ・リッチ（Ｄ、　Ｈ ，Ｒｉｃｈ）、バイケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２４’：３１ ６５（１９８５）；アール・エル・ジョンソン（Ｒ，Ｌ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ）、 ジャーナル・オン・メディアナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、 　）、２５：６０５　（１９Ｂ２）：アール・エル・ジョンソンおよびケイ・ベ ルショボール（Ｒ，Ｌ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ｋ、　Ｖｅｒｓｃｈｏｖｅ ｒ）、ジャーナル０オブ争メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈ ｅｉｎ、　）、２６：１４５７　（１９８３）；アール・エル・ジョンソン（Ｒ ，Ｌ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ジャーナル・オン・メディアナル・ケミストリー（ Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）、２７：１３５１（１９８４）；ビイーｘイ・ バートレットら（’Ｐ、Ａ、Ｂａｒｔｌｅｔｔ　ｅｔ　ａｌ）、ジャーナル・オ ン・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　５ｏｃ ）、１０６　：　４２８２（１９８４）：およびペプチド類　合成、構造および 機能（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ 　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ）［ブイ・ジェイ・フルビイ；ディ・エイチ・リッチ（Ｖ、 　Ｊ、　Ｈｒｕｂｙ；Ｄ。

Ｈ，Ｒｉｃｈ）編］第８回アメリカペプチドシンポジウム（８ｔｈＡｍｅｒｉｃ ａｎ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｍ、）、ピエス・ケミカル・カンパニー（Ｐｉｅｒ ｃｅＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、ロックフォード（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ ）、■、５１１〜２０；５８７〜５９０頁（１９８３）。

「ポリヒドロキシ−置換−アルキル基」とは、結合手もしくはアミド、またはエ ステル結合によりレニン阻害ペプチドのＣ−末端に結合している３個ないし９個 の炭素原子および２個ないし８個のヒドロキシル置換基を有する環式または非環 式の、分岐鎖または非分岐鎖状のアルキル誘導体を意味する。これらのポリヒド ロキシ−置換−アルキル基は、該ポリヒドロキシー置換−アルキル基上のアミノ またはヒドロキシル置換基によってレニン阻害ペプチドのＣ−末端に力、ブリン グした糖および他の線状または分岐鎖状のポリヒドロキシ−置換−アルキル誘導 体を含む。″炭素または窒素を通じて直接に結合したヨなる語句は、ポリヒドロ キシ置換基とペプチドの間のエーテル結合の使用を除外する意図である。適当な アミノ置換ポリヒドロキー置換−アルキル誘導体の例は、アミノデスオキシアル ドースおよびアミノデスオキシケトースならひにその環状または縮小誘導体、２ ．３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピルアミン、２−ヒドロキ シ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチルアミン、３−ヒドロキシ−２，２ −ビス（ヒドロキシメチル）プロピルアミン、３−アミノ−１，２−プロパンジ オール、２−アミノ−１，３−プロパンジオール、４−ヒドロキシ−３，３−ビ ス（ヒドロキシメチル）ブチルアミン、および２，３．４−トリヒドロキンブチ ルアミンを包含する。適当なカルボン酸置換のポリヒドロキシ−置換−アルキル 誘導体の例はグルコン酸およびグルクロン酸のごときオン（ｏｎｉｃ）酸および ウロン酸、グリセリン酸、３−ヒビトロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル ）酢酸、４−ヒドロキシ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）酪酸、２，３．４ −トリヒドロキシ酪酸を包含する。適当なアルデヒドまたはケトン置換の糖の例 はエステル化によってレニン阻害ペプチドのＣ−末端に直接に縮合できるアルド ースおよびケトースを包含する。遊離アミンを有するペプチドへの糖の組み入れ に適したこの反応および他の反応は国際公開されたＰＣＴ出願８７１０２７５６ 号に開示されている。

アミノ酸の「誘導体」とは前記参照文献に記載されたレニン阻害剤で通常使用さ れるよく知られたアミノ酸誘導体を意味する。

本発明のペプチドの例は式Ｉによって表される。式Ｉにおいて、レニン基質の１ ０．１１−位に対応する切断不能転移状態インサートはＥｌ。−Ｆ　＋１と示さ れる。

本発明はＮ−末端に極性官能基を有する新規なペプチド類を提供する。以下のＮ −末端基が好ましい：γ−グルタミン酸、β−バリンおよびリン酸。これらのペ プチドは増大した水溶解度および改良されたＡ　Ｄ　Ｍ　Ｅ特性（例えば、吸収 および分泌）を有する。

当業者に明らかなごとく、本発明のペプチド類は、不斉炭素原子の回りのコンフ ィギユレーションに応じて、い（っかのジアステレオマー形が生じ得る。すべて のかかるジアステレオマー形は本発明の範囲内に包含される。好ましくは、アミ ノ酸の立体化学は天然に生じるアミノ酸のそれに対応する。

レニン阻害ペプチド類は、通常、Ｃ−末端における保護基を有する。これらの保 護基はポリペプチド分野で公知である。これらの保護基の例は後記する。これら の保護基のいずれも本発明のレニン阻害ペプチドに適している。

医薬上許容される酸付加塩の例は：酢酸塩、アジピン酸塩、アルキン酸塩、アス パラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエ ン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン 酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グ ルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩 、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン酸塩 、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸Ｌ２−す”フタレンスルホン酸塩、 ニコチン酸塩、シュウ酸塩、バルモ酸塩、ペクチン酸塩、ペルオキソ硫酸塩、３ −フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コ ハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウン デカン酸塩を包含する。

各種炭化水素含有基の炭素原子含有量は、該基における炭素原子の最小および最 大数を示す接頭語によって示す。すなわち、接頭語（Ｃｔ　ＣＪ）は、包括的に 、整数「ｉ」ないし整数「ｊ」個の炭素原子の基を示す。か（して、（Ｃ□−Ｃ ，）アルキルとは、包括的に、■ないし４個の炭素原子のアルキル、またはメチ ル、エチル、プロピル、ブチルおよびその異性体形をいう。Ｃ，−Ｃ，環状アミ ノは１個の窒素原子および４〜７個の炭素原子を含有する単環基を示す。

合計１０個までの炭素原子を含有するアルキル−置換シクロアルキルを包含する （ＣＪ−Ｃ，、）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、２−メチルシクロプ ロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、２，３−ジエチルシクロプロピル、 ２−ブチルシクロプロピル、シクロブチル、２−メチルシクロブチル、３−プロ ピルシクロブチル、シクロペンチル、２，２−ジメチルシクロペンチル、シクロ ヘキシル、シクロへブチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルおよ びその異性体形である。

アリールの例はフェニル、ナフチル、（０−１ｍ−１またはｐ−）トリル、（ｏ −１ｍ−１またはｐ−）エチルフェニル、２−エチル−トリル、４−エチル−ｏ −トリル、５−エチル−ｍ−）リル、（０−１ｍ−１またはｐ−）プロピルフェ ニル、２−プロピル−（０−１ｍ−１またはｐ−）トリル、４−イソプロピル− ２，６−キシリル、３−プロピル−４−エチルフェニル、（２，３，４−１２， ３，６またはｐ−）フルオロフェニル、（ｏ−１ｍ−１またはｐ−１−リフルオ ロメチル）フェニル、４−フルオロ−２，５−キシリル、（２゜４−１２，５− １２，６−１３，４−１または３．　５−）ジフルオロフェニル、（ｏ−１ｍ− １またはｐ−）クロロフェニル、２−クロロ−ｐ−１−リル、（３−１４−１５ −または６−）クロロ−〇−トリル、４−クロロ−２−プロピルフェニル、２− インプロピル−４−１０ロフエニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、（３ −または４−）クロロ−２−フルオロフェニル、（ｏ−１ｍ−１またはｐ−）ｌ −リフルオロ−メチルフェニル、（ｏ−１ｍ−１またはｐ−）エトキシフェニル 、（４−または５−）クロロ−２−メトキシ−フェニル、および２，４−ジクロ ロ（５−または６−）メチルフェニル等を包含する。

−Ｈｅｔの例は：２−１３−１または４−ピリジル、イミダゾリル、インドリル 　Ｎ　１ｎ−ホルミル−インドリル　Ｎ　ｔ“−Ｃ，−Ｃ，アルキル−Ｃ（０） 　−イア　ｔ’　ＩＪ　ル、１．　２．　４−ト１ｊ７ゾリル、２−１４−１ま たはＳ−ピリミジニル、２−または３−チェニル、ピペリンニル、ピリル、ピロ リニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾ リニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、オキサ シリル、オキサゾリジニル、インオキサシリル、インオキサゾリジニル、モルホ リニル、チアゾリル、チアゾリジニル、インチアゾリル、インチアゾリジニル、 キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズ オキサシリル、フリル、チェニル、およびベンゾチェニルを包含する。これらの 基の各々は前記したごとく置換されていてもよい。

有機化学分野の当業者によって一般に理解されるご、と（、−Ｈｅｔについて本 明細書中で定義する複素環は、酸素または硫黄を通じであるいは環内にあって二 重結合の一部となる窒素を通じて結合していないであろう。

ハロはハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、マタハヨート）マたはトリフルオ ロメチルである。

医薬上許容されるカチオンの例は：薬理学上許容される金属カチオン類、アンモ ニウム、アミンカチオン類、または第四級アンモニウムカチオン類を包含する。

他の金属類、例えば、アルミニウム、亜鉛、および鉄のカチオン形も本発明の範 囲内のものであるが、特に好ましい金属カチオン類はアルカリ金属、例えば、リ チウム、ナトリウム、およびカリウム、およびアルカリ土類金属、例えば、マグ ネシウムおよびカルシウムに由来するものである。薬理学上許容されるアミンカ チオン類は第一級、第二級、または第三級アミン類に由来するものである。

本明細書における新規なペプチド類は天然アミノ酸残基および合成アミノ酸残基 類を共に含有する。これらの残基類は、特に断りのない限り、標準的なアミノ酸 省略法（例えば、ＩｔＪＰＡＣ−ＩＵＢ・ジヨイント・コミジョン・オン・バイ オケミカル・ノーメンクラチャー（Ｊｏｉｎｔ　Ｃｏｍｍ１ｓｉｏｎ　ｏｎ　Ｂ ｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）　（Ｊ　ＣＢ　Ｎ）、「ア ミノ酸類およびペプチド類についての命名法および表示（Ｎｏｍ−ｅｎｃｌａｔ ｕｒｅ　ａｎｄ　Ｓｙｍｂｏｌｉｓｍ　ｆｏｒ　Ａｍ１ｎｏ　Ａｃ１ｄｓ　ａｎ ｄ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）：　、ニーロビーアン・ジャーナル・オン・バイオケミ ストリー（Ｅｕｒ、　ＪＢｉｏｃｈｅｍ、）　、ｌ　３８．９（１９８４）参照 ）を用いて表わす。

本発明のペプチド類は、活性な循環レニンの濃度を低下させるのが有利ないずれ の医学疾患を治療するのにも有用である。かかる疾患の例はレニン依存性高血圧 症、高血圧、もう１つの抗高皿圧剤および／または利尿剤で治療中の高血圧症、 ｌ血性心不全、レニン依存性高アルドステロン症、アンギナ、および後心筋梗塞 、他のレニン依存性心血管障害および眼障害を包含する。レニンーアンギオテン シン系は細胞内恒常性の維持を司っているらしい。クリニカル・アンド・エクス ベリメンタル・ハイパーテンション（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　ａｎｄＥｘｐｅｒｉｍ ｅｎｔａｌ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、８６．１７３９−１７４２　（１９ ８４）、１７４０頁の考察参照。

本発明のペプチド類は、好ましくは、血圧に好影響を与える目的でレニン阻害を 行うためにヒトに経口投与される。この目的では、当該化合物類は用量当たり１ ｋｇにつき０．１ｍｇ〜１００ｍｇ投与され、毎日１〜４回投与される。他の投 与経路の同等用量を用いることもできる。例えば、レニン関連高血圧および高ア ルドステロン症は、１日につき体重１ｋｇ当たり当該化合物０．５ないし５０ミ リグラムの投与によって効果的に治療される。

正確な用量は患者の年令、体重、および症状ならびに投与の頻度および経路によ る。かかる変形は実施者の技量内のものであるか、あるいは容易に決定できる。

本発明のペプチド類は、当該分野でよ（知られた方法によって遊離塩基類から調 製できるもの、および酸が薬理学上許容される共役塩基を有するもの双方の医薬 上許容される塩の形態とすることができる。

レニン阻害化合物類を投与するための通常の剤形および手段を用いることができ 、それは、例えば、米国特許第４４２４２０７号に記載されており、ここに参照 のために挙げる。同様に、米国特許第４４２４２０７号に開示されている量は本 発明の化合物類に適用できる例である。

本発明のペプチド類は、好ましくは、薬理学上許容される酸付加塩類の形態で経 口投与される。本発明においては、いずれの薬理学上許容される塩も有用である が、経口投与用の好ましい薬理学上許容される酸付加塩はクエン酸塩およびアス パラギン酸塩を包含し、前記にて掲げたものも含む。これらの塩は水和形または 溶媒和形であってもよい。

レニン阻害のためには、本発明のペプチド類は、通常の非毒性で医薬上許容され る担体類、アジ１バント類およびビヒクル類を含有する投与単位処方により、局 所投与、非経口投与、吸入スプレィ投与、また・は経直腸投与できる。本明細書 中にて用いる非経口なる語は皮下注射、静脈内投与、筋肉内投与、胸骨内注射ま たは注入技術を包含する。マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコ等のごとき温血動 物の治療に加え、本発明の化合物類はヒトの治療においても効果的本発明のペプ チド類の医薬組成物は、例えば、滅菌注射用の水性もくしは油溶性懸濁剤のよう な滅菌注射用製剤の形態とすることができる。この懸濁剤は、適当な分散剤また は湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方できる。滅菌注射用製 剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液のような非毒性の非経口的に許容 される賦形剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または懸濁剤とすることもできる。

用いることができ、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガ−溶液 および等張塩化ナトリウム溶液がある。

加えて、溶媒または懸濁媒質として、滅菌した不揮発性油を通常用いることがで きる。この目的には、合成したモノ−またはジグリセライド類を含めたいずれの 温和な不揮発性油を用いることもできる。

加えて、オレイン酸のごとき脂肪酸を注射可能薬物の製剤に用いることができる 。

また、レニン阻害用の本発明のペプチド類は薬剤の経直腸投与用生薬の形態で投 与することもできる。これらの組成物類は、薬剤を、常温では固体であるが直腸 温度では液体であり、従って直腸では融解して薬剤を放出する適当な非刺激性賦 形剤と混合することによって調製できる。かかる物質はカカオバターおよびポリ エチレングリコール類である。

本発明のペプチド類は、例えば、公開欧州特許出願１５６３１８号に記載されて いるごとき利尿剤、αおよび／またはβ−アドレナリン作動性遮断剤、中枢神経 作用薬、アドレナリン作動性ニューロン遮断剤、血管拡張剤、アンギオテンシン Ｉ変換酵素阻害剤等のごとき抗高血圧治療で用いる他の剤と組み合わせて投与す ることもできる。

例えば、本発明の化合物類は： 利尿剤：アセタゾラミド；アミロリド；ベンドロフルメチアジド；ベンツチアジ ド；ブメタニド；クロロチアジド；クロルサリドン；チクロチアジド：エタクリ ン酸；フロセミド；ヒドロクロロチアジド；ヒドロフルメチアジド；インダクリ ／ン（ラセミ混合物、または（＋）もしくは（−）エナンチオマーいずれかを単 独として、または例えば各々該エナンチオマー９：１の操作比として）；メトラ ゾン；メチクロチアジド；ムゾリミン；ポリチアジド；キネサゾン、エタクリナ ート・ナトリウム；ニトロプルジッド・ナトリウム：スピロノラクトン：チクリ ナテン；トリマテレン；トリクロルメチアジド；α−アドレナリン作動性遮断剤 ：ジベナミン；フェントールアミン；フェノキシベンズアミン：ブラゾシン；ト ラゾリン；β−アドレナリン作働性遮断剤：アテノロール：メトプロロール；ナ ドロール：フロプラノロール：チモロール：（（±）　−２−［３−（ｔｅｒｔ −ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−２−フランアニリド）（アン カロロール）；（２−アセチル−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ ／プロポキシ）ベンゾフランＨＣＱ）（ベフノロール）；（（±）−１−（イソ プロピルアミノ）−３−（ｐ−（２−シクロプロピルメト牛ジエチル）−フェノ キシ）−２−プロプラノールＨＣＲＸベタキソロール）； （１−［（３，４−ジメトキシフェネチル）アミン］３−（ａ−トリルオキシ） −２−プロパツールＨＣｌ２）（ベバントロール）；（（（±）−１−（４−（ （２−インプロポ牛ジェトキシ）メチル）フェノキシ）−３−イソプロピルアミ ノ−２−プロパ／−ル）フマル酸塩）（ビンプロロール）； （４−（２−ヒドロキシ−３−［４−（フェノキシメチル）−ピペリジノコ−プ ロポキシ）−インドール）； （カルバゾリル−４，−オキシ−５，２−（２−メト牛ジフェノ牛シ）−エチル アミノー２−プロパツール）； （１−（（１，１−ジメチルエチル）アミン）−３−（（２−メチル’Ｈ−イン ドールー４−イル）オキシ）−２−プロパツール安息香酸塩）（ボビントロール ）： （１−（２−エキソビシクロ［２，２，１］−へブタ−２−イルフェノキシ）− ３−［（ｔ−メチルエチル）−７ミ／コー２−ブＣ２ハ／−／ｌ／ＨＣｌ２）（ ボルナプロロール）； （ｏ−［２−ヒドロキシ−３−［（２−インドール−３−イル−１，ｌ−ジメチ ルエチル）−アミノ］プロポキシ］ベンゾニトリルＨＣ６）（プシントロール） ； （α−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチルコー７−エチルー２−ベン７’７ラ ンメタノール）（ブフラロール）； （３−［３−アセチル−４−［３（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ ブロピルコーフェニ／ｌｚ］−１，１−ジエチル尿素ＨＣｌ２）（セリプロロー ル）； （（±）−２−［２−［３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノコ−２−ヒド ロキシプロポキシ］フエノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミドＨＣｆｆ）（セタモ ロール）： （２−ベンズイミダゾリル−フェニル（２−イソプロピルアミツブロバノール） ）。

（（±）−３′−アセチル−４”−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ プロポキン）−アセトアニリドＨＣｌ２）（ジアセトロール）。

（メチル−４−［２−ヒドロキシ−３−［（１−メチルエチル）アミノプロポキ シル］］−ベンゼンプロパノエートＨＣｆ２）（エスモロール）；（エリスロー ＤＬ−１−（７−メチルインダン−４−イルオキ７）＝３−イソプロピルアミノ ブタン−２−オール）：（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［０−（２− プロピニルオキシ）フエメキシコー２−プロパツール（パルゴロール）；（１− （ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［ｏ−（６−ヒドラジノ−３−ピリダジニル ）フェノキシ］−２−プロパツール　ジＨＣの（プロパツ−ル）； （（−）−２−ヒドロキシ−５−４（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−（ １−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］エチル］ヘンズアミド）； （４−ヒドロキシー９−［２−ヒドロ半シー３−（イソプロピルアミ／）−プロ ポキシ］−７−メチルー５Ｈ−フロ［３、２−ｇ］［，１］−］ベンゾピランー ５−オン（イブロクロロール）：（（）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２ −ヒドロキシプロポ牛シ］−３，４−ジヒドロ−１−（２Ｈ）−ナフタレノンＨ Ｃｆ２）（レポブノロール）； （４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−１，２−ベ ンズイソチアゾールＨＣｇ）；（４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２− ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ−メチルインカルボスチリルＨＣＱ）：（（±）− Ｎ　−２−［４−、（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フ ェニル］エチルーＮ゛−イソプロピル尿素）（パフエフ０−ル）； （３−Ｅ［（２−トリフルオロアセトアミド）エチル］アミノ］−１−フ二ノキ シプロパン−２−オール）： （Ｎ−（３−（ｏ−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ′−（ ４゛−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−５−ピリダジニル）エチレンジ アミン）； （（±）−Ｎ−［３−アセチル−４−［２−ヒドロキシ−３’−［（１−メチル エチル）アミノ］プロポキシフェニル］ブタンアミド）（アセブトロール）； （（±）−４°−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシブロポキ シコスピロ［シクロへ牛サンー１，２°−インダン］−１°−オン）（スピレン ドロール）； （７−［３−［［１２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルインドール−４−イル ）オキシルプロピルコアミノコブチルコチオフィリン）（チオプロロール）； （（±）−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（チオクロマン−８−イルオキシ ）−２−プロパツール）（デルタトロール）：（（±）−１−ｔｅｒｔ−ブチル アミノ−３−（２，３−キシリルオキシ）−２−プロパツールＨＣｌ２）（キシ ベノロール）；（８−［３”　（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプ ロポキシ］−５−メチルクマリン）（ブクモロール）；（２（３（ｔＱｒｔ−ブ チルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）ベンゾニトリルＨＣａ）（ブクモ ロ−ル）；（（±）　−２’−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロ キシプロポキシ−５°−フルオロブチロフェノン）（ブトフィロロール）；（１ −（カルバゾール−４−イルオキシ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−プロ パツール）（カルゾ−ル）；（５（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミ／−２−ヒドロキ シ）プロポキシ−３゜４−ジヒドロカルボチリルＨＣ＋２）（カルテオロール） ；（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−（２，、５−ジクロロフェノキシ） −２−プロパツール）（クロラノロール）；（１−（インデン−４（または７） −イルオキシ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−プロパツールＨＣＱ）（イ ンデノロール）；（１−イソプロピルアミノ−３−［（２−メチルインドール− ４−イル）オキシヨー２−プロパツール）（メビンドロール）；（１−（４−ア セトキシ−２，３，５−トリメチルフェノキシ）−３−イソプロピルアミノプロ パン−２−オール）（メチプラノロール）；（１−（イソプロピルアミノ）　− ３−（ｏ−メトキシフェノキシ）−３−［（１−メチルエチル）アミノコ−２− プロパツール）（モブロロール）：（（１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［ （５，６，７，８−テトラヒドロ−シス−６，７−シヒドロキシー１−ナフチル ）オキシヨー２−プロパツール）（ナドロール）； （（Ｓ　”）−１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３−［（１，１−ジメ チルエチル）アミノコ−２−プロパツール硫酸塩（２：　１　）（ペンブトロー ル）； （４°−［１−ヒドロキシ−２−（アミン）エチルコメタンスルホンアニリド） （ソタロール）； （２−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロ ポキシ）フェニル］−７−メドキシーイソキノリンー１−（２Ｈ）−オン）； （１−（４−（２−（４−フルオロフェニルオキシ）エトキシ）フェノキシ）− ３−イソプロピルアミノ−２−プロパツールＨＣｌ２）；（（−）−ｐ−［３− ［（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノコ−２−ヒドロキシプロポキシ］− β−メチル−シンナモニトリル）（バクリフ０−ル）； （（±）　−２−（３’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２′−ヒドロキシプロピル チオ）−４−（５°−カルバモイル−２°−チェニル）チアゾールＨＣＱ）（ア ロチノロール）； （（±）　−１−［ｐ−［２−（シクロプロピルメトキシ）エトキシ］フェノキ シ］−３−（イソプロピルアミノ）−２−プロパツール）（チオロロ−ル）； （（±）−１−［（３−クロロ−２−メチルインドール−４−イル）オキシ］− ３−［（２−フェノキシエチル）アミノコ−２−プロパツール）（インドパノロ ール）； （（±）　−６−Ｃ［２”　Ｅ［３−（ｐ−ブトキシフェノキシ）−２−ヒドロ キシプロピル］アミノ］エチル］アミノｌ　−１，３−ジメチルウラシル）（ビ レボロール）； （４−（シクロへ牛シルアミノ）−１−（１−ナフトレニルオ牛シ）−２−ブタ ノール）： （１−フェニル−３−［２−［３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ プロピル］アミノエチル］ヒダントインＨＣｆ２）；（３，４−ジヒドロ−８− （２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−３−二トロキシ−２ Ｈ−１−ベンゾピラン）にプラトロール）； アンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤： １−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン（カ プトグリル）； （１−（４−エトキシカルボニル−２，４（Ｒ，Ｒ）−ジメチルブタノイル）イ ンドリン−２（Ｓ）−カルボン酸；（２Ｅ２−Ｃ（Ｌ−（エトキシカルボニル） −３−フェニル−プロピル〕アミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４ −テトラヒドロ−３−インキノリンカルボン酸）； （（Ｓ）−１−［２−［（１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルブロビル ］アミノコ−１−オキソプロピル］オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２−カル ボン酸ＨＣＱ）。

（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル） チオール−２−メチル−１−オキソ−プロピル）グリシン）（ピバロプリル）； （（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシフェニル’）−３−（３−メルカプト プロピオニル）−４−チアゾリジンカルボン酸）；（１−（Ｎ−［１（Ｓ）−エ ト牛ジカルボニルー３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−アラニル）−シス、シン −オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−カルボン酸ＨＣＱ）：　’　、 （（−）−（Ｓ　）−１−’Ｅ（Ｓ　）−３−メルカプト−２−メチル−１−オ キソブロビルコインドリンー２−カルボン酸）：（［１（Ｓ）、　４　Ｓ］−１ −［３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピル］−４−フェニ ルチオ−Ｌ−プロリン；（３−（ＣＩ−エトキシカルボニル−３−フェニル−（ ＩＳ）−プロピルコアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１ −（３Ｓ）−ベンズアゼピン−１−酢酸ＨＣＱ：（Ｎ−（−２−ベンジル−３− メルカプトプロパノイル）−８−エチル−Ｌ−システィン）およびＳ−メチルア ナログ；（Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ −アラニル−し−プロリン　マレイン酸塩）（エナラプリル）；Ｎ　［１−（Ｓ ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−１−プロリン； Ｎ２−４ｔ−（ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル］−Ｌ−リジル−し一 プロリン（リジノプリル）； 他の抗高血圧剤二アミノフィリン；クリプテナミン酢酸塩およびタンニン酸塩； デセルビジン；メレメトキシリンプロカイン；パルギリン：トリメタファンカム シレート等、ならびにそれらの混合物およびその組合せ； の如き化合物もしくはその塩または他の誘導体形と組み合わせて投与できる。

典型的には、これらの組合せについての個々の日用量は、最小限推奨れさる臨床 用量の約１７５から、それらを単独で投与した場合の総和についての最大推奨レ ベルの範囲とできる。共投与は、有効成分を合して、各々の適当な用量を含有す る適当な単位用量形態とすることによって最も容易に行うことができる。勿論、 共投与の他の方法も可能である。

かくして、本発明の新規ペプチドはレニン関連高血圧および高アルドステロン症 を治療するにおいて優れた程度の活性を有する。

また、レニン阻害剤は、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ　８６１０２２９１（１９８７年 ５月７日付けのＰ’ＣＴ国際公開番号Ｗ○８７１０２５８１）に記載されている ごとく、ステロイド系抗炎症剤の使用に関連する眼内圧の上昇を制御することも 開示されている。

また、本発明のペプチド類は新規なヒト・レトロウィルスのプロテアーゼ阻害性 ペプチドアナログとしても有用である。従って、本発明のペプチドはレトロウィ ルスのプロテアーゼを阻害し、かくして、ウィルスの複製を抑制する。それらは 、後天性免疫不全症候群（エイズ）および関連病の病因たるヒト免疫不全ウィル ス（ＨＩ　Ｖ）のごときヒト・レトロウィルスに感染したヒト患者を治療するの に有用である。

レトロウィルスのキャプシドおよび非構造蛋白は、ウィルス遺伝子ｇａｇおよび ｐｏｌからポリ蛋白として翻訳され、それはさらにウィルスプロテアーゼ（ＰＲ ）によって、ウィルスキャプシドに見い出されかつウィルスの機能および複製に 必要な成熟蛋白まで加工される。ＰＲが存在しないかまたは非機能的である場合 、該ウィルスは複製できない。ＨＩＶ−Ｉ　ＰＲのごときレトロウィルスＰＲは 、より複雑なアスパラキン酸プロテアーゼであるレニンによって示されるのと同 様の活性部位特徴を有するアスパラキン酸プロテアーゼであることが判明してい る。

ヒト・レトロウィルス（ＨＲＶ）なる語は、当業者に明らかな如く、ヒト免疫不 全ウィルス抗体、ヒト免疫不全ウィルス抗体、またはその株、ならびにヒトＴ細 胞白血病ウィルス１および２　（ＴＴＬＶ−１およびＨＴＬＶ−２）またはその 株を包含し、それらは同一または類縁のウィルス族に属し、種々のヒト・レトロ ウィルスのごとくヒトにおいて同様の生理学的効果を生じる。

治療されるべき患者は、１）血清中の測定可能なウィルス抗体または抗原いずれ かの存在によって判定されるヒト・レトロウィルスの１種またはそれ以上の株に 感染した、２）ｉ）散在性ヒストプラズマ症、ｉｉ）インプソリアシス（１ｓｏ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、ｉｉｉ　、）二ニーモジスティック（ｐｎｅｕｍｏｃｙ ｓｔｉｃ）肺炎を含めた気管支および肺カンジダ症、ｉｖ）非ホジキン（１０ｄ ｇｉｋｉｎ）のリンパ腫、Ｖ）またはカポシ（Ｋａｐｏｓｉ）の肉腫のごとき症 候性エイズ定義感染いずれかを有して６０才未満である；あるいは末梢血液にお いて２００７ｍ’未満の絶対的ＣＤ　４１Ｊンパ球計数を有する患者となろう。

治療は、本発明による使用ペプチドの阻害レベルを終始維持することよりなり、 第２の症候性エイズ定義感染の出現が別の治療を必要とするまで継続させる。

より詳細には、かかるヒト・レトロウィルスの例は、ヒト後天性免疫不全病症候 群（エイズ）の病因と認識されてきたヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ、またＨＴ ＬＶ−Ｉ［ＩまたはＬＡＶとしても公知）である［ビイ・デユースベルブ（Ｐ、 　Ｄｕｅｓｂｅｒｇ）、プロシーデイングズ・オン・ナショナル・アカデミ−・ オン・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ。

Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　）Ｕ　Ｓ　Ａ　、８６：７５５（１９８９）］　。ＨＩ 　Ｖは縮合ポリペプチド類を切断して成熟ウィルス粒子の機能的蛋白とするレト ロウィルスによりコードされるプロテアーゼのＨＩＶ−Ｉプロテアーゼを含有す る［イー・ビイ・リッレホーイ　（Ｅ、　Ｐ、　Ｌｉ１ｌｅｈｏｊ）ら、ジャー ナル・オン・バイａｏジー（Ｊ、　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）、６２：３０５３　（１ ９８８）；シイ・ディバックら（Ｃ，Ｄｅｂｕｃｋ　ｅｔ　ａｌ、）、プロシー デイングズ・オン・ナショナル・アカデミ−・オン・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ、 　Ｎａｋ　１．　Ａｃａｄ、ｓｃｉ、）、８４：８９０３　（１９８７）］、こ の酵素ＨＩＶ−Ｉプロテアーゼはアスパルチルプロテアーゼとして分類されてお り、レニンのごとき他のアスパルチルプロテアーゼに対して相同性を有すること が証明されている［エル・エイチ・パールら（Ｌ、　Ｈ，Ｐｅａｒｌ　ｅｔａｌ ）、ネイチャー　（Ｎａｔｕｒｅ）、３２８：３５１　（１９８７）；アイ・カ ド−ら（１，Ｋａｔｏｈ　ｅｔ　ａｌ）、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３２９　 ：　６５４　（１９８７）］。ＨＩＶ−Ｉプロテアーゼの阻害はＨＩＶの複製を 阻止し、か（して、ヒト・エイズの治療で有用である［イー・ディ・クラーク（ Ｅ、　Ｄ、　Ｃ１ｅｒｑ）、ジャーナル・オン・メデイシナル・ケミストリー（ Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）３９　：　１５６１　（１９８６）コ。Ｉ（ＩＶ−Ｉ プロテアーゼの阻害剤はエイズの治療で有用である。

ペプチド分野Ａ１すなわちアスパルチルプロテアーゼの一般的な阻害剤はＨＩＶ −１プロテアーゼの阻害剤として開示されている［ニス・シールマイラーら（Ｓ 、Ｓｅｅｌｍｅｉｅｒ　ｅｔ　ａｌ）、プロシーディングズ・サン・ナショナル ・アカデミ−・サン・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ、　Ｂａｔ　１゜Ａｃａｄ、Ｓｃ ｉ、）ＵＳＡ、８５　：　６６１２　（１９８８）　］　、切断可能な位置に縮 小（ｒｅｄｕｃｅｄ）結合の等配電子体またはスタチンを含有する他の基質由来 の阻害剤もまた開示されている［エム・エル・ムーアラ（Ｍ。

Ｌ、Ｍｏｏｒｅ　ｅｔ　ａｌ）、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・ リサーチ・コミューニケーションズ（ＢｉｏｃｈｅＩｌ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　 Ｒｅｓ、　Ｃｏ＠ｍｕｎ、　）。

１５９：４２０　（１９８４）；ニス・ビリヒら（Ｓ、Ｂ１１１ｉｃｈ　ｅｔ　 ａｌ）、ジャーナル・サン・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、 　Ｑｈｅｔｓ、　）２６３：１７９０５　（１９８８）；サントス・ディ・イー （５ａｎｄｏｚ。

Ｄ、Ｅ、）３８　１　２−５７６−Ａコ　。

かくして、本発明のペプチドはレニン阻害について前記したのと同等の投与量、 剤型および方法を用い、ヒト後天性免疫不全症候群のごとき、レトロウィルスに よって引き起こされる病気を治療するのに有用である。正確な容量、剤型および 投与方法は内科医または薬理学者のごとき当業者に明らかであろう。

本発明の化合物は、チャートに示し、かつ調製例および実施例で詳細に記載する ごと（に調製する。これらのチャートにおいて、変数は前記定義に同じである。

チャートＡ チャートＡは極性Ｎ−末端基としてγ−グルタミン酸を有するレニン阻害性ペプ チドの調製を記載する。

ジエチルシアノホスホネートを用い、脱ＢＯＣ化したＢＯＣ−Ｐ　ｒｏ−Ｐｈｅ 　−Ｎ−ＭｅＨｉ　５−ＬＶＡ−Ｉ　１　ｅ−ＡＭＰ、すなわち式Ａ−１のＰｒ ｏ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉｓ−ＬＶＡ−Ｉ　１ｅ−ＡＭＰを、商業的に入手可能 なＮ（α）−ＢＯＣ−α−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸とカップリングさせて式 Ａ−２のペプチドを得る。ＢＯＣ−Ｐ　ｒ　ｏ−Ｐｈｅ　−Ｎ−ＭｅＨｉ　５− ＬＶＡ　−１ｒｅ　−ＡＭＰの調製は、ここに参照のために挙げる１９８８年１ 月２０日付は出願の米国特許出願１４７０７３号、および１９８６年３月５日に 公開された公開欧州特許出願０１７３４８１号に記載されている。ベンジルエス テルの除去はジメチルホルムアミド中のキ酸アンモニウムおよびパラジウム触媒 でのトランスファー（ｔｒａｎｓｆｅｒ）水素化分解条件下で達成され、式Ａ− ３のペプチドが得られる。式Ａ−３におけるＢＯＣ基をトリフルオロ酢酸で除去 して式Ａ−５の最終化合物を得る。反応混合物を単にエーテル−へ牛サン中に滴 下することによってこの生成物を単離する。沈殿した生成物を遠心して沈め、エ ーテル−ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥する。

式Ａ−３のペプチドのｍ−クロロ安息香酸での酸化により式Ａ−４のＮ−オキシ ドを得る。前記したごときトリフルオロ酢酸処理により式Ａ−６の最終ペプチド を得る。

極性Ｎ−末端基としてγ−グルタミン酸を有する本発明の他のペプチド類は、前 記手法と同様の方法で調製される。

チャートＢ 極性Ｎ−末端基としてβ−Ｖａｌを有する本発明のレニン阻害性ペプチドは、チ ャートＡに記載したのに同様のペプチド分野で公知の標準的に手法を用いて調製 され、組み立てられる。３，３−ジメタクリル酸エチルからのＢＯＣ−β−バリ ンの合成は以下のチャートＦに記載されている。転移状態インサートとしてＣｈ ａ−Ｖａ　１を含有する本発明のペプチドはそのＬＶＡカウンターパートと正確 に同様の方法で調製される。Ｃｈａ−Ｖａ　Ｉアルコールの合成は、ここに参照 として挙げる１９８９年１月２７日付は出願のＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ８９ １００２４７に記載されている。

チャートＢは極性Ｎ−末端基としてβ−Ｖａｌを有するレニン阻害性ペプチドの 調製を記載する。

Ｒ１゜がＩｌｅ−ＡＭＰである弐Ｂ−１のペプチドは、ここに参照のために挙げ る１９８８年１月２０日付は出願の米国特許出願１４７０７３号、および公開さ れた欧州特許出願１４７０７３号に記載されているごとくに調製する。Ｒ２゜が Ｍｂａである式、Ｂ−１のペプチドは、ここに参照のために挙げる１９８８年１ 月２０日付は出願の米国特許出願０７／１４７０７３号、および１９８６年３月 ５旧に公開された公開欧州特許出願に記載されているのと同様の手法によって調 製する。当該分野で公知の標準的な手法を用い、適当なペプチドをＢＯＣ−β− バリンにカップリングさせて弐Ｂ−２の化合物が得られ、次いで脱保護して式Ｂ −３の化合物が得られる。式Ｂ−３の化合物をトリフルオロ酢酸（Ｔ　Ｆ　Ａ） で処理してＢＯＣ基を除去し、弐Ｂ−４の最終ペプチド、が得られる。

ジクロロメタン中で２当量のｍ−クロロ安息香酸（ＭＣＰ　Ｂ　Ａ）で式Ｂ−２ の化合物を処理して弐Ｂ−５のＮ−オキシドが得られる。

標準的なプロトコル（メタノール中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−水和 物）を用いて、弐Ｂ−５におけるトシル保護基を除去して弐Ｂ−６の化合物が得 られる。式Ｂ−７の最終ペプチドの最終脱保護はＢＯＣ基除去についての標準的 な条件下（トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン）で達成される。反応混合物を激 しく撹拌した１：１エーテル−ヘキサン中に直接滴下し、生成物が綿状固体とし て沈殿する。これを遠心によって単離し、エーテル−ヘキサンで２回洗浄し、高 真空下で乾燥して最終生成物をトリフルオロ酢酸塩として得る。

弐Ｂ−７のペプチドのＣｈａ−Ｖａ　Ｉアルコール同種物の合成は同様の方法で 達成される。しかしながら、この合成において、ヒスチジンの脱トシル化をピリ ジンのＭＣＰＢＡ酸化に先行させる。最終脱保護および生成物の単離はＬＶＡア ナログについて前記したごと（に行う。

極性Ｎ−末端基としてβ−Ｖａｌを有する本発明の他のペプチドは前記したのと 同様の方法で調製される。

チャートＣ ペプチドへの結合のために適当に保護された形態の、リン酸残基の合成をチャー トＣに概説する。弐Ｃ−２のグリオキシル酸ベンジルは商業的に入手可能な式Ｃ −１のグリオキシル酸のジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）エステル化に よって調製される。ジェイ・ダブリュー・ペリシュおよびアール・ビイ・ジョー ンズＵ、Ｗ。

Ｐｅｒｉｃｈ　ａｎｄ　Ｒ，Ｂ、　Ｊｏｈｎｓ）、シンセシス（Ｓｙｓｔｈｅｓ ｉｓ）、９８８　、　１４２〜１４４の手法に従い、ヒドロキシエステルをジ− ｔ−ブチルＮ。

Ｎ−ジエチルホスホルアミディトで処理して、最初に混合したホスファイトが得 られる。この種は単離しないが、ＭＣＰＢＡにて反応系内で酸化して弐〇−３の リン酸エステルが得られる。ベンジルエステルの水素化分解除去により、ペプチ ド基質へのカップリングに適した式Ｃ−４の酸が得られる。

チャートＤ チャートＣで調製したリン酸残基の４炭素類似体の合成をチャートＤに記載する 。この合成用出発物質は商業的に入手可能な式り一１のビニル酢酸である。エイ チ・シイ・ブラウン（Ｈ，Ｃ，Ｂｒｏｗｎ）、オーガニック・シンセシス・バイ ア・ボランズ（Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｔｎｔｈｅｓｉｓｖｉａ　Ｂｏｒａｎｅｓ） 、１９７５．　５１〜５２の手法によって、該酸を式り一２のそのベンジルエス テルに変換し、次いで、式Ｄ−２のベンジルエステルのオレフィンをホウ水素化 して式Ｄ−３の化合物が得られる。リン酸種の結合はチャートＣにて前記したご とくに進行して、式Ｄ−４のリン酸エステルが得られ、これを水素化分解を介し て式Ｄ−５の酸に変換する。

チャートＥ チャートＣおよびＤで調製したリン酸残基をペプチドに組み込むには標準的な方 法を用いる。ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）またはジイソプロピルカ ルボジイミド（ＤＩＣ）をカップリング試薬として用い、式Ｃ−４およびＤ−５ の酸を種々のアミンとカップリングさせる。

チャー１−Ｅは極性Ｎ−末端基としてリン酸残基を有するレニン阻害性ペプチド の組立てを説明する。ＤＥＰＣまたはＤＩＣを用い、式Ｅ−１（Ａ−１）のペプ チドをチャートＣに記載したごとくに調製した弐〇−４の酸とカップリングさせ て式Ｅ−２の生成物が得られる。ピリジン窒素の箇所でｍ−クロロ安息香酸（Ｍ ＣＰＢＡ）酸化がスムーズに進行して式Ｅ−３のＮ−オキシドが得られる。

弐Ｅ−２のペプチドの弐Ｅ−４の最終ペプチドへの脱保護および式Ｅ−３のペプ チドの弐Ｅ−５の最終ペプチドへの脱保護は、まず、１：１テトラヒドロフラン −（４Ｍ塩酸である）水中で行う。４Ｍ塩酸単独を用いることができ：ペプチド はそれらが反応するに従い溶解する。室温での約１時間後、（水酸化カリウム塔 を介し）反応混合物をポンプで引いて乾燥し、水に再溶解し、凍結乾燥して所望 のペプチドを得る。

極性Ｎ−末端基としてリン酸残基を有する本発明の他のペプチドは前記と類似の 方法で調製される。

チャートＦ チャートＦは３，３−ジメチルアクリル酸エチルからのＢＯＣ−β−バリン残基 の合成を記載する。式Ｆ−１の２，２−ジメチルアクリル酸エチルをアンモニア の飽和エタノール溶液中で加熱すると、アンモニアのミカエル付加によって式Ｆ −２のアミノエステルが形成される。この反応は遅い（８０’Ｃにおいて約１０ 時間の半減期）にも拘わらず、該エステルのアミツリシスは観察されない。ＢＯ Ｃ基を付加して弐Ｆ−３の化合物が得られ、エステルの加水分解により弐Ｆ−４ の酸が得られる。

チャートＧ チャートＢと同様に、チャートＧは、極性Ｎ−末端基としてβ−Ｖａｔを有する レニン阻害性ペプチドの調製を説明する。Ｒ５゜がｌｉｅ−ＡＭＰである式Ｇ− １のペプチドは、ここに参照のために挙げる１９８８年１０月１１日付は出願の ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ８８１０３４３６に記載されているごとくに調製さ れる。Ｒ３゜がＭｂａである式Ｇ−１のペプチドは１９８８年１０月１１日付は 出願のＰＣＴ／ＵＳ　８８１０３４３６に記載されているのと同様の方法によっ て調製される。当該分野で公知の標準的な手法を用い、適当なペプチドをＢＯＣ −β−バリンとカップリングさせて弐Ｇ−２の化合物が得られ、次いで脱保護し て弐〇−３の化合物が得られる。弐Ｇ−３の化合物をトリフルオロ酢酸（Ｔ　Ｆ 　Ａ）で処理してＢＯＣ基を除去し、弐〇−４の最終ペプチドが得られる。

一般に、後記するかまたは当該分野で公知の方法と同様の液相ペプチド合成法に よってレニン阻害性ポリペプチドを調製することができる。該液相法についての 適当な保護基、試薬、および溶媒は「ペプチド類：分析、合成、および生物学（ Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：　Ａｎａｌｙｓｓｉｓ。

５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ）Ｊ、１〜５巻、イー・グロス およびティ・マイエンホーフ−ｒ　−（Ｅ、　Ｇｒｏｓｓ　ａｎｄ　Ｔ、　Ｍｅ ｉｅｎｈｏｆｅｒ）、アカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ） 、ニューヨーク州、１９７９〜１９８３　；「ペプチド合成の実際（Ｔｈｅ　Ｐ ｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ、エム・エイ ・ポダンスキー（Ｍ、　Ｂｏｄａｎｓｋｙ）、シュプリンゲルーフェアラーク（ Ｓｐｒｉｎｇｅｒ４ｅｒｌａｇ）、ニューヨーク、１９８４．ｒペプチド合成の 原理（Ｔｈｅ　Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓ ｉｓ）ｊ　、−Ｔ−ム・エイ・ホダンスキー（Ｍ、　Ｂｏｄａｎｓｋｙ）、シュ ブリンヶルーフエアラーク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）、ニューヨーク 、１９８４中に見い出すことができる。か（して、例えば、要すれば、塩化メチ レンまたはジメチルホルムアミド中のジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはジエチルホスホ リルシアニド（ＤＥＰＣ）およびトリエチルアミン（Ｅ’ｔ３Ｎ）のごとき通常 のカップリング法を用い、適当な側鎖保護基を有するＮ”−ｔ−ブチルオキシカ ルボニル（ＢＯＣ）−置換アミノ酸誘導体のカルボキシル部位を、適当に保護し たアミノ酸またはペプチドのアミノ官能基と縮合させることができる。

カップリング反応の完了に続き、塩化メチレン中の２％アニソール（Ｖ／Ｖ）と 共にまたはそれ無くして該Ｎ”−ＢＯＣ部位を５０％トリフルオロ酢酸で選択的 に除去することができる。得にれたトリフルオロ酢酸塩の中和は塩化メチレン中 の１０％ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸水素ナトリウムで達成すること がでかきる。

池のかかるＮ−アルキル化化合物を得るための出発物質、反応体、反応条件およ び所要の保護基についの前記記載における変法は通常の技量の化学者に公知であ るか、あるいは文献にて容易に入手できる。

本発明の化合物は遊離形とするか、あるいは残存する（それまで保護されていな かった）ペプチド、カルボキシル、アミン、ヒドロキシ、または他の反応性基の １またはそれ以上の箇所における保護形いずれかとすることができる。該保護基 はポリペプチド分野で公知のいずれのものとすることもできる。窒素および酸素 保護基の例はティ・ダブりニー・グリーネ（Ｔ、　Ｌ　Ｇｒｅｅｎｅ）、「有機 合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎ ｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ　、ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）、二ニーヨーク、（ １９８１）；ジェイ・エフ・ダブりニー・マクオミー（Ｊ、　Ｆ］、　ＭｃＯｍ ｉｅ）編、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　 ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）ｊ　、ブレナム０プレス（Ｐｌｅ ｎｕａ＋　Ｐｒｅｓｓ）　（１９７３）　；およびジェイ・フルホブおよびシイ ・ベンズリン（Ｊ、　Ｆｕｈｒｈｏｐ　ａｎｄ　Ｇ、　Ｂｅｎｚｌｉｎ）、オー ガニック・シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、フエアラーク ・ヘミ−（ＶｅｒｌａｇＣｈｅｍｉｅ）　（１９８３）に記載されている。窒素 保護基の内には、ｔ−ブトキシ力ルボニル（ＢＯＣ）　、ベンジルカルボニル、 アセチル、アリル、フタリル、ベンジル、□ベンゾイル、トリチル等が包含され る。

本発明の以下の化合物が好ましい。

β−Ｖａ　ｌ−Ｐｈｅ−Ｎ−Ｍｅａｔ　ｉ　ｓ−ＬＶＡ−ＭＢＡまたはＬ−ヒス チジンアミド、Ｎ−（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）−Ｌ−フェ ニルアラニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メチル−４−［［（２−メチルブチ ル）アミノコカルボニル１−１−（２−メチルプロピル）ヘキシル］−Ｎα−メ チル−１［ＩＳ−［ＩＲｌ、２Ｒ＊、４Ｒ＊　（Ｒ＊）コ］−、ビス（トリフル オロアセテート）（塩）； β−Ｖａ　Ｉ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉ　ｓ−ＣＶＡ−ＭＢＡまたはＬ−ヒスチジ ンアミド、Ｎ−（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）−Ｌ−フェニル アラニル−Ｎ−［１−（シクロへ亭シルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル −４−［［（２−メチルブチル）アミノコカルボニル］へキシルローＮα−メチ ル−１ＣＩＳ−［ＩＲｌ、２Ｒ＊、４Ｒ＊　（Ｒ＊）］コー、ビス（トリフルオ ロアセテート）（塩）； ｙ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉ　ｓ−ＣＶＡ−ＭＢＡまたはＬ−ヒスチジン アミド、Ｌ−γ−グルタミルーし一フェニルアラニルーＮ−［１−（シクロヘキ シルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−４−［［（２−メチルブチル）ア ミノコカルボニル］へキシルローＮα−メチル−１［ＩＳ−［ＩＲｌ、２Ｒ＊、 ４Ｒ＊　（Ｒ＊）コ］−、ビス（トリフルオロアセテ−））　（［）　；７−Ｇ 　Ｉ　ｕ−Ｐｈｅ　−Ｎ−ＭｅＨｉ　ｓ−Ｉ　１　ｅ−ＣＶＡ−ＡＭＰＮ○また はＬ−ヒスチジンアミド、Ｌ−γ−グルタミルーし一フェニルアラニルーＮ−［ １−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−４−［［［２− メチル−１−［［（２−ピリジニルメチル）アミノコカルボニル］ブチル］アミ ノ］カルボニル」ヘキシル］−Ｎα−メチルー１Ｎ−オキシド、［ｌＳ−［ＩＲ ｌ。

２Ｒ＊、４Ｒ＊　（ＩＲｌ、２Ｒ＊）］］−、トリス（トリフルオロアセテート ）（塩）ニ ア　−Ｇ　Ｉ　ｕ−Ｐ　ｒ　ｏ　−（ＯＣＨ３）　Ｔｙ　ｒ　−Ｈｉ　５−ＣＶ ＧまたはＬ−ヒスチジンアミド、Ｌ−γ−グルタミルーＬ−プロリルー〇−メチ ル−Ｌ−チロシル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキ シ−５−メチルへキシルコー、［ＩＲｌ、２Ｓ＊。

３Ｒ＊）コー、ビス（トリフルオロアセテート）（塩）；７−Ｇ　Ｉ　ｕ−Ｐ　 ｒ　ｏ−Ｐｈ　ｅ−Ｎ−ＭｅＨｉ　５−ＣＶＡまたはＬ−ヒスチジンアミド、Ｌ −γ−グルタミルーし一プロリルーし−フェニルアラニルーＮ−ｌ１１−（シク ロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−Ｎα−メ チル−１［ｌＳ−（ＩＲｌ、２Ｓ＊、３Ｒ＊）ビス（トリフルオロアセテート） （塩）；７−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉ　ｓ−ＣＶＡ−ＭＢＡ−ま たはＬ−ヒスチジンアミド、Ｌ−γ−グルタミルーし一プロリルーし一フェニル アラニルーＮ−シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−４−Ｃ ［（２−メチルブチル）アミノ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎα−メチル−１［ ｌＳ−４１Ｒ＊、２Ｒ＊。

４Ｒ＊　（Ｒ＊）］　］−、ビス（トリフルオロアセテート）（塩）ニア　−Ｇ 　１　ｕ−Ｐ　ｒ　ｏ−Ｐｈｅ　−Ｎ−ＭｅＨｉ　ｓ−ＬＶＡ−ＭＢＡまたはＬ −ヒスチジンアミド、Ｌ−γ−グルタミルーし一プロリルーし一フェニルアラニ ルーＮ−［２−ヒドロキシ−５−メチル−４−［［２−メチルブチル）アミノコ カルボニルｌ−１−（２−メチルプロピル）へキシル−Ｎα−メチル−５［ＩＳ −［ＩＲ＊、２Ｒ＊。

４Ｒ＊　（Ｒ＊）］　］−、ビス（トリフルオロアセテート）（塩）ニア−Ｇｌ ｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉｓ−ＬＶＡ−Ｉ　１ｅ−ＮＨ（ＣＨ，）、Ｃ Ｈ（ＣＯＯＨ）（ＮＨりまたはＬ−リジン、Ｎ６−　［Ｎ−（５−［［Ｎ−［Ｎ −（Ｌ−Ｄ−γ−グルタミルーし一プロリル）−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎ− メチル−し一ヒスチジル］アミン］−４−ヒドロキシー７−メチル−２−（１− メチルエチル）−１−オキソオクチル］−Ｌ−インロイシル］−５［２Ｓ−（２ Ｒ＊、４Ｒ＊、５Ｒ＊）］−、トリス（トリフルオロアセテート）（塩）　ニ ア　−Ｇ　Ｉ　ｕ−Ｐ　ｒ　ｏ−Ｐｈｅ　−Ｎ−ＭｅＨｉ　５−ＣＶＡ　−ＮＨ （ＣＨ，）、ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ，）またはＬ−ヒスチジンアミド、Ｌ−γ −グルタミルーＬ〜プロリルーし一フェニルアラニルーＮ−［４−［［（５−ア ミノ−５−カルボキシペンチル）アミノコカルボニル］　−１−（シクロヘキシ ルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−Ｎα−メチル−１［ＩＳ −［ＩＲ＊。

２Ｒ＊、４Ｒ＊　（Ｒ＊）］　］−、トリス（トリフルオロアセテート）（塩） ； （ＨＯ）ｚＰ（０）ＯＣＲ，Ｃ（０）　−Ｐ　ｒ　ｏ−Ｐ　ｈ　ｅ　−、Ｎ−Ｍ ｅ　Ｈｉ　５−ＬＶＡ−Ｉ　１　ｅ−ＡＭＰまたはＬ−ヒスチジンアミド、Ｎ− ［Ｎ−［１−「（ホスホノオキシ）アセチル３−Ｌ−フェニルアラニルヲーＮ− ［２−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２−メチルプロピル）−４−［Ｊ［２− メチル−１−［［（２−ピリジニルメチル）アミノコカルボニル］ブチルコアミ ノ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎα−メチル−１二塩酸塩、［ＩＳ−［ＩＲ＊、 ２Ｒ＊、４Ｒ＊　（２Ｒ＊。

２Ｒ＊）ｌ　コ　−　： （ＨＯ）　ｚＰ　（０）Ｏ（ＣＨｔ）　３Ｃ（０）　Ｐ　ｒ　ｏ　Ｐ　ｈ　ｅ　 Ｎ−ＭｅＨｉ　５−ＬＶＡ　−Ｉ　ｌ　ｅ−ＡＭＰまたはＬ−ヒスチジンアミド 、Ｎ−［［１−［１−オキソ−４−（ホスホノオキシ）ブチル］−３−ヒロリジ ニル〕カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メチ ル−１−（２−メチルプロピル）−４−［［［２−メチル−１−［［（２−２− ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル］ブチル］アミ／］カルボニル］ヘキシ ル］−Ｎα−メチル−１二塩酸塩、ＥＩＳ−［ＩＲ＊（Ｓ＊）、２Ｒ＊、４Ｒ＊ 　（ＩＲ＊）　コ　］　−０ 以下の本発明の化合物がより好ましい。

β−Ｖａ　１−Ｐｈｅ　−Ｎ−ＭｅＨｉ　５−ＬＶＡ−１１ｅ　−ＡＭＰまたは Ｌ−ヒスチジンアミド、Ｎ−（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）− Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２−メチル プロピル）、−４−［［［：２−メチル−ｔ−［［（２−ピリジニルメチル）ア ミノ］カルボニル］ブチルコアミノ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎα−メチル− １［ＩＳ−［ＩＲ＊、２Ｒ＊、４Ｒ＊　（ＩＲ＊、２Ｒ１）］コー、トリス（ト リフルオロメチルアセテート）（塩）： β−Ｖａ　１−Ｐｈｅ　−Ｎ−ＭｅＨｉ　５−ＣＶＡ−Ｉ　１　ｅ−ＡＭＰまた はＬ−ヒスチジンアミド、Ｎ−（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル） −Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ シ−５−メチル−４−［Ｃ［２−メチル−１−［［（２−ピリジニルメチル）ア ミノ］カルボニル］ブチル］アミノ］カルボニル］へキシル］−Ｎα−メチル− １［ＩＳ−［ＩＲ＊、２Ｒ＊、４Ｒ＊　（ＩＲ＊、２Ｒ＊）ＩＥ−、トリス（ト リフルオロアセテート）（塩）ニ ア　−Ｇ　ｌ　ｕ−Ｐ　ｒ　ｏ−Ｐｈｅ　−Ｎ−ＭｅＨｉ　５−ＬＶＡ　−Ｉ　 ｌ　ｅ−ＡＭＰまたはＬ−ヒスチジンアミド、Ｌ−γ−グルタミルーＬ−プロリ ルーし一フェニルアラニルー１１−　［２−ヒドロキシ−ｂ−メチル−１−（２ −メチル−プロピル）−４−口［［２−メチル−１−［［（２−ピリジニルメチ ル）アミ／］カルボニル］ブチル］アミノ］カルボニル］へキシル］−Ｎα−メ チル−１［ＩＳ−［ＩＲ＊。

２Ｒ＊、４Ｒ＊　（ＩＲ＊、２Ｒ＊）］　］−、トリス（トリフルオロアセテー ト）（塩）ニ ア−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉｓ−ＣＶＡ−Ｉ　ｌｅ−ＡＭＰまた はＬ−ヒスチジンアミド、Ｌ−γ−グルタミルーＬ−プロリルーし一フェニルア ラニルーＮ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル− ４−［［［２−メチル−１−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル ］ブチル］アミノ］カルボニル］へキシル］−Ｎα−メチル−１ｉ１ｓ−ＪＩＲ ＊。

２Ｒ＊、４Ｒ＊　（ＩＲ＊、２Ｒ＊）Ｉ］−、トリス（トリフルオロアセテート ）（塩）； β−Ｖａ　Ｉ−Ｐｈｅ　−ＮＣ（ＣＨ３）　Ｈｉ　５−ＣＶＡ−Ｉ　］　ｅ　− ＮＨ（ＣＨ，）　４ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ２）またはＬ−リジン、ＮＣ−［Ｎ −［５−［［Ｎ−［Ｎ−（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）−Ｌ− フェニルアラニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−６−シクロキシ ル−４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−１−オキソヘキシル］−Ｌ− インロイシル］−１［２Ｓ−（２Ｒ＊、４Ｒ本、５Ｒ１）］−、トリス（トリフ ルオロアセテート）（塩）； ７−Ｇ　］　ｕ−Ｐ　ｒ　ｏ−Ｐｈｅ　−Ｎ−ＭｅＨｉ　５−ＣＶＡ　−Ｉ　Ｉ 　ｅ−ＮＨ（ＣＨ，）、（ＣＯＯＨＸＮＨ，）またはＬ−リジン、ＮＣ−［Ｎ− ［６−シクロへキシル−５−［［Ｎ　（１−Ｌ−γ−グルタミルーし一プロリル ）−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノｌ−４−ヒ ドロキシ−２−（１−メチルエチル）−１−オキソヘキシル’３−Ｌ−イソロイ シル入：２Ｓ　−（２Ｒ＊。

４Ｒ＊、５Ｒ＊）］−、トリス（トリフルオロアセテート）（塩）：（ＨＯ）２ Ｐ（０）ＯＣＨ，Ｃ（０）−Ｐ　ｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉ　５ＬＶＡ　−１ １ｅ−ＡＭＰ−ＮＯまたはＬ−ヒスチジンアミド、■−４（ホスホノオキシ）ア セチル］−Ｌ−プロリル−し一フェニルアラニルーＮ−１２−ヒドロキシ−５− メチル−１−（２−メチルプロピル）−４−［ｒ［２−メチル−１−［［（２− ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル］ブチル］アミノ］カルボニル］ヘキシ ル］−ＮＣ−メチル−１Ｎ−オキシド、二塩酸塩、［Ｉ　Ｓ−［Ｉ　Ｒ＊。

２Ｒ＊、４Ｒ＊　（ＩＲ＊、２Ｒ＊）］］　−：（ＨＯ）　２Ｐ　（○）Ｏ（Ｃ Ｈ−）　３Ｃ（０）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉ　５−ＬＶＡ　−Ｉ　ｌ　 ｅ　−ＡＭＰ−ＮｏまたはＬ−ヒスチジンアミド、Ｎ−１［１−［１−オキソ− ４−（ホスホノオキシ）ブチルロー３−ビロリジニルコ力ルポニル］−Ｌ−フェ ニルアラニルＮ７Ｃ２−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２−メチルプロピル） −４−［劇２−メチル−１−［Ｌ（２−２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボ ニル］ブチル］アミノ］カルボニル］ヘキシル１−ＮＣ−メチル−１Ｎ−オキシ ド、−塩酸塩、［ＩＳ−［ＩＲ＊（Ｓ＊）。

２Ｒ＊、４Ｒ＊　（ＩＲ＊、２Ｒ＊）］］−０本発明の以下の化合物が最も好ま しい。

β−Ｖａ　Ｉ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉ　ｓ−ＬＶＡ−ＡＭＰ−ＮｏまたはＬ−ヒ スチジンアミド、Ｎ−（３−アミノ−３−メチル−１＝オキソブチル）−Ｌ−フ ェニルアラニル−Ｎ−［２−ヒドロキシル５−メチル−１−（２−メチルプロピ ル）−４−［［［２−メチル−１−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］カル ボニル］ブチル］アミノ］カルボニル］ヘキシル］−ＮＣ−メチル−１Ｎ−オキ シド、［ＩＳ−［ＩＲ＊、２Ｒ＊、４Ｒ＊　（ＩＲ＊、２Ｒ＊）］］−、トリス （トリフルオロアセテート）（塩）；β−Ｖａ　Ｉ−Ｐｈｅ　−Ｎ−ＭｅＨｉ　 ５−ＣＶＡ−１１ｅ　−ＡＭＰ−ＮｏまたはＬ−ヒスチジンアミド、Ｎ−（３− アミ／−３−メチル−１−オ牛ツブチル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［１− （シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−４１［［２−メチル −１−［［（２−ピリジニルメチル）アミン］カルボニルコブチル］アミノ］カ ルボニル］へキシルコーＮα−メチルー１Ｎ−オキシド、［ＩＳ−［ＩＲｌ、２ Ｒ＊、４Ｒ１（ＩＲｌ、２Ｒ＊）］］−、トリス（トリフルオロアセテ−１−） 　（塩）　；７−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉｓ−ＬＶＡ−１１ｅ− ＡＭＰ−ＮＯまたはＬ−ヒスチジンアミド、Ｌ−γ−グルタミルーＬ−−７’ロ リルーし一フェニルアラニルーＮ−［２−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２− メチルプロピル）−４−［［（２−メチル−１−［［（２−ピリジニルメチル） アミノ］カルボニルコブチルアミノ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎα−メチル− １Ｎ−オキシド、［ＩＳ　［ＩＲ）、２Ｒ＊、４Ｒ＊　（ＩＲｌ、２Ｒ＊）］］ −、トリス（トリフルオロアセテート）（塩）；７−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｎ−Ｍｅ Ｈｉｓ−ＣＶＡ−Ｉ　ｌｅ　−ＡＭＰ−ＮｏまたはＬ−ヒスチジンアミド、Ｌ− γ−グルタミルーし一プロリルーし一フェニルアラニルーＮ−［１−（シクロヘ キシルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−４−［［［２−メチル−１−［ ［（２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル］ブチル］アミノコカルボニル ］ヘキシル］−Ｎα−メチル−１Ｎ−オキシド、［、ＩＳ−［ＩＲｌ、２Ｒ＊、 ４Ｒ＊　（ＩＲｌ、２Ｒ＊）］］−、トリス（トリフルオロアセテート）（塩） ； （ＨＯ）＊Ｐ（０）ＯＣＨ，Ｃ（０）−Ｐ　ｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉ　５− ＣＶＧまたはＬ−ヒスチジンアミド、１−、、［（ホスホノオキシ）アセチル］ −Ｌ−プロリル−し一フェニルアラニルーＮ−［１−（シクロヘキシルメチル） −２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−Ｎα−メチル−１−塩酸塩、 ［１３−［ＩＲｌ、２Ｒ＊、３Ｒ＊）］−０好ましい具体例の記載 以下の調製例および実施例により本発明を説明する。

以下の調製例および実施例ならびに本出願書類を通じて：’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒは 核磁気共鳴である。

ＡＭＰは２−（アミノメチル）ピリジニルである。

ＡＭＰ−Ｎｏは（２−ピリジニルメチル）アミノ、ピリジンＮ−オキシドである 。

Ａｍｐｉｐは４−（アミノメチル）ピペリジンである。

β−Ａｓｐはβ−アスパラギンである。

ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルである。

Ｂｚはベンジルである。

Ｃは摂氏である。

Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルである。

ＣＤＣｆ２３はジューテリオクロロホルムである。

セライトは濾過助剤である。

ＣＶＡはＣｈａψ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，コＶａｌである。

ＣＶＣは２Ｓ−アミノ−１−シクロキシル−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メ チルへブタンである。

ＤＣＣはシンクロへキ／ル力ルポジイミドである。

ＤＥＰＣはジエチルホスホリルシアニドである。

ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである。

ＦＴｒｐはＮｔｎ−ホルミル−Ｔｒｐである。

ｇはダラムである。

γ−Ｇｌｕはγ−グルタミン酸である。

Ｈｉｓはヒスチジンである。

Ｎ−ＭｅＨｉｓはＮα−メチルヒスチジンである。

ＨＯＢＴｌｔｌ−ヒドロ牛ジベンゾトリアゾールである。

ＨＰＬＣは高効率液体クロマトグラフィーである。

Ｉｂａはイソブチルアミンである。

１１ｅはイソロイシンである。

ＩＲは赤外吸収スペクトルである。

ＬＶＡはＣ４（ヒドロキシル担持炭素原子）がＳコンフィギュレ−シｇンである Ｌｅｕψ（ＣＨ（ＯＨ）　ＣＨｔ）　Ｖ　ａ　ｌである。

Ｍはモルまたはｍｏｌｅである。

ＭＢＡは２−メチルブチルアミノ（ラセミ体または光学活性）である。

Ｍｅはメチルである。

ｍｉｎは分である。

ｍＱはミリリットルである。

ＭＰＬＣは中圧液体クロマトグラフィーである。

ＭＳはマススペクトルである。

ｐｈはフェニルである。

Ｐｈｅはフェニルアラニンである。

Ｐｒｏはプロリンである。

ＲＩＰはレニン阻害ペプチドとして公知である式Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５ −Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａ−１”Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−ＯＨ・２　（ＣＨ，Ｃ（０）Ｏ Ｈ，）　・ＸＨ，○を有する化合物を意味する。

Ｓｔａはスタチンである。

ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。

ＴＥＡはトリエチルアミンである。

ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である。

ＴＨＦはテトラヒドロフランである。

ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。

ＴＯ８はｐ−トルエンスルホニルでアル。

ＴｓＯＨはｐ−１−レニンスルホン酸である。

Ｔｙｒはチロシンである。

（ＯＣＨ３）’ｒｙ　ｒはＯ−メチルチロシンである。

β−Ｖａｌはβ−バリンである。

楔形線は、その上に化合物がある平面に対し紙面上方に伸びる結合を示す。

点線は、その上に化合物がある平面に対し紙面下方に伸びる結合を示す。

以下の実施例において、ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーであり、ｋ“は 得られた分配比である。用いた溶媒系は該分配比の後の括弧中に示す、Ａは５０ ％メタ／−ル、５０％水性リン酸ｐＨ３緩衝液、Ｂは５５％メタノール、４５％ 水性リン酸ｐＨ３緩衝液；Ｃは６０％メタノール、４０％水性リン酸ｐＨ３緩衝 液；およびＤは６５％メタノール、３５％水性リン酸ｐＨ３緩衝液である。波速 は１．５ｍＱ／分であった。検出器は２２５または２５４ｎｍにセットした。

以下の実施例において、本発明のペプチド類のレニン阻害性活性（ＩＣ５゜）は 、ここに参照のために挙げる１９８８年１月２０日付は出願の米国特許出願０７ １０７／１４７．０７３号、および１９８６年３月Ｓ日に公開された欧州特許出 願０１７’３４８１号、１０３〜１０５頁に記載されているｉｎ　ｖｉｔｒｏテ ストを用いて測定される。

ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　Ｉ　Ｃ、。はナノモル単位で測定する。また、本発明の化合 物はｉｎ　ｖｉｖｏテストの間にレニン阻害活性を示した。

調製例Ｉ　ＢＯＣ＝γ−Ｇｌｕ（α−○Ｂｎ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍｅ） Ｈｉ　５−ＬＶＡ−０１ｅ−ＡＭＰ（式Ａ−２）チャートＡ参照 式Ａ−１のペプチド１２５ｍｇおよびＢＯＣ−７−ｇ　Ｉ　ｕ−ａ　−○Ｂｎ６ １ｍｇのジクロロメタン１ｍ１２中の撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン３ １μρ、続いてジエチルシアノホスホエート２８μＱを添加する。混合物を一晩 撹拌し、次いでジクロロメタン中の４〜１０％メタノールを用いるシリカゲル上 のクロマトグラフィーに付して表記生成物１６７ｍｇを白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

重ＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＲＭＳ（ｍ＋Ｈ）：１１４９．６６８調製例２　Ｂ ＯＣ−７−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍｅ）　Ｈｉ　５−ＬＶＡ　−１１ ｅ　−ＡＭＰ（式Ａ−３）チャートＡ参照 調製例１の表記生成物１６３ｍｇ、ギ酸アンモニウム１３７ｍｇ、および５％Ｐ ｄ／Ｃ９０ｍｇの乾燥ジメチルホルムアミド１，４−中温合物をアルコン下で１ ８時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、高真空下で濃縮する。残渣をジ クロロメタン中の５〜２０％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフ ィーに付して表記生成物１３７．５ｍｇを得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＲＭＳ（ｍ＋Ｈ）：１０９７．’５７８調製例３　 ＢＯＣ−７−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍｅ）　Ｈｉ　５−ＬＶＡ　−Ｉ 　Ｉ　ｅ　−ＡＭＰＮ−オキシド（式Ａ−４）チャートＡ参照調製例２の表記生 成物５３ｍｇおよびｍ−クロロ安息香酸１１゜５ｍｇの少量のジクロロメタン中 溶液を室温で５時間撹拌し、次いでジクロロメタン中の１０〜２５％メタノール を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに直接付す。表記生成物を白色固体 ３３゜３ｍｇとして得る。

実施例１　７−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−ＬＶＡ　Ｉｌｅ 　ＡＭＰ　トリストリフルオロアセテート（式Ａ−５）チャートＡ参照 調製例２の表記生成物３１．５ｍｇの１：１トリフルオロ酢酸−ジクロロメタン の数滴中溶液を１時間放置し、次いで１：１エーテル−ヘキサンＴｍＱ中にゆっ くりと滴下する。混合物を１５分間撹拌し、次いで遠心管中で回転し沈降させる 。スラリー化し再遠心することによって、該固体をに１エーテル−ヘキサンで２ 回洗浄し、高真空下で乾燥して表記生成物３６ｍｇを白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　（ｍ＋Ｍ）＋９５９．５７０７Ｉ　Ｃ，、（ｎＭ）　：　０ ．３５ 実施例２　７−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−ＬＶＡ−１１ｅ −ＡＭＰ　Ｎ−オキシド　トリフルオロアセテート（弐Ａ−６）チャートＡ参照 調製例３の表記生成物３２．８ｍｇの１　：　１１−　ＩＪフルオロ酢酸−ジク ロロメタンの数滴中溶液を１時間放置し、次いで１：２エーテル−ヘキサン１０ ｍρ中にゆっくりと滴下する。混合物を１５分間撹拌し、次いで遠心管中にて回 転して沈降させる。スラリー化し、再遠心することによって固体を１：２エーテ ル−へ牛サンで２回洗浄し、高真空下で乾燥して表記生成物４０ｍｇを白色固体 として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　（ｍ＋Ｍ）：　９７５．５６５５ＩＣ，、（ｎＭ）：　１． ０ 調製例４　ＢＯＣ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｈｉｓ　（Ｔｓ）−ＣＶＧ１９８８年８月１９ 日付は出願の米国特許出願２３４４１３号に記載されているごとくに調製した２ （Ｓ）−アミノ−１〜シクロへキシル−３（Ｒ）　、４　（Ｓ）−ジヒドロキシ −６−メチルへブタン３６０ｍｇおよびＢＯＣ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｈｉ　ｓ　（Ｔｓ ）８００ｍｇノシクロロメタン５ｍＱ中撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン ４２０μＱ、続いてジエチルンアノホスホ不一ト２９０μＱを添加する。反応混 合物を一晩撹拌し、次いでジクロロメタン中の３ｏ〜４０％酢酸エチルを用いる シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記生成物５１８ｍｇを得る。

調製例５　ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｈｉｓ（Ｔｓ）−ＣＶＧ調製例４の表 記生成物を標準的な条件下、トリフルオロ酢酸で脱ＢＯＣ化する。

このアミン０．８ミリモルおよびＢＯＣ−Ｐｈｅ３２０ｍｇのジ／ｙｏｏメタン ３ｍＱ中撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン２７０μｅ、続いてジエチルシ アノホスホ不一ト１９０μＱを添加する。

反応混合物を一晩撹拌し、次いでジクロロメタン中の３ｏ〜５０％酢酸エチルを 用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記生成物を得る。

ＣＶＧ 調製例５の表記生成物を標準的な条件下、トリフルオロ酢酸で脱ＢＯＣ化する。

このアミ７３２５ｍｇおよびＢＯＣ−Ｐｒｏ１３０ｍｇのジクロロメタン３ｍ１ ２中撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン１５０μＬ１続いてジエチルシアノ ホスホネート１００μＬを添加する。反応混合物を一晩撹拌し、次いでジクロロ メタン中の３０〜５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィー に付して表記生成物３４５ｍｇを得る。

調製例７　ＢＯＣ−７−Ｇｌｕ　＜ａ−ＯＢｎ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−（Ｎ　Ｍｅ ）Ｈｉｓ（Ｔｓ）−ｃｖｃ調製例６の表記生成物を標準的な条件下、トリフルオ ロ酢酸で脱ＢＯＣ化する。

このアミン５０ｍｇおよびＢＯＣ−Ｇ　ｌ　ｕ　（α−ＯＢ、ｎ）　２５゜５ｍ ｇのジクロロメタン０．５ｍｆ２中撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン１３ μＬ１続いてジエチルシアノホスボネート１２μＬを添加する。反応混合物を一 晩撹拌し、次いでジクロロメタン中の３％メタノールを用いるシリカゲル上のク ロマトグラフィーに付して表記生成物７５．６ｍｇを得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＲＭＳ（ｍ＋Ｈ）：１１１２．５７４調製例８　Ｂ ＯＣ−７−Ｇｌｕ　（α−０Ｂｎ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍｅ）　Ｈｉ　５ −ＣＶＧ 調製例７の表記生成物７４．８ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３ ４ｍｇの少量のメタノール中溶液を一晩放置し、次いで減圧下で濃縮する。ジク ロロメタン中の（アンモニアで飽和した）２〜４％メタノールでの残渣のシリカ ゲルクロマトグラフィーにより表記生成物５５．０ｍｇを得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＲＭＳ（ｍ＋Ｍ）：９５８．５６２９調製例９　Ｂ ＯＣ−７−Ｑｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｈｉ　５−ＣＶＧ 調製例８の表記生成物５３．７ｍｇ、ギ酸アンモニウム５３ｍｇ、および５％Ｐ ｄ／Ｃ４０ｍｇの乾燥ジメチルホルムアミド０．５ｍ１２中混合物をアルコン下 で一晩撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、高真空下で濃縮する。ジクロロ メタン中の（アンモニアで飽和した）５〜２０％メタノールを用いるシリカゲル 上のクロマトグラフィーに残渣を付して表記生成物４３．８ｍｇを白色固体とし て得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＲＭＳ（ｍ＋Ｍ）：９０６．４７３２ＣＶＧ　ピス トリフルオロアセテート 調製例９の表記生成物４２．８ｍｇの１　：　１　ト！Ｊフルオロ酢酸−シクロ ロメタンの０．３ｍ１２中溶液を１時間放置し、次いで急速に撹拌した１：２エ ーテル−へ牛サン１０ｒｒｏ；ｊに添加する。沈殿した固体を回転して沈降させ 、１：２エーテル−へキサンで充分に洗浄し、真空下で乾燥して表記生成物を白 色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　（ｍ＋Ｍ）：　７６８．４６７７ＨＰＬＣ（９０／１０メタ ／−ル／　Ｎ　ａ　Ｈｔ　Ｐ　Ｏ４−水和物５．２２ｇおよびプルディック・ア ンド・ジャクソン（Ｂｕｒｄｉｃｋ　＆　Ｊａｃｋｓｏｎ）水４Ｑ中の８５％リ ン酸０．７６ｍＱを含有する水性リン酸緩衝液、２２５ｎｍ）ｋ’　：　１１． ３ Ｉ　Ｃｓｏ（ｎＭ）　：　０．４１ 調製例１０　ＢＯＣ−Ｈｉ　５（Ｔｓ）−ＣＶＧ１９８８年８月１９日付は出願 の米国特許出願２３４４１３号に記載されているごとくに調製した２（Ｓ）−ア ミノ−１−シクロへキシル−３（Ｒ）　、４　（Ｓ）−ジヒドロキシ−６−メチ ルへブタン２３０ｍｇ、およびＢＯＣ−Ｈｉ　ｓ　（Ｔｓ）５００ｍｆ２のジク ｏ。

メタン５ｍ１２中撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン２７０μＱ１続いてジ エチルシア／ホスホネート１９０μＱを添加する。反応混合物を一晩撹拌し、次 いでジクロロメタン中の３０〜４０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマ トグラフィーに付して表記生成物３２２ｍｇを得る。

調製例１１　ＢＯＣ−（ＯＭｅ）Ｔｙｒ−Ｈｉｓ（Ｔｓ）−ＣＶＧ調製例１０の 表記生成物を標準的な条件下、トリフルオロ酢酸で脱ＢＯＣ化する。

このアミン０．５ミリモルおよびＢＯＣ（ＯＭｅ）Ｔｙ　ｒ２２８ｍｇのジグロ ロメタン３ｍＱ中撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン１７０μＱ１続いてジ エチルシアノホスホネート１２０μｅを添加する。反応混合物を一晩撹拌し、次 いでジクロロメタン中の３〜５％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグ ラフィーに付して表記生成物を得る。

ＣＶＧ 調製例１１の表記生成物を標準的な条件下、トリフルオロ酢酸で脱ＢＯＣ化する 。

このアミ７３５４ｍｇおよびＢＯＣ−Ｐ　ｒ　ｏ　１４　ｏｍｇのジクロロメタ ン３＋１中撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン２００μＣ１続いてジエチル シアノホスホネート１１０μｅを添加する。反応混合物を一晩撹拌し、次いでジ クロロメタン中の３０〜５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラ フィーに付して表記生成物３７４ｍｇを得る。

調製例１３　ＢＯＣ−７−Ｇｌｕ　（α−０Ｂｎ）−Ｐｒｏ　−（ＯＭｅ）Ｔｙ 　ｒ−Ｈｉ　ｓ　（Ｔｓ）　−ＣＶＧ調製例１２の表記生成物を標準的な条件下 、トリフルオロ酢酸で脱ＢＯＣ化する。

このアミン５０ｍｇおよびＢＯＣ−Ｇ　ｌ　ｕ（α−ＯＢｎ）２５ｍｇのジクロ ロメタン０．５ｍ（２中撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミンＯ，Ｅ＋ｍＱ、 続いてジエチルシアノホスホネート１２μＱを添加する。反応ａ＝物を一晩撹拌 し、次いでジクロロメタン中の３％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマト グラフィーに付して表記生成物６７．５ｍｇを得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＲＭＳ（ｍ＋Ｍ）：１１２８．５６７調製例１４　 ＢＯＣ−７−Ｇｌｕ　（ａ−ＯＢｎ）−Ｐｒｏ−（ＯＭｅ）　Ｔ　ｙ　ｒ　−Ｈ ｉ　５−ＣＶＧ調製例１３の表記生成物６６．８ｍｇおよび１−ヒドロキシベン ゾトリアゾール３２ｍｇの少量のメタノール中溶液を一晩放置し、次いで減圧下 で濃縮する。ジクロロメタン中の（アンモニアで飽和した）２〜４％のメタノー ルを用いる残渣のシリカゲルクロマトグラフィーにより表記生成物５２．１ｍｇ を得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＲＭＳ（ｍ＋Ｍ）：９７４．５５９９調製例１５　 ＢＯＣ−７−Ｇｌｕ７Ｐｒｏ−（ＯＭｅ）Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−ＣＶＧ 調製例１４の表記生成物５１．０ｍｇおよびギ酸アンモニウムＦ）Ｏｍｇ、およ び炭素上の５％パラジウム４０ｍｇの乾燥ジメチルホルムアミド０．５ｍ（２中 温合物をアルゴン下で一晩撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、真空下で濃 縮する。ジクロロメタン中の５〜１０％メタノールを用いるシリカゲル上での残 渣のクロマトグラフィーにより表記生成物４２．４ｍｇを得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＲＭＳ（ｍ＋Ｍ）：８８４．５１１７案廊泗１７− Ｇ　Ｉ　ｕ−Ｐ　ｒ　ｏ　−（ＯＭｅ）　Ｔｙ　ｒ　−Ｈｉ　ｓ　−ＣＶＧ　ピ ストリフルオロアセテート 調製例１５の表記生成物４１．８ｍｇの１：１トリフルオロ酢酸−ジクロロメタ ン０．３ｍ１２中溶液を１時間放置し、急速に撹拌したに２エーテル−へ牛サン １０ｍ１２にゆっくりと滴下する。沈殿した固体を回転して沈降させ、エーテル −へ牛サンで十分洗浄し、高真空下で乾燥して表記生成物４６ｍｇを白色固体と して得る。

物理特性は以下の通りである。

ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　（ｍ＋Ｈ）ニア８４．４５８２Ｉ　Ｃ，。（ｎＭ）　：　０ ．１９ 調製例１６　ＢＯＣ−β−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−（Ｍ−Ｍｅ）　Ｈｉ　ｓ　（Ｔ　ｓ ）　−ＬＶＡ　−Ｉ　１　ｅ　−ＡＭＰ　Ｎ−オキシド （弐Ｂ−５）チャートＢ参照 弐Ｂ−２の該ペプチド１０１ｍｇおよびｍ−クロロ安息香酸３８ｍｇのジクロロ メタン１ｍ１２中溶液／懸濁液を一晩撹拌し、次いで飽和水性亜硫酸すｌ−ＩＪ ウム数滴でクエンチする。溶液を注意深くポンプで除去し、残渣をジクロロメタ ン中の４〜１０％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し て表記生成物５３゜２ｇを黄色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＲＭＳ（ｍ−４−Ｈ）：１１０２．　ｅ　Ｏ。

調製例１７　ＢＯＣ−β−Ｖａ　Ｉ−Ｐｈｅ　−（Ｎ−Ｍｅ）　Ｈｉ　ｓ−ＬＶ Ａ−１１ｅ−ＡＭＰ　Ｎ−オキシド（式Ｂ−６）チャートＢ参照 調製例１６の表記生成物５２．１ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ２６ｍｇの少量のメタノール中溶液を一晩放置し、次いで減圧下で濃縮する。ジ クロロメタン中の（アンモニアで飽和した）４ないし６ないし７％メタノールを 用いるシリカゲル上での残渣のクロマトグラフィーにより表記生成物２０．７ｍ ｇを得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＲＭＳ（ｍ＋Ｈ）：９４８．５９１３ＨＰＬＣ（９ ０／１０メタノール／ＮａＨ，ＰＯ，−水和物５．２２ｇおよびプルディック・ アンド・ジャクソン水４Ｑ中の８５％リン酸０．７６ｍ１２を含有する水性リン 酸緩衝液、２５４ｎｍ）ｋ’　：８．０ 実施例５　β−Ｖａ　１−Ｐｈｅ　−（Ｎ−ＭｅＨｉ　ｓ）　Ｈｉ　ｓ　−ＬＶ Ａ−１１ｅ−ＡＭＰ　Ｎ−オキシド　トリストリフルオロアセテート （弐Ｂ−７）チャートＢ参照 調製例１７の表記生成物２０．２ｍｇの１：１トリフルオロ酢酸−ジクロロメタ ン０．３ｍＱ中溶液を１時間放置し、次いで急速に撹拌した１：１エーテル−ヘ キサン１０ｍＱに滴下する。混合物を１５分間撹拌し、次いで遠心管に移し、回 転して沈降させる。エーテル−ヘキサン中でスラリー化し再遠心することによっ て該固体を３回洗浄し、次いで高真空下で乾燥して表記生成物２２ｍｇを白色固 体として得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＲＭＳ（ｍ＋Ｈ）：８４８．５４０１１Ｃ，。（ｎ Ｍ）　：　２．３ Ｈ’ＰＬＣ（９’Ｏ／１０メタノール／ＮａＨ２ＰＯ，−水和物５．２２ｇおよ びプルディック・アンド・ジャクソン水４１２中の８５％リン酸０．７６ｍ（を 含有する水性リン酸緩衝液、２５４ｎｍ）ｋ’：＞調製例１８　Ｈ−ＣＶＡ−Ｍ ｂａ塩酸塩酸塩１９不９ １０　Ｏ　２　４　７号に記載されているごとくに調製したＢＯＣ−ＣＶＡ（Ｏ ＴＢＳ）−ｏＨｌ．５ｇ，および２（Ｓ）−メチルブチルアミン０．４５ｍＱの ジクロロメタン１２ｍ（２中撹拌溶液に００でジイソプロピルエチルアミン０． ８ｍＱ，続いてジエチルシアノホスホネーｈｏ．５ｍ１２を添加する。反応混合 物を一晩撹拌し、次いでヘキサン中の１０〜２０％酢酸エチルを用いるシリカゲ ル上のクロマトグラフィーに付してカップリングした生成物を得る。

エーテル２０ｍσ中のこの物質をガス状塩化水素で飽和させ−次いで、揮発物を 窒素気流下で除去し、残渣を真空中で乾燥して表記生成物１．２ｇを得る。

調製例１９　ＢＯＣ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｈｉｓ（Ｔｓ）−ＣＶＡ−Ｍｂａ調製例１８ の表記生成物７５．４ｍｇおよびＢＯＣ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｈｉｓ　（Ｔｓ）１０２ ｍｇのジクｏｏメタン１．５ｍ＆中撹拌溶液にジイソプロピルアミンエチル８０ μＬ１続いてジエチルシアノホスホネート３７μＬを添加する。反応混合物を一 晩撹拌し、次いでヘキサン中の７０〜８０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上の フラッシュクロマトグラフィーに付して表記生成物１０６ｍｇを得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＲＭＳ（ｍ＋Ｈ）ニア４６．４５２７調製例２０　 ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｈｉｓ（Ｔｓ）−ＣＶＡＭｂａ 調製例１９の表記生成物を標準的な手法に従ってジクロロメタン中のトリフルオ ロ酢酸で脱ＢＯＣ化する。

このアミ７３０ｍｇおよびＢＯＣ−Ｐ　ｈ　ｅ　５０ｍｇのジクロロメタン１ｍ １２中撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン３２μＱ１続いてジエチルシアノ ホスホネート２８μＱを添加する。反応混６　Ｉｆを一晩撹拌し、次いでジクロ ロメタン中の７０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ フィーに付して表記生成物８７ｍｇを得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＲＭＳ（ｍ＋Ｈ）：８９３．５２０７調製例２１　 ＢＯＣ−β−Ｖａ　１−Ｐｈｅ　−（Ｎ−Ｍｅ）Ｈｉｓ（Ｔｓ）−ＣＶＡ−Ｍｂ ａ 調製例２０の表記生成物を標準的な手法に従ってジクロロメタン中のトリフルオ ロ酢酸で脱ＢＯＣ化する。

このアミン０．１０ミリモルおよびＢＯＣ−７３−Ｖａ　ｌ　２５．４ｍｇのジ クロロメタン０．８ｍ（２中撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン２０μＬ１ 続いてジエチルシアノホスホネート１８μＬを添加する。反応混合物を一晩撹拌 し、次いでジクロロメタン中の８０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッ シュクマトグラフイーに付して表記生成物９３．１ｍｇを得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＲＭＳ（ｍ＋Ｈ）：９９２．５８８１調製例２２　 ＢＯＣ−β−Ｖａ　１−Ｐｈｅ　−（Ｎ−Ｍｅ）　Ｈｉ　ｓ−ＣＶＡ−Ｍｂａ 調製例２１の表記生成物９１．８ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ５０ｍｇの少量のメタノール中溶液を一晩放置し、次いで減圧下で濃縮する。ジ クロロメタン中の（アンモニアで飽和した）５％メタノールを用いるシリカゲル 上での残渣のシリカゲルクロマトグラフィーにより表記生成物６８ｍｇを白色固 体として得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＲＭＳ（ｍ十Ｍ）：８３８．７５９２Ｍｂａ　トリ フルオロアセテート 調製例２２の表記生成物６４．７ｍｇのＬ　：　１　）　’Ｊフルオロ酢酸−ジ クロロメタン０．４ｍ１２中の溶液を１時間放置し、次いで急速に撹拌した１： ４エータルーへ牛サン中にゆっくりと滴下する。遠心することによって固体を単 離し、まず１：４エーテル−ヘキサン中で再スラリー化し、次いで回転して沈降 させることによって洗浄する。真空下で生成物を乾燥した後、表記生成物６５ｍ ｇを得る。

この生成物は水に可溶で、水性炭酸水素ナトリウムの添加に際して潰れ、ｐＨ７ のリン酸緩衝液の添加に際して再溶解する。

物理特性は以下の通りである。

ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　（ｍ＋Ｈ）ニア３８．５２４７ＩＣｉｏ　（ｎＭ）　：　０ ．４１ 調製例２３　ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｈｉｓ　（Ｔｓ）−ＣＶＡ　−１１ ｅ　−ＡＭＰ １９８９年１月２７日付は出願のＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ８９１０　Ｏ２４ ７に記載のごとくに調製したＨ　−（Ｎ−Ｍｅ）　Ｈｉ　ｓ（Ｔ　５）−ＣＶＡ −１］　ｅ−ＡＭＰ０．９８ミリモル、およびＢＯＣ−Ｐｈｅ３９２ｍｇのジク ロロメタン４．９ｍ１７中撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン２６０μＬ１ 続いてジエチルシアノホスホネート２３０μＬを添加する。反応混合物を一晩撹 拌し、次いでジクロロメタン中の３〜６％メタノールを用いるシリカゲル上のク ロマトグラフィーに付して表記生成物５８７ｍｇを得る。さらに該カラムを溶出 して回収されたアミン３０１ｍｇを得る。表記化合物の提案された構造は’ＨＮ ＭＲによって支持される。

調製例２４　ＢＯＣ−β−Ｖａ　１−Ｐｈｅ　−（Ｎ−Ｍｅ）　Ｈｉ　ｓ（Ｔ　 ｓ）　−ＣＶＡ　−１１ｅ　−ＡＭＰ調製例２３の表記生成物を標準的な手法に 従ってジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で脱ＢＯＣ化する。

このアミン９０．４ｍｇおよびＢＯＣ−β−Ｖａ、！２６ｍｇのジクロロメタン ０．７５ｍ（中撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン２０μＬ１続いてジエチ ルシアノホスホネート１８μＬを添加する。混合物を一晩撹拌し、次いでジクロ ロメタン中の３〜５％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに 付して表記生成物Ｌ１７ｍｇを得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＲＭＳ（ｍ＋Ｈ）：１１２６．６３８調製例２５　 ＢＯＣ−β−Ｖａ　Ｉ−Ｐｈｅ　−（Ｎ−Ｍｅ）　Ｈｉ　５−ＣＶＡ　−１１ｅ 　−ＡＭＰ 調製例２４の表記生成物０．１０　ミリモルおよび１−ヒドロキシベンゾトリア ゾール５３ｍｇの少量のメタノール中溶液を一晩放置し、次いで減圧下で濃縮す る。ジクロロメタン中の（アンモニアで飽和させた）２〜５％メタノールを用い るシリカゲル上での残渣のシリカゲルクロマトグラフィーにより表記生成物７４ ．７ｍｇを得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＲＭＳ（ｍ＋Ｈ）：９７２．６３１４調製例２５の 表記生成物２３．０ｍｇの１　：　１　トＩＪフルオロ酢酸−シクロロメタンの 数滴中溶液を１時間放置し、次いで急速に撹拌した１・２エーテル−ヘキサン１ ｏｒｒＮ２中にゆっくりと滴下する。

沈殿した固体を回転して沈降させ、１：２エーテル−ヘキサンで２回洗浄し、高 真空下で乾燥し、表記生成物２６ｍｇを白色固体として得る。該固体は水および ｐＨ７のリン酸緩衝液に可溶である。

物理特性は以下の通りである。

ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　（ｍ＋Ｈ）：８７２．５７８７Ｉ　Ｃ，、（ｎＭ）　：　０ ．２９ 調製例２６　ＢＯＣ−β−Ｖａ　Ｉ−Ｐｈｅ　−（Ｎ−Ｍｅ）　Ｈｉ　ｓ−ＣＶ Ａ−１１ｅ−ＡＭＰ　Ｎ−オキシド調製例２５の表記生成物４９．５ｍｇおよび ｍ−クロロ安息香酸１１．８ｍｇの少量のジクロロメタン中溶液を室温で３時間 撹拌し、次いで、ジクロロメタン中の（アンモニアで飽和させた）４〜７％メタ ノールを用いるシリカゲル上のクロマトグライーに直接骨して表記生成物３７． ３ｍｇを白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＲＭＳ（ｍ＋Ｈ）：９８６．６２１８ＨＰＬＣ（９ ０／１０メタノール／　Ｎ　ａ　Ｈｔ　Ｐ　Ｏ４−水和物５．２２ｇおよびプル ディック・アンド・ジャクソン水４ｅ中の８５％リン酸０．７６ｍＱを含有する 水性リン酸緩衝液、２５４ｎｍ）ｋ’：９．６゛ 実施例８　β−Ｖａ　Ｉ−Ｐｈｅ　−（Ｎ−Ｍｅ）　Ｈｉ　５−ＣＶＡ　−１１ ｅ−ＡＭＰ　Ｎ−オキシド　トリストリフルオロアセテート 調製例２６の表記生成物３５．９ｍｇの少量の１　：　１　）　ＩＪフルオロ酢 酸−ジクロロメタン中溶液を１時間放置し、次いで急速に撹拌したに２エーテル −ヘキサン１０ｍ１２中にゆっくりと滴下する。沈殿した固体を回転により沈降 させ、１：２エーテル−へ牛サンで２回洗浄し、高真空下で乾燥して表記生成物 ３９ｍｇを白色固体として得る。該固体は水およびｐＨ７のリン酸緩衝液に可溶 である。

物理特性は以下の通りである。

ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　（ｍ＋Ｈ）：８８８．５７３６Ｉ　Ｃｓ。（ｎＭ）　：　０ ．４３ 調製例２７　グリオキシル酸ベンジル （式Ｃ−２）チャートＣ参照 弐Ｃ−１のグリフール酸７６１ｍｇを加熱の助けによりアセトニトリル３ｍＱに 溶解する。溶液をジクロロメタン１０ｍ（！で希釈し、これに４−ジメチルアミ ノピリジン１２２ｍｇ、ベンジルアルコール３．１ｍ１２、およびジイソプロピ ルカルボジイミド１．７２ｍ１２を添加する。混合物を週末にわたって撹拌し、 次いで溶媒を窒素気流下で除去する。残渣をエーテル中にスリラリ−化し、濾過 し、濾液を少量の希塩酸および食塩水で洗浄し、乾燥する（硫酸マグネシウム） 。減圧下で溶媒を除去し、６０％エーテル−へ牛サンを用いるシリカゲル上のフ ラノ／ユクロマトグラフィーに残渣を付して、わずかにヘンシルアルコールを不 純物とする生成物１．５７ｇを無色油として得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲδ：２．４８．４．２１．５．２４．７．４調製例２８　（ベンジル オキシカルボニル）メチルジーｔｅｒｔ−ブチルホスフェート（式Ｃ−３）チャ ートＣ参照調製例２７の表記生成物５００ｍｇおよびＩＨ−テトラゾール４２２ ｍｇの乾燥テトラヒドロフラフ３甫Ｑ中溶液／懸濁液にホスホルアミディト試薬 ０．８４ｍ１２をアルゴン下で添加する。発熱し、まもなくテトラゾールが溶解 する。２時間後、発熱反応を押えるために添加の最終近くに水冷しつつ、ｍ−ク ロロ安息香酸５７０ｍｇのジクロロメタンＡｍＱ中溶液をゆっ（りと添加する。

反応混合物を重亜硫酸ナトリウム洗浄による水性仕上げ処理に付し、該物質を８ ％アセトン−ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ ィーに付して表記生成物９７８ｍｇを無色油として得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲδ：１．４８．４．５５．５．２３．７．４ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　（ｍ ＋Ｈ）：３５９．１６５２調製例２９　カルボキシメチルジーｔｅｒｔ−ホスフ ェート（式Ｃ−４）チャートＣ参照 ６０ｐｓ　ｉの水素下、調製例２８の表記生成物５７５ｍｇのエタノールＳｍＱ 中溶液を炭素上の５％パラジウムと共に一晩振盪し、次いでセライトを通して濾 過する。減圧下でｉＩ！液を濃縮して表記生成物２９３ｍｇを無色油として得る 。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲδ：１．４９．１．５１．４，５４．８．６ａｌｕ例３０　ビニル酢 酸ベンジル（式Ｄ−２）チャートＤ参照ビニル酢酸５ｍ（２、ベンジルアルコー ル５．７ｍＱ、および４−ジメチルアミノピリジン０．６１ｇのジクロロメタン ５０ｍ（２中撹拌溶液にタカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）　８　、２　 ｍＱを約４５分間にわたって滴下漏斗を介して添加する。該添加により溶液が穏 やかに沸騰する。１８時間後、混合物をジイソプロピル尿素から濾過し、濾液を 減圧下で濃縮する。エーテル−ヘキサンを残渣に添加し、この混合物を再度濾過 する。ｍ液を希酸および希塩基で洗浄し、乾燥しく硫酸マグネシウム）、減圧下 で濃縮して黄色源を得る。短いカラムを通じての高真空下での蒸留（沸点８０〜 ８２°／約０．１ｍｍＨｇ）により表記生成物８．９４　ｇを無色液体として得 る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲδ：　３．１４．５．１４．５．１６〜６．２０．５．８８〜（式Ｄ −３）チャートＤ参照 アルゴン下、セプタムラバーで蓋をした火炎乾燥Ｌｏｏｍ（フラスコに、ボラン −テトラヒドロフラン（わずかＬＭ）２５ｒｒＨ２をンリンジで入れる。撹拌し た溶液を水浴中で冷却し、それに、２−メチル−２−ブテン３．５３ｇの乾燥テ トラヒドロフランＢｍＱ中溶液を約１５分間にわたってカニユーレを介して添加 する。該添加に続き、清澄な溶液を００まで加温し、クエンチング完了を通じて そこに保持する。９０分後、調製例３０の表記生成物４．４１ｇ（鈍物）を２０ 分間にわたって添加し、混合物をさらに３０分間ｏ′ｃで撹拌する。次いで、水 １ｍ＆を注意深く添加し、続いて３０％過酸化水素８．３ｍＱおよび３Ｎ水酸化 ナトリウム９．３ｍＱの混合物を添加する。混合物をエーテルで３回抽出し、有 機相を希塩基で洗浄し、亜硫酸ナトリウム乾燥しく硫酸マグネシウム）、減圧下 で濃縮する。５０〜１００％エーテル−ペンタンを用いるシリカゲル上におけね る残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより表記生成物２゜２１ｇを無色油と して得る。

物の特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲδ：１．６１、１．９１，２．５０．３６９．５１３、ｇ判例３２　 ３−（ヘンシルオキシカルボニル）プロピルジーｔｅｒｔ−ブチルホスフェート （式Ｄ−４）チャートＤ調製例３１の表記生成物７７７ｍｇおよびＩＨ−テトラ ゾール５６０ｍｇの乾ｉテトラヒドロフランｍＱ中溶液／懸濁液にホスホルアミ ダイイト試薬１．１５ｍ１２を添加する。発熱し、該テトラゾールがまもなく溶 解する。１８時間後、発熱反応を押えるために添加の終了近くでは氷冷しつつ、 ｍ−クロロ安息香酸８１２ｍｇのジクロロメタン６ｍｆ中溶液をゆっくりと添加 する。重亜硫酸ナトリウム洗浄して反応混合物を水性仕上げし、物質を５〜１０ ％アセトン−ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ ィーに付して表記生成物１．４６ｇを無色油として得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲδ：１．４７．１．５１．２．０．２．５１．４．０．５゜１２．７ ．４ ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　（ｒｒ＋＋Ｈ）：　３８７．１９４４調製例３３３−カルボ キシプロピル　ジーｔｅｒｔ−ブチル　ホスフェート（式Ｄ−５）チャートＤ参 照 調製例３２の表記生成物１５５ｍｇのエタノール２ｍ１２中溶液を６０ｐｓ　ｉ の水素下で炭素上の５％パラジウムと共に一晩振盪し、次いでセライトを通して 濾過する。減圧下で濾液を濃縮して表記化合物１００ｍｇを無色油として得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲδ：　１．４７．１．５３．２．０．２．５．４．０．７．３ 調製例３４（ｔ−Ｂｕ○）、Ｐ　（０）ＯＣＲ，Ｃ〇−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−（Ｎ− Ｍｅ）Ｈｉ　５−ＬＶＡ−１１ｅ−ＡＭＰ（式Ｅ−２）チャートＥ参照 式Ｅ−１のペプチド８３ｍｇおよび調製例２９の弐Ｃ−４の酸５４ｍｇのジクロ ロメタン０．６ｒ＋ｌ中溶液にジイソプロピルカルボジイミド１９μＬを添加す る。１８時間後、反応混合物をジクロロメタン中の（アンモニアで飽和させた） ４〜６％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに直接付して表 記生成物５５゜３ｍｇを白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＲＭＳ（ｍ＋Ｈ）：１０８０．６２２調製例３５　 （ｔ”−Ｂｕ、Ｏ）、Ｐ（０）’ＯＣＨ，Ｃ○−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ　−（Ｎ−Ｍｅ ）　Ｈｉ　５−ＬＶＡ−Ｉ　ｌ　ｅ　−ＡＭＰ　’Ｎ−オキシド（式Ｅ−３）チ ャートＥ参照調製例３４の表記生成物４８．１．ｍｇおよびｍ−クロロ安息香酸 、１０ｍｇの溶液を２時間撹拌し、次いで水性重亜硫酸ナトリウム数滴でクエン チする。溶媒をポンプで除去し、ジクロロメタン中の（アンモニアで飽和させた ）４〜６％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣を付し て表記生成物３１．、７．ｍ　ｇを白色画体として得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＥＭＳ（ｍ＋Ｈ）：１０９６．６２１実施例９−　 （ＨＯ）、Ｐ　（０）ＯＣＲ，Ｃｏ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍｅ）　Ｈｉ　５ −ＬＶＡ−Ｉ　ｌ　ｅ−ＡＭＰビス塩酸塩（式Ｅ−４）チャートＥ 調製例３４の表記生成物２０．２ｍｇの４Ｍ塩酸０．５ｍ（中溶液を１時間放置 し、次いで高真空下で溶媒を水酸化カリウムトラップを介して除去する。残渣を 無水アルコールに溶解し、次いでこれを注意深くポンプで除去し、この処理を１ 回繰り返す。次いで、残渣を水に溶解し、溶液を凍結乾燥して表記生成物１８． ５ｍｇを綿状白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　（ｍ＋Ｈ）：９５６．５０４２ＨＰＬＣ（９０／１０メタノ ール／ＮａＨｔＰＯａ−水和物５．２２ｇおよびプルディック・アンド・ジャク ソン水４Ｑ中の８５％リン酸０．７６ｍρを含有する水性リン酸緩衝液、２５４ ｎｍ）Ｋ”　。

１．７ （Ｎ−Ｍｅ）　Ｈｒ　５−ＬＶＡ　−Ｉ　Ｉ　ｅ　−ＡＭＰＮ−オキシド　ビス 塩酸塩 （式Ｅ−５）チャートＥ参照 調製例３５の表記生成物４７ｍｇの４Ｍ塩酸１ｍｆ２中溶液を１時間放置し、次 いで溶媒を高真空下で水酸化カリウムトラップを介してポンプで除去し、この処 理を１回繰り返す。残渣を無水エタノールに溶解し、これを次いで水に溶解し、 溶液を凍結乾燥して表記生成物４１ｍｇを綿状白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　（ｍ＋Ｈ）：９８４．４９４５ＨＰＬＣ（９０／１０メタノ ールＺ　Ｎａ　Ｈｚ　ｐ　Ｏ４−水和物５．２ｇおよびプルディック・アンド・ ジャクソン水４１２中の８５％リン酸０．７６ｍｆ２を含有する水性リン酸緩衝 液、２５４ｎｍ）ｋ’　：　１．７Ｉ　Ｃ，ｏ（ｎＭ）：　２．５ 調製例３６　（ｔ−ＢｕＯ）、Ｐ（０）Ｏ（ＣＨ，）、Ｃ０−Ｐｒ。

−Ｐｈｅ　−Ｈｉ　ｓ　（Ｔｓ）　−ＬＶＡ−Ｉ　ｌ　ｅ　−ＡＭＰ １９８８年１月２０日付は出願の米国特許出願０７／１４７０７３号、および１ ９８６年３月５日に公開された公開欧州特許出願０１７３４８Ｌ号に記載されて いるごとくに調製したＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ　（Ｔｓ）　−ＬＶＡ−Ｉ　Ｉ 　ｅ−ＡＭＰ、式Ａ−１のペプチドのトシル保護基アナログ９８．４ｍｇ、およ び調製例３３の式Ｄ−５の酸約０．３ミリモルのジクロロメタンＬｍＱ中撹拌溶 液にジイソプロピルエチルアミン３５μＬ、続いてジエチルシア／ホスホネート ２０μＬを添加する。反応混合物を一晩撹拌し、次いでジクロロメタン中の４〜 ７％メタ／−ルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記化合物 １０６ｍｇを黄褐色発泡体として得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＲＭＳ　（ｍ−”、Ｈ）：　１２６２調製例３７　 （ｔ　Ｂｕｄ）ｙＰ　（○）　Ｏ（ＣＨｔ）　３ｃｏ　Ｐ　ｒ　。

−Ｐｈｅ　−Ｈｉ　５−ＬＶＡ−Ｉ　１　ｅ−ＡＭＰ調製例３６の表記生成物３ １．６ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１１ｍｇの少量のメタノー ル中溶液を一晩放置し、次いで減圧下で濃縮する。ジクロロメタン中の（アンモ ニアで飽和した）５〜７％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィ ーに残渣を付して生成物３２．１ｍｇが得られるが、これは未同定のシリコン由 来の汚染物をい（らか含有する所望の化合物である。

再度クロマトグラフィーに付して該汚染物から生成物を分離して１５．８ｍｇの 回収を得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＲＭ’Ｓ（ｍ＋Ｈ）：１１０８．６５４実施例１１ 　（ＨＯ）　２Ｐ　（０）○（ＣＨ２）　３ＣＯ−Ｐ　ｒ　ｏ　−Ｐｈｅ−Ｈｉ ｓ−ＬＶＡ−Ｉ　Ｉｅ−ＡＭＰビス塩酸塩 Ｍ製例３７の表記生成物１５．５ｍｇのテトラヒドロフラン。、２５ｍ１ｌ中溶 液に８Ｍ塩酸０．２５ｍＣを添加する。１時間後、水酸化カリウムトラップを介 して、高真空下で溶媒をポンプで除去し、残渣を水に溶解し、凍結乾燥して表記 生成物１４．８ｍｇを白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　（ｍ＋Ｈ）：９９６．５３５４Ｉ　Ｃｓｏ　（ｎＭ）　：　 ０．４５ 調製例３８　（ｔ−Ｂｕｄ）、Ｐ　（０）Ｏ（ＣＨ，）、Ｃ０−Ｐｒ。

−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５（Ｔｓ）−ＬＶＡ−Ｉ　Ｉ　ｅ−ＡＭＰＮ−オキシド 調製例３６の表記生成物３８．１ｍｇおよびｍ−クロロ安息香酸１２ｍｇのジク ロロメタン０．３ｍＱ中溶液を２時間放置し、固体亜硫酸ナトリウムでクエンチ する。ジクロロメタン中の３〜７％メタノールを用いるシリカゲル上での混合物 のクロマトグラフィーにより、表記化合物２７．８ｍｇを白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＲＭＳ　（ｍ＋Ｈ）：１２７８調製例３９　（ｔ− Ｂｕｄ）、Ｐ　（０）Ｏ（ＣＨ，）、Ｃ０−Ｐｒ。

−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＬＶＡ−１１ｅ−ＡＭＰ　Ｎ　−オキシド 調製例３８の表記生成物２５．７ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール １１ｍｇの少量のメタノール中溶液を一晩放置し、次いで減圧下で濃縮する。ジ クロロメタン中の（アンモニアで飽和させた）５〜８％メタノールを用いるシリ カゲル上のシリカゲルクロマトグラフィーに残渣を付して表記化合物１８．０ｍ ｇを得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＲＭＳ（ｍ＋Ｈ）：１１２４．６５２実施例１２　 （ＨＯ）２Ｐ（０）Ｏ（ＣＨ２）　３Ｃ○−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＬＶＡ− １１ｅ−ＡＭＰ　Ｎ−オキシドビス塩酸塩 調製例３９の表記生成物１４．９ｍｇのテトラヒドロフラン０．２５ｒＪ中溶液 に８Ｍ塩酸０．２６−を添加する。１時間後、水酸化カリウムトラップを介し、 溶媒をポンプで除去し、残渣を水に溶解し、凍結乾燥して表記生成物１１．０ｍ ｇを白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　（ｍ＋Ｈ）：１０１２．５３４Ｉ　Ｃ＝ｏ　（ｎＭ）　：　 １．９ 調製例４０　（ｔ−Ｂｕｄ）、Ｐ　（０）ＯＣＨ，ＣＯ−Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍｅ） 　Ｈｉ　ｓ　（Ｔ　ｓ）　−ＬＶＡ−１１ｅ　−Ｍ　Ｐ １９８８年１月２０日付は出願の米国特許出願０７／１４７０７３号、および１ ９８６年３月５日に公開された公開欧州特許出願０１７４８１号に記載さている ごと（に調製したＨ−Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｈｉ　ｓ　（Ｔｓ）−ＬＶＡ−ＩＬ ｅ−ＡＭＰ　１２４ｍｇ、およびｍ１１１２９の式Ｃ−４の酸約０．２５ミリモ ルのジクロロメタン１ｍＱ中撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン４９μＬ１ 続いてジエチルシアノホスホネート２６μＬを添加する。反応混合物を一晩撹拌 し、次いでジクロロメタン中の３〜６％メタノールを用いるシリカゲル上でのク ロマトグラフィーにより表記化合物１２９　ｍ　ｇを得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＲＭＳ（ｍ＋Ｈ）：１１３７．５８１ｉユ　（ｔ− Ｂｕｄ）、Ｐ　（０）○ＣＨ，ＣＯ−Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍｅ）　Ｈｉ　５−ＬＶＡ 　−Ｉ　ｌ　ｅ−ＡＭＰ調製例４０の表記生成物３６．１ｍｇおよび１−ヒドロ キシベンゾトリアゾール１３ｍｇの少量のメタノール中溶液を一晩放置し、次い で減圧下で濃縮する。ジクロロメタン中の（アンモニアでｉＨ］させた）５〜７ ％メタノールを用いるシリカゲル上のシリカゲルクロマトグラフィーにより表記 化合物１３．２ｍｇを白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＲＭＳ（ｍ＋Ｈ）：９８３．５７２４実施例１３　 （ＨＯ）＝Ｐ　（０）ＯＣＨ＊ＣＯＰｈｅ　（Ｎ　Ｍｅ）Ｈｉｓ−ＬＶＡ−１１ ｅ−ＡＭＰビス塩酸塩調製例４１の表記生成物１３ｍｇの４Ｍ塩酸０．５ｍｆ２ 中溶液を９０分間放置し、次いで窒素下で蒸発乾固する。残渣を水に溶解させ、 この溶液を凍結乾燥して表記生成物１２．５ｍｇを白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　（ｍ＋Ｈ）：８７１．８３Ｉ　Ｃ３ｏ　（ｎＭ）　：　１　 ：５ 調製例４２　（ｔ　Ｂ　ｕｏ）　ｔＰ　（０）　０ＣＨｔＣ〇−Ｐｈｅ−β−Ａ ｓｐ（α−０Ｂｎ）−ＬＶＡ−Ｉ　１ｅ−ＡＭＰ１９８８年１０月１１日付は出 願のＰＣＴ特許出願Ｐ　ＣＴ／Ｕ　Ｓ８８１０３４３６号に記載されているごと くに調製した式Ｇ−１のＨ−Ｐｈｅ−β−Ａｓ　ｐ　（α−０Ｂｎ）−ＬＶＡ− Ｉ　Ｉ　ｅ−ＡＭＰｌ　１７ｍｇ、および調製例２９の弐Ｃ−４の酸約０．３ミ リモルのジクロロメタン０．５ｍ１２およびジメチルホルムアミド０．７ｍＱ中 撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン３１μＬ１続いてジエチルシアノホスホ ネート２７μＬを添加する。反応混合物を一晩撹拌し、次いでジクロロメタン中 の３〜８％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより表記化 合物７８．０ｍｇを得る。

物理特性は以下の通りである。

ＩＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＲＭＳ　（ｍ＋Ｎ）：ＬＯ３７調製例４３　（ｔ− Ｂｕｄ）、Ｐ　（０）ＯＣＨ，Ｃｏ−Ｐｈｅ−β−Ａｓ　ｐ−ＬＶＡ　−Ｔ　ｌ 　ｅ　−ＡＭＰ調製例４２の表記生成物７７ｍｇ、ギ酸アンモニウム５０ｍｇ、 オヨヒ炭素上の５％パラジウム４０ｍｇのジメチルホルムアミド１ｍＱ混合物を アルゴン下で２日間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、真空下で濃縮する 。ジクロロメタン中の５〜１５％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグ ラフィーに残渣を付して表記生成物３３．３ｍｇを白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＲＭＳ　（ｍ＋Ｈ）：９４７実施例１４　（ＨＯ） 、Ｐ　（０）ＣＨ，Ｃ０−Ｐｈｅ−β−Ａｓｐ−ＬＶＡ−１１ｅ−ＡＭＰ塩酸塩 Ｍ製例４３の表記生成物３３．３ｍｇのテトラヒドロフラン０．４ｍＱ中溶液に 濃塩酸０．２ｍ（２を添加する。４５分後、揮発物をポンプで除去し、残渣を水 に再溶解し、凍結乾燥して表記生成物２５゜８ｍｇを得る。

物理特性は以下の通りである。

ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　（ｍ＋Ｈ）：　８７３．３：＋５６Ｐ　ｈ　ｅ　−（Ｎ−Ｍ ｅ）　Ｈｉ　ｓ　（Ｔ　ｓ）　−ＣＶＧ１９８８年８月１９日付は出願の米国特 許出願２３４４１３号に記載されているごとくに調製したＨ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ− （Ｎ−Ｍｅ）Ｈｉ　ｓ　（Ｔｓ）−ＣＶＧ５０ｍｇ、および調製例２９の式Ｃ− ４の酸約０．２ミリモルのジクロロメタン０．２ｍ１２中撹拌溶液にジイソプロ ピルカルボジイミド１３μＬを添加する。２４時間後、混合物を３〜５％メタノ ール−ジクロロメタンでのシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記化合 物３７．１ｍｇを白色発泡体として得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＨＲＭＳ（ｍ−ｉ−Ｈ）：１０４３　５２５調製例４ ５　（ｔ−Ｂｕｄ）　２Ｐ　（○）ＯＣＨ，Ｃｏ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ　−（Ｎ−Ｍ ｅ）Ｈｉ　５−ＣＶＧ調製例４４の表記生成物３７ｍｇおよび１−ヒドロキシヘ ンシトリアゾール２０ｍｇの少量のメタノール中溶液を一晩放置し、次いで減圧 下で濃縮する。ジクロロメタン中の（アンモニアで飽和させた）４〜６％メタノ ールを用いるシリカゲル上での残渣のクロマトグラフィーにより表記化合物１９ ．４ｍｇを白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＩＨＮＭＲおよびＦＡＢ　ＭＳ　（ｍ＋Ｈ）：　８８９実施例１５　（ＨＯ）、 Ｐ　（０）ＯＣＨ，Ｃｏ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｈｉ　５−ＣＶＡ塩酸 塩 調製例４５の表記生成物１９．２ｍｇの少量の４Ｍ塩酸中溶液を７５分間放置し 、次いで溶媒をポンプで除去する。残渣を少１の無水メツクールに溶解し、これ を注意深くポンプで引いて除去し；この処理を１回繰り返す。残渣を水に溶解し 、溶液を凍結乾燥して表記生成物１６．９ｍｇを綿状白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　（ｍ＋Ｈ）：　７７７゜３９５６Ｉ　Ｃ６ｏ　（ｎＭ）：　 ３．４ ３１１１例４５　３−アミ／−３，３−ジメチルプロパン酸エチル（式Ｆ−２） チャートＦ参照 ジメチルアクリル酸エチル６４１ｍｇをアンモニアの飽和エタノール溶液１０ｍ ｆ２に溶解させる。テフロンＡｃｅ糸プラグによって密封できる厚壁ガラス容器 に含有させる。溶液を氷−塩浴中、−１５°まで冷却し、レフチャー・ボトルか らのアンモニアで再度飽和させる。該試験管を密封し、安全防具の背後で加熱し て８０まで加熱する。２２時間後、該試験管を冷却し、窒素をパージしてアンモ ニアの大部分を除去する。減圧下で残存する溶媒を除去して表記生成物６４５ｍ ｇが得られ、これには少量の出発物質が不純物として含まれる。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲｌ、２３；１．３０；１．６５；２．３９；４．１５ａｌ１４６　３ −ブチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルプロパン酸エチル（弐Ｆ− ３）チャートＦ調製例４５の表記生成物６４５ｍｇのジクロロメタン１０ｍＱ中 溶液にＢＯＣ無水物９７０ｍｇを添加する。３日後、溶液を濃縮し、残虐をベキ チン中の１０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して 表記生成物８８０ｍｇを無色油として得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲ’　１．２６；　１．３８：　１．４４：２．６７；４．１３；４． ９ 調製例４７３−ブチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルプロパン酸（ 弐Ｆ−４）チャートＦ参照調製例４６の表記生成物４９１ｍｇ　（２，００ミリ モル）のテトラヒドロフラン４ｍｅ中溶液に１Ｍ水酸化カリウム２．２ｍｇを添 加する。混合物を激しく一晩撹拌し、次いで窒素下でテトラヒドロフランを除去 する。残存する水性相をジクロロメタンで１回洗浄し、次いで酸性化する。白色 の沈殿をジクロロメタン３回分で抽出し、合した有機相を硫酸マグネシウムで乾 燥し、減圧下で濃縮して表記生成物３５８ｍｇを無色油として得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲｌ、４１；１．４６；２．７５調製例４８　３−ブチルオキシカルボ ニルアミノ−３，３−ジメチルプロパ／イル−Ｐｈｅ−Ａｓｐ　（ａ−ＯＢｎ） −ＬＶＡ−Ｍｂａ　（式Ｇ−２；Ｒ３，はＭｂａ）チャートＧ参照 調製例４７の表記生成物１２．２ｍｇおよび弐〇−２のＨ−Ｐｈｅ−Ａ”Ｓｐ　 （ＯＢｎ）−ＬＶＡ−Ｍｂａ　（式中、Ｒ３０はＭｂａ）２８゜１ｍｇのジクロ ロフランＯ，，ＡｍＱ中撹拌溶液にジイソブ口ピルエチルアミン１０μＬおよび ジエチルホスホリル１９μＱを添加する。

１８時間後、混合物をジクロロメタン中の２〜３％メタノールを用いるシリカケ ル上のクロマトグラフィーに付して表記生成物４０゜９ｍｇを黄色固体として得 る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲｏ、７〜０．９．　１．０〜１．６．　２．３８．　２．５〜３．７ ．　４．７．　５．０．　７．１〜７．３ＦＡＢ　ＭＳ　（ｍ＋Ｈ）−８５３ 調製例４９３−ブチルオキシカルボニルアミ／−３，３−ジメチルプロパノイル −Ｐｈｅ−Ａｓｐ　（ａ−ＯＢｎ）−ＬＶＡ−Ｉ　Ｉ　ｅ−ＡＭＰ（式Ｇ　２： ＲｓｏはＩｌｅ−ＡＭＰ）チャートＧ参照 調製例４７の表記生成物２８ｍｇおよびＨ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＬＶＡ −１１ｅ−ＡＭＰ７８．８ｍｇのジクｏｏメタン０．７　ｍＱおよびジメチルホ ルムアミド０．５ｍｆ２中撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン２１μσおよ びジエチルホスホリル１８μＣを添加する。１８時間後、混合物をジクロロメタ ン中の４〜６％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して 表記生成物８２、！５ｍｇを白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＩＨＮＭＲＯ，７〜０．９．’１．１０．　１．１５．　１．２〜１．８゜２． ３９．　２．５〜２．８．　４．３〜４．５．　５．１．　７．０〜７．５．　 ８゜ＦＡＢ　ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＝９８７ ９８７調製　３−ブチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルプロパノイ ル−Ｐ　ｈ　ｅ　−（Ｎ−Ｍｅ）Ｈｉ　ｓ　（Ｔ　ｓ）−ＬＶＡ−Ｍｂａ　（式 Ｂ−２：ＲｔｏはＭ　ｂ　ａ　）チャートＢ参照 調製例４７の表記生成物３１．５ｍｇおよびＲ６゜がＭｂａである式Ｂ−１のＨ −Ｐｈ　ｅ　−（Ｎ−Ｍｅ）Ｈｉ　ｓ（Ｔ　ｓ）−ＬＶＡ−Ｍｂ　ａｏ、　１２ 　ミリモルのンクロロフラン１．Ｏｍａ中撹拌懸濁液に／イソプロピルエチルア ミン２５μＱおよびジエチルホスホリル２３μＱを添加する。１８時間後、混合 物を酢酸エチルでのシリカケル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表記 生成物１１４ｍｇを黄色味がかった浦として得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲｏ、５〜１．６．　１．８３．　２．０．　２．２０．　２．５７゜ ２．９〜３．０．６８〜７．６ ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　（ｍ＋Ｈ）＝９５２．５５９３調製例５１３−ブチルオキシ カルボニルアミノ−３，３−ジメチルプロパ／イル−Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｈｉ 　５（Ｔｓ）−ＬＶＡ−ｒ　ｌ　ｅ−ＡＭＰ（式Ｂ−２：Ｒ，。はＩｌｅ−ＡＭ Ｐ）チャートＢ参照 調製例４７の表記生成物２４ｍｇおよびＲ３゜がＩｌｅ−ＡＭｐである弐Ｂ−１ のＨ−Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｈｉ　ｓ　（Ｔｓ）−ＬＶＡ−Ｉ　Ｉ　ｅ−ＡＭＰ ９１．２μモルの／クロロメタン０．９ｍ１７中撹拌溶ｌ夜にジイソプロピルエ チルアミン１９μＱおよびジエチルホスホリル１７μＱを添加する。１８時間後 、混合物をジクロロメタン中の３〜５％メタノールを用いるシリカゲル上のクロ マトグラフィーに付して表記生成物８４ｍｇを白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ０、６〜１．８．　１．８〜３．６．　２．３８．　２．７６ ゜４．４〜４．６．　７．０〜７．９．　８．４９ＦＡＢ　’ＨＲＭＳ　（ｍ＋ Ｈ）＝１０８６．６１６調製例５２３−ブチルオキシカルボニルアミノ−３，３ −ジメチルプロパノイル−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−ＬＶＡ−Ｍｂａ（式Ｇ−３、Ｒ３， はＭ　ｂ　ａ　）チャートＧ参照６０ｐｓｉのＨ，下、調製例４８の表記生成物 ４３μモルの少量のメタノール中溶液を５％Ｐｄ／Ｃ約３０ｍｇと共に１８時間 振盪し、次いでセライトを通して濾過する。減圧下で濾液を濃縮し、残渣をジク ロロメタン中の４〜１４％メタノールを用いるシリカケル上のクロマトグラフィ ーに付して表記生成物２８．９ｍｇを白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　（ｍ＋Ｈ）＝８００．４５７１ＨＰＬＣ（７０／３０メタノ ール／　Ｎ　ａ　Ｈ２Ｐ　Ｏ４−水和物５，２２ｇおよびプルディック・アンド ・ジャクソン水４Ｑ中の８５％リン酸０．７６ｍ＆を含有する水性リン酸緩衝液 ；　２２５ｎｍ）ｋ’　−チルプロパノイル−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−ＬＶＡ−ＡＭＰ （式Ｇ−３：　Ｒ３，はＩｌｅ−ＡＭＰ）チャートＧ参照 調製例４９の表記生成物８２ｍｇ、ギ酸アンモニウム５３ｍｇ、および５％Ｐｄ ／Ｃ３０ｍｇのジメチルホルムアミド０．ＳｍＣｍＣ中物合物ルコン下で一晩撹 拌する。この時点で、混合物は固体であり、そこで充分なメタノールを添加して 流動性を回復させ、該混合物をさらに４日間撹拌する。混合物をセライトを通し て濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。ジクロロメタン中の５〜１５％でのシリカ 上での残渣のクロマトグラフィーにより表記生成物６９．４ｍｇを白色固体とし て得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲｏ、６〜０．９．　１．０２．　１．０８．　１．３１．　１．６〜 １、９．、２．２〜２．８．　４．２〜４．６．　７．０〜７．２．　７．５゜ ８．３４ ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　（ｍ＋Ｈ）−８９６，５４８４ＨＰＬＣ（７０／３０メタノ ール／　Ｎ　ａ　Ｈ２ｐ　Ｏ４−水和物５．２２ｇおよびプルディック・アンド ・ジャクソン水４７２中の８５％リン酸０．７６ｍ１２を含有する水性リン酸緩 衝液、２５４ｎｍ）ｋ″　＝６．６ 調製例５４３−ブチルオキシカルボニルアミノ−３，３−７メチルプロバノイル ーＰｈｅ　−（Ｎ−Ｍｅ）　Ｈｉ　ｓ　−ＬＶＡ−Ｍｂａ、（式Ｂ−３：Ｒ２ｏ はＭ　ｂ　ａ　）チャートＢ参照 調製例５０の表記生成物１’１２ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアソール ５０ｍｇのメタノール１ｍＱ中溶液を１８時間放置し、次いて減圧下で濃縮する 。残渣をジクロロメタン中の（アンモニアで飽和させた）２５〜５％メタノール を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記生成物６９．８ｍｇを 白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＩＨＮＭＲ０，７〜０．９．　１．１〜１．８．　２．０．　２．４．　２．７ ７、　３．０〜３．６．　７．．１〜７．６ＦＡＢ　ＭＳ　（ｍ＋Ｈ）＝７９８ ．５４８７ＨＰＬＣ（９０／１０メタ／−ル／　Ｎ　ａ　Ｈ２Ｐ　Ｏ４−水和物 ５．２２ｇおよびプルディック・アンド・シャクソン水４（２中の８５％リン酸 ０．７６ｍ（！を含有する水性リン酸緩衝駅；　２２，５ｎｍ）ｋ’　＝６．７ 調製例５５３−ブチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルプロパメイル −Ｐｈｅ　−（Ｎ−Ｍｅ）　Ｈｉ　ｓ　−ＬＶＡ　−Ｉ　］　ｅ−ＡＭＰ　（式 Ｂ３：Ｒ２０はＩｌｅ−ＡＭＰ）チャートＢ参照 調製例５１の表記生成物８３．９ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ３５ｍｇのメタノール１ｍ１２中溶液を１８時間放置し、次いで減圧下で濃縮す る。ジクロロメタン中の（アンモニアで飽和させた）３〜５％メタノールを用い るシリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣を付して表記生成物６５．９ｍｇを 白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

’ＨＮＭＲ０，４〜０．６．　０．７〜１．８．　２．０〜２．４．　２．９゜ ３．３，４．４〜４．７，７．１〜７．７，８．４８ＦＡＢ　ＨＲＭＳ（ｍ−！ −Ｈ）＝９３２．５９８４ＨＰＬＣ（９０／１０メタノール／　Ｎ　ａ　Ｈｔ　 Ｐ　Ｏ４−水和物５．２２ｇおよびプルディック・アンド・ジャクソン水４１２ 中の８５％リン酸０．７６ｍＱを含有する水性リン酸緩衝液）；２５４ｎｍ）ｋ ’　＝７．３ 実施例１６　３−アミノ−３，３−ジメチルプロパノイル−Ｐｈｅ−Ｂ−Ａｓｐ −ＬＶＡ−Ｍｂａ　トリフルオロアセテート（式Ｇ−４：ＲｓｏはＭ　ｂ　ａ　 ）チャートＧ参照調製例５２の表記生成物１７．３ｍｇに１　：　ＩＴＦＡ−ジ クｏ。

メタン約０．５ｍ（７を添加する。溶液を２時間放置し、次いで急速に撹拌した １：１工−テル〜ヘキサン１０ｍ（に添加する。生成物をフリット・ディスク（ 微多孔質）を通して濾過し、１：１エーテル−ヘキサンで十分洗浄し、高真空下 で一定重量まで乾燥して表記生成物１３ｍｇを白色固体として得る。

物理特性は以下の通りである。

ＦＡＢ　ＲＭＳ　（ｍ＋Ｈ）＝６６２．４４９４実ｍ例１７　３−アミノ−３， ３−ジメチルプロパノイル−Ｐｈｅ−Ｂ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−ＬＶＡ−１１ｅ−Ａ ＭＰトリフルオロアセテート（式Ｇ４：Ｒ３０はｒｌｅ−ＡＭＰ）チャートＧ参 照 調製例５３の表記生成物５７．２ｍｇに１　：　１　ト１／フルオロ酢酸−ジク ロロメタン約０．５ｍ＋２を添加する。該溶液を１時間放置し、次いで急速に撹 拌した１：１エーテル−ヘキサン１５ｍ１２に添加する。生成物をフリット・デ ィスク（微多孔質）を通して濾過し、１：１エーテル−ヘキサンで十分洗浄し、 高真空下で一定重量まで乾燥して表記生成物６９ｍｇを白色固体として得る。こ の物質は０．９％水性塩化ナトリウム中に５ｍｇ／ｍＱを超える溶解度を有する 。

物理特性は以下の通りである。

ＦＡＢ　ＭＳ　（ｍ＋Ｈ）＝７９６ ＨＰ　Ｌ　（、（７０／３０メタノール／　Ｎａ　Ｈｘ　Ｐ　Ｏ４−水和物５． ２ｇおよびプルディック・アンド・ジャクソン水４Ｑ中の８５％リン酸０．７６ ｍｆ２を含有するリン酸緩衝液）；　２５４ｎｍ）ｋ’＝６．２実施例１８　３ −アミノ−３，３−ジメチルプロパノイル−Ｐｈｅ（Ｎ　Ｍｅ）Ｈｉｓ　ＬＶＡ 　Ｍｂａ　−トリフルオロアセテート（式Ｂ　４：ＲｔｏはＭ　ｂ　ａ　）チャ ートＢ参照 調整＋、５＋ｌ　Ｆ、、　４の表記生成物５８．６ｍｇに１　：　１　）　’Ｊ フルオロ酢酸−ジクロロメタン約０．５ｍＱを添加する。該溶液を１時間放置し 、次いで急速に撹拌した１：１エーテル−へ牛サン１５ｍ（２に添加する。該生 成物をフリ・、ト・ディスク（微多孔質）を通して濾過し、１：１エーテル−へ 牛サンで十分洗浄し、高真空下で一定重量まで乾燥して表記生成物５３ｍｇを白 色固体として得る。この物質は０．９％水性塩化ナトリウムに対して５　ｍ　ｇ 　／　ｍρを超える溶解度を宵する。

物理特性は以下の通りである。

ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　（ｍ二Ｈ）＝８９８．４９４９実施例１９３−アミノ−３， ３−ジメチルプロパノイル−Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍｅ）　Ｈｉ　５−ＬＶＡ−Ｉ　１ 　ｅ−ＡＭＰトリフルオコアセテート（弐Ｂ−４・Ｒ３゜はＩｌｅ−ＡＭＰ）チ ャートＢ参照 調製例５６の表記生成物５２．５ｍｇに１：１トリフルオロ酢酸−ジクロロメタ ン約０．５ｍ１２を添加する。該溶液を１時間放置し、次いで、急速に撹拌した １：１エーテル−ヘキサン１５ｍ１２に添加する。生成物をフリット・ディスク （微多孔質）に通して濾過し、１：１エーテル−へ牛サンで充分に洗浄し、高真 空下で一定重量まで乾燥して表記生成物５９ｍｇを白色固体として得る。この物 質は水およびｐＨ７緩衝液に溶解するのが容易である。

物理特性は以下の通りである。

ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　（ｍ＋Ｈ）＝８３２．５４８０実施例２０〜３７ 商業的に入手可能であるか、あるいは当該分野で公知の方法によって容易に調製 される出発物質および反応体を用い、前記したのに同様のプロセスおよび手法に 従って、示された物理特性を有する本発明の以下の化合物を調製する。

（２０）　７−Ｇ　ｌ　ｕ−Ｐ　ｒｏ−Ｐｈｅ　−Ｎ−ＭｅＨｉ　５−ＬＶＡ− ［ｌ　ｅ−ＮＨ（ＣＨ，）、ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ，）またはし＝リジン、Ｎ ６−　［Ｎ　−（５［［Ｎ　−［Ｎ　−（１−Ｄ−γ−グルタミルーし一プロリ ル）−Ｌ−フェニルアラニルローＮ−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−４− ヒドロキシ−７−メチル−２−（１−メチルエチル）−１−オキソオクチル］− Ｌ−インロイシル］−１［２Ｓ−（２Ｒ＊、４Ｒ＊、５Ｒ＊）］−、トリス（ト リフルオロアセテート）（塩） ＩＣ５Ｑ：　３．９Ｘ　１０−１１Ｍ ＦＡＢ−０−１ｌ　：　９９７．６０９５にて（ｍ＋Ｈ）（２１）７−Ｇｌｕ− Ｐｒｏ−Ｎ−ＭｅＨｉ　５−ＣＶＡ−１！ｅ−ＮＨ（ＣＨ２）　４ＣＨ（ＣＯＯ Ｈ）（ＮＨ２）またはＬ−リジン、Ｎ６−　［Ｎ−Ｃ６−シクロへキンルー５− 　ＪＣＮ　ＩＩＩ−Ｌ−γ−グルタミルーＬ　−フロリル）−Ｌ−フェニルアラ ニルローＮ−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミン］−４−ヒドロキシ−１−（１− メチルエチル）−１−オキソヘキシル］−Ｌ−インロイツル］、ｒ２ｓ−（２Ｒ ＊、４Ｒ＊、５Ｒ＊）］−、トリス（トリフルオロアセテート）（塩） ＩＣ６゜：　２．５Ｘ　１０−＠Ｍ ＦＡ、Ｂ−ＨＲＭＳ　：　１０３７．６４２にて（ｍ＋Ｈ）’（２２）７−Ｇｌ ｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉ　５−ＣＶＡ−ＮＨ（ＣＨ，）、ＣＨ（ＣＯ ＯＨ）（ＮＨ，）またはＬ−ヒスチジンアミド、Ｌ−γ−グルタミルーし一プロ リルーし一フェニルアラニルーＮ−［４−［［５−アミノ−５−カルボキシペン チル）アミノコカルボニル］　−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ シ−５−）　チルヘキ’／　ルＥ　Ｎ　Ｕ−メチル−１ＨＸｓ−Ｈｔａ＊。

２Ｒ＊、４Ｒ＊　（Ｒ＊）＞　１−、トリス（トリフルオロアセテート）（塩） ｌＣ５ｏ・１．９Ｘ１０−’Ｍ ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　９２４．５５６０にて（ｍ＋Ｍ）”（２３）　７−Ｇ　 ｌ　ｕ−Ｐ　ｒ　ｏ−Ｐｈ　ｅ　−Ｎ−ＭｅＨｉ　ｓ−ＣＶＡ−ＭＢＡまたはＬ −ヒスチジンアミド、Ｌ−γ−グルタミル−し一プロリルーし一フェニルアラニ ルーＮ−シクロ＾・キシルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−４−ｆ：［ （２−メチルブチル）アミノコカルボニル］へキシルコーＮα−メチル−１［Ｉ Ｓ−［ＩＲ＊。

２Ｒ＊、４Ｒ＊　（Ｒ＊）］ｌ−、ビス（トリフルオロアセテート）（塩） ＩＣ，。：　２．８Ｘ　１０−”Ｍ ＦＡＢ　ＨＲＭＳ：８６５．５５０６にて（ｍ＋Ｈ）”（２４）　７−Ｇ　］　 ｕ−Ｐ　ｒｏ−Ｐｈｅ　−Ｎ−ＭｅＨｉ　ｓ−ＣＶＡ−１ｉｅ−ＡＭＰまたはＬ −ヒスチジンアミド、Ｌ−γ−グルタミルーＬ−プロリルーし一フェニルアラニ ルーＮ−口１−　（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−４ −［［［２−メチル−１−Ｅ［（２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル］ ブチル］アミ／］カルボニル］ヘキシル］−Ｎα−メチル−１［ＩＳ−［ＩＲ＊ 、２Ｒ＊、４Ｒ＊　（ＩＲ＊、２Ｒ＊））ｌ−、トリス（トリフルオロアセテー ト）（塩） ＩＣ５゜：　２．９　Ｘ　１０−１０ＭＦＡＢ−０−１Ｏ：　９９９にて（ｍ＋ Ｈ）”　（低分解能マススペクトルのみ） （２５）７−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉ　５−ＣＶＡ−Ｔ　Ｉ　ｅ −ＡＭＰ−Ｎｏまたは［ＧＯＵＳＩＮは本化合物の名前をリストしていない］ ＩＣ，。：　３．２　Ｘ　１０−”Ｍ ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　１０１５にて（ｍ−Ｉ−Ｈ）゛（低分解能マススベクト ルのみ） （２６）　７−Ｇ　ｌ　ｕ−Ｐ　ｒｏ−Ｐｈｅ　−Ｎ−ＭｅＨｉ　ｓ−ＬＶＡ− ＭＢＡまたはＬ−ヒスチジンアミド、Ｌ−γ−グルタミルーし一プロリルーし一 フェニルアラニルーＮ−［２−ヒドロキシ−５−メチル−４−［［２−メチルブ チル）−アミノコカルボニル］−１−（２−メチルプロピル）へキシル−Ｎα− メチル−５［ＩＳ−［ｌＲ１ＩＣ’。

２Ｒ＊、４Ｒ＊　（Ｒ＊）］　］−、ビス（トリフルオロアセテート）（塩） ＩＣ，。：５．５ＸＬ○−１０Ｍ ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　８２５．５２４５にて（ｍ＋Ｈ）”（２７）７−Ｇｌｕ −Ｐｈｅ−β−Ａｓｐ−ＬＶＡ−ＭＢＡまたはＬ−アスパラギン、Ｎ２−（Ｎ− Ｌ−γ−グルタミルーし一フェニルアラニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メ チル−４−［［（２−メチルブチル）アミノコカルボニル］−１−（２−メチル プロピル）へキシル］、　［ＩＳ−［ＩＲ＊、２Ｒ＊、４Ｒ＊　（Ｒ１）］］− 、モノ（トリフルオロアセテート’）　（塩）ＩＣ，。：　６．ＯＸ　Ｉ　Ｏ− ’Ｍ ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　二６９２．４２４９にて（ｍ＋Ｈ）”（２Ｂ）　７−Ｇ　ｌ 　ｕ−Ｐｈｅ　−Ｎ−ＭｅＨｉ　５−ＬＶＡ−Ｉ　Ｉ　ｅ−ＡＭＰまたはＬ−ヒ スチジンアミド、Ｌ−γ−グルタミルーし一フェニルアラニルーＮ−［２−ヒ゛ ドロキシー５−メチル−１−（２−メチルプロピル）−，４−［［［２−メチル コー［［２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル］ブチルコアミノ］カルボ ニル］ヘキシル］−Ｎα−メチル−１［ＩＳ−［ＩＲ＊、２Ｒ＊、４Ｒ＊　（ｔ Ｒ＊、２Ｒ＊）コ］−、トリス（トリフルオロアセテート）（塩）ＩＣｓｏ：　 １．ＯＸ　１０−＠Ｍ ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　８６２．５１９３にて（ｍ＋Ｈ）”（２９）ｙ−Ｇ　１ 　ｕ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉ　ｓ−ＬＶＡ−ＭＢＡまたはＬ−ヒスチジンアミド 、Ｌ−γ−グルタミルーし一フェニルアラニルーＮ−［２−ヒドロキシ−５−メ チル−４−［［（２−メチルブチル）アミ／ニ　カルボニル シルＥ−Ｎα−メチル−、遍ｉｓ−：ｔ　Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（Ｒ＊）二、ビ ス（トリフルオロアセテート）（塩）ＩＣ５０：　３．ＯＸ　１０−”Ｍ Ａ’Ｂ−ＨＲＭＳ　：　７２８．４７３３（３０）　７　−Ｇ　Ｉ　ｕ−Ｐｈｅ 　−Ｎ−ＭｅＨ　ｉ　ｓ−ＣＶＡ−ＭＢＡまたはＬ−ヒスチジンアミド、Ｌ−γ ーグルタミルーし一フェニルアラニルコーＮ−　［ｔ−　（シクロヘキシルメチ ル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−４−［Ｃ（２−メチルブチル）アミノコカ ルボニル］ヘキシル］−Ｎα−メチル−、［ＩＳ−　［ＩＲ＊，２Ｒ＊。

４Ｒ＊　（Ｒ＊）］コ、ビス（トリフルオロアセテート）（塩）ＩＣ，。：　２ ．３Ｘ　１　０−”Ｍ ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　７６５．５０２０にて（ｍ＋Ｈ）（３　１）７　−Ｇ　 ｌ　ｕ−Ｐｈｅ　−Ｎ−ＭｅＨ　ｉ　ｓ−ＬＶＡ−Ｉ　ｌ　ｅ　−ＡＭＰ−ＮＯ またはＬ−ヒスチジンアミド、Ｌ−γーグルタミルーＬーフェニルアラニル−Ｎ −　１２−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２−メチルプロピル）−４−Ｃ［Ｃ ２−メチル−１−［Ｊ２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル］ー２ーメチ ルブチル］アミン］カルボニル］ヘキシル］−Ｎα−メチル−、Ｎ−オキシド、 ［ｉｓ−　［ＩＲ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊　（ＩＲ＊，２Ｒ＊）］コー、トリス（ト リフルオロアセテート）（塩） ＩＣ，。：　２．２ｘ　１　０−’Ｍ ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　８７８にて（ｍ＋Ｈ）”（低分解能マススペクトルのみ ） （３２）７　−Ｇ　Ｉ　ｕ−Ｐｈｅ　−Ｎ−ＭｅＨ　ｉ　ｓ−ＣＶＡ−１　１　 ｅ　−ＡＭＰ−ＮＯまたはＬ−ヒスチジンアミド、Ｌ−γーグルタミルーＬーフ ェニルアラニル−Ｎ−［：１−（シクロへ牛シルメチル）−　２　−ヒドロキシ −５−メチル−４−［［［２−メチル−１−［［（２−ピリジニルメチル）アミ ノ］カルボニルコブチル］アミノ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎα−メチル−、 Ｎ−オキシド、［ＩＳ−［１Ｒ＊、２Ｒ＊、４Ｒ＊　（ＩＲ＊、２Ｒ＊）Ｇ−、 トリス（トリフルオロアセテート）（塩） ＴＣ５ｏ：　９．１　ｘ　ｌ　Ｏ−”ＭＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　９１８．５４６ ５にて（ｍ−ｉ−Ｈ）”（３３）β−Ｖａ　１−Ｐｈｅ　−ＮＣ（ＣＨ３）　Ｈ ｉ　５−ＬＶＡ　−１１ｅ−ＮＨ（ＣＨ２）、ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ，）また はＬ−リジン、Ｎ６−　ＣＮ　−［５−Ｅ　ＣＮ　−［Ｎ　−（３−アミノ−３ −メチル−１−オキソブチル）−Ｌ−フェニルアラニルヨーＮ−メチル−Ｌ−ヒ スチジル］アミノ］−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−（１−メチルエチル） −１−オキソブチル］−Ｌ−イソロイシル］−５［２Ｓ−（２Ｒ＊、４Ｒ＊、５ Ｒ＊）コ、トリス（トリフルオロアセテート）（塩） ＩＣ，。：　３．２Ｘ　１０−８Ｍ ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　８７０．５８０６にて（Ｍ＋Ｈ）”（３４）β−Ｖａ　 １−Ｐｈｅ−ＮＣ（ＣＨ３）Ｈｉｓ−ＣＶＡ−１１ｅ−ＮＨ（ＣＨ，）、（ＣＯ ＯＨ）（ＮＨ２）またはＬ−リシン、Ｎ６　ｇＮ［５：［Ｎ　［Ｎ　（３−アミ ン−３−メチル−１−オキソブチル）−Ｌ−フェニルアラニルヨーＮ−メチル− Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−６−シクロへキンルー４−ヒドロキシ−２−（１− メチルエチル）−１−オキソヘキシル］−Ｌ−インロイシル］−１Ｅ２Ｓ、（２ Ｒ＊、４Ｒ＊、５Ｒ＊）］−、トリス（トリフルオロアセテート）（塩） ＩＣ，。：　２．５Ｘ　１０−１１Ｍ ＦＡＢ−０−１ｌ　：　９１０．６４０８にて（ｍ＋Ｈ）”（３５）β−Ｖａ　 １−Ｐｈｅ−ＮＣ（ＣＨ３）　Ｈｉ　ｓ　−ＣＶＡ　−ＮＨ（ＣＨ，）、（ＣＯ ＯＨ）（ＣＨ，）またはＬ−ヒスチジンアミド、Ｎ−（３−アミノ−３−メチル −１−オキソブチル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［４−［［（５−アミノ− ５−カルボキシペンチル）アミノコカルボニル］−１−（シクロヘキシルメチル ）−２−ヒドロキシ−５−メチルへキシル］−Ｎα−メチル−１［ＩＳ−：ｌＲ ＊、２Ｒ＊、４Ｒ＊　（Ｒ＊）コニ−、トリス（トリフルオロアセテート）（塩 ） ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　７９７．５２６０にて（ｍ＋Ｈ）”（３６）β−Ｖａ　 １−Ｐｈｅ−ＮＣ（ＣＨ３）Ｈｉｓ−ＬＶＡ−１１ｅ−Ａｍｐ　ｉ　ｐまたはＬ −ヒスチジンアミド、Ｎ−（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）−Ｌ −フェニルアラニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２−メチルプ ロピル）−４ＥＥＥ２−メチル−１−［［（４−ピペリジルメチル）アミノコカ ルボニル］ブチル］アミノ］カルボニル］へキシル］−Ｎα−メチル−１［ＩＳ −［ＩＲ＊、２Ｒ＊、４Ｒ＊　（ＩＲ＊、２Ｒ＊）］コー、トリス（トリフルオ ロアゼテート）（塩）ＩＣ，。：３．ｌＸ１０−”Ｍ ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　８３８．５９００にて（ｍ＋Ｈ）”（３７）β−Ｖａｌ −Ｐｈｅ−ＮＣ（ＣＨ３）Ｈｉｓ−ＬＶＡ−ＮＨ−ＣＨ□　ＣＨ７）、ＮＨ２） Ｃ（０）−Ａｍｐ　ｉ　ｐまたはＬ−ヒスチジンアミド、Ｎ−（３−アミ／−３ −メチル−１−オキソブチル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ −５−メチル−１−（４−アミノブチル）−４−［［［２−メチル−１−［［（ ４−ピペリジルメチル）アミノ］カルボニル］ブチルｊアミノ］カルボニル］ヘ キシル］−Ｎα−メチル−１［ＩＳ−［ＩＲ＊、２Ｒ＊。

４Ｒ＊　（ＩＲ＊、２Ｒ＊）コ］−、テトラキス（トリフルオロアセテート）（ 塩） ＩＣ，。：３．４Ｘ１０−７Ｍ ＦＡＢ−ＨＥＭＳ　：　８５３．６０４７にて（ｍ＋Ｈ）’式チャート ＾６−ａ７−Ｃ８Ｄｇ　ＥＬＯ’１１　’１２　’１３　工Ｘ１−（ＣＨ２）、 ・Ｃ−Ｌ１ 式チャート　（続き） チャート　Ａ Ｐｒｏ−Ｐｈｅ・Ｎ−ＭｅＨＬｓ−ＬＶＡ・工Ｌａ−ＡａｐＢｏａ−ｒＧ１ｕ（ ＯＢｎ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭａＨｌｓ−ＬＶＡ−１１＊−Ａａ＋ｐＢｏｃ −７Ｇ１ｕ−１’ｒｏ−ｉ’ｈ＠−Ｎ−ＭａＨｌｓ−ＬＶＡ−１１ａ−ＡＩＩＩ ｐ％１ｕ−ｆ’ｒｏ−Ｐｈ＠−Ｎ−ＭａＨｌｓ−ＬＶＡ−Ｅｌｓ−Ａａｐ−＋０ ＾・６ チャート　Ｂ Ｐｈｅ−Ｎ−ＭａＨｌｓ（τｓ）・ＬＶＡ−Ｒ２０ＢＯＣ−β−Ｖａｌ−！’ｈ ｅ−Ｎ−ＭａＨＬｓ（１ｇ）−ＬＶＡ−Ｒ２０２ＴＦＡ・β−Ｖａｌ−Ｆｈ＊− Ｎ−Ｍ＠ＨＬｇ−ＬＶＡ４１＊−ＡＭ？−４０Ｂ・７ チャート　Ｃ ↓ （ＢｕｅＯ）２Ｐ（０）ＱＣ）１２ＧＯ２Ｂ！１↓ （ＢｕｅＯ）２Ｆ（０）ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈチャート　Ｅ チャート　Ｄ （Ｂｕ”Ｏ）２！’（０）Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｂｚｌ（Ｂｕ”０）２Ｆ（０） Ｏ（Ｃｋ１２）３ＣＯ２Ｈチヤート　Ｆ チャート　Ｇ Ｆ’ｈａ−β−＾ｊｐ（ＯＢｎ）−ＬＶＡ−Ｒ３０Ｇ・Ｉ 国際調査報告 １ｍ□１１１１．Ｉｌ＋Ｉ□ＡＩｌユ、ｒｈｂ−Ｉｌｘ−、ＰＣＴ／ＩＪＳ　９ ０１０１７６４国際調査報告

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．レニン基質（アンギオテンシノーゲン）の１０，１１位に対応する切断不能 転移状態インサートを有し、かつＮ−末端に式Ｌ１：▲数式、化学式、表等があ ります▼ ［式中、Ｘ、は、 ａ）Ｈ２Ｎ−、 ｂ）Ｈ２ＮＣ（ＣＨ３）２−、 ｃ）ＨＯ２Ｃ−、 ｄ）（Ｈ２Ｎ）（ＨＯ２Ｃ）ＣＨ−、またはｅ）（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｏ−： ここに、ｎは、包括的に、１ないし５を意味する］で示される基を有するペプチ ド。
2. ２．レニン基質（アンギオテンシノーゲン）の１０，１１位に対応する切断不能 転移状態インサートを有するペプチドにおいて、Ｎ−末端に式Ｌ１： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ１は、 ａ）Ｈ２Ｎ−、 ｂ）Ｈ２ＮＣ（ＣＨ３）３−、 ｃ）ＨＯ２Ｃ−、 ｄ）（Ｈ２Ｎ）（ＨＯ２Ｃ）ＣＨ−、またはｅ）（ＨＯ）２（Ｏ）Ｏ−； ここに、ｎは、包括的に、１ないし５を意味する］で示される基のペプチドを含 めたことを特徴とする改良。
3. ３．式Ｉ： Ａ６−Ｂ７−Ｃ８−Ｄ９−Ｅ１０−Ｆ１１−Ｇ１２−Ｈ１３　Ｉ［式中、Ａ６は 式Ｌ１： ▲数式、化学式、表等があります▼ の一価の基； ここに、Ｂ７は存在しないか、あるいは式Ｌ２：▲数式、化学式、表等がありま す▼Ｌ２の二価の基； ここに、Ｃ■は式Ｌ３またはＬ４： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｌ３▲数式、化学式、表等があります▼Ｌ４ の二価の基； ここに、Ｄ９は式Ｌ４またはＬ５： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｌ４▲数式、化学式、表等があります▼Ｌ５ の二価の基； ここに、Ｅ１０−Ｆ１１は式Ｌ６ないしＬ１０：▲数式、化学式、表等がありま す▼Ｌ６▲数式、化学式、表等があります▼Ｌ７▲数式、化学式、表等がありま す▼Ｌ８▲数式、化学式、表等があります▼Ｌ９▲数式、化学式、表等がありま す▼Ｌ１０のうちいずれかの二価の基、あるいは式Ｌ１１：▲数式、化学式、表 等があります▼Ｌ１１の一価の基； ここに、Ｇ１２は存在しないか、あるいは式Ｌ１３：▲数式、化学式、表等があ ります▼Ｌ４の二価の基； ここに、Ｈ１３は、 ａ）−Ｏ−Ｒ５、または ｂ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ５）； ここに、Ｘ１は、 ａ）Ｈ２Ｎ−、 ｂ）Ｈ２ＮＣ（ＣＨ３）２−、 ｃ）ＨＯ２Ｃ−、 ｄ）（Ｈ２Ｎ）（ＨＯ２Ｃ）ＣＨ−、またはｅ）▲数式、化学式、表等がありま す▼ここに、Ｑ１は、 ａ）−ＣＨ２−、 ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−、 ｃ）−Ｏ−、または ｄ）−Ｓ−； ここに、Ｍ１は、 ａ）−Ｃ（Ｏ）−、または ｂ）−ＣＨ２−； ここに、Ｖ１は、 ａ）−Ｏ−、または ｂ）−Ｎ（Ｒ１）−； ここに、Ｙ１は、 ａ）−ＯＨ、または ｂ）−ＮＨ２； ここに、Ｐ１は、 ａ）−Ｎ３、 ｂ）−ＣＮ、 ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 ｄ）Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、 ｅ）アリール、または ｆ）Ｈｅｔ； ここに、ｍは１または２； ここに、ｎは包括的に１ないし５； ここに、ｐは包括的に０ないし５； ここに、アリールは、以下の ａ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ｄ）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、 ｅ）アミノ、 ｆ）アミノ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、 ｇ）ハロゲン、 ｈ）−ＣＨＯ、 ｉ）−ＣＯ２Ｈ、 ｊ）−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ｋ）−ＣＯＮＨ２、 ｌ）−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ｍ）ニトロ、 ｎ）メルカプト、 ｏ）メルカプト（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、Ｐ）−ＳＯ３Ｈ、 ｑ）−ＳＯ２ＮＨ２、 ｒ）−ＣＮ のうち０ないし３個によって置換されたフェニルまたはナフチル；ここに、Ｈｅ ｔは１個ないし３個の異項原子（窒素、酸素、硫黄）を含有する５員または６員 の飽和または不飽和環であり、前記複素環のいずれかがベンゼン環または他の複 素環に縮合したいずれの二環も包含し、もし化学的に可能ならば、該窒素および 硫黄原子は酸化形であってもよく；かつ、以下の ａ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ｄ）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、 ｅ）アミノ、 ｆ）アミノ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、 ｇ）ハロゲン、 ｈ）−ＣＨＯ、 ｉ）−ＣＯ２Ｈ、 ｊ）−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ｋ）−ＣＯＮＨ２、 ｌ）−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ｍ）ニトロ、 ｎ）メルカプト、 ｏ）メルカプト（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、Ｐ）−ＳＯ３Ｈ、 ｑ）−ＳＯ２ＮＨ２、 ｒ）−ＣＮ のうち０個ないし３個で置換されている；ここに、Ｒ１は、 ａ）水素、または ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル； ここに、Ｒ２は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈ、 ｆ）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２、 ｇ）−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯ２Ｈ）、ｈ）Ｃ３−Ｃ７シクロアル キル、またはｉ）１−または２−アダマルチル； ここに、Ｒ３は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 ｅ）Ｈｅｔ、 ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ； ここに、Ｒ４は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、 ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはｄ）−ＣＨ（Ｒ１）（Ｒ６）； ここに、Ｒ５は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、 ｃ）（ＣＨ２）ｐ−アルキル、 ｄ）（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−シクロアルキル、ｆ）−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（ＮＨ２）（ ＣＯ２Ｈ）、ｇ）ＣＲｔ（ＣＨ２）ｐ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ、またはｈ） −（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７： ここに、Ｒ６は、 ａ）水素、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 ｅ）アリール、 ｆ）Ｈｅｔ、 ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または ｈ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ； ここに、Ｒ７は、 ａ）ヒドロキシ、 ｂ）アミノ、 ｃ）−ＣＯ２Ｈ、 ｄ）−ＳＯ３Ｈ、 ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、 ｆ）グアジニル、または ｇ）ポリヒドロキシ置換アルキル基を意味する］またはそのカルボキシー、アミ ノ−、または他の反応性基保護形；あるいはその医薬上許容される酸または塩基 付加塩であり、ただし、各出現において、定義した変数のすべては独立した変数 であり、 １）Ｅ１０−Ｆ１１がＬ１１である場合、Ｇ１２およびＨ１３は共に存在せず、 および ２）Ｘ１がＨ２Ｎ−、Ｈ２ＮＣ（ＣＨ３）２−またはＨＯ２Ｃ−である場合、Ｅ １０−Ｆ１１はＬ１１ではない請求の範囲第１項記載のペプチド。
4. ４．Ａ６が、Ｘ１が（Ｈ２Ｎ）（ＨＯ２Ｃ）ＣＨ−であってｎが２である式Ｌ１ の一価の基であり； ここに、Ｂ７は存在せず、Ｐｒｏまたはその誘導体であり；ここに、Ｃ８はＰｈ ｅ、（ＯＣＨ３）Ｔｙｒまたはその誘導体であり； ここに、Ｄ９はＮ−ＭｅＨｉｓ、Ｈｉｓ、β−Ａｓｐまたはその誘導体であり； Ｅ１０−Ｆ１１はＬＶＡ、ＣＶＡ、ＣＶＧまたはその誘導体であり；Ｇ１２は存 在せず、Ｉｌｅまたはその誘導体であり；Ｈ１３はＡＭＰ、ＡＭＰ−ＮＯ、ＭＢ ＡまたはＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯＯＨ）である請求の範囲第３項 記載のペプチド。
5. ５．γ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉｓ−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−ＡＭＰま たはＬ−ヒスチジンアミド、Ｌ−γ−グルタミル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニル アラニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２−メチルプロピル）− ４−［［［２−メチル−１−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル ］ブチル］アミノ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎα−メチル−、［１Ｓ−［１Ｒ ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｒ＊）］］−、トリス（トリフルオロアセテー ト）（塩）； γ−ＧｌＵ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉｓ−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−ＡＭＰ−ＮＯ またはＬ−ヒスチジンアミド、Ｌ−γ−グルタミル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニ ルアラニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２−メチルプロピル） −４−［［（２−メチル−１−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニ ル］ブチル］アミノ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎα−メチル−、Ｎ−オキシド 、［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｒ＊）］］−、トリス（トリ フルオロアセテート）（塩）；γ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉｓ− ＣＶＧまたはＬ−ヒスチジンアミド、Ｌ−γ−グルタミル−Ｌ−プロリル−Ｌ− フェニルアラニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキ シ−５−メチルヘキシル］−Ｎα−メチル−、［１Ｓ−（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｒ ＊）ビス（トリフルオロアセテート）（塩）；γ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−（ＯＣＨ３ ）Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−ＣＶＧまたはＬ−ヒスチジンアミド、Ｌ−γ−グルタミル− Ｌ−プロリル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル ）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−、［１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｒ ＊）］−、ビス（トリフルオロアセテート）（塩）；γ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈ ｅ−Ｎ−ＭｅＨｉｓ−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−ＮＨ（ＣＨ２）４（ＣＯＯＨ）（ＮＨ２ ）またはＬ−リジン、Ｎ６−［Ｎ−（５−［［Ｎ−［Ｎ−（１−Ｄ−γ−グルタ ミル−Ｌ−プロリル）−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−ヒスチジル 〕アミノ］−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−（１−メチルエチル）−１−オ キソオクチル］−Ｌ−イソロイシル］−、［２Ｓ−（２Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊） ］−、トリス（トリフルオロアセテート）（塩）；γ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ −Ｎ−ＭｅＨｉｓ−ＣＶＡ−Ｉｌｅ−ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ ２）またはＬ−リジン、Ｎ６−〔Ｎ−［６−シクロヘキシル−５−［［Ｎ［（１ −Ｌ−γ−グルタミル−Ｌ−プロリル）−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎ−メチル −Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−１ −オキソヘキシル］−Ｌ−イソロイシル］、〔２Ｓ−（２Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊ ）］−、トリス（トリフルオロアセテート）（塩）； γ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉｓ−ＣＶＡ−ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ （ＣＯＯＨ）（ＮＨ２）またはＬ−ヒスチジンアミド、Ｌ−γ−グルタミル−Ｌ −プロリル−Ｌ−フェラルアラニル−Ｎ−［４−［［（５−アミノ−５−カルボ キシペンチル）アミノ］カルボニル］−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ ドロキシ−５−メチルヘキシル］−Ｎα−メチル−、［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｒ＊ ，４Ｒ＊（Ｒ＊）］］−、トリス（トリフルオロアセテート）（塩）； γ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉｓ−ＣＶＡ−ＭＢＡまたはＬ−ヒス チジンアミド、Ｌ−γ−グルタミル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ −シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−４−［［（２−メチ ルブチル）アミノ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎα−メチル−、［１Ｓ−［１Ｒ ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（Ｒ＊）］］−、ビス（トリフルオロアセテート）（塩）； γ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉｓ−ＣＶＡ−Ｉｌｅ−ＡＭＰまたは Ｌ−ヒスチジンアミド、Ｌ−γ−グルタミル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラ ニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−４ −［［［２−メチル−１−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル］ ブチル］アミノ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎα−メチル−、［１Ｓ−［１Ｒ＊ ，２Ｒ＊，４Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｒ＊）］］−、トリス（トリフルオロアセテート ）（塩）； γ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉｓ−ＣＶＡ−Ｉｌｅ−ＡＭＰ−ＮＯ またはＬ−ヒスチジンアミド、Ｌ−γ−グルタミル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニ ルアラニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチ ル−４−［［［２−メチル−１−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボ ニル］ブチル］アミノ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎα−メチル−、Ｎ−オキシ ド、［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｒ＊）］］−、トリス（ト リフルオロアセテート）（塩）；γ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉｓ −ＬＶＡ−ＭＢＡまたはし−ヒスチジンアミド、Ｌ−γ−グルタミル−Ｌ−プロ リル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メチル−４−［［２ −メチルブチル）アミノ］カルボニル］−１−（２−メチルプロピル）ヘキシル −Ｎα−メチル−、［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（Ｒ＊）］］−、ビス（ トリフルオロアセテート）（塩）；γ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−β−Ａｓｐ−ＬＶＡ− ＭＢＡまたはＬ−アスパラギン、Ｎ２−（Ｎ−Ｌ−γ−グルタミル−Ｌ−フェニ ルアラニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メチル−４−［［（２−メチルブチ ル）アミノ］カルボニル］−１−（２−メチルプロピル）ヘキシル］、［１Ｓ− ［１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（Ｒ＊）］］−、モノ（トリフルオロアセテート）（ 塩）；γ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｌｓ−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−ＡＭＰまたはし −ヒスチジンアミド、Ｌ−γ−グルタミル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［２− ヒドロキシ−５−メチル−１−（２−メチルプロピル）−４−［［［２−メチル −］−［［２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル］ブチル１アミノ］カル ボニル］ヘキシル］−Ｎα−メチル−、［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（１ Ｒ＊，２Ｒ＊）］］−、トリス（トリフルオロアセテート）（塩）；γ−Ｇｌｕ −Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉｓ−ＬＶＡ−ＭＢＡまたはＬ−ヒスチジンアミド、Ｌ− γ−グルタミル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メチル− ４−［［（２−メチルブチル）アミノ］カルボニル］−１−（２−メチルプロピ ル）ヘキシル］−Ｎα−メチル−、［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（Ｒ＊） ］−、ビス（トリフルオロアセテート）（塩）；γ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｎ−Ｍｅ Ｈｉｓ−ＣＶＡ−ＭＢＡまたはし−ヒスチジンアミド、Ｌ−γ−グルタミル−Ｌ −フェニルアラニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ− ５−メチル−４−［［（２−メチルブチル）アミノ］カルボニル］ヘキシル］− Ｎα−メチル−、［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（Ｒ＊）］］−、ビス（ト リフルオロアセテート）（塩）；γ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉｓ−ＬＶＡ −Ｉｌｅ−ＡＭＰ−ＮＯまたはＬ−ヒスチジンアミド、Ｌ−γ−グルタミル−Ｌ −フェニルアラニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２−メチルプ ロピル）−４−［［［２−メチル−１−［［２−ピリジニルメチル）アミノ］カ ルボニル］−２−メチルブチル］アミノ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎα−メチ ル−、Ｎ−オキシド、［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｒ＊）］ ］−、トリス（トリフルオロアセテート）（塩）；または γ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉｓ−ＣＶＡ−Ｉｌｅ−ＡＭＰ−ＮＯまたはＬ −ヒスチジンアミド、Ｌ−γ−グルタミル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［１− （シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−４−［［［２−メチ ル−１−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル］ブチル］アミノ］ カルボニル］ヘキシル］−Ｎα−メチル−、Ｎ−オキシド、［１Ｓ−［１Ｒ＊， ２Ｒ＊，４Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｒ＊）］］−、トリス（トリフルオロアセテート） （塩） よりなる群から選択される請求の範囲第４項記載のペプチド。
6. ６．Ａ６が、Ｘ１がＨ２ＮＣ（ＣＨ３）２−であってｎが１である式Ｌ１の一価 基であり； ここに、Ｂ７は存在せず； ここに、Ｃ８はＰｈｅまたはその誘導体であり；ここに、Ｄ９はＮ−ＭｅＨｉｓ 、β−Ａｓｐまたはその誘導体であり； ここに、Ｅ１０−Ｆ１１はＬＶＡ、ＣＶＡまたはその誘導体であり；ここに、Ｇ １２は存在せず、Ｉｌｅまたはその誘導体であり；ここに、Ｈ１３はＡＭＰ、Ａ ＭＰ−ＮＯ、ＭＢＡ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯＯＨ）、Ａｍｐｉ ｐまたはＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ２）４ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）−Ａｍｐｉｐである請求の 範囲第３項記載のペプチド。
7. ７．β−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉｓ−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−ＡＭＰ−ＮＯまた はＬ−ヒスチジンアミド、Ｎ−（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル） −Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２−メチ ルプロピル）−４−［［［２−メチル−１−［［（２−ピリジニルメチル）アミ ノ］カルボニル］ブチル］アミノ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎα−メチル−、 Ｎ−オキシド、［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｒ＊）］］−、 トリス（トリフルオロアセテート）（塩）；β−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉ ｓ−ＣＶＡ−ＭＢＡまたはＬ−ヒスチジンアミド、Ｎ−（３−アミノ−３−メチ ル−１−オキソブチル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシル メチル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−４−［［（２−メチルブチル）アミノ ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎα−メチル−、［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ ＊（Ｒ＊）］］−、ビス（トリフルオロアセテート）（塩）； β−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉｓ−ＣＶＡ−Ｉｌｅ−ＡＭＰまたはし−ヒス チジンアミド、Ｎ−（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）−Ｌ−フェ ニルアラニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−５−メ チル−４−［［［２−メチル−１−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］カル ボニル］ブチル］アミノ］カルボニル〕ヘキシル］−Ｎα−メチル−、［１Ｓ− ［１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｒ＊）］］−、トリス（トリフルオロア セテート）（塩）； β−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉｓ−ＣＶＡ−Ｉｌｅ−ＡＭＰ−ＮＯまたはＬ −ヒスチジンアミド、Ｎ−（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）−Ｌ −フェニルアラニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ− ５−メチル−４−［［［２−メチル−１−［〔（２−ピリジニルメチル）アミノ 〕カルボニル］ブチル］アミノ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎα−メチル−、Ｎ −オキシド、［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｒ＊）］］−、ト リス（トリフルオロアセテート）（塩）；β−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−β−Ａｓｐ−Ｌ ＶＡ−ＭＢＡまたはＬ−アスパラギン、Ｎ２−［Ｎ−（３−アミノ−３−メチル −１−オキソブチル）−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５− メチル−４−［［（２−メチルブチル）アミノ１カルボニル］−１−（２−メチ ルプロピル）ヘキシル］−、［１Ｓ［１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（Ｒ＊）］］−、 モノ（トリフルオロアセテート）（塩）；β−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−β−Ａｓｐ−Ｌ ＶＡ−Ｉｌｅ−ＡＭＰまたはＬ−アスパラギン、Ｎ２−［Ｎ−（３−アミノ−３ −メチル−１−オキソブチル）−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎ−［２−ヒドロキ シ−５−メチル−１−（２−メチルプロピル）−４−［［［２−メチル−１−［ （２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル］ブチル］アミノ］カルボニル］ ヘキシル］−、［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｒ＊）］］−、 ビス（トリフルオロアセテート）（塩）； β−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉｓ−ＬＶＡ−ＭＢＡまたはＬ−ヒスチジンア ミド、Ｎ−（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）−Ｌ−フェニルアラ ニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メチル−４−［［（２−メチルブチル）アミ ノ］カルボニル］−１−（２−メチルプロピル）ヘキシル］−Ｎα−メチル−、 ［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（Ｒ＊）］］−、ビス（トリフルオロアセテ ート）（塩）； β−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉｓ−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−ＡＭＰまたはＬ−ヒス チジンアミド、Ｎ−（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）−Ｌ−フェ ニルアラニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２−メチルプロピル ）−４−［［［２−メチル−１−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボ ニル］ブチル］アミノ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎα−メチル−、［１Ｓ−［ １Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｒ＊）］］−、トリス（トリフルオロアセ テート）（塩）； β−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−ＮＣ（ＣＨ３）Ｈｉｓ−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−ＮＨ（ＣＨ２） ４ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ２）またはＬ−リジン、Ｎ６−［Ｎ−［５−［［Ｎ− ［Ｎ−（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）−Ｌ−フェニルアラニル ］−Ｎ−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−４−ヒドロキシ−７−メチル−２ −（１−メチルエチル）−１−オキソブチル］−Ｌ−イソロイシル］−、［２Ｓ −（２Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊）］、トリス（トリフルオロアセテート）（塩）； β−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−ＮＣ（ＣＨ３）Ｈｉｓ−ＣＶＡ−Ｉｌｅ−ＮＨ（ＣＨ２） ４ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ２）またはＬ−リジン、Ｎ６−［Ｎ−［５−［［Ｎ− 〔Ｎ−（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）−Ｌ−フェニルアラニル ］−Ｎ−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−６−シクロヘキシル−４−ヒドロ キシ−２−（１−メチルエチル）−１−オキソヘキシル］−Ｌ−イソロイシル］ −、［２Ｓ−（２Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊）］−、トリス（トリフルオロアセテー ト）（塩）； β−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−ＮＣ（ＣＨ３）Ｈｉｓ−ＣＶＡ−ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ（ ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）またはＬ−ヒスチジンアミド、Ｎ−（３−アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［４−［［５−アミノ −５−カルボキシペンチル）アミノ］カルボニル］−１−（シクロヘキシルメチ ル）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−Ｎα−メチル−、［１Ｓ−［１ Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（Ｒ＊）］］−、トリス（トリフルオロアセテート）（塩 ）； β−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−ＮＣ（ＣＨ３）−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−ＡＭＰｉｐまたはＬ− ヒスチジンアミド、Ｎ−（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）−Ｌ− フェニルアラニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２−メチルプロ ピル）−４−［［［２−メチル−１−［［（４−ピペリジルメチル）アミノ］カ ルボニル］ブチル］アミノ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎα−メチル−、［１Ｓ −［１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｒ＊）］］−、トリス（トリフルオロ アセテート）（塩）；または β−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−ＮＣ（ＣＨ３）Ｈｉｓ−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ２）４ＮＨ２ ）Ｃ（Ｏ）−ＡＭＰｉｐまたはＬ−ヒスチジンアミド、Ｎ−（３−アミノ−３− メチル−１−オキソブチル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ− ５−メチル−１−（４−アミノブチル）−４−［［［２−メチル−１−［［（４ −ピペリジルメチル）アミノ］カルボニル］ブチル］アミノ］カルボニル］ヘキ シル］−Ｎα−メチル−、［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｒ＊ ）］］−、テトラキス（トリフルオロアセテート）（塩） よりなる群から選択される請求の範囲第６項記載のペプチド。
8. ８．Ａ８が、Ｘ１が（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｏ−であってｎが１または３である式Ｌ １の一価基であり； ここに、Ｂ７は存在せず、Ｐｒｏまたはその誘導体であり；ここに、Ｃ８はＰｈ ｅまたはその誘導体であり；ここに、Ｄ９はβ−Ａｓｐ、Ｎ−ＭｅＨｉｓまたは その誘導体であり； ここに、Ｅ１０−Ｆ１１はＬＶＡ、ＣＶＧまたはその誘導体であり；ここに、Ｇ １２は存在せず、Ｉｌｅまたはその誘導体であり；ここに、Ｈ１３は存在せず、 ＡＭＰ、ＡＭＰ−ＮＯまたはＭＢＡである請求の範囲第３項記載のペプチド。
9. ９．（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｐｈｅ−β−Ａｓｐ−ＬＶＡ−Ｉｌ ｅ−ＡＭＰまたはＬ−アスパラギン、Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メチル−１− （２−メチルプロピル）−４−［［［２−メチル−１−［［（２−ピリジニルメ チル）アミノ］カルボニル］ブチル］アミノ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎ２− ［Ｎ−［（ホスホノオキシ）アセチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−、一塩酸塩 、［１Ｓ−〔１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｒ＊）］］−；（ＨＯ）２Ｐ （Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉｓ−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−ＡＭＰま たはＬ−ヒスチジンアミド、Ｎ−［（ホスホノオキシ）アセチル］−Ｌ−フェニ ルアラニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２−メチルプロピル） −４−［［［２−メチル−１−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニ ル］ブチル］アミノ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎα−メチル−、二塩酸塩、［ １Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｒ＊）］］；（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ） ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉｓ−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−ＡＭＰ またはし−ヒスチジンアミド、Ｎ−［Ｎ−［１−［（ホスホノオキシ）アセチル ］−Ｌ−プロリル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メ チル−１−（２−メチルプロピル）−４−［［［２−メチル−１−［［（２−ピ リジニルメチル）アミノ］カルボニル］ブチル］アミノ］カルボニル］ヘキシル ］−Ｎα−メチル−、二塩酸塩、［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（２Ｒ＊， ２Ｒ＊）］］−；（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ− ＭｅＨｉｓ−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−ＡＭＰ−ＮＯまたはＬ−ヒスチジンアミド、１− ［（ホスホノオキシ）アセチル］−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ− ［２−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２−メチルプロピル）−４−［［［２− メチル−１−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル］ブチル］アミ ノ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎα−メチル、Ｎ−オキシド、二塩酸塩、〔１Ｓ −［１Ｒ，２Ｒ＊，４Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｒ＊）］］−；（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｏ（ ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉｓ−ＬＶＡ−Ｉｌｅ−ＡＭ ＰまたはＬ−ヒスチジンアミド、Ｎ−［［１−〔１−オキソ−４−（ホスホノオ キシ）ブチル］−３−ピロリジニル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ −［２−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２−メチルプロピル）−４−［［［２ −メチル−１−［［（２−２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル］ブチル ］アミノ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎα−メチル−、二塩酸塩、［１Ｓ−［１ Ｒ＊（Ｓ＊），２Ｒ＊，４Ｒ＊（１Ｒ＊）］］−：； （ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉｓ −ＬＶＡ−Ｉｌｅ−ＡＭＰ−ＮＯまたはＬ−ヒスチジンアミド、Ｎ−［［１−［ １−オキソ−４−（ホスホノオキシ）ブチル］−３−ピロリジニル］カルボニル ］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２−メ チルプロピル）−４−［［［２−メチル−１−［［（２−２−ピリジニルメチル ）アミノ］カルボニル］ブチル］アミノ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎα−メチ ル−、Ｎ−オキシド、一塩酸塩、［１Ｓ−［１Ｒ＊（Ｓ＊），２Ｒ＊，４Ｒ＊（ １Ｒ＊，２Ｒ＊）］］−；または （ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｉｓ−ＣＶ ＧまたはＬ−ヒスチジンアミド、１−［（ホスホノオキシ）アセチル］−Ｌ−プ ロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２，３ −ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−Ｎα−メチル−、一塩酸塩、［１Ｓ− （１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｒ＊）］− よりなる群から選択される請求の範囲第８項記載のペプチド。