JPS6049000A - ヒドロキシ置換ペプチド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 訳輩上の利用分野 本発明はヒドロキシ置換ペプチド化合物、更に詳しくは
、下記式［Ｉ］で示される薬理学的活性を有する化合物
およびこれらの薬理学的に許容しうる塩類に関する。こ
れらの化合物はそのアンギオテンシン変換酵素抑制活性
に基づき血圧降下剤として有用であり、また置換基Ｘの
定義に応じてそのエンケパリナーゼ抑制活性に基づき鎮
痛剤としても有用である。

１　［■］ ２ ［式中、Ｘは ３６− Ｒ。

（以下余白） Ｏ キシ、−Ｎ■Ｉ−Ｃ−Ｃ低級アルキル）、アミノ、３９
− で示されるｌ−もしくは２−ナフチル、　（ＣＨ２）ｍ
で示される で示されるＩ−もしくは２−ナフチルチオ；−〇−（低
級アルキル）、 でボされるＩ−もしくは２−ナフチルオキシ、−４０− で示される１−もしくは２−ナフチルチオ。

Ｒｌｏはハロゲンまたは　Ｙ−Ｒ＋ａ；Ｒ＋、、ＩＲ“
１Ｉ４Ｒ１２およびＲ′、２はそれぞれ個別に水素また
（Ｊ低級アルキル、もしくはＲ’、、。

Ｒ８３は水素、炭素数１〜／Ｉの低級アルキル、炭素数
１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ
、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒ
ト七キノ、ツボニル、フェノキシ、フェニルチオまたは
フェニルメチル；ＲＩ４は水素、炭素数１〜４の低級ア
ルギル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４
の低級アルキルチオ、りＣ７［Ｔ７　、ブロモ、フルオ
ロ、トリフルオロメチルまた（」ヒドロキシ；ｍは０．
１．．２．３または４； ｐは１，２または３（但しＲ１３とＲ１４のいずれかが
水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロである
場合、ｐは１より大なる整数）；ＲＩＳは水素または炭
素数１〜４の低級アルキルＹは酸素または硫黄； Ｒ１６は炭素数１〜４の低級アルキルまたは合して構成
される非置換５〜６貝環式基、あるいは１個ないしそれ
以上の環形成炭素原子が炭素数１〜４の低級アルキル置
換基またはノ（低級（炭素数１〜４の）アルキル）置換
基を有する置換５〜６貝環式基； −（ＣＨ２）ｍ−（シクロアルキル）、４ （ＣＩ−Ｉｚ）ｒ　Ｓｌ＋　、（ＣＨ２）ｒ　Ｓ　（低
級アルキル）、　／ＮＴ１ １ または−（ＣＨ２）ｒ　ＣＮ　Ｔ（２：ｒは１〜４の整
数； Ｒ１９は低級アルキル、ベンジルまたは７エネチ４２−
２ ル； Ｒ２０は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェネチ
ル； Ｒは水素、低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２
）３−Ｎｌ（２、−（ＣＨ２Ｌ−ＮＲ２、−＜（、Ｉ−
Ｌ）２−ＯＨ、−（ＣＨ２）、−ＯＨ。

−（ＣＨ２Ｌ−ＯＨ、−（ＣＨ□）２−８Ｈ。

−（ＣＲ２）、−Ｓ　Ｈ，または−（ＣＨ２Ｌ−８Ｈ，
：Ｒ１は水素、低級アルキル、ハロ置換（低級）ア（Ｃ
Ｈ２）ｒ−８Ｈ，（ｃ■−ｒ２）ｒ−ＯＨ、（ＣＨ２）
ｒ−８−（低級アルキル）、−（ＣＩ−１２）２−８−
（ＣＨ２）２−ＮＲ２、／／ＮＩ−Ｔ ＝４３− 〇 １ または−（ＣＨｚ）ｒ　ＣＮＨ□； Ｒ３は水素、低級アルキル、 ハロ置換（低級アルキル）、−（ＣＩ（２）ｍ−（シク
ロ−（ＣＩ−１２）ｒ−Ｎｌ１２、（ＣＨ２）ｒ　−Ｓ
　Ｔ−（、○ １ または−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ−Ｎｌ２ （ｍ、Ｒ１−２ｐおよびｒは前記と同意義）；Ｒ６は水
素、低級アルキル、ベンジル、ベンズ１ ヒドリル、−Ｃｌ−１−〇−Ｃ−Ｒ，８、ｌ７ −Ｃ−Ｃ−０−Ｒ２３、−Ｃ−（ＣＨ２−ＯＨ）２．１
１．２　青２４ Ｒ＋７は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフ
ェニル、Ｒ１８は水素、低級アルキノ呟低級アルフキシ
またはフェニル、もしくはＲ１７とＲ１８が合して−（
ＣＨ２）２−５−（ＣＨ２）、−１−ＣＨＲ２１および
Ｒ，２２はそれぞれ個別に水素または低級アルキル； Ｒ２，は低級アルキル； 本発明は、その最も広い観点において、前記ヒドロキシ
置換ペプチド化合物［■］、この化合物を薬剤成分とし
て使用する薬剤組成物と方法に関連する。

式［■１中、種々の記号の定義に用いた用語はそれぞれ
次の意義を有する。低級アルキルは炭素数７を越えない
直鎖もしくは分枝状基を包含し、特に炭素数４を越えな
い低級アルキルが好ましく、メチルおよびエチルが最も
好ましい。同様に、低級アルコキシおよび低級アルキル
チオは酸素または硫黄に結合した前記のような低級アル
キルを包含する。

４６− シクロアルキルは炭素数３〜７の飽和環式基を包含し、
このうちシクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も好
ましい。

ハロゲンはクロロ、ブロモおよびフルオロを包含する。

ハロ置換（低級）アルキルは、１個ないしそれ以上の水
素がクロロ、ブロモまたはフルオロで置換された前記の
ような低級アルキル基、たとえばト１３フルオロメチル
（これが好ましい）、ペンタフルオロエチル、２，２．
２−）リクロロエチル、クロロメチル、ブロモメチルな
どを包含する。

はそれぞれのアルキレン橋が結合し得るすべての環形成
炭素原子に結合し得ることを表わす。

４７一 式ＩＮの本発明化合物は、式： ＋　［＋　１１ ２ の化合物を通常の還元剤（例えば硼水素化ナトリウム、
シアノ硼水素化ナトリウム、シ゛イソブチルアルミニウ
ムハイドライド、リチウム）・リ　看−ブトキシアルミ
ニウムハイドライド等）で処理することにより得られる
。

弐［■１１の化合物は各種の方法で製造することができ
る。例えば、丁（か水素の場合、式：１式中、Ｒ４０お
よびＸ基中のＲ６は保護基（たとえばＲ４゜がベンノル
オキシカルボニル、Ｒもがベンジルのような保護基）を
表わす。Ｒ１および又は前記と同意義］ で示されるカルボキシメチルペプチドエステルをその酸
ハライド（たとえば酸クロリド）に変換し、これと式： ［］ ［式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義１で示されるオ
キサシロンを反応させ、還元剤で処理した後Ｒ＜ａおよ
びＲ６保護基を、たとえば水素化により脱離させること
により、Ｒ６が水素である化合物ＩＩ］を得ることがで
きる。

前記カルボキシメチルペプチドエステル［１１１］は、
式： ％式％ ［式中、ＸおよびＲ，は前記と同意義１で示されるペプ
チドエステルとｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを反
応させ、次いでＲ４０保護基を導入する（たとえばクロ
ロギ酸ベンジルで処理する）ことにより、１！すること
がで外る。

また式［＋１］の化合物は、式： ０ １１Ｉ Ｒ２−Ｃ−ＮＨ−ＣＩ−Ｔ−Ｃ−ＣＩ−ｉ、、−ｈａｌ
ｏ　［ＶＴ］■ ３ １式中、ｈａｌｏはハロゲン（好ましくはクロロまたは
ブロモ）を表わす。Ｒ２およびＲ９は前記と同意義１ で示されるケトンと、式： （） ［式中、Ｘ、ＲおよびＲ１は前記と同意義１で示される
ペプチドエステルを、炭酸水素ナトリウムのような塩）
、（の存在下に反応させることにより製造することがで
きる。還元剤で処Ｆｌ！　した後、Ｒ６エステル基を脱
離させることによってＲ６が水素である化合物［Ｔ］を
得る。

−に記ケトン中間体ＩＶＴ］は、式： ％式％］ ［式中、Ｒ４０はベンジルオキシカルボニルのような保
護基、Ｉ＋ａｌｏはハロゲンを表わす。Ｒ３は前記と同
意義］ で示されるケトンを臭化水素と酢酸で処理し、次いでこ
れと式： ％式％［］ ［式中、Ｒ２およびｈａｌｏは前記と同意義］で示され
る酸ハライドを炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在
下に反応させることにより得ることができる。

また化合物［ｒＴ］は、式： ［式中、Ｒ，Ｒ２およびＲ３は前記と同意義１で示され
るアミ７ケトン、特にその塩酸基と、式％式％ ［ ［式中、Ｘ基中のＲ６は容易に脱離させイクるエステル
保護基、ｂａｌｏはハロゲン（好ましくはクロロまたは
ブロモ）を表わす。Ｔ−＜　、は前記と同意義１ で示されるハロアセチルアミノ酸（またはイミノ酸）エ
ステルを反応させることによっても１ｇることができる
。

更に化合物［１］は、式： ％式％（） Ｌ式中、Ｒ、Ｒ＋　、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義１ で示されるアミノケ）・ンカルボン酸またはその化学的
等刷物と、式： ％式％［］ ［式中、Ｘの中のＲ６は容易に脱離させ得る保護５３− 基を表わす１ で示されるアミノ酸（またはイミノ酸）もしくはそのエ
ステルをカップリングすることによっても製造すること
ができる。

この反応はジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカッ
プリング剤の存在下で、または式［ＸＩＩ］の酸をその
混合無水物、対称無水物、酸ハライド、活性エステルに
変換するか、あるいはウッドワード試薬Ｋ（Ｎ−エトキ
シカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリ
ン）等の使用によって遂行することかでトる。かかるア
シル化法については、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒ
ｇａｎｉｓｃｂｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ（Ｉ（ｏｕｂｅｒ−
Ｗｅｙｌ）　＋　＼７ｏ１．　Ｘ　Ｖ　、　バートＩＴ
、１頁以下（１９７４年）を参照。式［ＸＩＩ］の化合
物のＮ−ヒドロキシスクシンイミド活性エステル形状を
式［ＸＩＴｒ］の酸と反応させることが好ましい。

これらの反応において、Ｒが水素の場合、ベンジルオキ
シカルボニルなどの容易に脱離しうる保護基でＮ原子を
保護することがでとる。

上記アミ７ケトン［Ｘ］は次のように製造することがで
きる。式： ％式％ ［］ ［式中、Ｒｔｏはベンジルオキシカルボニルのような保
護基を表わす。Ｒは前記と同意義］のカルボキシアルキ
ルアミンを、たとえばその酸クロリドに変換し、次いで
これとオキサシロンＦ■ｖ１を反応させて式： ％式％］ １式中、Ｒ，Ｒ，、、Ｒ３およびｌし。は前記と同意義
１ で示される化合物をイυる。この化合物のＲ１゜保護基
を、たとえば水素化のような還元法によ１）ＩＩ！、離
させることにより、アミノケトン［Ｘ］を得ることがで
とる。

またＲが水素以外の基であるアミ７ケトンＩＸ］は、ケ
トン［ＶＴｌと式： ％式％［］ ［式中、Ｒは前記と同意義１ で示される置換アミンを反応させることにより得ること
ができる。

アミノケトンカルボン酸［ＸＩＩ］は、アミノケトンＥ
Ｘ］と、式： （） １式中、ｐｒｏｔはｔ−ブチルのような容易に脱離させ
得るエステル保護基を表わす。ｈａｌｏおよびＲ１は前
記と同意義１ で示されるハロ酢酸エステルを反応させで式：％式％ ］ ［式中、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３およびｐｒｏｔは前記と同意
義１ で示されるエステル体を製し、そのエステル保護基を脱
離させることにより、得ることができる。

５５− 以上に述べた種々の反応において、Ｒ，Ｒ，、Ｒ３およ
びＲ５のいずれかまたはそのすべてが−１ （ＣＨ２）ｒＳＨｌ　（ＣＨ□）ｒＯＨまたはである場
合、反応の間にこれらの基中のヒドロキシル、アミ７、
イミダゾリル、メルカプタンまたはグアニジル基を保護
すべきである。好適な保護基としては、ベンジルオキシ
カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルいベン
ズヒドリル、トリチル等、および二１・口（グアニジニ
ルの場合）が包含される。水素化、酸処理または他の公
知方法で保護基を脱離してから、反応を完了する。

Ｒ６が低級アルキル、ベンジルまたはベンズヒドリルで
ある式［Ｔ］のエステル生成物を、例えば水性ジオキサ
ン中の水酸化ナトリウムで、またはトリフルオロ酢酸で
化学処理してＲ６が水素である式［Ｉ］の生成物を得る
ことができる。またペンノルエステルやベンズヒドリル
エステルを例えば、パラジウム／炭素触媒の存在下水素
で処理して水素化することもできる。

Ｒ６が １ −ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ，８ １７ である式［Ｉ］のエステル生成物は、上述の既存エステ
ル基との反応において式［Ｖ］もしくは［ＶＩｉのペプ
チドまたは式［ＸＩ］のハロアセチルアミノもしくけイ
ミノ酸エステルを用いることにより得ることができる。

かかるエステル反応体は、Ｒ６が水素である式［ｖ］も
しくは［ＶＩＩ］のペプチドまたは式［ＸＴ］のハロア
セチルアミノもしくはイミノ酸エステルを または Ｉ （Ｈ３Ｃ）３−Ｃ−０−Ｃ−Ｃ４ などの酸クロリドで処理してＮ原子を保護することによ
り製造することができる。次いで、保護された化合物を
塩基の存在下、式： ％式％］ ［式中、Ｌは塩素、臭素、トリスルホニルなどの脱離可
能基である。１ の化合物と反応させた後、例えば酸処理または水素化で
Ｎ−保護基をｌＢｌ、離する。

またＲ６が ｌ −ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ１８ ■ １７ である式［Ｉ］のエステル生成物は、Ｒ６が水素である
弐Ｉｌｌの生成物をモル過剰の式［ＸＴＸ］の化合物で
処理することによっても得ることがで終る。

５８− Ｒ６が−Ｃ−Ｃ−０−Ｒ２，である式［Ｉ］のニス２２ チル生成物は、Ｒ６が水素である式［Ｉ］の生成物をモ
ル過剰の式： ［式中、Ｒ２１ｆ　Ｒ２２およびＲ２，は前記と同意義
１の化合物で処理することにより製造することかできる
。

Ｒ６が−ＣＨ−（ＣＨ２−ＯＨ）２　または−ＣＨ２−
ＣＨ−ＣＨ２ １ ０ＨＯＨである式［Ｉ］のエステル 生成物は、Ｒ６が水素である式［Ｉ］の生成物をカップ
リング剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド）の
存在下、モル過剰の式： ％式％ ［式中、Ｐｒｏｔは前記と同意義１ の化合物とカップリングした後ヒドロキシル保護基を脱
離することにより製造することができる。

同様に、Ｒ６が−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２　また
酸物は、Ｒ６が水素である式［Ｔ］の生成物をジシクロ
ヘキシルカルボジイミドなどのカップリング剤の存在下
、モル過剰の式： ％式％］ ［式中、ｒは前記と同意義］ の化合物とカップリングすることにより製造することが
できる。

Ｒ６が低級アルキルである式［Ｉ］のエステルはカルボ
ン酸化合物（即ち、Ｒ６が水素である化合物［■１）か
ら、通常のエステル化操作で、例えば該カルボン酸化合
物を、式：　Ｒ６−ｈａｌｏ［式中、Ｒ６は低級アルキ
ルおよびｈａｌｏは前記と同意義］のアルキルハライド
または式：　Ｒ６−０Ｈｒ式中、Ｒ６は低級アルキル１
のアルコールで処理することにより得ることができる。

式［Ｖ］および［Ｖ１１］のペプチドエステルは、Ｒ６
が例えばベンジルである式［ＸＴＩＩ］のアミンまたは
イミノ酸エステルの塩酸塩を式： Ｆ式中、Ｐｒｏｔ、は−Ｃ−０−（ＣＨ，）、などの保
護基、ＲおよびＲ１は前記と同意義］ のＮ−保護アミノ酸とカップリングすることにより得ら
れる。この反応はジシクロヘキシルカルボジイミドなど
のカップリング剤の存在下で行うことが好ましい。例え
ばトリフルオロ酢酸の処理でＮ−保護基を脱離すること
により、式［Ｖ］および（Ｖｌ＋］のペプチドエステル
が得られる。

Ｒ７が７ミノである式［Ｔ］の生成物は、Ｒ７がアジド
である式ＦＴ］の対応生成物を還元することにより得ら
れる。

式［Ｉ］の構造中、ペプチド部分に関する好ましい化合
物ＩＴ］は次の通りである。

Ｒが水素または炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低
級）アルキル； Ｒ１が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級
）アルキル、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＯ３（１ −ＣＨ２−０Ｈ１−ＣＩＩ２−Ｃ−ＮＯ３＊ｒ：は一６
２＝ 〇 １ −（ＣＨ２）２−Ｃ−ＮＯ３： Ｒ１が水素、シクロヘキシルまたはフェニル；Ｒ５が水
素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝−（ＣＨ２）４−
ＮＯ３、−ＣＨ２−３Ｈ。

Ｒ６が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級
）アルキル、アルカリ金属塩、６３− −ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ，、、−ＣＨ，−Ｃ−ＯＲ２３、■ １７ −　ＣＨ（ＣＩ−Ｔ　２−０　ト１）２　、　−ＣＩ−
１２−ＣＩ−Ｔ−ＣＨ２、Ｉ ＯＨＯト■ ｒが１〜４の整数； Ｒ２３が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）ア
ルキル、特に−Ｃ（ＣＨｌ）３　：Ｒ１□が水素、炭素
数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）アルキルまたは
シクロヘキシル；ＲＩ　１１が炭素数１〜４の直鎖もし
くは分枝状（低級）アルキルまたはフェニル； Ｒ７が水素；Ｒ７がヒドロキシ； Ｒ１が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）アル
キルまたはシクロヘキシル；Ｒ７がアミノ； Ｒ７が一〇−（低級アルキル）（低級アルキルは６５− 炭素数１〜・４の直鎖もしくは分枝状基）；たは２、Ｒ
１３は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、
ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）； キシまたは２−ナフチルオキシ（ｍは０．１または２、
Ｒ１３は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ
、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）； Ｒ７が＝Ｓ−（低級アルキル）（低級アルキルは炭素数
１〜４の直鎖もしくは分枝状基）；オまたは２−ナフチ
ルチオ（ｍは０．１または２、Ｒ１３は水素、メチル、
メトキシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまた
はヒドロキシ）；Ｒ８が一〇−（低級アルキル）（低級
アルキルは炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状基）；た
は２、Ｒ１３は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、
クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒト゛ロキシ）； ＲＩｌが−８−（低級アルギル）（低級アルキルは炭素
数１〜４の直鎖もしくは分枝状基）；たは２、Ｒ＋３は
水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ
、フルオロまたはヒドロキシ）； Ｒ９がフェニル、２−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒ
ドロキシフェニル； ＲＩ　Ｏが双方共にフルオロまたはクロロ；Ｒ１０が双
方共に−Ｙ−Ｒ，６（Ｙは酸素または硫黄、Ｒ１６は炭
素数１〜７Ｉの直鎖もしくは分枝状（低級）アルキル、
もしくは２個のＲ１６が合して構成される非置換５〜６
貝環式基あるいは１個ないし６６− それ以」二の環形成炭素原子がメチルまたはジメチル置
換基を有する置換５〜６貝環式基）；Ｒ＋ｚ　Ｒ’ｚ　
＋　Ｒ１２およびＲ゛１２がすべて水素、モジくはＲＩ
ｌがフェニル、２−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒド
ロキシ７ヱニル、Ｒ’＋１ｔＲＩ２およびＲ゛１２が水
素；Ｒ２４がフェニル；である化合物［Ｉ］。

式［Ｉ］の構造中、ペプチド部分に関する最も好ましい
化合物［Ｉ］を以下に列挙する。

４Ｒ５ ７６ ７− Ｒが水素またはメチル： Ｒ，が水素、メチルまたは−（ＣＨ２ＬＮＨ，；Ｒ６は
水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）アル
キルまたはアルカリ金属塩；Ｒ，がシクロヘキシルまた
はフェニルおよびＲ５が水素； Ｒ，が水素およびＲ５がメチル、−　Ｃ　Ｈ　２　−　
ＣＲ７が水素、シクロヘキシル、炭素数１〜４のＲ１３
は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、ブロ
モ、フルオロまたはヒドロキシ）、特にＲ７が水素； 會が２または３、特に２　；である化合物ＩＩＩ。

式［Ｉ］の構造中、ヒドロキシ置換部分ｔこ関する好ま
しい化合物［Ｉ］ｔ−以下に列挙する。

（ｌ真は０．１または２、Ｒ１，は水素、メチル、メト
キシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒ
ドロキシ）、特にフェニル； Ｒ５が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）アル
キル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ　Ｉ−１２、（ｍは０、コま
たは２、Ｒ１４は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ
、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ、ｒは１
〜４の整数）、特にベンジ′ルまたはメチルである化合
物［Ｉ］。

Ｒ６が水素である本発明化合物［Ｉ］は種々の無機酸ま
たは有機酸との塩を形成する。非毒性であって薬理学的
に許容される塩が好ましいが、その他の塩も生成物を１
１″Ｌ離または精製するのに有用である。このような薬
理学的に許容される塩類は、ナ）・リウム、カリウムま
たはリチウムのようなアルカリ金属の塩類、カルシウム
またはマグネシウムのようなアルカリ土類金属の塩類、
アルギニン、リシンなどのようなアミノ酸から誘導され
る塩類を包含する。かかる塩は、本発明の酸型化合物と
所望のイオンのｆＪｕ給塩基当量を、塩沈殿性媒体中で
反応させるか、または水性媒体中で反応させて凍結乾燥
することにより、１７ることかできる。

同様に本発明化合物、特にＲ６がエステル基である化合
物ＩＩ］は、種々の無機酸または有機酸との塩を形成す
る。かかる塩も上記同様に非毒性であって薬理学的に許
容される塩が好ましいが、その他の塩であっても１１−
放物を１）１．離主たは精製するのに有用である。この
ような薬理学的に許容される塩は、塩酸、メタンスルホ
ン酸、硫酸、マレイン酸などとの塩を包含する。この塩
は生成物と当量の酸を、塩沈殿性媒体中で反応させるこ
とにより得ることができる。

７０− 前記のように、本発明化合物［１］の分子中、Ｒ３は水
素以外）はＬ−配置である。また、式［■］中＊で表わ
される分子のヒドロキシ置換部分覧こは、１または２個
の不斉中心が存在する。勿論、Ｒ７が水素の場合は１個
のみの中心が存在する。

このように本発明化合物［１］はジアステレオマーまた
はその混合物としで存在することがでとる。

前記製造法において出発物質としてラセミ化合物、エナ
ンチオマーまたはジアステレオマーを使用することがで
きる。ジアステレオマー化合物を製造するとき、この生
成物を常套のクロマトグラフィーまたは分別結晶法によ
り分離することがで鰺る。

イミノ酸環がモノ置換されている本発明化合物［Ｉ］は
シス−トランス異性を現わす。最終生成物の配置は出発
物質しＸＩｎ中のＲ，、Ｒ，およびＲ９置換基の配置に
依存する。

本発明化合物［Ｉ］およびその薬理学的に許容さ７１− れる塩類は血圧降下剤である。これらの化合物はデカペ
プチドであるアンギオテンシン■のアンギオテンシンＩ
Ｉへの変換を抑制し、それ故アンギオテンシン関連性高
血圧症を軽減または緩和させるのに有用である。アンギ
オテンシノーゲン、血中シュードグロブリンに月する酵
素レニンの作用によりアンギオテンシン■を産生する。

アンギオテンシン■はアンギオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）によりアンギオテンシンＩＩに変換する。アンギオ
テンシンＴＩは血圧」二昇活性物質であって、種々の哺
乳類（たとえばヒ）・）の神々の類型の高血圧の原因と
なる物質として関連性がある。本発明化合物は、アンギ
オテンシン変換酵素を抑制し、血圧上昇活性物質アンギ
オテンシン■１の生成を減退または■止することにより
、アンギオテンシ７−ゲン→（レニン）→アンギオテン
シン■→アンギオテンシンＩＴ系に介在する。このよう
に、本発明化合物１種（または混合物）を含む組成物を
投す−することによ。

す、高血圧症の哺乳類（たとえばヒト）のアンギオテン
シン依存性高面圧を軽ｊ威させることかで外る。

自圧を降下させるため、約０１〜１．００ｍｇ（好まし
くは約１〜５０ｍｇ）／Ｋｇ（体重）７日の投与量を基
準としこれを１日当り１回好ましくは２〜４回に分けて
投与するのが適当である。活性物質は経口的に投与する
のが好ましいが、皮下、筋肉内、静脈内または腹腔内の
ような非経口的に投与してもよい。

また本発明化合物はこれを高血圧症治療のための利尿剤
と組合わせて製剤することができる。本発明化合物と利
尿剤を組合わせて成る薬剤は、これを必要とする哺乳類
に、１日当り本発明化合物的３０〜６００ｍｇ、好まし
くは約３０〜３３０ｍｇと利尿剤約１５〜３００ｍｇ、
好ましくは約１５〜２００ｍｇから成る有効量で投与す
ることができる。

本発明化合物と組合わせて使用するために計画される利
尿剤の例として、チアジド利尿剤たとえばクロロチアジ
ド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフ
ルメチアジド、ペンドロフルメチアジド、メチクロチア
ジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはベン
ズチアジド、およびエタクリン酸、チクリナ７エン、ク
ロルタリドン、７０セミ１゛、ムソリミン、ブメタニド
、トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトンおよ
びこれらの化合物の塩類があげられる。

血圧を降下させるのに使用するため、本発明化合物を経
口投与用錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤のような
組成物、あるいは非経口投手用滅菌液もしくけ懸濁液と
１２で製剤することができる。

許容される薬理学的慣行に適合する１１′Ｌ位投与剤型
中に本発明化合物ＦＴ］約１０〜５００ｍｇを、生理学
的に許容される媒体、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、
安定剤、香味剤などに配合する。これらのＩＪＩＴ＆物
または薬剤中の活性物質の量は前記のような必要な投与
量が投す−されるような量とすべきである。

また本発明のＸが−ＮＩＴ−ＣＩｌ−ＣＯＯＲ，で５ ある化合物［■１けエンケファリナーゼ、（ｅｎｋｅｐ
ｈａｌｉｎａｓｅ）抑制活性を有し、鎮痛剤として有用
である。それ故このような化合物ＩＩＩ主たはその薬理
−７４＝ 学的に許容される塩類の１種ないし１種以上の混合物を
含有する組成物を投与することにより、哺乳類の苦痛を
軽減することができる。活性化合物的０．　１−１００
ｍｇ（好ましくは約１．−５０ｍｇ）／Ｋｇ（体重）７
日の投与量を基準としてこれを１日当り１回、好ましく
は２〜４回に分けて投与することに上り所望の鎮痛活性
を現わす。組成物は経口的に投与するのが好ましいが、
皮下投与のような非経口的方法で投与してもよい。

次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に説明する。実施例中、温度単位は℃であり、Ｌ
　Ｈ−２０はｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｆ　ｉｎｅＣｈｅｍ
ｉｃａｌｓ社から商業」二人手しうる５ｅｐｈａｄｅｘ
クロマトグラフィーゲルを指称する。

実施例１ （３Ｓ）−１−ＩＮ−Ｉ３−（ベンゾイルアミノ）−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−アラニル］
−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩の製造ニーａ）（Ｓ）−３
−アミノ−１−クロロ−４−フェニルー２−ブタノン・
臭酸塩 ７５− （Ｓ）−［３−クロロ−２−オキソ−１−フェニルメチ
ル）プロピル１カルバミン酸フエニルメチルエステル（
５１，４Ｈ）を、酢酸（２５２ｍ、、ｅ）および臭化水
素／酢酸（３，４，５Ｎ、３４８随Ｃ）の混合物に溶解
し、室温で１．５時間保持する。次に反応混合物を減圧
濃縮し、エーテルで沈殿させて３６．６Ｆｉの（Ｓ　）
−３−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノ
ン・臭酸塩を得る。ｍ、　ｐ。

（１７５°）１７７〜１７９°。

ｂ）（Ｓ）−Ｎ［３−クロロ−２−オキソ−１−（フェ
ニルメチル）プロピル１ベンザミド（Ｓ　）−３−アミ
ノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン・臭酸塩
（３６，３ｇ、１．３０゜３ｍモル）を５２０．ｍｐ、
の乾燥テトラヒドロ７ランおよび１．８．２ｍ４のトリ
エチルアミン（１３０，３ｍモル）に１０分間撹拌しな
がら懸濁する。

混合物を水浴に入れ、１．５．２ｍ芝の塩化ベンゾイル
、次いで１（１，９５ＦＩの重炭酸ナトリウムを加える
。５分後水浴を取外し、反応混合物を室温で１．５時間
保持する。次に反応混合物を減圧濃縮し、残渣を１芝の
水性メタノール（水１０％）に吸収する。沈殿物を集め
、シ濾過し、メタノールで洗って２５．３ｇの（Ｓ）−
Ｎ−［３−クロロ−２−オキソ−１−（フェニルメチル
）プロピル１ベンザミドを得る。　ｍ、ｐ、　（１６０
°）１７０〜１７２°（分解）、［０］”＝−１，２９
°（ｃ＝１゜７、ジメチルホルムアミド）。

Ｃ）　（Ｓ）−Ｎ−［３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フェニルブチル］−し一アラニン・１，１
−シ゛／チルエチルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド（１５ｍ℃）中の（Ｓ）−Ｎ
−［３−クロロ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）
プロピル１ベンザミド（２，ｏｇ、６．６２ｗモル）、
Ｌ−アラニン・１，１−シ゛メチルエチルエステル（１
，２ｇ、６．６０　ｍモル）、重炭酸すＦリウム（１，
２Ｆｌ、１４．２８　ｒｎモル）および沃化ナトリウム
（１，Ｏｇ、６．６７　ｍモル）の混合物をアルゴン下
、室温で攪拌する。１９時間撹拌後得られる混合物をエ
ーテルで希釈し、水（２回）および１Ｎ−重炭酸ナトリ
ウムで洗う。次に７８− 有Ｉ！！層を１Ｎ−塩酸（２５ｍ、＋７−Ｘ　６　）で
抽出する。

塩酸画分を集め、ヘキサンで逆抽出し、有機層を廃棄す
る。次に塩酸画分を重炭酸すトリウム（２０ｇ）で塩基
性化し、酢酸エチル（Ｉ　Ｓ（１ｍｊ２Ｘ２）で抽出す
る。酢酸エチル画分を集め、水および食塩水で洗う。乾
燥（ＭｇＳＯ４）ｆ＆溶媒を減圧除去して、１．？８の
（Ｓ）−Ｎ−［３−（ベンゾイルアミ７）−２−オキソ
−４−フェニルブチル］−１−−アラニン・１，１−ジ
メチルエチルエステルを淡黄色固体で１！Ｊる。この物
質を先の工程のそれと混和し、生成物をエーテル／酢酸
エチルより再結晶して所望生成物をほぼ無色の固体で得
る。ｍ、　ｐ。

１０９〜１１１°、［α］２０＝＋３ａ、、９°（Ｃ＝
２、クロロホルム）、Ｒｒｏ、４１（シリカゲル、酢酸
エチル）。

元素分析（Ｃ２，１−ＬｏＮ２０．として）計算値：Ｃ
７０，２２、ｌ−１７，３７、Ｎ６，８２実測値：Ｃ７
０，（’）２、Ｈ７，２３、Ｎ６．７６ｄ）（Ｓ）−Ｎ
−［Ｎ−（ベンゾイルアミ７）−２−オキソ−４−フェ
ニルブチル］−Ｎ−［（フェニ７９− ルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニン・１，１−ジ
メチルエチルエステル 乾燥ベンゼン（５５ｍ、ｆｉｊ）中の上記（Ｃ）のエス
テル生成物（２，８５ｇ、　６．９４ｍモル）の溶液に
、アルゴン下ピリジン（２，８０ｍ、９．５当量）次い
でクロロ蟻酸ベンジル（１，９８ｍｔｌ、２当量）を加
える。２時間撹拌復温合物をエーテルで希釈し、得られ
る溶液をＩＮ−塩酸（２回）、ＩＮ−重炭酸ナトリウム
（２回）および食塩水で洗う。乾燥（ＭｇＳｏ、）後溶
媒を減圧除去し残渣を７ラツシユクロマトグラフイー（
シリカゲルＬＰＳ−１、ヘキサン／アセトン＝４：１）
に付し、３．４１ｇの（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（ベンゾイル
アミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル］−Ｎ−［
（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニン・１
，１−ジメチルエチルエステルを無色泡状物で得る。Ｒ
ｆ　０゜３０（シリカゲル、ヘキサン／アセトン−７：
３）。

ｅ）　（Ｓ）−Ｎ　−［Ｎ−（ベンゾイルアミノ）−２
−オキソ−４−フェニルブチル］−Ｎ−［（フェニルメ
トキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニン乾燥ジクロロメタ
ン（３５ｍ、Ｍ）中の上記（ｄ）のエステル生成物＜３
．４１ｇ　、６．２６　ｍモル）の溶液に、トリフルオ
ロ酢酸（２０ｍ、ｅ）を加える。

室温で２０分間撹拌後溶媒を減圧除去し、トルエンで３
回迫出す。檜：１られた残渣をエーテル（１００ｍ、ｆ
ｇ）に溶解し、水、１Ｎ−塩酸および水で洗う。次いで
、エーテル画分を０．４．Ｎ−重炭酸ナトリウム（１０
０ｍ、ｅＸ２）で抽出する。水性画分を集め、エーテル
で逆洗し、エーテル両分を廃棄する。次いで水性画分を
１Ｎ−塩酸で酸性化し、酢酸エチル（２５０…之×２）
で抽出する。酢酸エチル画分を集め、水および食塩水で
洗う。乾燥（ＭｇｓＯ＋）後、溶媒を減圧除去して２．
９７ｇの（Ｓ）−Ｎ−（Ｎ−（ベンゾイルアミ／）−２
−オキソ−４−フェニルブチル］−Ｎ−［（フェニルメ
トキシ）カルボニル１−ｒ−−アラニンを無色泡状固体
で得る。Ｒｆｏ、４６（シリカゲル、酢酸エチル／ピリ
ジン／酢酸／水＝３ＳＯ：２０　：６　：１１）。

ｆ）　（Ｓ）−１（Ｎ−［３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フェニルブチル］−Ｎ−［（フェニル
メトキシ）カルボニル］−１，，，−７ラニル］−り一
プロリン・フェニルメチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（４＋ｎ、Ｍ）中の上記（ｅ）
の酸生成物（０，５ｇ、１．０２　ｍモル）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物（０，１，４ｇ。

１．０２当量）の溶液に、アルゴン下２−モルホリノエ
チルイソシアニド（０，１７Ｊｉｊ、１．２当量）を加
える。得られる混合物を室温で１時開撹拌した後、　ｌ
−−プロリン・フェニルメチルエステル塩酸塩（０，２
５ｇ、１．０２当量）、次いでジイソプロピルエチルア
ミン（０，１，８ｍｐ−１１当量）を加える。１８時間
撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、得られる溶液を
１Ｎ−塩酸（２回）、０．５Ｎ−重炭酸ナトリウムおよ
び食塩水で洗う。乾燥（ＭｇＳＯ４）後溶媒を減圧除去
し、残渣を７ラツシユクロマトグラフイー（シリカゾル
ｔ、　ｐ　ｓ　−ｉ、ヘキサン／酢酸エチル１：１）に
付して、０．５６ｇの（Ｓ）−１−ＩＮ−［３−（ベン
ゾイルアミ７）−２−オキソ−４−フェニルブチル］−
Ｎ−Ｆ（フェニルメトキシ）カルボニル］−１−一アラ
ニル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステルを無色
油状物で得る。Ｒ，ｆ　Ｃ０４，１（シリカゲル、ベン
ゼン／アセ）　＞　＝　４　：　ｉ、　）。

Ｆｉ）　（３Ｓ）　−１−［Ｎ−４３−（ベンゾイルア
ミ７）〜２−ヒドロキシー４−フェニルブチル］−Ｎ−
［（フェニルメトキシ）カルボニル］−１−−アラニル
］−Ｌ、−７’ロリン・フェニルメチルエステルテトラ
ヒドロ７ラン（２（’）ｍｊ２）および水（５「ｎｅ）
中の上記（「）のエステル生成物（０，５１ｇ、０．７
６ｍモル）の溶液に、硼水素化ナトリウム（８６ｍｇ、
２．２７＋ｎモル）を０°で加える。０′で３時間撹拌
後、反応系を１Ｎ−塩酸で急冷し、エーテルで抽出する
。次いでエーテル画分をＩＮ＝塩酸、１Ｎ−重炭酸すト
リウムおよび食塩水で洗う。乾燥（ＭｇＳＯ，）後、溶
媒を減圧除去して無色油状物を得る。この物質を小工程
のそれ（０゜１０Ｂ）と合せ、フラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲルＬ　Ｐ　Ｓ　−１、ヘキサン／酢酸
エチル＝４５：５５）Ｉ：付し、（３５７ＦＫの（３ｓ
）−４−［Ｎ８２− −Ｉ３−（ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボ
ニル］−Ｌ−アラニル１−Ｌ−プロリン・フェニルメチ
ルエステルを無色油状物で得る。Ｒｆ　０゜１８（シリ
カゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝３５二６５）。

１＋）　（３Ｓ）　１−　［Ｎ　［３（ベンゾイルアミ
ノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−ア
ラニル］−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩−に記（ｇ）のエ
ステル生成物（０，５７ｇ　、０゜８４ｍモル）、ＩＮ
−塩酸（２０ｍ、ｆｇ）、無水エタノール（３０ｍ夕）
および１０％パラジウム／炭素触媒（２００＋ｎｇ）の
混合物を水素雰囲気下で撹拌する。４時間撹拌後得られ
る混合物を濾過（ミリボア）し、シ戸液な減圧濃縮して
無色油状物を得、これにエーテルを添加してゴム状固体
を得る。溶媒を減圧除去し、残渣を減圧乾燥して０．３
１８の（３Ｓ）−１，−［Ｎ−［３−（ベンゾイルアミ
ノ）−２−ヒにロキシー４−フェニルブチル］−Ｌ−ア
ラニル］−Ｌ、−プロリン・モノ塩酸塩を無色固体で４
ＩＬｔ−、−−１Ｅｒ−Ｉ　ＱＫ”　ｒ／７１２０＝＝
　−ｑ　Ａ、’８３− （ｃ”ｉ、１２、メ９／−ル）、Ｒｆ　Ｏ，４，４，、
ｏ。

５５（痕跡）（シリカゲル、ｎ−ブタノール／酢酸／水
＝４：ｉｌ）。

元素分析（（，５Ｈ，、Ｎ５０５−ＨＣ，Ｌ−Ｈ２０，
！：して） 計算値：Ｃ５９，１０、Ｔ−１６，７４、Ｈ８，２７、
Ｃ、（１６、９８ 実測値：Ｃ５８，９５、Ｈ６，５９、Ｈ８，０３、Ｃ１
ｊ、２６ 実施例２ （４，３）−［［［３−（ベンゾイルアミノ）−２−ヒ
トａキシ−イーフェニルブチル１７チルアミノ１アセチ
ル］−４，−（フェニルチオ）−Ｌ−プロリン・モノ塩
酸塩の製造ニー ａ）　（４８）　１　（ブロモアセチル）−４−（フェ
ニルチオ）−■−４−プロリン 塩化メチレン（Ｓ（’１ｍ、９．新たに蒸留）中の（４
Ｓ）−４−（フェニルチオ）−Ｉ−一プロリン（２，２
Ｂ、１０　ｍモル）の懸濁液に、ビス（トリメチル８５
− シリル）アセタミド（７，３５ｍｌｌ、３０＋ｔモル）
を加える。反応混合物を室温でほとんど透明となるまで
２時間撹拌する。反応混合物を一５°に冷却し、温度を
一５°に保持しながら塩化ブロモアセチル（１，９ｇ、
１．０ｍｊｇ、１２ｍモル）を滴下する。−夜（−５°
から室温）撹拌後、反応混合物をその約５０％容量に濃
縮し、飽和重炭酸ナトリウム／酢酸エチル間に分配し、
各層を分離する。

有機層をもう１回飽和重炭酸ナトリウムで抽出する。集
めた水性層を１０％重硫酸カリウムでｐＨ２，０に酸性
化し、酢酸エチル（３回）で抽出する。

酢酸エチル画分を集め、乾燥（Ｎａ２ＳＱ、）Ｌ、）層
線して３．５ｇの（４Ｓ）−１−（ブロモアセチル）−
４−（フェニルチオ）−Ｌ−プロリンを粘稠油状物で得
る。

＋１＞（４Ｓ）−１−（ブロモアセチル）−４−（フェ
ニルチオ）−Ｌ−プロリン・ジフェニルメチルエステル 酢酸エチル（５０ｍ、ｆ：）中のジフェニルジアゾメタ
ン（２，ｏｇ、１０．２ｍモル）の溶液を、酢酸エチル
（５ｒ１ｍ？−）中の（／１．５）−１−（ブｔｆｆモ
アセチル）−４−（フェニルチオＬ−Ｔ、−プロリン（
３゜５ｇ、１（１，２ｍモル）の溶液に滴下する。紫色
溶液を室温で一夜撹拌する。脱色した反応混合物を飽和
重炭酸ナトリウム（２回）および水（２回）で洗い、乾
燥（Ｎ　ｎ２Ｓ　Ｏ＋　）　ｌ−２濃縮して４．７８ｇ
の（４，８）−１，−（ブロモアセチル）−４−（フェ
ニルチオ）−Ｌ−プロリン・ジフェニルメチルエステル
を黄色粘稠油状物で得る。

（り［３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フ
ェニルブチル側メチルカルバミン酸フェニルメチルエス
テル Ｎ−メチル−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル１
グリシン（２，２３ｇ　１０　ｍモル）を３０ｍｇのテ
トラヒドロフランに溶解し、水浴で冷却する。塩化オキ
ザリル（１，ｍｆ：、１１．５ｍモル）を加え、次いで
２滴のツメチルホルムアミドを加える。水浴で３０分間
撹拌後、混合物を室温で１時間撹拌する。これに０．　
２’Ｓ　ｒｎ、０−の塩化オキサリルを加える。混合物
を蒸発し、１．５　ｍ、ｅのテトラ８６− ヒドロフランに再溶解し、水浴で撹拌する。かかる水浴
で撹拌する溶液に、ＩＳｍ、９のテトラヒドロ７ランに
溶解した２−フェニルー４−（フェニルメチル）−５（
４，８）−オキサシロン（３，１ｇ。

４２．４ｍモル）の溶液を加える。トリエチルアミン（
１，４ｍ、９．１０ｍモル）を加え、溶液を室温で一夜
撹拌する。沈殿したトリエチルアミン塩酸塩をシ戸去す
る。残渣がらテトラヒドロフランを除去し次いでピリジ
ン（５ｍｌｌ）に再溶解し、４−ツメチルアミノビリノ
ン（２０ｍｇ）を加える。室温で３時間撹拌後、酢酸（
５ｍｌ１）を加え、反応混合物を１０５°で３０分間保
持する。次に反応混合物を蒸発し、残渣を酢酸エチルに
溶解し、水性重炭酸ナトリウムおよび水で洗う。酢酸エ
チル／ヘキサンでトリチェレート後、２．　２Ｆｌの均
質［３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェ
ニルブチル側メチルカルバミン酸フェニルメチルエステ
ルを得る。ｍ、ｐ、１４０〜１４１°。

ｄ）　（±）−Ｎ−［３−（メチルアミノ）−２−オキ
ソ−１−（フェニルメチル）プロピル１ベンズア８７− ミド・塩酸塩 ［３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニ
ルブチル１メチルカルバミン酸フエニルメチルエステル
（０，５ｇ）を、１Ｎ＝塩酸（２ｍ１ｇ）を含むエタ７
−ノ喧５０’ｍ、９）に溶解する。パラジウム／炭素触
媒（１０％、１００ｍｇ）を加え、水素添加を一夜続け
る。次いで反応混合物をシ濾過し、蒸発し、水に溶解し
、凍結乾燥して３００ｍＨの（±）−Ｎ−ｒ３−（メチ
ルアミ／）−２−オキソ−１−（フェニルメチル）プロ
ピル］ベンズアミド・ｕＸ１１２塩を均質白色粉末で得
る。

ｅ）［１（±）、　４．　Ｓ　］−１−ｒｌＩ３−（ベ
ンゾイルアミ／）−２−オキソ−４−フェニルブチル１
メチルアミノ］アセチル］−’ｌ−（フェニルチオ）−
Ｌ−プロリン・ジフェニルメチルエステル ジメチルホルムアミド（２０ｍ、Ｍ）中の（７ＩＳ）−
１−（ブロモアセチル）−４，−（フェニルチオ）−１
−−７’ロリン・ジフェニルメチルエステル（４，７８
ｇ、９．４１ｎモル）の溶液に、（±）−Ｎ−［３−（
メチルアミノ）−２−オキソ−１−（フェニルメチル）
プロピル］ベンズアミド・塩酸塩（２，４２ｇ、７．２
　ｍモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０，９
３ｇ、１．２５　ｍ！、７．２　ｍモル）を加える。室
温で一夜撹拌後、反応混合物を水（５０ｍ、９）に注ぎ
、酢酸エチル（３回）で抽出する。

集めた酢酸エチル抽出物を飽和重炭酸ナトリウム（２回
）および水（２回）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ＜）し、
黄色油状物（６，２ｇ）に濃縮する。フラッシュクロマ
トグラフィー（メルクシリカゲル、２％メタノール／塩
化メチレン）に付し、３．２ｇの［１（±）、４Ｓ］−
１−［［［３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４
−（フェニルブチル）メチルアミノ］アセチル］−４，
−（フェニルチオ）−Ｌ−プロリン・ジフェニルメチル
エステルを淡黄色泡状物で得る。

ｆ）　（４，８）−１−［［［３−（ベンゾイルアミノ
）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル１メチルアミ
ン］アセチル−４−（フェニルチオ）−Ｌ−プロリン・
ジフェニルメチルエステル 上記（ｅ）のエステル生成物（０，５８ｇ、０゜８ｍモ
ル）の冷却溶液に、塩化セリウム（ＩＩＩ）　・８水和
物（＋１．３１ｇ、　＋１．８　＋ｎモル）を加え、反
応混合物を透明溶液が１Ｊられるまで（約５分）Ｆｉｌ
、件する。硼水素化すｌ・リウム（ｎ、ｎ　３１ｇ５　
ｎ。

８ｍモル）を５分間にわたり少量づつ加える。添加終了
後反応混合物を０℃で１０分間撹４’ｌ！Ｌ、水性飽和
塩化アンモニウム（ＳＯＩｏ、ｆｇ）に注ぎ、酢酸エチ
ル（５０ｍｅＸ３）で抽出する。集めた酢酸エチル抽出
物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）Ｌ、減圧下で濃縮する。残渣
をフラッシュクロマトグラフィー（ウォットマンＬ　Ｐ
　Ｓ　−１シリカゲル、３％メタ７−ル／塩化メチレン
）に付し０．２８ｇの（４ｓ）−１，−［［［３−（ベ
ンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル１メチルアミノ］アセチル］−４−（フェニルチオ）
−Ｌ−プロリン・ジフェニルメチルエステル（４異性体
の混合物）を淡黄色泡状物で得る。

ｇ）　（４Ｓ）−１−［［ＩＥ−（ベンゾイルアミノ）
−２−ヒドロキシ−／Ｉ−フェニルブチル］メチルアミ
ノ］アセチル］−４−（フェニルチオ）−Ｌ−プ９０− ロリン・モノ塩酸塩 」二記（ｆ）のエステル生成物（０，２６，，０゜３５
ｍモル）を１．４Ｎ−塩酸／酢酸（１０ｍｊｕ）で処理
する。室温で１．５時間撹拌後、反応混合物を減圧下で
濃縮し、油状残渣をエーテル（４回）でトリチュレート
して０．１９ｇのオフホワイト固体の（４Ｓ　）−１−
［［［３−（ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル］メチルアミノ］アセチル］−４−（
フェニルチオ）−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩を異性体混
合物で得る。ｍ、　ｐ。

１２７−１５０°（０っ＜Ｑ分解）。Ｒｆ　０．　４５
．０．５４（シリカゲル、ｎ−ブタノール／酢酸／水＝
３　：　１　：　１）。

元素分析（Ｃ，、Ｈ１５Ｎ、、０５Ｓ−ＨＣ４−０，５
２Ｈ２０として） 計算値：Ｃ６１，２８、Ｈ６，１，４、Ｎ６．９２、Ｓ
５．２８、（４５，８３ 実測値：Ｃ６１，２８、Ｈ５，９４、Ｎ６．９１、Ｓ５
．２５、Ｃ４５，６４ 実施例３ ９ｌ− （Ｓ　）−１−［［［３−（ベンゾイルアミ／）−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル１メチルアミ７１アセ
チル］−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩（異性体Ａ）の製造
ニー ａ）　ＩＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル１メチ
ルアミノ］酢酸 ２Ｎ−水酸化ナトリウム（２５０ｍｊｌＬ）中のサルコ
シン（４，４，、ｓｇ、０．５モル）の冷却（０°）溶
液に、撹拌しながらクロロギ酸ベンジル（１，０２゜５
ｇ、　０．５５モル）と４Ｎ−水酸化ナトリウム（１，
２５ｍ、＜ｌ！ｊを１時間にわたり同時に添加する。

−夜（０°から室温）撹拌後、反応混合物をエーテル（
２回）で洗い、水性層を１０％重硫酸カリウムでｒ＋Ｈ
２に酸性化し、酢酸エチル（３回）で抽出する。集めた
酢酸エチル抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で
油状残渣に濃縮する。残渣をエーテルに再溶解し、生成
物を石油エーテルで沈殿させて、８９．５ｇの［Ｎ−［
（７ヱニルメトキシ）カルボニル１メチルアミノ］酢酸
を得る。

ｂ）　１−［ＩＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル
１メチルアミ７］アセチル］−Ｌ−プロリン・１゜１−
：）メチルエチルエステル 蒸留テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の［Ｎ−［（
フェニルメトキシ）カルボニル１メチルアミノ］酢酸（
２２，３ｇ、１００ｍモル）の溶液に、Ｌ−プロリンφ
１，１−ジメチルエチルエステル（１７、ＩＦｉ、１０
０ｍモル）、ジシクロへキシルカルボジイミｔ’（２０
，６Ｈ、１００ｍモル）および１−ヒｒロキシベンゾト
リアゾール水和物（１５゜３ｇ、１００ｍモル）を加え
る。反応混合物を一夜撹拌し、沈殿したノシクロヘキシ
ル尿素を枦去し、シ戸液を濃縮する。残渣を酢酸エチル
（３００ｍ乏）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（１５
０ｍ色×２）、１０％重硫酸カリウム（１５０ｍ、９Ｘ
２）、水（２回）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＱ、）Ｌ、濃
縮して２５．５ｇの１．−［［Ｎ−［（フェニルメトキ
シ）カルボニルコメチルアミノ１アセチル１−Ｌ−プロ
リン・１，１−ジメチルエチルエステルを油状残渣で得
る。

ｃｚ、−ｃｒメチルアミノ１アセチル］−Ｌ−プロリン
・１，１−ジメチルエナルエステル１０％パラジウム／
炭素触媒（０，５＋＜）を含む９５％エタノール（５０
ｍ、Ｉ２）中の−に記（１〕）のエステル生成物（５，
ｎａ、１３．３ｍモル）の溶液を、大気圧で一夜水素添
加する。触媒を炉去し、９５％エタノールで洗い、洗浄
液および炉液を濃縮して２．７５ｇの１−［［メチルア
ミノ１アセチル１−Ｌ−プロリン・１．１−ジメチルエ
チルエステルを油状残渣で１りる。

ｄ）　（Ｓ）−１−［ｒ［３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フェニルブチル１７チルアミノ１アセ
チル］−Ｌ−プロリン・１，１−ジメチルエチルエステ
ル ジメチルホルムアミド（４，０ｍ乏）中の上記（ｃ）の
エステル生成物（２，−７５！？、１．１．３５ｍモル
）、（Ｓ）−Ｎ−［３−クロロ−２−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）プロピル］ベンズアミド（３＋５４ｇ、
１１．３５ｍモル）、過剰の重炭酸ナトリウム、沃化ナ
トリウム（：１．、．６９ｇ、１１．３５ｍモル）の混
合物を、窒素雰囲気上室温で一夜撹拌９４− する。反応混合物を水（１−ｏｏｍ夕）に注ぎ、酢酸エ
チル（Ｓｎｍ、９Ｘ３）で抽出する。集めた酢酸エチル
抽出物を飽和重炭酸ナトリウム（２回）、水（３回）で
洗い、乾燥（Ｎａ２Ｓｏ４ル、減圧下で油状残渣（２，
７ｇ、黄色油状物）に濃縮する。フラッシュクロマトグ
ラフィー（メルクシリカゲル、２％メタノール／クロロ
ホルム）に付し、３．９５ｇの（Ｓ　）−１−［［［３
−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブ
チル］メチルアミ７］アセチルー−Ｌ−７’ロリン・１
，１−ジメチルエチルエステルを淡黄色泡状物で得る。

［α］２５＝−４２，８゜（ｃ＝ｏ、５３、クロロホル
ム）。

ｅ）　（３Ｓ）　−１−［［［３（ベンゾイルアミノ）
−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］メチルアミノ
］アセチル］−Ｌ−プロリン・１．１−ジメチルエチル
エステル メタノール（２０ｍｆｆｉ）中の上記（ｄ）のエステル
生成物（１，７７ｇ、３．５ｍモル）の冷却（０°）溶
液に、塩化セリウム（［１）　・８水和物（１，３７ｇ
、３．５ｍモル）を加え、反応混合物を透明９５− 溶液が得られるまで（約５分）撹拌する。硼水素化ナト
リウム（０，２６Ｆｌ、７ｗモル）を５分間にわたり少
量づつ加える。添加終了後反応混合物を０℃で１５分間
撹拌し、水性飽和塩化アンモニウム（５０ｍ、ｅ）に注
ぎ、酢酸エチル（５０ｍ、ｇｘ　３　）で抽出する。集
めた酢酸エチル抽出物を乾燥（Ｎａ２Ｓ○４）シ、減圧
下で濃縮して１．４ｇの（３Ｓ）−１−［［［３−（ベ
ンゾイルアミノ）−２−ヒ１ζロキシー４−フェニルブ
チル１メチルアミノ１アセチル］−Ｌ　−７’ロリン・
Ｌｌ−’）メチルエチルエステルを油状残渣で得る。

ｆ）　（３Ｓ）−１−［［Ｉ３−（ベンゾイルアミノ）
−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］メチルアミノ
１アセチル］−Ｌ−プロリン・１，１−ジメチルエチル
エステル（５’４ｆｌ（ｌ）−に記（ｅ）のエステル生
成物のジアステレオマー混合物を７ラツシユクロマトグ
ラフイー（ウオットマンｒ−Ｐ　Ｓ　、　ｉシリカゲル
、１％メタノール／ジクロロメタン）に伺゛す。高いＲ
ｆのジアステレオマーを含む両分を集め、溶媒を減圧除
去後に、（１，５９ｇの（３Ｓ　）−１−［［［３−（
ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル］メチルアミノ］アセチル］−Ｌ−プロリン・１，
１−ジメチルエチルエステル（異性体Ａ）を無色泡状物
で得 る。Ｒｆｏ、２８、［α］２５＝−９９，８°（ＣＯ ＝０．５、メタノール）。

ｇ）　（３Ｓ）−１−［［［３−（ベンゾイルアミノ）
−２−ヒドロキシ−４−７二二ルブチル］メチルアミノ
１アセチル］−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩（異性体Ａ） 上記（ｆ）のエステル生成物（０，５７ｇ、１゜１２ｍ
モル）を１．４Ｎ−塩酸／酢酸（１５ｍｊ２．）で処理
する。室温で１．５時間撹拌後、反応混合物を減圧下で
濃縮し、油状残渣をエーテル（４回）でトリチュレート
して０．５３１？の（３Ｓ）−１−Ｉ［［３−（ベンゾ
イルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルコ
メチルアミノ１アセチル］−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩
（異性体Ａ）をオフホワイト固体で得る。ｍ、ｐ、１．
２０〜１５５°（ゆっ−９８＝ く　リ　分角イ）、［１２５−−＋ｏｎ、　９　°　（
ｃ＝（１、５２５、メタノール）、Ｒｒ　Ｏ，２５（シ
リカゲル、ｎ−ブタノール／酢酸／水＝３：　１　：　
＋）。

元素分析（Ｃ３Ｓ１１９．Ｎ、（”）５−　＋１Ｃｅ　
−ｏ、３１ＬＯとして） 計算値：ＣＢＯ１Ｓ８、Ｉ−１６、６ｇ、Ｎ　ＩＩ　、
　・１））、（Ｍｊ、１５ 実測値：Ｃ６ｆｉ、５８、Ｈ６，６９、Ｎ　８．３６、
ＣＯ−６、８９ 実施例・１ （３Ｓ）−１−［ｒｌ’３−（ベンゾイルアミノ）−２
−ヒド′ロキシー４−フェニルブチル１メチルアミノ１
アセチル］−（、−プロリン・モノ塩酸塩（異性体Ｂ）
の製造ニー ａ）　（３Ｓ）−１−Ｉ［［３−（ベンゾイルアミノ）
−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル１メチルアミノ
］アセチル］−Ｌ−プロリン・１，１−ジメチルエチル
エステル（異性体Ｂ　） 実２Ａ例３（Ｐ）のエステル生成物のジアステレオマー
混合物を７ラツシユクロマトグラフイー（ウ９９− オツトマンＬＰＳ−１シリカゲル、１％メタノール／：
）クロロメタン）に付す。低いＲｆのノアステレオマ−
を含む両分を集め、溶媒を減圧除去後に０．３３ｇの（
３Ｓ）−１−［［［３−（ベンゾイルアミン）−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル］メチルアミノ］アセチ
ル］−Ｌ−プロリン・１，１−ジメチルエチルエステル
（異性体Ｂ）を無色泡状物で得る。［α］２５＝　６３
．０°（ｃ＝Ｈ０５、メタノール）、Ｒｆ　０．２０（
７％メタノール／ジクロロメタン）。

＋１）　（３Ｓ）　１　［［＋３−（ベンゾイルアミノ
）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル１メチルアミ
ノ］アセチル］−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩（異性体Ｂ
） 」二記（、）の生成物（０，３２４，０，６３ｍモル）
を１．４Ｎ−塩酸／酢酸（１０ｍｊ２）で処理する。室
温で２時間撹拌後反応混合物を減圧濃縮し、油状残渣を
エーテル（３回）でトリチュレートして０．２２ｇの（
３Ｓ）−１−［［［３−（ベンゾイルアミノ）−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル］メチルアミノ１アセチ
ル］−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩（異性体Ｂ）を白色固
体で得る。ｍ、ｐ、１２０〜１７５°（ゆっくり分解）
、［α］２Ｓ＝−５４，２゜（ｃ＝０．６４、メタノー
ル）、Ｒｆ　Ｏ，２５（シリカゲル、　ｎ−ブタノール
／酢酸／水＝３：１：　１　）。

元素分析（Ｃ２５Ｈ３，Ｎ３０５・Ｔ−ＩＣ４−０，９
６Ｈ２０として） 計算値：Ｃ５９，２０、Ｔ４６　、７４、Ｈ８，２９、
Ｃ，１６、９９ 実測値：Ｃ５９，２０、Ｉ−＋６．５１、Ｈ８，１２、
Ｃ、Ｑ　６　、７２ 実施例５ （３５）−Ｎ−ＩＮ−［３−（ベンゾイルアミノ）−２
−ヒドロキシブチル］−Ｌ−フェニルアラニルーＬ−ロ
イシン・モノ塩酸塩（異性体Ａ）の製造：ｆｌ）　（Ｓ
）−（３−ジアゾ−１−メチル−２−オキソプロピル）
カルバミン酸１．１−ノメチルエチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍ℃）中のＮ−［（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−７ラニン（
１５，１４ｇ、８０　ｍモル）およびＮ−メチルモルホ
リン（８，８０ｍｆｌ、８０　ｍモル）の強撹拌溶液に
、テトラヒドロフラン（１０ｍ児）中のクロロギ酸イソ
ブチル（１０，３７ｍ、ｅ、８０ｍモル）の溶液をアル
ゴン下−１５°で加え、その間反応温度を一１２°以下
に維持する。添加終了後、反応濱、今物を１４分間撹撹
拌、無水エーテル（２５０ｍ、０−、予め一２０°に冷
却）で希釈し、素早くシ濾過する。シ戸液の約４分の１
を分液ロートに移しく残りは冷却保持する）、これをジ
アゾメタン（１６０ｍモル）の緩撹拌冷却（０°）溶液
に急速に加える。別途冷却した部分を全溶液が加えられ
るまで（約１０分）分液ロートに移す。得られる溶液を
２時１８撹拌し、室温までゆっくりと加温し、次いで窒
素で１時間パージし、冷却した半飽和重炭酸すトリウム
（１００１ｎ、ＩｇＸ　２　）および水（５０ｍｊｕ×
３）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）腰蒸発して黄色の半
結晶質残渣とする。酢酸エチル／石油エーテルから２回
再結晶して、Ｉｎ、２９．の生成物を黄色板状晶（＋ｎ
、ｐ、≦〕９−１０２°）加えて別途酸！ｕｉ、３３（
（（ｍ、ｐ、９７．５−１０１°　）を摺る。

一部をもう一回再結晶して、分析−１−純粋なサンプル
の（Ｓ）−（３−ン゛アゾー１−メヂル−２−オキソプ
ロピル ルエステルを得る。ｍ．ｎ．１０２〜１０３。

Ｉ＋）　（Ｓ）−（Ｒ−クロロ−１−メチル−２−オキ
ソプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエス
テル ４、００ｍ．４ｇのＪ．−チル中の（Ｓ）−（３−ジア
ゾ−１−メチル−２−オキソプロピル）カルバミン酸１
．１−ン゛メチルエチルエステル ４、４．、９ｍモル）の冷却（０〜５°）溶液に、溶液
が無色となり、窒素の発生がとまるまで塩化水素ガスを
ゆっくりと吹込む。溶液を１時間冷却し、次イテ氷水（
５　０ｍ（ｌｊＸ　３　）テ洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ，
）し、蒸発して９．８７ｇの（Ｓ）−（３−クロロ−１
　−１ｆルー２−オキソプロピル）カルバミン酸１，１
−：）メチルエチルエステルを白色結晶１０２一 固体（　１１１．１）、６　４〜６６、５°）で得る。

一部をエーテル／石油エーテルから再結晶して、分析サ
ンプルを得る。ｍ．ｐ．６５．５〜６７°。

ｃ）（Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−２−ブタノン・
モノ塩酸塩 ８５ｍ，９の１．５Ｎ−塩酸／酢酸中の（Ｓ）−（３−
クロロ−１−メチル−２−オキソプロピル）カルバミン
酸１，１−ジメチルエチルエステル（９。

２５ｇ、４ｉ．７　ｍモル）の溶液を、１０〜１５°で
２０分間放置せしめる。得られる結晶素材をエーテル（
２５０ｍｊ２．）で希釈し、濾過し、エーテル（５０１
いで洗い、乾燥して６．４．５ｇの（Ｓ）−３−アミ７
−１−クロロ−２−ブタノン・モノ塩酸塩を白色結晶固
体で得る。ｍ．ｐ，１２９〜１３１°（約１２７°で分
解開始）。

ｄ）　（Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）−１−クロロ
−２−ブタノン １５０ｍｊｇのテトラヒドロフラン中の（Ｓ）−３−７
ミノー１−クロロ−２−ブタノン・モノ塩酸塩（３．０
ｇ、１９，Ｏ　ｍモル）の強撹拌懸濁液に、１０３− ０〜５°で塩化ベンゾイル（２．　２　ｍＱ、１９。

０　Ｉｎモル）、トリエチルアミン（２．６５　ｍ．Ｑ
、１４）、０ｍモル）および重炭酸ナトリ１クム（１。

６ｇ、１９．０ｍモル）を連続的に加える。反応混合物
を冷状態で１５分間、次いで室温で２時間撹拌する。溶
媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル（４００ｍ，９）および
氷水（４０　ｍｏ．）ｉ旧こ分配する。

有機層を５％重硫酸カリウム（３０　ｍ．ｆｇＸ　２　
）および水（３０ｍ，ｅＸ３）で洗い、次いで乾燥およ
び蒸発する。得られる結晶残渣をベンゼン／石油エーテ
ルから再結晶して総５￥　３．６　７ｇの３収■の比較
できる純品［　ｍ，ｐ．１　１９．　５〜ｉ．２１，５
°（第１収量）、　１１８へ１．１９．５°（第３収量
）１。

一部をもう１回再結晶して、分析」二純粋なサンプルの
（Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）−１−クロロ−２−
ブタ７ンを得る。ｍ．ｐ．　１１９．５〜１２１°。

ｅ）　（Ｓ）−Ｎ　−ｒＮ−ＩＥ−（ベンゾイルアミノ
）−２−オキソブチル１−Ｆ、−フェニルアラニル］−
り一ロイシン・１．１　−’）メチルエチルエステル２
０ｍｆｌのジメチルホルムアミド中のＬ−フェニルアラ
ニルーＩ−一ロイシン・１，１−ジメチルエチルエステ
ル（３，４８ｇ　、１０　ｍモル）の撹拌溶液（アルゴ
ン下）に、（Ｓ）−３−（ベンゾイルアミ７）−１−ク
ロロ−２−ブタノン（２，２６ｇ、１０ｍモル）、沃化
ナトリウム（３７５Ｂ、２゜５ｍモル）および重炭酸ナ
トリウム（８４０ｍＨ１１，０ｍモル）を加える。反応
混合物を１０分間撹拌し、次いで更に２０ｍ、Ｑのジメ
チルホルムアミドを加える。２．５時間後に反応は終了
する。ジメチルホルムアミドを減圧蒸発し、残渣をエー
テル（３５＋ｎ、ｅ）に溶解し、半飽和重炭酸ナトリウ
ム（５０ｍｊ２．Ｘ２）および食塩水（２５ｍｊＬＸ２
）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４とＮａ２５ｏ、の混合物）
し、蒸発して６．０２ｇの黄色油状物を得る。これは、
２時間にわたってオレンジに暗色化する。この物質を３
００ｇのシリカゲル（２３０〜４００メ、２シユ）のカ
ラムに適用し、酢酸エチル／ヘキサン（３：２）で溶離
する。画分２１〜２７（それぞれ約５０　ｍｌ）をプー
ルして、２．２６ｇの粗生成物を得、る。この物質をシ
リカゲル（ＬＰＳ−１，１３０ＦＩ）の第２カラムに適
用し、３　、Ｑのヘキサン／酢酸エチル（２：１）、次
いで２Ｃのヘキサン／酢酸エチル（１：１　）で溶離す
る。画分６１〜１０　（＋　（それぞれ約３（’）ｍ、
Ｉ：）をプールし、蒸発して１．３９ｇの生成物を得る
。酢酸エチルから１回再結晶して、９００ｍＨの（Ｓ）
−Ｎ−ＩＮ−ｒ３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ
ブチル］−Ｌ、−フェニルアラニル１−Ｌ−ロイシン・
１，１−ジメチルエチルエステルを白色粉末固体で得る
。ｍ、ｐ、　４６〜５０″。

ｆ）　（３Ｓ）−Ｎ−ＩＮ−［３−（ベンゾイルアミノ
）−２−ヒドロキシブチル１−■、−フェニルアラニル
］−Ｌ−ロイシン・１，１−ジメチルエチルエステル ｊＯｍｆｌのメタノール中の（Ｓ　）−Ｎ　−［Ｎ−ｌ
３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソブチル］−Ｌ−
フェニルアラニル１−Ｌ−ロイシン・１，１−ツメチル
エチルエステル（１，０５［？、２　ｍモル）の溶液に
、Ｏｏで硼水素化ナトリウム（７６ｍｇ、１０６− ２印モル）を二分して加える。１０分後アセトン（約５
滴）を加え、次いで溶媒を蒸発する。無色残渣を酢酸エ
チル（７５ｍ、９）に溶解し、抽出物が中性になるまで
水洗し、食塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２Ｓ○、）シ、蒸発
して１゜０８ｇの（３Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−［３−（ベンゾ
イルアミノ）−２−ヒドロキシブチル］−Ｌ−フェニル
アラニル１−Ｌ−ロイシン・１．１−ジメチルエチルエ
ステルを白色泡状物で得る。

ｇ）　（３Ｓ）　−Ｎ　−ＩＮ　［３−（ベンゾイルア
ミノ）−２−ヒドロキシブチル］−Ｌ−フェニルアラニ
ル１−Ｌ−ロイシンφ１，１−ジメチルエチルエステル
（異性体Ａ） 」二記（ｆ）ジエステル生成物のジアステレオマー混合
物（１，０８ｇ）をシリカゲル（メルク、２３０〜４０
０メツシユ、１２０！？）のカラムに適用し、酢酸エチ
ル／ヘキサン（４：１）で溶離する。

両分２つ〜４４（それぞれ約１０　ｒｏりをプールし、
濃縮して０．６１ｇの（３Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−［３−（ベ
ンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシブチル］−Ｌ−１０
７− フェニルアラニル１−Ｌ−ロイシン・１，１−ジメチル
エチルエステル（ｎ外体Ａ）を１）ノる。

１＋）　（３Ｓ）　Ｎ−ｌＮ−［３−（ベンゾイルアミ
ノ）−２−ヒドロキシブチル］　Ｌ−７ｘニルアラニル
］−Ｌ−ロイシン・モノ塩酸塩（ｌ［Ａ）１．５Ｊの約
２Ｎ−塩酸／酢酸中の」二記し）の分割エステル生成物
（（１，５７ｓ、１．０８　ｍモル）の溶液を、室温で
１．５時開静置せしめる。

溶媒を減圧蒸発し、無色残渣をエチルエーテルでトリチ
ュレートして５０４ｍ）ｉの白色固体を得る。

この物質を６０％メタノール１０．０１Ｎ−塩酸中ＨＰ
−２０のカラムに適用し、同溶媒で溶離する。画分１３
〜２３（それぞれ約５ｍりをプールし、濾過し、蒸発す
る。残渣をメタ／−ルで２回追出して白色固体を生威し
、これをエチルエーテルでトリチュレートし、集めて３
２４ｍ）？の（３Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−［３−（ベンゾイル
アミノ）−２−ヒドロキシブチル１〜Ｌ−フェニルアラ
ニル１−Ｌ−ロイシン・モノ塩酸塩（異性体Ａ）を白色
固体（ｍ、ｐ。

１６８〜１７１．５°）を得る（約１３５〜１４＝４．
０２、ジメチルホルムアミド）、Ｒｆｏ。

３１（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／酢酸＝
１０：１：ＩＩ）。

元素分析（Ｃ，１−（３，、Ｎ３０５・ＨＣ夕・０．３
９Ｈ２０として） 計算値：Ｃ６０，８７、Ｎ７，２２、Ｎ８．１９、Ｃ４
６，９１ 実測値：Ｃ６０，８６、Ｎ７，２９、Ｎ８．０２、ＣＩ
６．７４ 実施例６ （３Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−［３−（ベンゾイルアミノ）−２
−ヒドロキシブチル］−Ｌ−フェニルアラニル１−Ｌ−
ロイシン・モノ塩酸塩（異性体Ｂ）の製造：ａ）　３（
Ｓ）　Ｎ　［Ｎ　［３（ベンゾイルアミノ）−２−ヒド
ロキシブチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−り一ロイシ
ン・１，１−ジメチルエチルエステル（異性体Ｂ） 実施例５（ｆ）のエステル生成物のジアステレオＩＩＱ
− マー混合物（１，０８ｇ）をシリカゲル（メルク、２３
０〜／１００メツシユ、１２０ｇ）のカラムに適用し、
酢酸エチル／ヘキサン（ＣＩ）で溶離する。画分６１〜
９７（それぞれ約１０ｍ、ｇ）をプールし、濃縮して少
量の異性体Ａが混在した２３０１１＋１７の異性体［３
を得る。この物質を２枚のプレパラテイブＴＬＣプレー
ト（メルクシリカ６０Ｆ−２５４，２０Ｘ　２０ｃｍ、
２＋ｎ＋ｎ厚）にストリークしく３ｊｒｅａｋ）、酢酸
エチルで１回溶離する。主要バンドの下側８０％部分を
こすり、酢酸エチルで溶離し、溶媒を除去してから１８
９■の（３Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−１３−（ベンゾイルアミノ
）−２−ヒドロキシブチル１−Ｌ−フェニルアラニル１
−１−一ロイシン・１＋１−）メチルエチルエステル（
異性体Ｂ）を得る。ＲＩ’０．３０（シリカゲル、酢酸
エチル）。

１］）（３Ｓ）−Ｎ−ＩＮ−４３−（ベンゾイルアミノ
）−２−ヒドロキシブチル］−Ｌ−フェニルアラニル］
−Ｌ−ロイシン・モ／塩酸ｍ（ＦＡ性体Ｂ）１０ｍ、９
の約２Ｎ−塩酸／酢酸中の−に記（、）の分割エステル
生成物（１８９ｍ）（、０，３６ｒｏモル）−ＩＩ＋− の溶液を室温で撹拌せしめ、その間白色沈殿物が分離す
る。溶媒を）威圧蒸発し、白色残渣をエチルエーテルで
トリチュレートし、濾過して１５９ｍｇの（３Ｓ）−Ｎ
−［Ｎ−［３−（ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ
ブチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン・モ
ノ塩酸塩（異性体Ｂ）を白色固体で得る。ｍ、ｐ、２２
７〜２２９°（１８５゜以上でゆっくり分解）。［α］
２Ｓ＝　１３°（Ｃ＝１．０、ジメチルホルムアミド）
、Ｒｆｏ、２５（シリカゲル、クロロホルム／メタノー
ル／酢酸＝１０：１：１）。

元素分析（Ｃ２６Ｈ，Ｎ、０５・ＨＣ乏・０．５Ｈ。

０として） 計算値：Ｃ６０，６３、Ｎ７．２＋、Ｎ８．１６、ＣＩ
６．８８ 実測値：Ｃ６０，６４、Ｎ７．ｉ３、Ｎ８．１０゜Ｃ，
ｆ：６．８１ 実施例７ （３Ｓ）−１−［Ｎ−［３−（ベンゾイルアミノ）−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−リシル］−
■−４−プロリン・ジ塩酸塩の製造ニーａ）　Ｉ　ＩＮ
２　［（１，ｉ−ツメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ
６−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−リシル
］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル テトラヒドロフラン（２５０ｍ、９、蒸留）中のＮ２−
Ｉ（Ｌｌ−ｙメチルエトキシ）カルボニル］’ＮＧ−［
（フェニルメトキシ）カルボニル］−り、−リシン（１
９，Ｏｇ　、　５１’）　１１１モル）の溶液に、Ｌ−
プロリン・フェニルメチルエステル塩酸塩（１２、１ｇ
、５０ｍモル）、ジジシクロへキシルカルポジ゛イミド
（ｉｎ、３ｇ、５０顛モル）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物（７，５６ｇ、５０　ｍモル）および
ジイソプロピルエチルアミン（８，７１＋ｎ、（：、５
０ｍモル）を加える。反応混合物を一夜撹拌し、沈殿し
たノシクロヘキシル尿素をシ濾過し、シ戸液を濃縮する
。残渣を酢酸エチル（３０（’）的９に溶解し、飽和重
炭酸す）　１７ウム（１５ＯＩＩＩ系×２）、１０％重
硫酸カリウム（１５０ｍ、ｆ：Ｎ２）および水（２回）
で洗い乾燥（Ｎａ２ＳＯ＝）Ｌ、濃縮して２３．２Ｆｉ
の１−［Ｎ２−［（１，，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］−Ｎ６−［（フェニルメトキシ）カルボニル］
−１，，−リシル］−Ｊ−−７’ロリン・フェニルメチ
ルエステルを油状残渣で得る。

ｂ）　１．　ＩＮ’　［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］−Ｌ−リシル］−Ｉ−−７’ロリン・フェニルメチ
ルエステル塩酸塩 ジクロロメタン（５０ｍ乏）中の上記（、）のエステル
生成物（２３，２ｇ、４０．８　ｍモル）の冷（０°）
溶液に、アニソール（０，２５ｍｊ２．）を含むト１７
　フルオロ酢酸（２Ｓｍｊりを加える。４．５時間撹拌
後、揮発分を減圧除去し、残渣をトルエン（３回）で追
出す。油状残渣をエーテル（１００ｍｆｌ）に溶解し、
塩酸／エーテル溶液で処理する。得られる油状生成物を
ヘキサンでトリチュレートして、１７．０ｇの１−［Ｎ
’−［（フェニルメトキシ）カルボニル１−Ｌ−リシル
１−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル塩酸塩を淡
黄色泡状物で得る。

ｃ）　（Ｓ）　ｉ−［Ｎ２−［３−（ベンゾイルアミノ
）−２−オキソ−４−フェニルブチル１−Ｎ６−４（フ
ェニルメトキシ）カルボニル１−Ｌ−リシル］−Ｌ−プ
ロリン・フェニルメチルエステル ンメチルホルムアミＦ（１５ｍｅ）中の１−ＪＮ６−［
（フェニルメトキシ）カルボニル１−Ｌ−リシル１−Ｌ
−プロリン・フェニルメチルエステル塩酸塩（５，（１
３Ｈ、１０ｍモル）の溶液に、ジイソプロピルエチルア
ミン（］　、７４　ｍ、０．、　１０　ｍモル）を加え
る。反応混合物を５分間撹４１ミし、（Ｓ）−Ｎ−「３
−クロロ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピ
ル１ベンズアミド（３，０ＦＫ、１０．０ｍモル）、過
剰の重炭酸ナトリウムおよび沃化ナトリウム（ｉ、５ｇ
、１０．０＋ｎモル）を加える。得られる混合物を窒素
雰囲気下室温で一夜撹拌する。

次に反応混合物を水（１（ｌｎｍ、９）に注ぎ、酢酸エ
チル（５０ｍ、１７Ｘ　３）で抽出する。集めた酢酸エ
チル抽出物を飽和重炭酸ナトリウム（２回）および水（
３回）で洗い、シ・２燥（Ｎａ２ＳＯ１）し、減圧下で
濃縮して油状残渣（５，ＯＢ、黄色油状物）とする。

フラッシュクロマ）グラフィー（ＬＰＳ−１シリ１１４
− カデル、１％メタノール／クロロホルム）に付し、０．
９の（Ｓ）−１，−［Ｎ２−［３−（ベンゾイルアミノ
）−２−オキソ−４−フェニルブチル１−Ｎ６−Ｆ（フ
ェニルメトキシ）カルボニル１−Ｌ−リシル］−Ｌ−プ
ロリン・フェニルメチルエステルを淡黄色泡状物で得る
。Ｒｆ　０．　３５（シリカゲル、６％メタノール／ク
ロロホルム）。

ｄ）　（Ｓ）−１−［Ｎ２−［３−（ベンゾイルアミノ
）−２−オキソ−４−フェニルブチル］−Ｎ２−［（フ
ェニルメトキシ）カルボニル］−Ｎ６−［（フェニルメ
トキシ）カルボニル１−Ｌ−リシル］−Ｌ−プロリン◆
フェニルメチルエステル ジクロロメタン（２５ｍ込）中の」１記（Ｃ）のエステ
ル生成物（０，８ｇ々１．，１５ｍモル）の冷却（０°
）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０，１９＋ｎ
、ｉ、１．　１５　ｍモル）およびクロロキ酸ベンジル
（０，１６ｍ芝、１−．１５ｍモル）を加える。−夜（
０°から室温）撹拌後反応混合物を酢酸エチル（１００
ｍ、Ｉ：）で希釈し、飽和重炭酸す）　ＩＪウム（２回
）、１０％重硫酸カリウム（２回）および水（２回）で
１１５− 洗い、減圧下で濃縮する。油状残渣（ｒｌ、９ｇ）をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＬＰＳ−１シリカゲル、
３％メタノール／クロロホルム）で精製して、０．６ｇ
の（Ｓ）−１−ＩＮ２−Ｉ３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フェニルブチル］−Ｎ２−［（フェニ
ルメトキシ）カルボニル１−Ｎ″−４（フェニルメトキ
シ）カルボニル１−１−−リシル］−Ｌ−７’ロリン・
フェニルメチルエステルを淡黄色泡状物で得る。Ｒｆｏ
、６９（シリカゲル、６％メタノール／クロロホルム）
。

ｅ）　（３Ｓ）　Ｉ　ＩＮ２　Ｆ３　（ベンゾイルアミ
ノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル１−Ｎ２−
ｒ（フェニルメ）・キシ）カルボニル１−Ｎ６−ｊ（フ
ェニルメトキシ）カルボニル１−Ｌ−リシル］−Ｌ　−
７”ロリン◆フェニルメチルエステルテトラヒドロ７ラ
ン／水（９：１　、Ｉｆ）ｍ兇）中の上記（ｄ）のエス
テル生成物（０，６４，、、０゜７５ｍモル）の冷（０
°）溶液に、塩化セリウム（１１１）−８水和物（０，
２９Ｈ，０，２５ｍモル）を加え、反応混合物を透明溶
液が得られる主で（約５分）撹拌する。硼水素化ナトリ
ウム（０，０２８）７．０．７５＋ｎモル）を５分間に
わたり少量づつ添加する。添加終了後、反応混合物を０
°で２５分間撹拌し、水性飽和塩化アンモニウム（５０
ｍｅ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍρ×３）で抽出する
。婁めた酢酸エチル抽出物を乾燥（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ
４）し、ｊ威圧下で濃縮して０．５５ｇの（３Ｓ）−１
−ＩＮ’　−［３−（ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチル］−Ｎ２−［（フェニルメト
キシ）カルボニル］−Ｎ’−［（フェニルメトキシ）カ
ルボニル］−Ｌ−リシル］−Ｌ−７”ロリン・フェニル
メチルエステルのジアステレオマー混合物を油状残渣で
得る。

ｆ）　（３Ｓ）　−１，−ＩＮ　［３−（ベンゾイルア
ミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル１−Ｌ−
リシル］−Ｌ−プロリン・ノ塩酸塩 １０％パランウム／炭素触媒（０，２ｇ）を含む９５％
エタノール（５０ｍｊ２）中の上記（ｅ）のエステル生
成物（０，５５ｇ、０．６４　ｍモル）の溶液を大気圧
下で一夜水素添加する。触媒をシ濾過し、９５％エタノ
ールで洗い、シ戸液および洗浄液を油状残渣に濃縮する
。これを１．４Ｎ−塩酸／酢酸（１０ｍ、１７−）で５
分間処理する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエ
ーテルでトリチュレ−１・して、０．３１ｇのオフホワ
イト固体残渣を得る。

この粗生成物をｒ−Ｉ　Ｐ　−２０カラム（５％メタノ
ール）１０，１）ＩＮ−塩酸９０％メタ７−ル１０゜０
１Ｎ−塩酸）にで精製し、０．０８ｇの（３Ｓ）−１−
［Ｎ−１３−（ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−
４−フェニルブチル１−■−−リシル１−■−一プロリ
ン・塩酸塩を白色固体でＶ？］る。Ｈ，ｐ、　６７〜８
０°、Ｒｒ　００１５（シ’）ｈＹル、＋１−ブタノー
ル／酢酸／水二３　：］：ＩＩ。

元素分析（Ｃ２，Ｈ，、Ｎ、０５−２ＨＣ，ｅ−１，１
２１−１２０として） 計算値：Ｃ５５，７１、Ｔ−Ｔ　６　、９５、Ｎ９．３
１、Ｃｆｇｌｌ、７５ 実測値：Ｃ５５，７１、ＩＩ７．０５、Ｎ９．２８、Ｃ
，ｆＪＩＬ８７ 実施例８〜．１２ １１８一 実施例１〜７と同様に、下記欄■に示すジケトエステル
化合物を還元剤（好ましくは硼水素ナトリウム）で処理
して欄■■に示すヒドロキシ置換エステル生成物を得る
。エステル基を脱離して、Ｒ６が水素である最終生成物
を得る。

欄■ ＯＲＲ，Ｏ ＩＩ　ｌ　ｌ　１１ ２ 晦桂 ＮＨ○■４ Ｃ二〇 １１９− Ｘ　Ｒ （１２１） 実施例　Ｒ３Ｒ２Ｒ□ Ｘ　Ｒ 実施例　Ｒ３Ｒ２Ｒ］ Ｘ　Ｒ ｉ（（１−〕 （１２３） （１２４）　−７９５− Ｘ　Ｒ 実施例　ｋ３　Ｒ２ｋｌ （１２７） Ｘ　Ｒ 起施例　Ｒ−３Ｒ２Ｒ１ （＋２８） ７９７− Ｘ　Ｒ ３ ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ 実施例　Ｒ３Ｒ２Ｒ１ （１２９） Ｘ　Ｒ 実施例ｉ　”３　”Ｉ ２ ７９８− Ｘ　Ｒ −ＮＴ（−ＣＩ（−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）　３１ト 実施例　ｒ（３Ｒ２Ｒ１ （１３１） Ｘ　Ｒ 実施例　１３　Ｒ２Ｒ１ （１３２） ７９９− Ｘ　Ｒ 実施例２０〜２ＧのＲ１の保護基、実施例２つのＲ３保
護基および実施例３５のＲ９保護基は、合成の最終工程
で脱離する。実施例３０の４−アジ１！プロリンを還元
剤で処理すると、４−アミノプロリン生成物が得られる
。実施例３７〜４２のＲ，工人チル基（±脱離せず。

実施例４３〜５５ 実施例１（ε）の（３Ｓ　）−１−ＩＮ−［３−（ベン
ゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル
］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル１−Ｌ−ア
ラニル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステルを水
酸化ナトリウムで処理して、（３Ｓ）−１−（Ｎ−１３
−（ベンゾイルアミノ）−２＝ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］
−Ｌ−アラニル１−Ｌ−プロリンを得る。下記欄■の試
薬で処理して欄ＨのＮ−保護生成物を得。塩酸の存在下
パラジウム／炭素触媒で水添分解してＮ−保護基を脱離
し、欄ＩＩＩに示す生成物を得る １３３− （１３４） 実施例　欄　１ ０ １ ４５　Ｃ１−ＣＴ−１２−０−Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）３１ ４６　Ｂ　ｒ−ＣＩ（２−０−Ｃ−ＣＪ−Ｔ３１ ４Ｂ　Ｔ　ＩＣＨ２−Ｃ−０−Ｃ（ＣＨ３）　３（１３
５） ６ ］Ｉ １ −ＣＨ２−０−Ｃ−ＣＨ３ ｌ −ＣＨ２−Ｃ−０−Ｃ（ＣＨ３）　３ 実施例　欄　１ ０ＨＯＯ ５２Ｆ■０−ＯＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＯＨ３）２（１３６
） ８０１− に６ −ＣＨ（ＣＨ２−ＯＨ）２ −ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２　、実施例５０〜５
５の場合、欄Ｉの試薬による反応はカップリング剤（例
えばシクロへキシルカルボジイミド）の存在下で行う。

実施例５６ （３Ｓ）−１，−ＩＮ−［３−（ベンゾイルアミノ）−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−アラニル
］−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩の製造：（３Ｓ　）−
１−ＩＮ−［３−（ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロ
リン・塩酸塩（４２４，＋ｎｇ、ｉ、ｍモル）を水（５
０ｍ、ｅ）に溶解する。水性重炭酸ナトリウム（０，Ｉ
Ｎ、２０ｍ之）を加え、水溶液を凍結乾燥する。次いで
これを水１０ｍ、９に溶解し、５ｅｐｌ＋ａｄｅｘクロ
マトグラフイーデルＧ−１０のカラム（５ｃｍＸ　６０
ｃｍ）に適用し、水で溶離する。所望生成物を含む両分
をプールし、凍結乾燥して（３Ｓ　）−１−［Ｎ−［３
−（ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ、−プロリン・ナトリ
・クムを得る。

実施例５７ 文州 （３Ｓ　）−１−［Ｎ−［３−（ベンゾイルアミ７）−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−アラニル
］−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩−−−１００ｍｇ コーンスターチ　−−−５０＋ｎｇ ゼラチン　−−−７，５ｍｇ アビセル（微結晶セルロース）　−−−２５ｍＦＫステ
アリン酸マグネシウム　−−−２，５ｍｇ上記成分をそ
れぞれ含有する１０００個の錠剤を、十分なバルク量か
ら調製する。即ち、（３ｓ）−１−［Ｎ−（３−（ベン
ゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル
１−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩およ
びコーンスターチをゼラチンの水溶液と混合する。混合
物を乾燥および粉砕して微粉末とする。これにアビセル
次いでステアリン酸マグネシウムを粗粒しながら混和す
る。次いでこの混合物をタブレット成形機で打錠して、
活性成分１．　ＯＯｍｇをそれぞれ含有する１０００個
の錠剤を形成する。

１３７− 同様に、実施例１〜５５の生成物のいずれか１００Ｂを
含有する錠剤を調製することができる。

また同様な操作を用いて、５０ｍｇの活性成分を含有す
る錠剤を形成することができる。

実施例５８ ５０ｍｇの（３Ｓ）−Ｎ−ＩＮ−［３−（ベンゾイルア
ミノ）−２−ヒドロキシ−ブチル］−Ｌ−フェニルアラ
ニル１−■、−ロイシン・ナトリウム塩（異性体Ａ）を
それぞれ含有するツーピース＃１ゼラチンカプセル剤に
、下記成分の混合物を充填する。

成分 （３Ｓ）−Ｎ−４Ｎ−［３−（ベンゾイルアミノ）−２
−ヒドロキシブチル］　Ｌ−７ｘニルアラニル１−Ｌ−
ロイシン・ナトリウム塩（異性体Ａ）−−５０ｍ１Ｂ ステアリン酸マグネシウム　−−−７ｍｇラクトース　
−−−１９３Ｂ 計２５０ｍｇ 同様に実施例１〜５６の生成物のいずれか５０１３８− Ｔ！１ｇを含有するカプセル剤を調製することがでとる
。

実施例５つ 注射液を以下の手順で調製する。

（Ｓ　）−１−［［［３−（ベンゾイルアミノ）−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル］メチルアミン１アセ
チル］−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩（異性体Ｂ）　−
−−５００ｇ メチルパラベン　−一−５ｇ プロピルパラベン　−−−１ｇ 塩化ナトリウム　−２５ｇ 注射用水　−一−５！ 」二記活性物質、保存剤および塩化ナトリウムを３兇の
注射用水に溶解し、次いで容量を５！とする。溶液を殺
菌フィルターで濾過し、これを殺菌バイアルに無菌充填
し、殺菌ゴム栓で閉鎖する。

各バイアルは、活性成分１００ｍｇ／注射液（ｍｌ１）
濃度の注射液５　ｍｊＪを含有する。

同様に実施例１〜５６のいずれかの生成物についても、
１　ｍｌ４当り１００ｍｇの活性成分を含有する注射液
を調製することがで島る。

実施例６０ ｒＩＩ、−沙− （３３）−３−［Ｎ−［３−（ベンゾイルアミノ）−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−リシル］−
Ｌ−プロリン・ナトリウム塩 −−−１００ｔｎｇ アビセル　−−−１００ｍ８ ハイドロクロロチアンド　−１２，５ｍｇラクトース　
−１１３Ｂ コーンスターチ　−−−１７．５ｍＦｉステアリン酸　
−ｍ−７吠 計３５０ｍｇ 」１記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分
なバルクｈｌから調製する。即ち、（３Ｓ）−１−ＩＮ
−Ｉ３−（ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル１−■−−リシル１−Ｌ−プロリン・ナ
トリウム塩、アビセルおよび一部のステアリン酸をスラ
ッジする（ｓｌｕｇ）。かかるスラッジを粉砕し、井２
スクリーンに通し、次いでハイドロクロロチアンド、ラ
クトース、コーンスターチおよび残りのステアリン酸と
混合する。混合物をタブレット成形機にて３５０ｍ）Ｉ
のカプセル型錠剤に打錠する。この錠剤を半分に分割す
るため刻め目を入れる。

同様に実施例１〜５６のいずれかの生成物１００ｍＦｌ
を含有する錠剤を調製することができる。

特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド 代理　人　弁理士　青白　葆　ばか１名１４１− 第１頁の続き ０発　明　者　ジョリー・ディ・ボッ　アメ１ドフリー
、ジュニア　フォー ０発　明　者　サシャ・アイ・ナタラ　アメ１ジヤン　
ショ： １４２− リカ合衆国ニューシャーシー、トレントン、ウィックー
ド・アベニュー　ｌ幡 リカ合衆国ニューシャーシー、ネジヤニツク・スティ／
、ウニスコツト・ロード　１３幡

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式：□ ２ で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩類 ［式中、又は Ｒ，。 ＋１　）１ Ｈ または　−Ｎ　−ＣＨ−ＣＯＯＲ６； Ｉ Ｒ１Ｒ５ Ｒは水素、低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２
   ）、−ＮＨ２、−（ＣＨ２Ｌ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２
   −ＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＯＨ。 −（ＣＨ２Ｌ−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−３Ｈ。 −（ＣＨ２）、−３Ｈ２または−（ＣＨ２）４−８Ｈ；
   Ｒ１゛は水素、低級アルキル、ハロ置換（低級）アルキ
   ル、 −（ＣＨ２）ｒ−ＯＩｌ　、　（ＣＩ−１２）ｒ−ＮＨ
   ７、（ＣＨ２）ｒ　ＳＨ、（ＣＨ２）ｒ−８−（低級ア
   ルキル）、−（ＣＩ（２）２−８−（ＣＨ２）２−Ｎｌ
   −１２、１ （ＣＨ２）ｒ−Ｃ−ＮＨ２： ３− （ＣＨ２）ｒ　ＮＨ２、（ＣＨ２）ｒ　ＳＨ。 −（ＣＨ２）ｒ−８（低級アルキル）、１ または−（ＣＨ２）ｒ　ＣＮＨ２： Ｒ４は水素、低級アルキル、 ４− −（ＣＨ２）ｍ−（シクロアルキル）、（ＣＨ２）ｒ　
   ＯＩ（、（ＣＩ（２）ｒ　Ｎ　Ｈ２、−（ＣＨ２）ｒ−
   ８Ｉ（、（ＣＩ−４２）ｒ　Ｓ　（低級ア１ （ＣＨ２）ｒ　ＣＮＨ２： ｒは１〜４の整数； Ｒ７は水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロＯ １ で示される１−もしくは２−す７チル、で示される１−
   もしくは２−ナフチルオキシ、−で示される１−もしく
   は２−ナフチルチオ；で示される１−もしくは２−ナフ
   チルオキシ、−で示される１−もしくは２−ナフチルチ
   オ；ＲＩＯはハロゲンまたは−Ｙ−Ｒ，６：＝７− ＲＩＩ　＋　Ｒ，’ｌｌｌ　Ｒ１□およびＲ゛１２はそ
   れぞれ個別に水素または低級アルキル、もしくはＲ’　
   ｌ　Ｉ　ＩＲｌ、は水素、炭素数１〜４の低級アルキル
   、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級
   アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオ
   ロメチル、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、フェニ
   ルチオまたはフェニルメチル；Ｒ１４は水素、炭素数１
   〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、
   炭素数１〜４の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フ
   ルオロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ； □は０，１，２．３または４； ｐは１，２または３（但しＲ１１とＲｌ　４のいずれか
   が水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロであ
   る場合、ｐは１より大なる整数）；ＲＩｓは水素または
   炭素数１〜４の低級アルキルＹは酸素または硫黄； ８− Ｒｌ６は炭素数１〜４の低級アルキル、合して構成され
   る非置換５〜６貫環式基、あるいは１個ないしそれ以」
   二の環形成炭素原子が炭素数１〜４の低級アルキル置換
   基またはジ（低級（炭素数１〜４の）アルキル）置換基
   を有する置換５〜６貝環式基； Ｒｌｇは低級アルキル、ベンジルまたはフェネチル； Ｒ２０は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェネチ
   ル； Ｒ６は水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズ１ ヒドリル、−ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ，８、 ■ 　１７ Ｒ２，０ １１ Ｒ２２Ｒ２４ −Ｃト１２−　ＣＨ−ＣＨ２、−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｃ
   Ｈ３）２１１ ＨＯＨ Ｒ１７は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフ
   ェニル； Ｒｙｅは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニ
   ル、もしくはＲ１７とＲＩＢはその双方を合して−（Ｃ
   Ｈ２）、−１−（ＣＨ２）３−１−　ＣＨ＝　ＣＨ−Ｒ
   ２１およびＲ２２はそれぞれ個別に水素または低級アル
   キル； Ｒ２ｊは低級アルキルを表わす１ ２、Ｒが水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低
   級）アルキル、またはフェニル；Ｒ，が水素、炭素数１
   〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）アルキル、ＣＦｓ　
   、　（ＣＨ２）ｒ　ＮＲ２、■ −ＣＩ、−３ｌ−１゜ −（ＣＲ２）、−８−（ＣＩ（２）２−Ｎ　Ｒ２、１ −（ＣトＴ　２）２−Ｃ−ＮＨ２： Ｒ４が水素、シクロヘキシルまたはフェニル；Ｒ５が水
   素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝−１１＝ ！ ”　（ＣＨ２）４　ＮＲ２、 −ＣＩ（２−８Ｉ（、−（ＣＩ−１２＞２−３−ＣＨ３
   、１ または−（ＣＨ２）２　ＣＮ　Ｈ２； Ｒ６が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分校状（低級
   ）アルキル、アルカリ金属塩イオン、−ＣＨ−０−Ｃ−
   Ｒ，、、−ＣＨ２−Ｃ−０Ｒ２３、１７ −ＣＨ（ＣＨ□−０Ｈ）２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、
   １ ＨＯＨ １２− Ｒ１７が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低
   級）アルキルまたはシクロヘキシル；ＲＩＢが炭素数１
   〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）アルキルまたはフェ
   ニル； Ｒ２３が炭素数１〜／Ｉの直鎖もしくは分枝状（低級）
   アルキル； Ｒ３が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）アル
   キル、−（ＣＨ２）ｒ　−Ｎ　Ｉ−１２、Ｒ７が水素、
   ヒドロキシ、炭素数１〜４の直４３”（もしくは分枝状
   （低級）アルキル、シクロヘキシル、アミノ、−０−（
   低級アルキル）（低級アルキルは炭素数１〜４の直鎖も
   しくは分枝状基）、１−ナフチルオキシ、２−ナフチル
   オキシ、−８−（低級アルキル）（低級アルキルは炭素
   数１〜４Ｒ８が一〇−（低級アルキル）、−８−（低級
   ア艮１３ 素数１〜４の直鎖もしくは分枝状基）；Ｒ５がフェニル
   、２−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒドロキシフェニ
   ル； ＲＩＯがその双方共にフルオロ、双方共にクロロまたは
   双方共に−’ｌ’ＲＩ６； Ｙは酸素または硫黄； Ｒ４６が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）ア
   ルキル、もしくは２個のＲ１６が合して構成される非置
   換５〜６貝環式基、あるいは環状にメチルまたはジメチ
   ル置換基を有する置換５〜６貝環式基； Ｒ，、、Ｒ１１０，Ｒ１，およびＲ＋、□がすべで水素
   、もしくはＲ１１がフェニル、２−ヒドロキシフェニル
   または４−ヒドロキシフェニル、Ｒ’ｚｒＲ１２および
   Ｒ゛、２のすべて水素； ｒが１〜４の整数； □が０．ｉまたは２　； Ｒ１１が水素、メチル、メ）・キシ、メチルチオ、クロ
   ロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ；Ｒ１，が水素
   、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フ
   ルオロまたはヒドロキシ；Ｒ２４がフェニルである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ■！　１１ １５− Ｒ，が水素、メチルまたは＝（ＣＨ２Ｌ−ＮＨ２；Ｒ１
   がシクロヘキシルまたはフェニルおよびＲ５が水素、ま
   たはＲ４が水素およびＲ５がメチル、４ Ｒ６が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分校状（低級
   ）アルキルまたはアルカリ金属イオン；Ｒ７が水素、シ
   クロヘキシル、炭素数１〜４の１６− ｍが０，１または２　； ＲＩ＋が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ
   、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ；ｉが２または３
   である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、ＸｆＪ’　ＮＨＣＨｃｏｏＲ６：　Ｒ２１Ｊ’７ｘ
   ５ ニル；Ｒ３がメチルである特許請求の範囲第３項記載の
   化合物。 ５、Ｒｓ　が−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＩＩｆｆ）２　；　Ｒ
   ６が水素；Ｒが水素；　ＲＩｈ（−ＣＨ２へｚ）テアル
   特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６、（３８）−Ｎ−［Ｎ−［３−（ベンゾイルアミ／）
   −２−１＝トロキシブチル］　Ｊ−フェニルアラニル］
   −Ｌ−ロイシン・モノ塩酸塩（異性体Ａ）である特許請
   求の範囲第５項記載の化合物。 ７、（３Ｓ）−Ｎ−ＩＮ−［３−（ペンゾイルアミノ）
   −２−ヒドロキシブチル１−Ｌ−フェニルアラニル］−
   Ｌ−ロイシン・モノ塩酸塩（異性体Ｂ）である特許請求
   の範囲第５項記載の化合物。 ８、Ｘが　□ Ｈ（Ｉ−） Ｒ２がフェニル；Ｒ３が　−ｃｓ−１２−１，◇　であ
   る特許請求の範囲第３項記載の化合物。 Ｒ２がフェニル；Ｒ３が　−ＣＨ２（Ｄ　である特許請
   求の範囲第３項記載の化合物。 １０、　Ｒ，が水素である特許請求の範囲第９項記載の
   化合物。 Ｈ，Ｒ６が水素；Ｒが水素；Ｒ１がメチルである特許請
   求の範囲第１０項記載の化合物。 １２、　（３Ｓ）−１−［Ｎ−［３−（ベンゾイルアミ
   ノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル１−Ｌ−ア
   ラニル１−Ｉ７−プロリン・モノ塩酸塩である特許請求
   の範囲第１１項記載の化合物。 ４３、　Ｒ６が水素；Ｒがメチル；Ｒ１が水素である特
   許請求の範囲第１０項記載の化合物。 １４、　（３Ｓ）−ｉ、−［［［３−（ベンゾイルアミ
   ノ）＝２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル１メチルア
   ミノ１アセチル］−■−４−プロリン・モノ塩酸塩（異
   性体Ａ）である特許請求の範囲第１３項記載の化合物。 １５、　（３Ｓ）−１−Ｆ［Ｉ３−（ベンゾイルアミノ
   ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］メチルアミ
   ノ］アセチル］−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩（異性体Ｂ
   ）である特許請求の範囲第１３項記載の化合物。 １６、　Ｒ６が水素；Ｒが水素；Ｒ１が−（ＣＩ−Ｉ２
   ）４−Ｎ■−１２である特許請求の範囲第１０項記載の
   化合物。 １７、　（３Ｓ）−１，−ＩＮ−［３−（ベンゾイルア
   ミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル１＝Ｌ−
   リシル］、−Ｌ−プロリン・ジ塩酸塩である１９− 特許請求の範囲第１６項記載の化合物。 ４８、　Ｒ，が　−Ｓ（の である特許請求の範囲第９項記載の化合物。 ＋９．　Ｌが水素；Ｒがメチル；Ｒ１が水素である特許
   請求の範囲第１８項記載の化合物。 ２０、（４Ｓ）−１−［［［３−（ベンゾイルアミノ）
   −２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］メチルアミノ
   １アセチル］−４−（フェニルチオ）−Ｌ−プロリン・
   モノ塩酸塩である特許請求の範囲第１９項記載の化合物
   。 ２１、式： ％式％ で示される血圧降下化合物と薬理学的に許容される担体
   とからなることを特徴とする高血圧症の治療に有用な医
   薬組成物 ［式中、又は ２０− Ｒ＋ （以下余白） Ｈ または　−Ｎ　−ＣＨ−ＣＯＯＲ６； １ Ｒ＝　Ｒｓ Ｒは水素、低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２
   ）、−Ｎｌ２　、−（ＣＨ２Ｌ−Ｎｌ２、−（ＣＨ２）
   ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）、−０Ｈ１−（ＣＨ２Ｌ−ＯＨ
   、−（ＣＨ２）２−３Ｈ１−（ＣＨ２Ｌ−８Ｈ１または
   −（ＣＨ２Ｌ−８Ｈ１Ｒ１は水素、低級アルキル、ハロ
   置換（低級）ア２３− １ ＨＨ （ＣＨ２）ｒ−ＯＨ、（ＯＨ２）ｒ−Ｎｌ２、（ＣＨ２
   ）ｒ−８Ｈ、（ＣＨ２）ｒ−８−（低級アルキル）、−
   （ＣＨ２）２−３−（ＣＨ２）２−Ｎｌ２、Ｉ または−（ＣＨ２）ｒ　ＣＮｌ２； ２４− ■ （ＣＨ２）ｒ　ＳＨ、（Ｃ１（２）ｒ　Ｓ　（低級ア（
   ＣＨ２）ｒ　ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒ　ＮＨ２，１１ または−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ−ＮＨ２； ｒは１〜４の整数； Ｒ７は水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロ○ １ キシ、−ＮＨ−Ｃ−（低級アルキル）、アミノ、（Ｊ３
   ）ｐ で示される１−もしくは２−す７チルオキシ、−２７− もしくは２−ナフチルオキシ、−５−（低級アル１−も
   しくは２−す７チルチオ； Ｒ１゜はハロゲンまたは−Ｙ−Ｒ，６：Ｒ＋＋　ｔ　Ｒ
   ’ｌｌｌ　ＲＩ２およびＲ゛、２はそれぞれ個別に水素
   または低級アルキル、もしくはＲ’　Ｉ　ｌ　１Ｒ４３
   は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の
   低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、ク
   ロロ、ブロモ、フルオロ、ト１７　フルオロメチル、ヒ
   ドロキシ、フェニル、７エ２８− ノキシ、フェニルチオまたはフェニルメチル；Ｒ１，は
   水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低
   級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、クロ
   ロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはヒド
   ロキシ； ｍは０，１，２．３または４　； ｐは１．２または３く但しＲＩＩとＲｌ　４のいずれか
   が水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロであ
   る場合、ｐは１より大なる整数）；ＲＩ５は水素または
   炭素数１〜４の低級アルキルＹは酸素または硫黄； Ｒ１６は炭素数１〜４の低級アルキル、合して構成され
   る非置換５〜６貝環式基、あるいは１個ないしそれ以−
   にの環形成炭素原子が炭素数１〜４の低級アルキル置換
   基またはン（低級（炭素数１〜４の）アルキル）置換基
   を有する置換５〜６貝環式基： Ｒ１９は低級アルキル、ペンシルまたは７エネチル； Ｒ７゜は水素、低級アルキル、ペンシルまたはフェネチ
   ル； Ｒ６は水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズ１ ヒドリル、−Ｃｌ−１−〇　−Ｃ−Ｒ、８、― １７ ＣＣＯＲ２３、Ｃ（ＣＨ２０Ｈ）２、 １ Ｒ２２Ｒ２４ −ＣＩ−１２−ＣＨ−ＣＩ−１２、−（ＣＩ−１２）２
   −Ｎ（ＣＩ−Ｌ）２１ Ｒ１７は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフ
   ェニル； ＲＩＢは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニ
   ル、もしくはＲ１７とＲ１８はその双方を合して−（Ｃ
   Ｈ２）２−１−（ＣＨ２）３−１−　ＣＨ＝　ＣＨ−３
   ｌ− Ｒ７１およびＩ′１２．はそれぞれ個別に水素または低
   級アルギル； Ｒ２３は低級アルギルを表わす］ ２２式 ％式％ で示されるエンケバリナーゼ抑制化合物と薬理学的に許
   容される担体とからなることを特徴とする鎮痛剤として
   有用な医薬組成物。 ［式中、Ｒは水素、低級アルキル、シクロアル（ＣＨ２
   ）３　Ｎ　Ｉ−Ｔ　２　、　−　（ＣＩ−■、）４−　
   ＮＨ，、（ＣＨ７）、ＯＨ、（Ｃ４−ｒ、）３０Ｈ。 ３２− （ＣトＬ）ｔ　ＯＨ、（ＣＨ２）２　ＳＨ、−（ｃ　Ｒ
   ２）３−　Ｓ　Ｈまたは−（ＣＨ２）４Ｓ　Ｈ；（ＣＨ
   ２）ｒ　Ｎ　Ｈ２、−（ｃｒ−Ｒ２）ｒ−ｓｒｒ　、　
   −（ＣＨ２）ｒ−Ｓ　−（低級アルキル）、−（ＣＨ２
   ）２−９−（Ｃ１ または−（ＣＨ２）ｒ−（、−Ｎｌ（２；１ （ＣＩ−Ｌ）ｒ　ｓｌｒ　、（ＣＩ−Ｌ）ｒ　Ｓ　（低
   級ア１ または−（ＣＩＩ　２）ｒ　ＣＮ　Ｈ２；（ＣＨ２）ｒ
   　”３Ｈ、（ＣＩ−Ｌ）ｒ　Ｓ　（低級１ｊ または−（ＣＨ２）ｒ　ＣＮＨｚ　： ｒは１〜４の整数； ｍは０．Ｉ、２．３または４　； ｐは１．２または３　； Ｒ３４は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
   〜４の低級アルコキン、炭素数１〜４の低級アルキルチ
   オ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルま
   たはヒドロキシ； Ｒｏは水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズ１ ヒドリル、−ＣＨ−Ｃ）−Ｃ−Ｒ，８、Ｒ１７ Ｒ７，０ ］］（ −ＣＣＯＲ２３、Ｃｌ−１（ＣＩ（、０Ｎ）２、１Ｉ Ｒ３，■え、４ −ＣＨ５−ＯＮ−ＣＩＩ、、−（ＣＨ２）２　Ｎ（ＣＩ
   、）２）　１ ０　ＴＴ　ＯＩ−ｒ Ｒ１７は水素、低級アルギル、シクロアルギルまたはフ
   ェニル： Ｒ０８は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニ
   ル、もしくはＲ１７とＲＩ８はその双方を合して−（Ｃ
   Ｈ２）２−１〜（ＣＩ−Ｌ）３−１−　ＣＨ＝　ＣＩ（
   −Ｒｔ　＋およびＲ７，はそれぞれ個別に水素または低
   級アルギル； Ｒ２３は低級アルキルを表わす１ ３５−