JPH04505004A - 投与製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 投与デバイス 本発明は活性物質、特に薬剤的活性薬物を制御放出するための新規なデバイスに 関する。さらに詳しくは、本発明は投与後の遅延に続いて比較的短期間に活性物 質を投与するのに適したデバイス−パルス化放出デバイスに関する。

多様な薬物の制御放出デバイスが提案されている。「持続放出」、「タイムド（ ｔｉｍｅｄ）放出」、「延長（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ）放出」又は「制御放出」形 と呼ばれる、これらの投与形は薬物を制御された再現可能な形式で放出するよう に設計されている。例えば米国特許第３９５２７４１号に述べられているような 、数分間のオーダーの期間に短いバーストとして放出させる今までの試みは、活 性物質のパルス化放出が生ずる前の遅延の制御において成功していなかった。

我々は今回、少なくとも２個の相互透過性ピース（ｐ　ｉ　ｅ　ｃ　ｅ）から形 成され、その１つの雄型ピースが水膨潤性物質から形成され、湿潤時に雌型ピー スを膨潤させて解放するカプセル内に活性物質が封入された、再現可能な遅延時 間後に活性物質をパルス化放出する新規なデバイスを発見した。

従って、本発明は１つの態様から、少なくとも２個の相互浸透性ピースから形成 され、その雄型部分が水膨潤性物質から形成され、水性媒質への暴露時に膨潤し て雌型ピースを解放することから成る活性物質含有カプセルを含む制御放出デバ イスを提供する。

好ましい実施態様では、このデバイスはカプセル壁を通って伸びる少な（とも１ 個のオリフィスを有するカプセルを含み、前記オリフィスは水膨潤性プラグによ って閉鎖されるので、水性媒質中への浸漬時に前記プラグが膨潤して、カプセル から分離する。

雄型ピースの膨潤がカプセル壁内のオリフィスからの雄型ピースの放出を生ずる ような材料及びサイズで雄型ピースが形成されている場合に、デバイスの水性媒 質への暴ｌＩ後の再現可能な時間間隔後にこの放出が行われることを、我々は意 外にも発見した。これに続いてカプセルの内容が周囲媒質に放出される。このデ バイスは一定サイズのカプセル内への最大量の活性物質の封入を可能にするので 、ヒトに用いるための経口投与形として特に有利である。

デバイスが経口投与形としての使用を予定される場合には、雄型ピース（プラグ ）を生物学的及び医学的に適合性、非アレルゲン性であり、体液及び組繊に不溶 性かつ非刺激性である水膨潤性材料から構成することができる。水膨潤性材料は 好ましくはヒドロゲルである。

特定デバイスの水膨潤性材料ピースの形成に用いる材料の選択は、水性媒質中へ の浸漬機内容が放出されるまでの好ましい遅延に影響する多くのパラメータによ って変化する。材料の膨潤速度及び膨潤度は特定デバイスから生ずる遅延の決定 における重要なパラメーターである。この材料は常に、特定デバイスに用いるた めの適当なサイズの雄型ピースに形成された場合に、遅延期間を通して雄型ピー スと雌型ピースとの間の実質的に水密性（ｗａｔｅｒ−ｔ　ｆｇｈｔ）の嵌合を 維持するような材料であるべきである。一定のピースに関してプラグがオリフィ スから放出されるまでの遅延時間はプラグ構成材料のｗＥ潤速度に逆比例する。

プラグのサイズを利用して、遅延時間を変えることもできる。特に、遅延は雌型 ピースのオリフィスを限定するジョー内に存在する雄型ピース部分の長さ、すな わち好ましい実施態様ではオリフィス内のプラグの長さに比例する。

オリフィス内のプラグの位置を利用して、プラグ放出までの遅延を調節すること もできる。特に、プラグの外面がオリフィスの開口レベルより下方になるように 溝を設ける場合には、プラグ放出が溝の深さの関数である時間によって遅延され る。好ましい実施態様では、本発明のデバイスはオリフィスの内側面に存在する 保持手段を含む。便利にはりッジ又は押縁（ｌｅｄｇｅ）範囲を含む手段がプラ グと係合し、プラグをオリフィス内に挿入することのできる深さを限定する。

前記説明から、本発明の特定のデバイスに関して水性媒質中への浸漬後からプラ グ放出までの遅延時間が上記パラメーターの１つ以上の経験的調節によって変え られることが理解されるであろう。遅延時間は広範囲な時間にわたって、すなわ ち０．　５時間から１２時間まで用途に応じて変化しつるが、非常に長い時間に わたって、例えば７時間まで又は長い遅延が有利である用途では１４日間以上ま でも延長されることもある。好ましい実施態様では、プラグはその内面が乾燥し ているときに、すなわち有意な量の水がカプセル内に入る前に放出される。この ようなデバイスは、プラグがオリフィス内で水密性シールを維持し、プラグ放出 前に有意な水量がプラグに浸透しないことを保証するように構成される。

再び、デバイスが経口投与形としての使用を予定される場合には、カプセルの雌 型ピースの壁は、生物学的及び医学的に適合性、非アレルゲン性であり、体液及 び組織に不溶性かつ非刺激性である水膨潤性材料から形成されることができる。

この壁は生分解性材料から、この材料が少な（とも遅延時間の長さの間その構造 的団結性を維持するならば、形成することができる。カプセルの雌型ピースの壁 は水の通過に対して不透過性であるように構成されることが好ましい。水透過性 材料を用いる場合には、オリフィスからプラグが放出される前にカプセル内部に 有意な量の水が浸透するのを避けるようにプラグが構成されることが好ましい。

雌型ピースの壁は水膨潤性でない材料から構成されることが好ましい。カプセル の壁が均一構造でない場合には、オリフィスのジ１−を画定する壁部分は水膨潤 性でない材料から構成されることが好ましい。雌型ピースのいかなる部分も、特 にオリフィスのジｌ−を画定する部分が水膨潤性材料から構成される場合には、 好ましい材料は雄型ピースの形成に用いられる材料よりも低い膨潤速度及び低い 膨潤度を育する。デバイスは雄型ピースと雌型ピースとの間の結合が水密性に留 まることを保証するように構成されることが好ましい。カプセル壁は少なくとも カプセルが２ピースに分離するまでそれらの構造的団結性を確実に保持するよう に構成される。

カプセルは都合のよい形状、例えば回転楕円面状、楕円体状又は円筒状で形成さ れうる。一般に円筒状であるカプセルが好ましい。本発明のデバイスの好ましい 形は１端又は両端が開いた中空シリンダーを含み、開放端部内に水膨潤性材料製 のプラグを有する。このようなデバイスは、例えばある長さに切断され、ｌ端を シールされ、開放端部をプラグ挿入によって閉鎖された押出成形プラスチック管 から容易に形成される。又は、ロッドを中心として円筒形を形成することによっ て、巻型上にポリマー溶液もしくはオルガノゾルを塗布することによって、適当 な熱可塑性ポリマーの圧縮成形もしくは射出成形によって、粉末圧縮成形によっ て又は直接反応成形によってカプセルを形成することができる。

プラグはその上部が管の端面と同じ高さになるように挿入される、又は円筒形壁 がプラグの外面を越えて伸びるるように、さらに大きい深さまで挿入することが できる。プラグの長さとその挿入深さとはプラグ放出前の遅延を制御するように 予め定めることができる。プラグは円筒状の形状であることが便利であり、この ような形状はロッド材料から容易に切断することができる。プラグは例えば円錐 セクション（ｓｅｃｔｉｏｎ）のような、他の形状を取ることもできる。これら の円筒形プラグの長さ対それらの直径の比は好ましくは０．１：１から２０：１ までの範囲内、さらに好ましくは０．２：１から２：ｌまでの範囲内である。

円筒形デバイスは唖下されるようなサイズであることが便利であり、このような デバイスは特にヒトのための、また動物においても、経口投与形として役立つ。

中空円筒形の長さは典型的に５〜１００ｍｍ１好ましくは１０〜３０ｍｍの範囲 内であり、外径は１ｍｍ〜２０ｍｍの範囲内である。デバイスは典型的に公知の 経口投与形の外寸Ｃｅｘｔｅｒｎａｌ　ｄｊｍｅｎｓｆｏｎ）に一致する外寸を 有する、例えばカプセルはトリプルゼロ（ｔｒｉｐｌｅ　ｚｅｒｏ）からゼロま で、および１から８までの範囲内のサイズを有する。プラグの長さは１〜５ｍｍ であることが好ましい。プラグは５ｍｍ以下、好ましくは２ｍｍ以下の深さの溝 を有することが望ましい。他の実施態様では、本発明のデバイスは単−投与形、 例えばカプセル内への複数のデバイスの包含を容易にするために有意に小さい。

このことは種々の放出パターンの実現を可能にする。

デバイスの内容はそのようなものとして、例えば粒状固体として活性物質の形状 を取る、又は他の都合のよい投与形を取りつる。例えば、活性物質を通常の賦形 剤と組み合わせて、デバイスに粉末として、液体溶液として又は懸濁液として導 入することができる（但し、液体媒質はカプセル壁形成に用いられる材料と有意 に相互作用しないものとする）、又は賦形剤及びキャリヤーの圧縮成形錠剤の形 を取りつる。単−錠剤又は複数のこのような錠剤を導入することができる。他の 代替え手段（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ）は改良（ｍｏｄ　ｉ　ｆ　ｉ　ｅｄ）投 与形に、例えば英国特許第２１１２７３０号に述べられているような被覆物質中 に活性物質を導入することである。このことはデバイスの放出プロフィルの改良 を可能にする、例えば粒状活性物質を用いる場合に、粒状活性物質は活性物質の パルスとして放出されるが、改良投与形を用いる場合には、所定の遅延後にこの 投与形が環境に放出され、その後の放出プロフィルは改良投与形の放出プロフィ ルになる。

これらの代替え手段の組み合わせを用いることができる。

本発明のデバイスは獣医学を含めた医学関係、園芸及び農業並びにこれらの領域 外に広く用いられる。

本発明のパルス化放出デバイスに活性物質として用いられる薬物の特定の種類に は、催眠薬、鎮静剤、トランキライザー、解熱剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン薬、 鎮咳薬、抗痙筆薬、抗喘息薬、筋弛緩薬、抗腫瘍薬、例えば悪性腫瘍（ｎｅｏｐ ｌａｓｉａ）の治療薬、局部麻酔薬、抗パーキンンン薬、局所用及び外皮用薬、 利尿薬、例えばヨウ化カリウムンのようなカリウム含有薬、精神病治療薬、例え ばｌｉｗ病の治療に用いられるリチウム含有薬又は精神分裂病の治療用のプロス タグランジン含有薬、鎮痙薬、抗潰瘍薬、例えばアテノロールとメトプロロール のようなβ遮断薬：例えばニフェジピンとニトレンジピンのようなカルシウム拮 抗薬、例えばエナラプリルとカプトプリルのようなＡＣＥ阻害剤、例えばサルブ タモールとテルブタリンのようなβ２アゴニスト、例えばメトロニダゾールのよ うな抗菌剤、抗寄生虫薬及び殺菌薬を含めた病原体感染治療用の種々な物質を含 む製剤、抗マラリア薬、心血管渠、例えば男性ホルモン、卵巣ホルモン、黄体ホ ルモンのようなホルモン、特にエストラジオールのようなステロイドを含む製剤 、交感神経興奮薬、低血糖薬、避妊薬、栄養剤、ペプチドと蛋白質、例えばイン ルバイドジニトレート、モノニトレート及びＧＴＮのようなニトレート；例えば テオフィリンのようなキサンチン、例えばプロキシカムとジクロフェナクのよう なＮＡＳＡＩＤ、例えばトリアゾラムとゾピクロンのようなベンゾジアゼピン： 例えばプラゾシンとアルフシジンのようなα遮断薬：例えばアシクロビル、シト プシンとアンプリゲンのような抗ウィルス薬、例えばセファクロルのようなセフ ァロスポリン、例えばアルベリンのような鎮痙薬及び５アミノサリチル酸のよう なサリチレート；例えばキそトリプシンのような種々な種類の活性酵素を含む製 剤、例えばアスピリンのような鎮痛薬を含む製剤、抗線虫薬を含めた、他の多く の種類の作用を有するアンダゲント（ａｎｄａｇｅｎｔ）並びに獣医学用途の他 の作用剤がある。制御放出デバイスに活性物質の混合物を含めることもできる。

　本発明の制御放出デバイスは糖尿病及び悪性貧血の治療にも有用であり、例え ばインシュリン及びコバラミンの制御放出をそれぞれ利用することができる。

さらに、本発明の放出デバイスは例えばマラリア、ハシセン病、住血吸虫症及び 肝吸主従のような熱帯病の治療、予防と治療の両方に適する。上記その他の熱帯 病の治療のために本発明の放出デバイスに生物学的活性物置として用いることの できる薬物の例は、キニン、スルホナミド、リファマイシン、クロルアミド、チ アムブタシン、クロルフェニル誘導体、クロルグアミド、シクログアニル、ピリ メタミン、スルファジアジン、トリメトプリム、プリマキンとアモジキン、バラ ロスアニリン、スルファメチゾール、キナクリン、ダブンン、ナトリウムスルフ ナキノン、スルフエトロン、ヒトツカルピン酸ナトリウム及びショールムーブリ ン酸ナトリウムを含む。特別な効力の薬物はシクログアニル、ピリメタミン及び スルファジアジンである。

本発明の放出デバイスは獣医学用途に非常に適する。この例には一般的抗菌作用 のため及び畜生のアナプラズマ病の治療用の抗生物質製剤；例えばシロアリのよ うな外部寄生虫と、アンスロボド（ａｎｔｈｒｏｐｏｄ）、抑制幼虫期（ａｒｒ ｅｓｔｅｄ　１ａｒｖａｅ　ｓｔａｇｅ）の線虫、肺線虫及び一般的円虫を含め た内部寄生虫との両方に対して広範スペクトルの活性を備えた製剤（これらはア ベルメクチンを含みつる）：トレモトーデ（ｔｒｅｍｏｔｏｄｅ）、セストープ （ｃｅｓｔｏｄｅ）及び円虫感染症に対する活性を備えた製剤（これらはアクリ レ−トどブラジクアンテルを含みつる）：畜牛のタイレリア属寄生虫に対する活 性を備えた製剤（これらは例えばメックトンのような生物学的に活性なナフトキ ノンを含みうる）；畜牛、罵及び犬のバベシア興に対する活性を備えた製剤（こ れらはベレニル、アミドカルブ及びジアムブロンを含みつる）；羊、畜生におけ るリバー　フルーグ（ｌ　１ｖｅｒ　ｆ　１ｕｋｅ）及びヘモンクス（Ｈａｅｍ がある。

本発明のデバイスは他の投与形と組み合わせて、この新規なデバイスの放出プロ フィルと他方の投与形の放出プロフィルとを結合させることができる。このよう に、例えば本発明による２個の分離し−たデバイスを、活性物質が壁によって分 離されるように、端部対端部で結合させることができる。又は、２個の分離した 雌型ピースを単一の雄型ピース又はプラグによって閉鎖することができる。例え ば、２個の分離した円筒形ピースを水膨潤性材料ロッドの向かい合った端部に取 り付けることができる。ロッドの各円筒形ピースへの浸透深さを制御することに よって、円筒形ピースの内容の同時放出又は逐次放出を達成することができる。

また、本発明によるデバイスを別の制御放出デバイス（適当なサイズ）に結合又 は組み合わせることができる。

本発明の他の好ましい実施態様は胃を通過して腸内で活性物質を放出するように 、腸溶性被覆層で被覆されたデバイスを含む。このようなデバイスは胃を通過し た後の一定期間後に活性物質を放出するように設計することができる。これらは 結腸で放出するように設計することができる。用いることのできる適当な腸溶性 被覆剤の例はセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレー ト、ｐＨ感受性ポリアクリレートとポリメタクリレート誘導体及びヒドロキシプ ロピルメチルセルロースフタレートを含む。本発明の他の好ましい実施態様はプ ラグが活性物質を含み、これが一定期間にわたって水性媒質中に拡散するような デバイスを含む。特に好ましい実施態様は、プラグが例えば我々の英国特許第２ ０４７０９３号と第２０４７０９４号に述べられているような活性物質含有ヒド ロゲルから形成されるようなデバイスである。このようなデバイスはプラグを駆 出する前の期間中に活性物質を制御放出する（この放出は望ましい場合にはこの 期間後も持続する）。これによって、本発明のデバイスが多様な放出プロフィル を形成するように設計されうることが明らかであろう。これらは活性物質の急激 なパルスをこのようなものとして及び／又は改良投与形において所定の遅延後に 放出することを特徴とする。この特徴はパルス化もしくは制御放出又は両者の組 み合わせを形成するデバイスの設計を可能にし、これらの特徴を例えば薬物負荷 プラグと組み合わせることによって、活性物質の持続放出が遅延期間中に行われ る。本発明の１個以上のデバイスを単−投与形として組み合わせることによって 、これらの特徴を組み合わせた、又はこれらの特徴を重ね合わせたデバイスを製 造して、改良された放出プロフィルを有する新規なデバイスを形成することがで きる。

カプセルの雌型部分の壁は広範囲な材料から形成することができる。これらは均 一構造であることも又はラミネートであることも可能である。この壁の構成への 使用に適した材料の例はポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメチルメタクリレ ート、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリテトラフルオロメエ レン、ナイロン、ポリホルムアルデヒド、ポリエステル、セルロースアセテート 及びニトロセルロースを含む。

好ましい構成は不透過性被覆層を用いて水溶性材料から形成されたカプセルの外 部を被覆する。被覆層はカプセルを上記材料のいずれかの溶液中に浸漬して、水 に不透過性の層を形成することが便利である。カプセルに上記材料の溶液を噴霧 塗装することもでき、このカプセルの使用中に外部は不透過性被覆層を有し、内 部は部分的に塗装されることになる。好ましい種類のカプセルはポリ塩化ビニル もしくはポリ酢酸ビニルコポリマーの溶液又はエチルセルロース溶液を塗布した 、通常の硬質ゼラチン又は澱粉カプセル（必要に応じて可塑化）である。他の好 ましい種類のカプセルは例えばある朱のヒドロキシ酪酸コポリマーのような生分 解性ポリマーのフィルムで被覆されたカプセルである。このようなデバイスは構 成が簡単であり、それらの溶解性内部が水性媒質に溶解する範囲において、身体 から排泄される薄い、フレキンプルな被覆層又は身体内で分解されつる被覆層を 残すことで有利である。

本発明のデバイスに用いられる雄型ピース（すなわち好ましい実施態様ではプラ グ）は広範囲な水膨潤性材料から形成することができる。特定のデバイスに使用 するための材料の適切であるか否かはその膨潤度、水性媒質中に浸漬した時のそ の膨潤速度、材料の透過性及びこれらのパラメーターの、デバイスのサイズとプ ラグ放出前に必要とされる遅延とに対する関係に依存する。特定の材料が適切で あるか否かは経験的な手段によって非常に容易に判断される。

好ましい種類の、プラグ構成親水性材料はヒドロゲルである０本発明のデバイス に使用可能な適当な合成ヒドロゲルの例はポリ（ヒドロキシエチル−メタクリレ ート）；ポリ　（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ　（アクリルアミド）；ポリ　 （アクリル酸）；ポリ（ビニルアルコール）及びポリ（メタクリル酸）を含む、 特に好ましい種類のヒドロゲルは、ポリエチレンオキシド残基を含む架橋親水性 ポリマー、好ましくは結晶質領域を含み、−１０℃〜＋７０℃の結晶融点を有す るものである。化学的架橋はそれ自体公知の方法で行うことができる。親水性ポ リマーが活性水素原子を含む官能性を有する場合には、化学的架橋をジーもしく はポリ−イソシアネートＣ例えば、ビス−（４−インシアネートフェニル）メタ ンもしくはビス−（４−イソシアネートシクロへキシルメタン〕、又はジーもし くはポリ−線状もしくは環状オレフィン系不飽和エーテル（例えば、アクロレイ ンテトラ−）を用いて、例えば英国特許第２０４７０９３号、第２０４７０９４ 号及び第２１０８５１７号に開示されているように行うことができる、これらの 特許からジイソシアネート又はジ−オレフィン系不飽和エーテルを用いる場合に は、少なくとも３個の活性水素原子を含む反応物質が、化学的架橋を保証するた めに、存在しなければならないことが明らかになる。

特に親水性ポリマーが高分子量（例えば、Ｍｎが１００．０００より大）を有す る場合には、親水性ポリマーとの完全な混合物として少なくとも１種の、２より 大きい官能価を有するモノマーを化学的に架橋することによって、からみ合い架 橋（Ｅｎｔａｎｇｌｔｑａｅｎｔ　ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ）を利用すること ができる。このようなモノマーの例はジー及びポリ−オレフィン系不飽和炭化水 素、例えばジビニルベンゼン、及ヒシー及びポリ−オレフィン系不飽和エステル 又はエーテル、例えばアクロレインテトラマー、トリアリルシアヌレート又はグ リコールジメタクリレートを含む。

ポリエチレンオキシド残基を含む好ましい親水性ポリマーは１　、５００より大 きい、好ましくは３，０００より大きい、例えば４　、０００〜１２，０００又 はそれ以上のポリエチレンオキシドの数平均分子量Ｍｎを有する。

親水性ポリマーはホモポリマー又はランダム、交互もしくはブロックコポリマー であり、特にエチレンオキシドと例えばプロピレンオキシド又はオキセタンのよ うな同族体（ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ）とのホモポリマー又はランダムもしくはブロ ックコポリマーでありうる。

親水性ポリマー、例えばポリエチレンオキシドはそれ自体公知の方法で発泡する ことができる０例えばポリエチレンオキシドは水の存在下でジーもしくはポリ− イソシアネートによって化学的に架橋されることができ、ポリエチレンオキシド は例えばフルオロトリクロロメタン〔例えば、「アルクトン（ＡＲＣＴＯＮ）Ｊ ＩＣＩ社（、Ｉ　ＣＩ　Ｌｔｄ）から：［アルクトンＪは登録商標である〕のよ うな、フルオロカーボンのような物理発泡剤（ｐｎｅｕｓａｔｏｇｅｎ　）の直 接注入することによって発泡させることができる。

カプセルの壁もこのようなヒドロゲルから形成することができる。しかし、カプ セルの壁をプラグの構成に用いるものと同じヒドロゲルから構成しないことが好 ましい、これらはプラグの膨潤速度よりも低い膨潤速度を存することが好ましい 、このことが水密性シールの維持を助成するからである。ヒドロゲルは水に対し て透過性であり、この実施ａｍでは、デバイスをプラグ放出前のカプセル内部へ の水の進入を可能にするように構成することもできる。

本発明を下記例によって説明する。

拠−土 開放端部がプラグによって閉鎖される円筒形カプセルを含む、一連のデバイスを 製造した。カプセルの内部にはサルブタモールスルフェート９．６■を装入した 。

全ての場合には、カプセルは適当な直径のプラグによって閉鎖され、ヘキサント リオール１．２部とＭ　ｎ　８０００を有するポリエチレングリコール１部とに よるデスモジュール（Ｄｅｓｍｏｄｕｒ）　Ｗ　（適当なビス−（４−イソシア ネートシクロヘキシル）メタン〕２．８部の、触媒として塩化第二鉄を用いる、 バッチ式重合によって製造されたヒドロゲルから形成された。各デバイスの放出 プロフィルは米国薬局方（Ｕ、Ｓ、　Ｐｈａｒ履ａｃｏｐｏｅｉａ）の溶解塔を 用いて、３７℃の水中でテストした。薬物放出量はＵ、　Ｖ、スペクトロスコピ ーによって監視した。薬物放出時間を記録した。

デバイスの組成を下記表に要約する： カプセル材料　ＰＶＣＰＴＦＥ　ＰＶＣＰＴＦＥ外径　８．０腫　６．４５■　 ６．Ｏｗａ　６．４５−内径　５．９４論　４．７５ｍ　２．９■　４．７５閣 プラグ直径　６．２　ｍ　５．０　ａｍ　３．０　ｗｍ　４．８２ｍプラグ長さ 　４　ｍ　４．８２ｍ　３．０　ｍ　４．０　ｔｍ溝深さ　０　０　０　０ 放出時間　１２．５時間　１．７５時間　８．５時間　２．０時間カプセル材料 　ＰＶＣＰＴＦＥ　ＰＶＣＰＴＦＥ外径　６．４部ｍ　６．４５■　６．４５ｍ ５　６．４５ｍ内径　４．７５■　４．７５ｍ　２．８４＋ｗ＋　２．８４■プ ラグ直径　４．８■　４．８閣　３．０■　３．０■プラグ長さ　５．０ｍ　４ ．０ｍ　４．０ｍ　５．０ｍ溝深さ　１．７１ｍ　２．２２ｍ　０　０放出時間 　５．５時間　９．２５時間　４．７５時間　６．７５時時間−１− 一連のヒドロゲル円筒形を、ヘキサントリオール３部とＭ　ｎ　ａ８３０を有す るポリエチレングリコール１部とによるデスモジエールＷ５，５部の、触媒とし て塩化第二鉄を用いる、パンチ式重合によって製造した。この重合は、適当な型 の中で行われ、この型には中空円筒形を形成するように巻型（ｆｏｒｍａｒ）が 装入された。

一連のヒドロゲルロットをヘキサントリオール１．２部とＭ　ｎ　８０００を有 するボリエチレングリコール１部とによるデスモジュールＷ２．８部の、触媒と して塩化第二鉄を用いる、バッチ式重合によって製造した。

これらのロッドを適当な長さに切断してプラグを形成し、これらのプラグを適当 なサイズの円筒形に挿入して、本発明によるデバイスを形成した。各円筒形は一 定量のサルブタモールスルフェートを含んだ、各デバイスの放出プロフィルは米 国薬局方の溶解塔を用いて、３７℃の水中でテストした。薬物放出時間を記録し た。

これらのデバイスの特色と得られた結果を次の表に要約する：デバイスの番号　 ６　５　３”　３” カプセル長さ　１２■　９閣　９閤　９■薬物重量　５０ｍ５　２５ｍ　１０鵬 　１０■プラグ長さ　３部ｍ　３閤　３閣　３閣プラグ直径　３，２５■　３． ２５閤　３，４■　３．４−プラグレシシ町ン（Ｒｅｃｉｓｓｉｏｎ）　０．５ ５Ｊ１ｍ　０．５５５ｍ　１．ｓｗ＋　２．閤平均放出時間　８．３時間　５． ８時間　４．９時間　ＩＯ３８時間率プラグ凹み（ｒｅｃｅｓｓ　１ｏｎ）は、 カプセル内部のりッジの形成によって制御される。

例−」− 同じ直径の２個のヒドロゲルロフトを（萄ポリエチレングリコール（Ｍｎ４００ ０）１部、ヘキサントリオール３部とデスモジュールＷ５，５部及びΦ）ポリエ チレングリコール（Ｍｎ４０００）　１部、ヘキサントリオール２部とデスモジ ュールＷ４部の重合によって製造した。ロフト（ａｌ及び伽）は、水中への浸漬 時に異なる膨潤速度を示し、（ａ）は軽度の膨潤であり、（ｂ）は中程度の膨潤 であった。これらのロッドのセフシランは、サルブタモールスルフェート１０■ を含む硬質熱可塑性樹脂から形成された２個の等しいカプセル中のプラグとして 用いられた。各デバイスの放出プロフィルは前記例の方法を用いて測定した。

放出時間： （司５．３時間及び（ｂ）４．８時間 班−土 一連のカプセルを、一端が閉鎮された、種々な材料の中空円筒形から製造し、例 １で用いたものと同じ組成を有するヒドロゲル円筒形で栓をした。デバイスにサ ルブタモールスルフェートを装入し、それらの放出プロフィルを例１と同じ方法 を用いて測定した。結果は以下の遁りであった：デバイスの番号　５　１　４ カプセル材料　硬質ＰｖＣフレキシブルＰＶＣセミフレキシブルＰｖＣ（！ｌ！ 厚さ０．０２５’）　（壁厚さ０．０４”）カプセル長さ　１７■　１８■　１ 部ｍカプセル内径　５．３３ｍ　６．１　ｍ　５．３　ｍｓプラグ長さ　５．０ １　３■　５１ プラグ直径　５．４５■　６，３５■　５．６閣プラグレシシツン　０　０　０ 平均放出時間　３．７５時間　２．７５時間　１８．６時間デバイスの番号　６ ６ カプセル材料　ＬＤＰＥ”　ＰＶＣ被覆被覆ゼラチン壁厚さ０．０２’　） カプセル長さ　１７■　ゼラチンカプセルサイズｌカプセル内径　６．３閣 プラグ長さ　５■　３．８− プラグ直径　６．５−　６．４５ｍ プラグレシシッン　００ 平均放出時間　２．５時間　５．１時間＊ＬＤＰＥは低密度ポリエチレンである 。

＋ゼラチンカプセルは無可１ＰＶｃ５％溶液で１０回浸漬被覆した。

１ｌＬ ２シリーズの円筒形デバイスを製造した。すべてのこれらのデノイイスは、カプ セル長さ１８閣である点を除いて例４で用いたものと同じＬＤＰＲカプセルを用 しまた。第１シリーズの３デバイスは５■長さのプラグを用い、第２シリーズの ３デバイスは７閣長さのプラグを用いた。すべてのプラグは例１で用しまたちの と同じ組成を有するヒドロゲルから形成した。６デバイスの放出プロフィルは、 例１で報告した方法で測定した。

平均放出時間： 第１シリーズ　３．３時間 第２シリーズ　４，２時間 拠−１ ２つのデバイスは、プラグに深さ１■及び２■まで溝が設けられている点を除い て例５の５シリーズにおいて用いられたものと同じように製造した。これらのデ バイスの放出時間は３．６時間及び７．３時間であった。

手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 ＰＣＴ／ＧＢ９０１００２４Ｂ 平成２年特許願第５０３９２４号 名　称　ナショナル・リサーチ・デイベロプメント・コーポレーション ４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ６、補正の対象 （１）タイプ印書により浄書した明細書及び請求の範囲の翻訳文７、補正の内容 別紙の通り（尚、書面の内容に変更ない国際調査報告 ｍｍ＊″”””””’ＰＣＴ／ＧＢ　９０１００２４Ｂ国際調査報告 ＧＢ　９０００２４１１ Ｓ＾　３４６４２

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. １．少なくとも１種の活性物質を含有するカプセルを含む制御放出デバイスであ って、前記カプセルが少なくとも２個の相互浸透性ピースから形成され、雄型ピ ースは水性媒質への暴露時に膨潤して雌型ピースを解放する水膨潤性物質から形 成されるデバイス。
2. ２．前記カプセルが壁を通って伸びる少なくとも１個のオリフィスを有する第１ ピースから形成され、前記オリフィスが水膨潤性ピースによって閉鎖されること を特徴とする請求項１記載のデバイス。
3. ３．雌型ピースが１端において閉鎖され、他端において開放されている、一般に 円筒形の管であることを特徴とする請求項１又は２記載のデバイス。
4. ４．雌型ピースが両端において開放した一般に円筒形の管である請求項１又は２ 記載のデバイス。
5. ５．雄型ピースが一般に円筒形プラグ（複数の場合も）を含むことを特徴とする 請求項１〜４のいずれかに記載のデバイス。
6. ６．プラグの外表面がカプセル壁と同じレベルにあることを特徴とする請求項５ 記載のデバイス。
7. ７．プラグの外表面に溝が設けられ、この外表面がカプセルの壁よりも下方にあ ることを特徴とする請求項５記載のデバイス。
8. ８．プラグに５ｍｍ以下の深さまで溝が設けられることを特徴とする請求項７記 載のデバイス。
9. ９．雄型プラグがヒドロゲルから形成されることを特徴とする請求項１〜８のい ずれかに記載のデバイス。
10. １０．ヒドロゲルがイソシアネート又は不飽和環状エーテル基との反応によって 架橋されるホモーもしくはコポリー（アルキレンオキシド）から誘導されること を特徴とする請求項９記載のデバイス。
11. １１．前記ヒドロゲルが活性物質を含むことを特徴とする請求項９又は１０のい ずれかに記載のデバイス。
12. １２．雌型ピースが水の通過に対して不透過性であるように構成されることを特 徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載のデバイス。
13. １３．雌型ピースが水不透過性材料から形成されることを特徴とする請求項１２ 記載のデバイス。
14. １４．水不透過性材料がポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（メチルメタクリ レート）、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリテトラフルオロ エチレン、ナイロン、ポリホルムーアルデヒド、ポリエステル、セルロースアセ テート及びニトロセルロースから成る群から選択されることを特徴とする請求項 １３記載のデバイス。
15. １５．雌型ピースが熱可塑性樹脂から形成されることを特徴とする請求項１３又 は１４のいずれかに記載のデバイス。
16. １６．水不透過性材料が低密度ポリエチレンであることを特徴とする請求項１３ 〜１５のいずれかに記載のデバイス。
17. １７．雌型ピースが不透過性被覆層で被覆された外表面を有する水溶性材料から 構成されることを特徴とする請求項１２記載のデバイス。
18. １８．水溶性材料がゼラチン又は殿粉である請求項１７記載のデバイス。
19. １９．不透過性被覆層がポリ塩化ビニルであることを特徴とする請求項１７又は １８記載のデバイス。
20. ２０．雌型ピースが水透過性材料から形成されることを特徴とする請求項１〜１ １のいずれかに記載のデバイス。
21. ２１．水透過性材料がヒドロゲルであることを特徴とする請求項２０記載のデバ イス。
22. ２２．雌型ピースがイソシアネート又は不飽和環状エーテル基との反応によって 架橋されたホモー又はコポリーアルキレンオキシドから形成されることを特徴と する請求項２１又は２２のいずれかに記載のデバイス。
23. ２３．活性物質が薬剤学的に活性である請求項１〜２２のいずれかに記載のデバ イス。
24. ２４．活性物質が粒状固体であることを特徴とする請求項２３記載のデバイス。
25. ２５．活性物質が改良投与形中に存在することを特徴とする請求項２３記載のデ バイス。
26. ２６．ヒトに使用するための経口投与形として有用であるために適することを特 徴とする請求項１〜２５のいずれかに記載のデバイス。
27. ２７．カプセルが１０〜３０ｍｍの長さと、１〜２０ｍｍの外径を有することを 特徴とする請求項２６記載のデバイス。
28. ２８．外表面に腸溶性被覆層を備えることを特徴とする請求項２７記載のデバイ ス。
29. ２９．実質的に、前記実施例に関して前述した通りである請求項１〜２８のいず れかに記載のデバイス。