BRPI0810606B1 - dispositivo de implante e processo para sua preparação - Google Patents

Description

(54) Título: DISPOSITIVO DE IMPLANTE E PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO (51) lnt.CI.: A61L 27/54; B29C 33/62; A61L 27/14; A61L 27/50 (30) Prioridade Unionista: 27/04/2007 US 60/914,511 (73) Titular(es): ENDO PHARMACEUTICALS SOLUTIONS INC.

(72) Inventor(es): HARRY QUANDT; STEFANIE DECKER; PETR KUZMA (85) Data do Início da Fase Nacional: 27/10/2009

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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DISPOSITIVO DE IMPLANTE E PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO. REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [001] Este Pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dos Estados Unidos 60/914.511 que foi depositado em 27 de abril de 2007, e que é pelo presente incorporado por referência, em sua totalidade, para qualquer e todos os propósitos.

CAMPO [002] De modo geral, a presente invenção refere-se a dispositivos de implante médico e métodos de sua preparação.

ANTECEDENTES [003] Os fármacos podem ser liberados aos pacientes por uma variedade de métodos incluindo administração oral, intravenosa, inalação de aerossóis, um emplastro transdérmico, e implantes subcutâneos. O método escolhido depende, entre outras coisas, da concentração terapêutica desejada do fármaco ou produto farmacêutico a ser obtido no paciente e da duração da concentração que deve ser mantida.

[004] Os implantes subcutâneos são introduzidos sob a pele do paciente e permitem que um fármaco ou outro material farmacêutico seja subcutaneamente introduzido ou administrado ao paciente. Em geral, um fármaco administrado por um implante subcutâneo é lentamente liberado durante um longo período de tempo permitindo que uma dose uniforme do fármaco seja dispensada durante muitos meses ou anos.

[005] O tamanho e modelo de um implante são importantes na determinação da taxa de liberação de um fármaco particular de um implante subcutâneo. Considerações práticas propõem restrições sobre as dimensões de um implante subcutâneo. Por exemplo, o comprimento de um implante típico é geralmente limitado a cerca de 3,81 a 5,08 cm (1 ¹/₂a 2 pol) de comprimento por que os implantes mais longos são de

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2/30 posicionamento preciso difícil, podem ser mais suscetíveis ao rompimento, o que pode afetar a taxa de liberação de fármaco, e em geral, são mais incômodos e cosmeticamente aparentes. Por causa disto, pode ser necessário implantar uma pluralidade de implantes mais curtos, individuais, para fornecer a quantidade desejada de um fármaco em vez de um único implante mais longo. Entretanto, administrar mais do que um implante pode também ser demorado, incômodo e custo proibitivo.

[006] O agente ativo administrado usando implantes subcutâneos, tal como, por exemplo, um fármaco ou material farmacêutico, pode ser embutido em cartuchos feitos de polímeros biologicamente inertes. Em tais casos, os cartuchos são geralmente tubos de cavidade cilíndrica feitos por extrusão, modelagem por injeção, modelagem por injeção de reação, modelagem por compressão, ou fusão por rotação dependendo do tipo de polímero usado. Tais tubos de cavidade cilíndrica podem ter uma ou duas extremidades abertas. Por exemplo, as Patentes U.S. n^os 5.266.325, 5.292.515, e 6.361.797, incorporadas aqui por referência em suas totalidades, descrevem os métodos para fusão por rotação de cartuchos adequados. Seguindo a modelagem ou fusão, o agente ativo pode ser introduzido no núcleo da cavidade, ou reservatório do cartucho, geralmente na forma de um pélete. O material líquido adicional que é polimerizável pode ser introduzido na abertura do núcleo e curado para selar o cartucho.

[007] Os agentes de liberação para auxiliar na remoção de um cartucho de um molde são bem-conhecidos na técnica. Tais agentes de liberação são geralmente revestidos por imersão, pulverizados ou tingidos sobre ou no molde, e permitem o material polimerizado moldado, que pode de outro modo aderir-se ao molde, ser facilmente ejetado do molde. Entretanto, agentes de liberação residuais podem aderir-se aos artigos moldados, e, no caso de um dispositivo de implante que deve

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3/30 ser limpo e estéril, estes agentes de liberação devem ser removidos ou da superfície do implante ou serem feitos de um material que pode ser introduzido em um paciente sem induzir uma reação negativa.

[008] O problema de agentes de liberação residual de saída acima descrito talvez possa ser evitado combinando-se um agente de liberação com material polimerizável que finalmente formará o cartucho, antes de introduzir o material polimerizável em um molde - contanto que, certamente, o agente de liberação seja seguro para a introdução em um paciente e não reaja adversamente com o polímero do artigo moldado, para causar, por exemplo, enfraquecendo a estrutura do artigo. Consequentemente, em um aspecto da invenção, agentes de liberação eficazes são fornecidos agentes que não reagem indesejável mente com o polímero do cartucho e podem ser seguramente introduzidos em um paciente. Adicionalmente, os reagentes de liberação selecionados, como descrito também abaixo, protegem o cartucho polímero de efeitos adversos de esterilização.

SUMÁRIO [009] Em um primeiro aspecto, um dispositivo é fornecido tendo um material polimérico e um agente de liberação, em que o dispositivo é um implante de reservatório, moldado, e o agente de liberação tem um peso molecular de pelo menos 1000 g/mol. Em algumas modalidades, o agente de liberação é um tensoativo não-iônico. Por exemplo, o tensoativo não-iônico pode incluir, porém não está limitado a, uma cauda hidrofílica de polietileno glicol e uma cabeça lipofílica. Em algumas modalidades, o agente de liberação é selecionado de Brij 35, trioleato de polioxietileno(20) sorbitano, Tween 20, Tween 80, e/ou Vitamina E TPGS, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais. Ainda em outras modalidades, o agente de liberação tem um peso molecular (MW) de pelo menos cerca de 1200.

[0010] Em algumas modalidades, o implante de reservatório é um

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4/30 implante seco (isto é, não-hidratado). O implante seco pode ser também descrito como tendo uma área de superfície de cerca de 350 mm², ou maior, em algumas modalidades, ou de cerca de 350 mm² a cerca de 600 mm², em outras modalidades.

[0011] Ainda em outras modalidades, o implante de reservatório é um implante hidratado. O implante hidratado pode ser também descrito como tendo uma área de superfície de cerca de 500 mm², ou maior, em algumas modalidades, ou de cerca de 500 mm² a cerca de 800 mm², em outras modalidades.

[0012] Em outro aspecto, um processo é fornecido para preparar os dispositivos de implante. Tais processos podem incluir carregar uma coluna de polimerização ou um molde com um monômero e um agente de liberação; e girar a coluna de polimerização ou molde em torno de seu eixo longitudinal em uma velocidade suficiente para remover o monômero radialmente externamente ao longo das superfícies inferiores da coluna de polimerização ou molde; manter a coluna de polimerização ou molde em uma posição substancialmente paralela à base; polimerizar o material polimerizável líquido; e recuperar um dispositivo de implante de reservatório, incluindo pelo menos uma porção do agente de liberação, em que o agente de liberação tem um peso molecular (MW) de pelo menos 1000.

DESCRIÇÃO DETALHADA [0013] Antes das presentes composições e métodos serem descritos, deve-se entender que esta invenção não está limitada às moléculas, composições, metodologias ou protocolos particulares descritos, visto que alguém versado na técnica reconhecerá que estes exemplos podem variar. Também deve ser entendido que a termologia usada na descrição é para o propósito de descrever as versões particulares ou modalidades apenas, e não se destina a limitar o escopo da presente invenção, que é limitada apenas pelas reivindicações anexas. Os termos usados

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5/30 aqui têm significados reconhecidos e conhecidos por aqueles versados na técnica; entretanto, para conveniência e integridade, os termos selecionados e seus significados são apresentados abaixo.

[0014] Também deve ser observado que como usado aqui e nas reivindicações anexas, as formas singulares um, uma, e o, a destinam-se a incluir os plurais referentes a menos que o contexto claramente dite de outro modo. A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm os mesmos significados como comumente entendido por alguém versado na técnica. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos aqui possam ser usados na prática ou teste de modalidades da presente invenção, os métodos, dispositivos, e materiais preferidos são agora descritos. Todas as publicações mencionadas aqui são incorporadas por referência, na medida em que elas suportam a presente invenção. Nada aqui deve ser construído como uma admissão que a invenção não está intitulada para antecipar tal descrição por virtude da invenção anterior.

[0015] Como usado aqui, o termo cerca significa mais ou menos 10% do valor numérico do número com o que ele está sendo usado. Por exemplo, cerca de 50% quer dizer na faixa de 45% a 55%.

[0016] Formulação de liberação controlada refere-se a uma formulação designada para liberar consistentemente uma quantidade terapeuticamente eficaz, predeterminada de fármaco ou outro agente ativo tal como um polipeptídeo ou um composto sintético durante um período prolongado de tempo, com o resultado sendo uma redução no número de tratamentos necessários para obter o efeito terapêutico desejado. Uma formulação controlada auxiliaria na redução do número de tratamentos necessários para obter o efeito desejado. Formulações de liberação controlada podem obter um perfil farmacocinético desejado em

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6/30 um indivíduo, através do começo da liberação do agente ativo substancialmente imediatamente após colocação em um ambiente de liberação, seguido por liberação consistente, sustentada do agente ativo. Em algumas modalidades, a liberação do agente ativo é de ordem zero ou quase ordem zero.

[0017] Os termos paciente e indivíduo significam todos os animais incluindo seres humanos. Exemplos de pacientes ou indivíduos incluem seres humanos, vacas, cachorros, gatos, cabras, ovelhas, e porcos.

[0018] O termo sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, amida e profármacos, como usado aqui, refere-se àqueles sais, sais de adição de aminoácido, ésteres, amidas, e profármacos dos compostos que estão no escopo do diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica, e similares, comensuráveis com uma relação benefício/risco razoável, e eficazes para seu uso pretendido, bem como as formas zwitteriônicas, onde possível, dos compostos.

[0019] O termo profármaco refere-se a compostos que são rapidamente transformados in vivo para produzir os compostos origem da fórmula acima, por exemplo, por hidrólise no sangue. Uma descrição completa é fornecida em T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Volume 14 da A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos os quais são incorporados aqui por referência.

[0020] Além disso, os compostos podem existir em formas não-solvatadas bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e similares. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não-solvatadas.

[0021] A expressão fármaco macromolecular como usado aqui

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7/30 destina-se a incluir fármacos, isto é, uma substância que afeta a atividade de uma função ou órgão corpóreo específico, tendo um peso molecular maior do que 1,000 g/mol, em algumas modalidades, de cerca de 1,000 g/mol a cerca de 25,000 g/mol, em outras modalidades, ou maior do que 25,000 g/mol ainda em outras modalidades. Alguns fármacos, por exemplo, esteroides, agentes anabólicos e insulina, são caracterizados por uma tendência para a agregação com um decréscimo resultante na solubilidade. Fármacos adequados incluem, porém não estão limitados a, agentes endócrinos, agentes quimioterapêuticos, antibióticos, agentes de adicção de antifármaco, agentes de tratamento oncológico, agentes antifúngicos, agentes de disfunção antipulmonar, enzimas e proteínas macromoleculares que afetam o sistema nervoso central. Fármacos macromoleculares preferidos incluem proteínas bioativas nativas e recombinantes e análogos das mesmas, tais como (1) hormônio do crescimento e análogos do mesmo, (2) insulina e fatores de crescimento semelhantes à insulina tais como somatomedinas e análogos das mesmas, e (3) outros hormônios derivados pituitários tais como prolactina e análogos da mesma.

[0022] O termo sais refere-se aos sais de adição de ácido inorgânicos e orgânicos, relativamente não-tóxicos de compostos fornecidos aqui. Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação final dos compostos ou reagindo separadamente o composto purificado em sua base livre com um ácido orgânico ou inorgânico e isolando-se o sal desse modo formado. Sais representativos incluem os sais de acetato, hidrobrometo, cloridrato, sulfato, bissulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, naftilato mesilato, glicoeptonato, lactobionato e laurilsulfonato, e similares. Estes podem incluir cátions com base nos metais de álcali e alcalinos terrosos, tais como sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e

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8/30 similares, bem como não-tóxico amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, e similares. (Veja, por exemplo, S.M. Barge e outro, Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sei., 1977, 66:1-19 que é incorporado aqui por referência). [0023] Tratamento refere-se à administração de medicamento ou ao desempenho de procedimentos médicos com respeito a um paciente, para profilaxia (prevenção) ou para curar a enfermidade ou doença no caso onde o paciente é afligido.

[0024] Uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para diminuir, prevenir, ou melhorar os sintomas associados com uma condição médica. No contexto de terapia hormonal pode também significar normalizar as funções corpóreas ou níveis de hormônio em doença ou distúrbios.

[0025] A menos que o contexto indique de outro modo, o termo copolímero inclui polímeros feitos polimerizando-se uma mistura de pelo menos dois monômeros etilenicamente insaturados.

[0026] Pelo termo unidade(s) de HEMA entende-se a estrutura ch₃ o

I

C₂H₄OH recorrente no polímero obtido polimerizando-se o material hidrofílico contendo metacrilato de 2-hidroxietila (HEMA).

[0027] Pelo termo unidade(s) de HPMA entende-se a estrutura ch₃

I —c—ch₂—

I c=o

I o

I

C₃H₆OH obtida polimerizando-se o material hidrofílico contendo metacrilato de hidroxipropila (HPMA).

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9/30 [0028] Pelo termo unidade(s) de HBMA entende-se a estrutura ch₃ o

I

C₄H₈OH recorrente no polímero obtido polimerizando-se o material hidrofílico material contendo metacrilato de 2-hidroxibutila (HBMA).

[0029] As modalidades descritas aqui estão geralmente direcionadas aos agentes de liberação usados na produção de artigos moldados para uso como dispositivos médicos. Em geral, os agentes de liberação são compostos capazes de permitir a liberação eficaz de um artigo moldado de um molde. Entretanto, os agentes de liberação para uso em dispositivos médicos podem também ser não-reativos ao artigo moldado, podem ser seguramente introduzidos em um paciente, e em certas modalidades, podem proteger-se contra efeitos adversos no artigo moldado causados pelo processo de esterilização.

[0030] Os agentes de liberação, representados aqui, são geralmente tensoativos não-iônicos, e em uma modalidade preferida, o agente de liberação é Vitamina E TPGS. Vitamina E TPGS é uma abreviação para D-a-tocoferila (Vitamina E) polietileno glicol 1000 succinato. Estes agentes de liberação fornecem excelentes propriedades de liberação e são não-reativos ao artigo moldado enquanto fornecendo um perfil de segurança que é adequado para implantes. Adicionalmente, estes agentes de liberação podem agir como antioxidantes ou eliminadores de radical livre e, portanto, prevenir ou reduzir efeitos adversos no artigo moldado associados com a esterilização do artigo moldado, especialmente métodos de esterilização que podem gerar radicais livres, incluindo métodos de irradiação. Em modalidades particulares, o agente de liberação dissolve-se em uma mistura monômera desejada. Por exemplo, um material monômero hidrofílico, tal como, por exemplo,

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10/30 combinações de HEMA, HPMA e HBMA, pode ser usado em combinação com um agente de liberação anfifílico, tal como, Vitamina E TPGS, durante o processo de moldagem.

[0031] Os tensoativos não-iônicos são conhecidos na técnica, e podem geralmente consistir em uma cauda hidrofílica de polietileno glicol e uma cabeça lipofílica. Por exemplo, na Vitamina E TPGS, a cabeça lipofílica é succinato de tocoferol e para Triton X-100 ela é um grupo isso-octilfenila. Os tensoativos não-iônicos podem ser caracterizados por diversos parâmetros, tais como, por exemplo, equilíbrio hidrofílicolipofílico (HLB), que se refere ao tamanho da cauda de polietileno glicol até a cabeça lipofílica; concentração de micela crítica (CMC), que é a concentração de tensoativo em forma de micela; e peso molecular (MW), que mostra o tamanho das porções hidrofílicas e lipofílicas em relação a outros tensoativos com propriedades similares. Adicionalmente, CMC é uma indicação da atividade da superfície do tensoativos, e uma CMC baixa é o indicativo de uma micela mais estável por causa das potências de ligação mais fortes. A Tabela 1 abaixo lista diversos tensoativos e suas propriedades físicas.

Tabela 1: Tensoativos

Nome	-MW	HLB	CMC (mM)
Triton X-100	625	13,5	0,2-0,9
Vitamina E TPGS	1513	13	0,1
Triton X-114	537	12,4	0,2
Brij 35	1200	16,9	0,05-0,1
Tween 20	1228	16,7	0,06
Tween 80	1310	15	0,012
Monolaurato de sacarose	525	-8	0,2

[0032] Agentes de liberação adicionais para uso em combinação com dispositivos de implante podem incluir, porém não estão limitados a, éter de polioxietileno(2) estearila, monolaurato de sorbitano, éter de polioxietileno(5) nonilfenila, trioleato de polioxietileno (20) sorbitano, polioxietileno (10) iso-octifenila éter, e similares, ou combinações destes agentes de liberação.

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11/30 [0033] Em certas modalidades, o agente de liberação é um éster de ácidos polioxietileno graxos ou outros compostos hidrofóbicos. Estes compostos são bem-conhecidos na técnica e incluem uma cauda de polioxietileno e uma cabeça hidrofóbica saturada ou insaturada. A porção hidrofóbica de várias modalidades pode incluir qualquer grupo aromático contendo porção ou porções policíclicas aromáticas tais como, por exemplo, um fenol, um catecol, um resorcinol, uma hidroquinona, um tocoferol, Vitamina E, e similares e pode ser isoprenoide ou não-isoprenoide. As cadeias laterais associados com estas porções aromáticas podem ser de qualquer comprimento e podem adicionalmente incluir qualquer número de ligações duplas e/ou substituições. Por exemplo, tensoativos não-iônicos pode incluir, porém não estão limitados a, tocoferóis de ocorrência natural ou comercial mente fabricados incluindo qualquer isoforma, racemato, ou derivado quimicamente modificado, tal como, Vitamina E TPGS. Tocoferóis podem incluir produtos de oxidação de tocoferóis, tais como os produtos de oxidação de α-tocoferol, quininas de tocoferol, hidroquinonas de tocoferol, epoxitocoferóis, e nitrotocoferóis.

[0034] Sem ser ligado pela teoria, acredita-se que os agentes de liberação de peso molecular mais elevado fornecem mais característica de liberação melhorada do que os agentes de liberação de peso molecular inferior. Tal como, em modalidades preferidas, os agentes de liberação têm um peso molecular (MW) em excesso de cerca de 1000. Em outras modalidades, os agentes de liberação têm um peso molecular (MW) em excesso de cerca de 1200. Ainda em outras modalidades, os agentes de liberação têm um peso molecular (MW) de cerca de 1000 a cerca de 2000, preferivelmente entre cerca de 1200 e cerca de 1800. [0035] Os artigos moldados de modalidades podem ser qualquer artigo moldado, e em particular, o artigo moldado pode ser usado em um dispositivo médico tal como um dispositivo de implante para liberação

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12/30 de fármaco. Dispositivos de implante de liberação de fármaco são altamente úteis na liberação retardada/sustentada e imediata/sustentada de agentes ativos a animais, por exemplo, seres humanos, ovelhas, cachorros, gatos, perus, gado vacum, e similares. Tais dispositivos de implante são conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, nas Patentes dos Estados Unidos n^os 5.266.325; 5.292.515; e 6. 361.797, incorporadas aqui por referência em suas totalidades.

[0036] Em várias modalidades, um cartucho usado como um dispositivo de liberação de fármaco implantável pode ser moldado em qualquer forma, incluindo, porém não-limitada a, uma forma de cilindro ou anel, e as dimensões do cartucho podem variar dependendo da aplicação. Em modalidades particulares, os dispositivos de liberação de fármaco preparados usando os agentes de liberação são implantes cilindricamente moldados contendo dentro do reservatório interno ou núcleo um agente ativo, e opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável. A espessura da membrana (entre as superfícies interiores e exteriores) do implante pode ser substancialmente uniforme, e pode servi como uma barreira de limitação de taxa para a liberação do agente contido. Tais implantes podem ser plastificados ou hidratados e remodelados em outros artigos geometricamente moldados para uso em várias aplicações médicas. O implante hidrofílico como um xerogel facilmente absorve água, e em um estado hidratado é referido como um hidrogel. Em qualquer forma, ele é biocompatível, não-tóxico ao hospedeiro, não-biodegradável e, dilatável em água e insolúvel em água. [0037] Dispositivos de liberação adequados podem ser capazes de liberar de forma retardada/sustentada as dosagens terapêuticas de um agente ativo em um ambiente de liberação aquoso. Como usado aqui, o termo agente ativo ou composto ativo amplamente inclui qualquer composto ou mistura de compostos que são capazes de ser liberados

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13/30 do dispositivo de liberação implantável para produzir um resultado benéfico e útil. Os agentes ativos sejam em forma sólida ou líquida podem ter solubilidade ou miscibilidade suficiente em um sistema aquoso para torná-los capazes de ser liberados através das membranas de hidrogel feitas sob medida no ambiente de liberação. O termo fármaco incluindo fármaco macromolecular, como usado aqui, pode incluir qualquer substância fisiologicamente ou farmacologicamente ativa que produz um efeito sistêmico ou localizado em um indivíduo. Os agente ativos podem incluir fármacos orgânicos ou inorgânicos que agem no sistema nervoso central, como energizantes físicos, tranquilizantes, anticonvulsivantes, relaxantes muscular, antiparkinson, analgésico, anti-inflamatório, anestésico, antiespasmódico, contratores musculares, antimicrobianos, antimaláricos, agentes hormonais, simpatomimético, cardiovascular, diuréticos, antiparasítico e similares.

[0038] Em várias modalidades, o dispositivo de liberação de fármaco pode conter um agente ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável que podem ser em qualquer forma tal como, porém não-limitada a, meios de suspensão, solventes, sistemas aquosos, substratos sólidos ou matrizes e similares. Os meios de suspensão e solventes podem incluir, por exemplo, óleos tais como óleo de silicone (particularmente grau médico), óleo de milho, óleo de rícino, óleo de amendoim e óleo de gergelim; produtos de condensação óleo de rícino e óxido de etileno combinando cerca de 30 a 35 mois de óxido de etileno por mole de óleo de rícino; triésteres de ácido de glicerila líquida graxo de baixo peso molecular; alcanóis inferiores; glicóis; polialquileno glicóis. Um sistema aquoso pode incluir, por exemplo, água estéril, salina, dextrose, dextrose em água ou salina, e similares. Substratos sólidos ou matrizes podem incluir, por exemplo, amido, gelatina, açúcares (por exemplo, glicose), gomas naturais (por exemplo, acácia, alginato de sódio, carboximetila celulose), e similares. Além disso, o veículo pode também conter

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14/30 adjuvantes tais como preservativos, estabilizantes, agentes umectantes e emulsificantes, e similares.

[0039] As dimensões físicas do dispositivo de implante podem ser determinadas com base na quantidade total de agente ativo a ser liberado, na dosagem diária desejada, e na duração de liberação. Por exemplo, um implante maior pode ser requerido para fornecer a área de superfície suficiente para a liberação de uma dose diária mais elevada de um determinado agente ativo. Ao contrário se o agente ativo for liberado em uma dosagem diária menor, um implante menor pode ser usado. Similarmente, a espessura das paredes do cartucho pode ser aumentada ou o número ou tamanho de poros no cartucho podem ser diminuídos ou um polímero que permite difusão mais lenta do agente ativo através da parede do cartucho pode ser usado para fornecer uma dosagem menor durante um período de tempo mais longo. Deve-se entender que este fator de tempo é uma variável dependendo da membrana escolhida de liberação de taxa, sua estrutura de poro de interconexão, do composto ativo, da solubilidade do composto ativo no meio líquido, e de outras considerações bem-conhecidas por aqueles versados na técnica. Em geral, a duração da liberação pode variar de diversos dias a alguns anos, preferivelmente, cerca de 1 semana a 18 meses, e por mais tempo.

[0040] O volume do reservatório cilíndrico ou núcleo de um cartucho cilindricamente moldado do dispositivo de implante é igual a πη²ή em que n é o raio do reservatório e h é sua altura. A fórmula para liberação de estado constante de um cilindro é:

[dQ/dt] = [27ihDK_dCd]/[ln(ro/ri)] em que dQ/dt é a taxa de difusão para o agente ativo através do material polimérico (pg/h); e r₀ é o raio exterior do dispositivo cilíndrico. Portanto, a espessura da membrana é, portanto, γ₀-π. DKd é o coeficiente de perPetição 870180047550, de 04/06/2018, pág. 18/44

15/30 meabilidade de membranas (cm²/h) em que D é a difusividade da membrana (cm²/h) e Kd é o coeficiente de distribuição para a membrana/veículo. Cd é a concentração do agente ativo no veículo (pg/cm³). Liberação de estado constante é obtida quando Cd é mantido em saturação. Usando a constante de liberação de estado constante determinada, a dosagem diária, a duração de liberação, e o volume do agente ativo e formulação de veículo, o volume do núcleo pode ser facilmente determinado, e um molde pode ser preparado para criar um cartucho do tamanho apropriado.

[0041] Em certas modalidades em que um cartucho cilíndrico é usado como um dispositivo de liberação de fármaco que é implantado subcutaneamente em um indivíduo, tal como, um ser humano, ou outro animal, o comprimento do cartucho hidratado pode ser de cerca de 5 mm a cerca de 60 mm, e o diâmetro externo pode ser de cerca de 1,5 mm a cerca de 5 mm. Enquanto os agentes de liberação podem ser usados em qualquer tamanho de implante, em algumas modalidades, os agentes de liberação são usados na preparação de dispositivos de implante maiores. Por exemplo, o comprimento de um cartucho hidratado preparado usando um agente de liberação de tensoativo não-iônico pode ser de cerca de 40 a cerca de 60 mm, e o diâmetro externo pode ser de cerca de 3 a cerca de 5 mm. Em algumas modalidades, o comprimento de um cartucho hidratado é 45 a 60 mm, e o diâmetro externo é de 3,5 a 4,8 mm. Sem querer ficar preso a qualquer teoria, agentes de liberação de tensoativo não-iônico podem superar a tensão de superfície em moldes usados durante a preparação de cartuchos enquanto permitindo o cartucho ser facilmente liberado do molde. Em certas modalidades, um cartucho maior pode ser usado por animais maiores ou criação, tal como, por exemplo, ovelha, vacas, cabras, gado vacum, e similares por que animais maiores podem tolerar o implante de dispositivos de liberação de fármaco maiores.

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16/30 [0042] Em certas outras modalidades onde um cartucho cilíndrico é usado como um dispositivo de liberação de fármaco, o tamanho do cartucho pode ser descrito em termos da área da superfície externa do dispositivo. Aqueles referidos, implantes hidratados e implantes de xerogel (isto é, não-hidratados, ou secos) têm diferentes dimensões e, portanto, diferentes áreas de superfície. Como acima observado, em algumas modalidades, os agentes de liberação são usados na preparação de dispositivos de implante maiores. Por exemplo, um implante de xerogel, não-hidratado, ou seco pode ter uma área de superfície de cerca de 350 mm², ou maior. Alternativamente, um implante de xerogel, não-hidratado, ou seco pode ter uma área de superfície de cerca de 350 mm² a cerca de 600 mm². Por exemplo, o implante seco pode ter uma área de superfície de 378 mm² a 660 mm². Adicionalmente, um implante hidratado pode ter uma área de superfície de cerca de 500 mm², ou maior. Ou, alternativamente, o implante hidratado pode ter uma área de superfície de cerca de 600 mm² a cerca de 800 mm². Como usado aqui, o termo implante hidratado refere-se a implantes tendo um teor de água de 5% em peso, ou mais, e são desse modo, macios e flexíveis. Como usado aqui, implante seco refere-se a implantes, que são rígidos e inflexíveis, tendo um teor de água menor do que 5% em peso, em algumas modalidades, e menor do que 1% em peso, em algumas outras modalidades.

[0043] Qualquer material polimerizável pode ser usado para preparar vários ou partes dos implantes, e em certas modalidades, compostos polimerizáveis hidrofílicos, etilenicamente insaturados podem ser usados para fabricar os cartuchos. Exemplos de misturas hidrofílicas que podem ser usadas em várias modalidades incluem, porém não estão limitados a, monoésteres de ácido acrílico ou ácido metacrílico com um composto de poli-hidróxi tendo um grupo hidroxila esterificável e pelo

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17/30 menos um grupo hidroxila adicional tal como os polióis de monoalquileno e polialquileno de ácido metacrílico e ácido acrílico, tal como, por exemplo, acrilato e metacrilato de 2-hidroxietila, metacrilato e acrilato de dietileno glicol, metacrilato e acrilato de propileno glicol, metacrilato e acrilato de dipropileno glicol, metacrilato e acrilato de glicidila, metacrilato e acrilato de glicerila, e similares; as acrilamidas e metacrilamidas substituídas por N-alquila e Ν,Ν-dialquila tais como N-metilmetacrilamida, Ν,Ν-dimetilmetacrilamida, e similares; N-vinilpirrolidona; as N-vinilpirrolidonas substituídas por alquila, tais como, N-vinilpirrolidona substituída por metila; N-vinilcaprolactama; o N-vinilcaprolactama substituído por alquila, tal como, por exemplo, N-vinil-2-metilcaprolactama, N-vinil-3,5-dimetilcaprolactama, e similares.

[0044] Em várias modalidades, o material polimerizável pode também incluir um ou mais monômeros hidrofóbicos polimerizáveis. Comonômeros hidrofóbicos polimerizáveis são compostos substancialmente insolúveis em água sem grupos hidrofílicos ou outros grupos que diminuem o valor de teor de água de equilíbrio do polímero heterogêneo hidrofílico resultante e foi também mostrado que o aumento da concentração de monômeros hidrofóbicos resultou em polímeros hidrofílicos heterogêneos tendo teor de água de equilíbrio em decréscimo. Portanto, em algumas modalidades, uma certa quantidade de monômero hidrofóbico polimerizável pode ser adicionada a um material hidrofílico polimerizável para variar o valor de teor de água de equilíbrio do cartucho polimérico o dilatável em água. Exemplos de comonômeros hidrofóbicos polimerizáveis podem incluir; alquila 2-alquenoatos, alcoxialquila 2-alquenoatos, e os vinil ésteres, tais como, porém não-limitados a, acrilato de alquila, metacrilato de alquila, metacrilato de alcoxialquila, acrilato de alcoxialquila, metacrilato de poli(alcóxi)alquila, alcanoato de vinila, e similares, incluindo, porém não-limitados a, acrilato de metila, metacrilato de metila, acrilato de etila, metacrilato de etila, metacrilato de propila,

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18/30 acrilato de butila, metacrilato de butila, acrilato e metacrilato de metoximetila, acrilato e metacrilato de etoximetila e metacrilato de metoxietila, acetato de vinila, e propionato de vinila. Entretanto, deve-se entender que estes polímeros podem conter regiões polares hidrofóbicas e hidrofílicas de alteração não-homogêneas, e agentes de reticulação não-polares, tais como, por exemplo, EGDMA, podem concentrar-se nas regiões hidrofóbicas não-polares do polímero durante a polimerização causando um gradiente de densidade de reticulação no polímero. Tais polímeros são caracterizados por super-reticulação nos segmentos hidrofóbicos e por sub-reticulação nos segmentos hidrofílicos que podem tornar o artigo moldado final fraco e frágil.

[0045] Portanto, em algumas modalidades, o material polimerizável pode incluir pelo menos duas misturas hidrofílicas polimerizáveis. Por exemplo, misturas tais como metacrilato de 2-hidroxietila e metacrilato de hidroxipropila ou metacrilato de 2-hidroxietila e N-metilacrilamida podem ser usadas. Em tais modalidades, o teor de água de equilíbrio pode ser ajustado variando-se as quantidades de duas misturas hidrofílicas. Sem querer ficar preso a qualquer teoria, os artigos moldados preparados de um polímero hidrofílico homogêneo podem ser mais uniformemente reticulados do que os preparados de misturas polímeras heterogêneas e não podem ser tão fracas e frágeis. Em modalidades particulares, os cartuchos podem ser preparados de um monômero hidrofílico líquido como HEMA para formar poli-HEMA. Poli-HEMA é um homopolímero hidrofílico, homogêneo tendo uma energia livre interfacial próxima de zero que é fortemente biocompatível com o tecido corpóreo. Misturas de HEMA incluindo quantidades variadas de um ou mais outros comonômeros hidrofílicos polimerizáveis para fornecer copolímeros hidrofílicos homogêneos tendo propriedades.

[0046] Em uma modalidade, um material de formação de poro pode ser incluído com o material hidrofílico polimerizável. Os formadores de

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19/30 poro podem ser líquidos ou sólidos e orgânicos e inorgânicos e variam de tamanho de menos do que 0,1 mícron a diversos mícrons dependendo da porosidade desejada no polímero hidrofílico. Em geral, os formadores de poro podem ser uniformemente distribuídos ou dispersos no material polimerizável líquido e extraídos do cartucho hidrofílico moldado resultante sem alterar a estrutura química do polímero hidrofílico polimerizado. Exemplos de formadores de poro incluem, porém não estão limitados a, cloreto de sódio, fosfato de potássio, nitrato de cálcio, mono- e polissacarídeos, e similares.

[0047] Qualquer agente de reticulação conhecido na técnica pode ser usado no material polimerizável para iniciar e/ou manter a reticulação do material polimerizável, e inclui, porém não estão limitados a, compostos polietilenicamente insaturados tendo pelo menos dois sítios etilênicos polimerizáveis, tais como, por exemplo, compostos di-, tri- e tetraetilenicamente insaturados, por exemplo, agentes de reticulação triinsaturados com/sem os compostos de reticulação di-insaturados, tais como, divinilbenzeno, dimetacrilato e diacrilato de etileno glicol, dimetacrilato e diacrilato de propileno glicol; e di-, tri- e tetra-acrilato ou metacrilato de ésteres de polióis incluindo: trietanolamina, glicerol, pentaeritritol, 1,1,1-trimetilolpropano; trimetacrilato de trimetilolpropano (TMPTMA), e similares.

[0048] Em várias modalidades, a polimerização de materiais polimerizáveis pode ser catalisada ou iniciada com, por exemplo, compostos de geração de radical livre, tais como, peróxidos orgânicos, percarbonatos, peróxidos de hidrogênio, e sulfatos de metal de álcali. Outros exemplos de catalisadores e iniciadores de polimerização incluem, porém não estão limitados a, hidroperóxido de cumeno, hidroperóxido de t-butila, peróxido de benzoíla, peroxidicarbonato de bis(4-t-butilciclo-hexila), peróxido de hidrogênio, peróxido 2,4-diclorobenzoíla, peróxido de

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20/30 acetila, peroxidicarbonato de di-n-propila, peróxido de di-terc-butila, peroxidicarbonato de di-sec-butila, sulfato de amônio, sulfato de potássio, e sulfato de sódio. Em modalidades particulares, um catalisador pode ser eficaz em temperatura moderadamente baixa tal como em cerca de 20Ό a cerca de 80Ό, tal como, por exemplo, peroct oato de terc-butila, peróxido de benzoíla, e peroxidicarbonato de di(secbutil).

[0049] Em outra modalidade, um catalisador de polimerização de redox pode ser empregado. Sem querer ficar ligado à teoria, a iniciação de polimerização usando um catalisador de redox pode ser vantajosa por que a polimerização pode ocorrer em taxas razoáveis em baixas temperaturas, tais como, por exemplo, cerca de 0Ό a cerca de 50Ό. Qualquer catalisador de polimerização de redox conhecido e usado na técnica pode ser usado em reações de polimerização, tal como, bissulfato de sódio, persulfato de amônio, tiossulfato de sódio e persulfato de potássio, e similares.

[0050] O material polimerizável pode ser preparado por qualquer método. Por exemplo, em uma modalidade, os monômeros polimerizáveis podem ser combinados com um agente de liberação em uma única mistura. Opcional, um formador de poro, um agente de reticulação, e/ou um iniciador de polimerização podem também ser adicionados. Em outra modalidade, os monômeros polimerizáveis, e agente de reticulação podem ser combinados para formar uma batelada mestre, e um formador de poro, um iniciador de polimerização, e um agente de liberação podem ser adicionados à batelada mestre ou uma porção da batelada mestre antes da polimerização. Ainda em outra modalidade, o agente de liberação adicional pode ser usado para revestir as superfícies interiores do molde. Em tais modalidades, o mesmo agente de liberação incorporado no material polimerizável líquido ou um diferente agente de liberação pode ser aplicado ao molde ou à coluna de polimerização por

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21/30 qualquer método conhecido na técnica, tal como, por exemplo, revestimento por imersão, pulverização ou tingimento nas superfícies interiores do molde. Em geral, agente de liberação suficiente pode ser usado para revestir completamente todas as superfícies do molde com uma camada fina do agente de liberação.

[0051] A polimerização do material polimerizável pode ser realizada em uma carga com um solvente inerte. Em modalidades em que um solvente é usado, solventes adequados podem incluir água; solventes orgânicos tais como alcoóis mono-hídricos alifáticos solúveis em água, bem como alcoóis poli-hídricos, tais como, por exemplo, glicol, glicerina, dioxano, e similares, e misturas de solventes.

[0052] Em certas modalidades, a polimerização do material polimerizável pode ser eficaz usando radiação eletromagnética, tal como, por exemplo, radiação por U.V., raio X, gama, ou micro-onda bem como qualquer outra forma de radiação conhecida na técnica. Em geral, uma quantidade cataliticamente eficaz de um catalisador e/ou iniciadores e/ou radiações eletromagnéticas pode ser empregada para otimizar a reação de polimerização. Por exemplo, em uma modalidade particular, o material polimerizável líquido incluindo o catalisador éter metílico de benzoína (BME) é curado usando radiação por U.V.

[0053] Os cartuchos podem ser preparados a partir de qualquer um dos materiais descritos aqui acima usando qualquer método conhecido na técnica, tal como, por exemplo, extrusão, modelagem por injeção, modelagem por injeção de reação, modelagem por compressão, ou fusão por rotação. Em uma modalidade exemplar, um dispositivo de implante é feito por fusão centrífuga ou fusão por rotação em que um cartucho é preparado preparando-se uma coluna de polimerização ou molde de tamanho apropriado com uma extremidade da coluna sendo fechada e a outra extremidade sendo de extremidade aberta e adaptando a coluna de polimerização ou molde para rotação em torno de seu

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22/30 eixo longitudinal; introduzindo um monômero à coluna ou molde; girando a coluna ou molde em torno de seu eixo longitudinal e mantendo-a paralela à base em uma velocidade suficiente para remover o monômero radialmente externamente ao longo das superfícies interiores da coluna ou molde tal que o monômero assuma uma configuração cilíndrica com um núcleo; polimerizando o monômero para convertê-lo em um artigo moldado sólido tendo um núcleo cilíndrico concêntrico; e revestindo o artigo ou cartucho de reservatório.

[0054] Em geral, os moldes ou colunas de polimerização como descrito aqui têm superfícies interiores que são cilíndricas, tal que as áreas de corte transversal do interior da coluna sejam de forma circular e aproximadamente iguais em diâmetro e lisas. Os moldes ou colunas de polimerização de várias modalidades podem ser feitas de qualquer material adequado tal como, por exemplo, plásticos, incluindo, porém nãolimitado a, polietileno, polipropileno, e poliestireno; metal; vidro; e similares. Em algumas modalidades, a coluna pode ser fabricada a partir de um material que permite a radiação eletromagnética passar na zona de coluna, e em certas modalidades, vidro, tal como Pyrex™, é usado para fabricar o molde ou coluna de polimerização.

[0055] O monômero(s), ou material polimerizável como preparado acima pode então ser introduzido ao molde. O molde ou coluna de polimerização pode então se girado em torno de seu eixo longitudinal e mantido em uma posição paralela à base até o material polimerizável tiver estabilizado à forma predeterminada. A velocidade em que o molde ou coluna de polimerização é girado pode variar, dependendo do tamanho do cartucho que está sendo feito, do tipo de material polimerizável que está sendo usado, e da eficácia do agente de liberação. Por exemplo, em algumas modalidades, a velocidade rotacional pode ser de menos do que cerca de 1000 rpm a mais do que 6000 rpm, e em certas modalidades, a velocidade rotacional pode ser cerca de 2150 rpm.

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23/30 [0056] Tendo obtido a forma predeterminada, o material polimerizável pode ser polimerizado e curado. A curagem pode ocorrer usando numerosos métodos e durante qualquer período de tempo dependendo do tipo de material polimerizável usado e do tamanho do cartucho que está sendo preparado. Por exemplo, quando o material polimerizável tiver obtido a forma predeterminada, o molde ou coluna de polimerização pode ser irradiado com luz de U.V. durante um período de tempo, tal como, por exemplo, de cerca de 1 a cerca de 10 minutos, para iniciar a polimerização do material polimerizável. O cartucho pode então sofrer cura térmica e anelamento. Por exemplo, o cartucho pode ser termicamente curado durante cerca de 60 minutos em uma temperatura até cerca de 100Ό seguido por pós-cura durante cerca d e 30 minutos em uma temperatura até cerca de 120Ό e anelamento durante cerca de 30 minutos em até cerca de 130Ό com resfriamento grad uai para temperatura ambiente (cerca de 25Ό). O cartucho curado pode ser removido do molde ou coluna de polimerização, lavado para remover o excesso de agente de liberação e/ou para extrair os formadores de poro, e polidos para obter uma superfície lisa, sem marcas.

[0057] Em algumas modalidades, os cartuchos são usados na fabricação do dispositivo de liberação de fármaco. Em tais modalidades, uma quantidade predeterminada de um agente ativo, tal como um fármaco; ou uma mistura ou suspensão de um agente ativo e um material inerte, não-tóxico, tal como óleo de silicone de grau médico; pode ser introduzido no cartucho, parcialmente carregando o núcleo. Em algumas modalidades, uma camada de um material inerte, tal como, fita Teflon, pode ser colocada no topo do agente ativo, e a lacuna no núcleo acima do revestimento pode ser selada para prevenir vazamento no ou fora do cartucho. O selo pode ser formado carregando a lacuna com um material polimerizável, tal como um material polimerizável usado para fabricar o cartucho, e polimerizando o material polimerizável para formar

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24/30 um tampão que sela a abertura do cartucho. Em algumas modalidades, o material polimerizável usado para formar o tampão pode ser o material polimerizável líquido usado para fabricar o cartucho e não pode ter um valor de teor de água de equilíbrio que exceda o valor de teor de água de equilíbrio do cartucho hidrofílico, em hidratação máxima. Em outras modalidades, o material polimerizável pode ser de composição similar, porém com uma hidrofilicidade mais elevada do que o material polimerizável líquido empregado na fabricação do cartucho.

[0058] Em uma modalidade exemplar, um tampão para um cartucho tendo um núcleo carregado com um agente ativo revestido com fita teflon, pode ser fabricado primeiro limpando e levemente aumentando a área da superfície interna do núcleo acima do agente por alargamento cuidadoso na extremidade aberta do cartucho com um alargador apropriado. A área de superfície do alargador pode então ser limpa com uma quantidade suficiente de um álcool mono- ou poli-hídrico, tal como, por exemplo, etanol, causando uma leve dilatação da superfície do cartucho. Usando uma seringa de agulha fina, uma pequena quantidade do material polimerizável líquido pode ser injetada no cartucho carregando o núcleo até o topo. O material polimerizável pode então ser polimerizado posicionado-se o cartucho de modo que seu eixo longitudinal seja perpendicular à base, girando o cartucho usando, por exemplo, um torno mecânico em uma velocidade relativamente baixa, tal como, cerca de 100 rpm a cerca de 200 rpm, e expondo o cartucho à luz de U.V. durante diversos minutos, por exemplo, 5 -10 minutos. No evento, o agente ativo é sensível à luz de U.V., uma blindagem tal como, por exemplo, folha de alumínio pode ser usada para proteger o composto ativo da luz de U.V.. Em geral, a curagem do tampão deve ocorrer em uma temperatura que não é prejudicial ao fármaco, por exemplo, temperatura ambiente. Sem querer ficar ligado à teoria, o alargamento e limpeza da extremidade aberta do cartucho promove a penetração do material hidrofílico

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25/30 polimerizável na superfície tratada.

[0059] Os cartuchos carregados e selados podem ser esterilizados por qualquer técnica de esterilização conhecido na técnica, dependendo do material usado para fabricar o cartucho e do agente ativo a ser liberado. Por exemplo, técnicas de esterilização adequadas podem incluir, porém não estão limitadas a, esterilização por aquecimento, esterilização por radiação, tal como irradiação de Colbato 60, radiação gama, ou irradiação de elétron, esterilização por etileno óxido, e similares. Em certas modalidades, agentes fixados ao cartucho podem agir como um antioxidante ou recuperador de radical livre durante a esterilização para reduzir ou eliminar os efeitos adversos dos radicais livres formados durante esterilização por, por exemplo, irradiação.

[0060] Em várias modalidades, os cartuchos e/ou dispositivos médicos descritos acima podem ser armazenados antes de ou seguinte à esterilização, e os cartuchos podem ser armazenados em embalagem úmida ou seca. Em modalidades em que o cartucho é armazenado em embalagem úmida, a embalagem pode incluir um líquido de hidratação. O líquido de hidratação pode simular o ambiente em que o composto ativo será liberado; por exemplo, o líquido de hidratação pode imitar o fluído corpóreo, água estéril, fluído de lágrima, solução salina fisiológica, solução de tampão de fosfato, e similares. Em modalidades em que o cartucho é armazenado em embalagem seca, o cartucho pode ser incubado em qualquer um dos líquidos de hidratação acima descrito antes do uso. Por exemplo, um cartucho seco usado como um dispositivo de implante pode ser hidratado em solução salina fisiológica estéril antes do implante. Alternativamente, alguns implantes podem auto-hidratar-se sob implante como um implante seco, e desse modo, nenhuma hidratação do implante antes do implante é necessária.

[0061] Alguém versado na técnica facilmente perceberá que todas

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26/30 as faixas e relações descritas podem e necessariamente descrevem todas as subfaixas e sub-relações inclusas para todos os propósitos e que tais subfaixas e sub-relações também formam parte e volume desta invenção. Qualquer taxa ou relação listada pode ser facilmente reconhecida como suficientemente descrevendo e possibilitando a mesma taxa ou relação sendo quebrada em pelo menos metades iguais, terços, quartos, quintos, etc. Como um exemplo não-limitante, cada taxa ou relação descrita aqui pode ser facilmente quebrada em um terço inferior, terço mediano e terço superior, etc.

[0062] Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes emitidas, e outros documentos referidos nesta especificação são incorporados aqui por referência e cada publicação, pedido de patente, patente emitida, ou outro documento particular foi especificamente e individualmente indicado a ser incorporado por referência em sua totalidade. As definições que estão contidas no texto incorporado por referências são excluídas na medida em que elas contradizem as definições nesta descrição.

[0063] A presente invenção, desse modo geralmente descrito, será mais facilmente entendida por referência aos seguintes exemplos, que são fornecidos por meio de ilustração e não destinam-se a ser limitação da presente invenção.

EXEMPLO 1 [0064] A Tabela 2 descreve algumas misturas monômeras que foram preparadas.

Tabela 2: Misturas Monômeras

Implante	% de	% de	% de	% de	% de	% Triton	% de Vitamina E
	HEMA	HPMA	TMPTMA	BME	P-16	X-100	TPGS
1	40	59,5	0,5	0,3	0,1	1,0
2	40	59,5	0,5	0,3	0,1		1,0

Ό065] Características de liberação de polímero e fusão por rotação

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27/30 tiveram de ser avaliadas e tabuladas em diversos intervalos zero semana, uma semana, duas semanas, e quatro semanas, designados

COmO To, Ti semana, T2 semanas, T₃ semanas, θ T4 semanas, respectivamente, em três dias consecutivos, usando 20 moldes de vidro tratados com polidimetilsiloxano a 1 % a cada dia.

[0066] Para o implante 1, o primeiro ciclo do ponto de tempo não forneceu características de liberação aceitáveis e o experimento foi abandonado. Como usado aqui, a frase características de liberação aceitáveis indica que o implante, uma vez polimerizado no molde, é capaz de ser removido do molde sem causar impacto na integridade do implante. Por exemplo, o implante tendo um agente de liberação se soltará do molde sem romper-se por desgaste, quebra, craqueamento, ou outros eventos deletérios. Como um resultado das características de liberação não aceitáveis de Implante 1, sem ser ligado à teoria, acreditase que um fator para as características de liberação aceitáveis pode ser o peso molecular do agente de liberação.

[0067] Para o implante 2 em cada ponto de tempo, cada grupo de 20 moldes foi avaliado por três ciclos de fusão por rotação, e, sem uma exceção, nos três dias consecutivos (na To, os segundo e terceiro ciclos foram interrompidos por um fim de semana). Para cada ponto de tempo, nenhuma falha foi observada pelo terceiro ciclo, cada qual fornecendo características de liberação aceitáveis. Em 299 os ciclos de fusão por rotação individuais totais durante um período de quatro semanas, nem uma única falha foi observada - a mistura monômera distribuída em todos os moldes dentro de uma estrutura de tempo aceitável, e os cartuchos resultantes foram facilmente removíveis dos moldes seguindo a pós-cura.

EXEMPLO 2 [0068] Misturas monômeras foram preparadas como segue na Tabela 3 e abaixo.

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% de Antioxidante ou Triton (Forma, 2-8 não contém Triton)	1,0% de Triton	0,1% de BHT, 0,1% de gaiato de propila	Nenhum	0,1% BHT	0,1% de gaiato de propila	0,05% de ácido ascórbico, 0,1% de gaiato de propila	0,1% de ácido ascórbico	0,1% de Vitamina E TPGS
% P-16	o	o	o	o	o	o	o	o
% de BME	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3
% de TMPTMA	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
% de HPMA	79,5	79,5	79,5	79,5	79,5	79,5	79,5	79,5
% de HEMA	20	20	20	20	20	20	20	20
π E o LL		<\l	co		m	co	r-	co

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29/30 [0069] Aproximadamente 15-20 cartuchos de cada formulação foram preparados e gama irradiados a 10-11 kGy. A resistência à tensão de cinco cartuchos de cada formulação foi inicialmente avaliada. Os cartuchos restantes foram armazenados a 370 e testados quanto a resistência à tensão novamente em 3 e 8 meses. Os dados são fornecidos na Tabela 4. Os cartuchos preparados com a Vitamina E TPGS tiveram a resistência à tensão mais elevada inicialmente após irradiação e após armazenagem de 3 e 8 meses a 37 O. Ácido ascórbico parece ser eficaz também, entretanto devido ao MW maior da Vitamina E TPGS seus efeitos podem demorar mais do que os antioxidantes de MW menor.

Tabela 4: Resistência à tensão

Forma	Inicial	3 meses	8 meses
1	1,84	1,68	1,12
2	1,63	2,10	1,29
3	1,77	1,93	1,50
4	1,76	2,11	1,66
5	1,44	2,10	1,75
6	1,80	2,19	1,78
7	1,67	2,26	1,81
8	1,94	2,26	1,86

EXEMPLO 3 [0070] Misturas monômeras como descrito no Exemplo 1 foram preparadas carregando-se os cartuchos de implante 2 com os péletes tendo uma composição de 88% de octreotida, 10% de hidroxipropil celulose e 2% de estearato de magnésio. A carga de pélete total foi aproximadamente 95-100 mg. A eluição de octreotida dos implantes indica que a Vitamina E TPGS é um agente de liberação de molde aceitável e reportada na Tabela 5.

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Tabela 5: Liberação de Octreotida dos Cartuchos (gg/dia)

Forma	Dia 14	Dia 28	Dia 42	Dia 56
2	261	601	549	468

[0071] Ao mesmo tempo em que algumas modalidades foram ilustradas e descritas, deve-se entender que alterações e modificações podem ser feitas nestas de acordo com a experiência ordinária na técnica sem afastar-se da invenção em seus amplos aspectos como definido nas seguintes reivindicações.

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Claims (29)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Dispositivo próprio para implantação em um indivíduo para liberação de um agente ativo de ordem zero ou quase zero, caracterizado pelo fato de que compreende:

   um material polimérico, compreendendo um polímero formado a partir de um ou mais monômeros etilenicamente insaturados, hidrofílico; e um agente de liberação;

   em que o dispositivo é um implante de reservatório, moldado, compreendendo um núcleo oco para conter o agente ativo, e um opcional veículo farmacêutico; e o agente de liberação compreende d-a-tocoferol polietileno glicol 1000 succinato (Vitamina E TGPS) e tem um peso molecular (MW) de pelo menos 1000.
2. 2. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o agente de liberação é um tensoativo não-iônico.
3. 3. Dispositivo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato que o tensoativo não-iônico compreende uma cauda hidrofílica de polietileno glicol e uma cabeça lipofílica.
4. 4. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o agente de liberação é selecionado do grupo que consiste em Brij 35, trioleato de polioxietileno(20)sorbitano, Tween 20, Tween 80, Vitamina E TPGS, e um mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos.
5. 5. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o agente de liberação tem um peso molecular (MW) de pelo menos 1200.
6. 6. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o implante de reservatório é um implante seco.
7. 7. Dispositivo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato que o implante seco tem uma área de superfície de 350

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   2/5 mm² ou maior.
8. 8. Dispositivo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato que o implante seco tem uma área de superfície de 350 mm² a 600 mm².
9. 9. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o implante de reservatório é um implante hidratado.
10. 10. Dispositivo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato que o implante hidratado tem uma superfície de 500 mm² ou maior.
11. 11. Dispositivo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato que o implante hidratado tem uma área de superfície de 500 mm² a 800 mm².
12. 12. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o material polimérico é preparado de uma mistura monômera que compreende dois ou mais monômeros polimerizáveis.
13. 13. Dispositivo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato que os monômeros polimerizáveis são misturas hidrofílicas, monômeros hidrofóbicos, ou uma mistura dos mesmos.
14. 14. Dispositivo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato que o monômero hidrofílico é selecionado de metacrilato de 2-hidroxietila, acrilato de 2-hidroxietila, metacrilato de hidroxipropila, acrilato de hidroxipropila, metacrilato de hidroxibutila, acrilato de hidroxibutila, metacrilato de dietileno glicol, acrilato de dietileno glicol, metacrilato de propileno glicol, acrilato de propileno glicol, metacrilato de dipropileno glicol, acrilato de dipropileno glicol, metacrilato de glicidila, acrilato de glicidila, metacrilato de glicerila, acrilato de glicerila, N-metilmetacrilamida, Ν,Ν-dimetilmetacrilamida, N-vinilpirrolidona; N-vinilmetilpirrolidona; N-vinilcaprolactama; N-vinil-2-metilcaprolactama, N-vinil3,5-dimetilcaprolactama, ou um mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos.

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15. 15. Dispositivo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato que o monômero hidrofóbico é selecionado de acrilato de metila, metacrilato de metila, acrilato de etila, metacrilato de etila, metacrilato de propila, acrilato de butila, metacrilato de butila, acrilato de metoximetila, metacrilato de metoximetila, acrilato de etoximetila, metacrilato de etoximetila, metacrilato de metoxietila, acetato de vinila, propionato de vinila, ou um mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos.
16. 16. Dispositivo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato que os monômeros polimerizáveis são líquidos.
17. 17. Processo para preparar o dispositivo conforme a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende:

    carregar uma coluna de polimerização ou um molde com um monômero e um agente de liberação; e girar a coluna de polimerização ou molde em torno de seu eixo longitudinal em uma velocidade suficiente para remover o monômero radialmente externamente ao longo das superfícies interiores da coluna de polimerização ou molde;

    manter a coluna de polimerização ou molde em uma posição substancialmente paralela à base;

    polimerizar o material polimerizável líquido ; e recuperar um dispositivo de implante de reservatório; em que o agente de liberação compreende d-a-tocoferol polietileno glicol 1000 succinato (Vitamina E TGPS) e tem um peso molecular (MW) de pelo menos 1000.
18. 18. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato que o agente de liberação é um tensoativo não-iônico.
19. 19. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato que o tensoativo não-iônico compreende uma cauda hidrofílica de polietileno glicol e uma cabeça lipofílica.

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20. 20. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato que o agente de liberação é selecionado do grupo que consiste em Brij 35, trioleato de polioxietileno(20)sorbitano, Tween 20, Tween 80, vitamina E TPGS, e um mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos.
21. 21. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato que o agente de liberação tem um peso molecular (MW) de pelo menos 1200.
22. 22. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato que o implante de reservatório é um implante seco.
23. 23. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato que o implante seco tem uma área de superfície de 350 mm² ou maior.
24. 24. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato que o implante seco tem uma área de superfície de 350 mm² a 600 mm².
25. 25. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato que o implante de reservatório é um implante hidratado.
26. 26. Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato que o implante hidratado tem uma superfície de 500 mm² ou maior.
27. 27. Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato que o implante hidratado tem uma área de superfície de 500 mm² a 800 mm².
28. 28. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato que o monômero é uma mistura que compreende dois ou mais monômeros polimerizáveis.
29. 29. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato que a coluna de polimerização ou molde é também carregado com um catalisador de polimerização de radical livre selecionado

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    5/5 de peróxidos orgânicos, percarbonatos, peroxicarbonatos, peroxidicarbonatos, hidroperóxidos, sulfatos de metal de álcali, éter metílico de benzoína, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos.

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