JPH04505460A - ピリミジントリオン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ピリミジントリオン誘導体の製造方法 本発明はピリミジントリオン誘導体の製造方法に関する。それはまたある種のピ リミジントリオン化合物の水溶性プロドラッグとして有用でありうる新規Ｎ−ジ ヒドロキシホスホリルピリミジントリオン誘導体にも関する。

フェバルパメートとして知られておりそして以下フエバルバメートと称する化合 物１−（３−ｎ−ブトキ、シー２−カルバモイルオキシプロピル）−５−エチル −５−フェニル−（Ｉｌｌ、　３１．５１１）ピリミジン−２，４，６−トリオ ンは以前に製造されたことがありかつ記載されている。例えばＨｅ１ｖｅｔｉｃ ａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ、　ＸＬＩＶ、　ｐｐ、　１０５〜１１３．１９ ６０゜英国特許第１５８１８３４号および第２１３７９９９号の各明細書を参照 されたい。これらの出版物にはまた関連化合物およびその製造が記載されている 。該製造方法は適当なマロニル尿素誘導体のナトリろム塩を形成し次にこれを、 製造したい化合物に対応するアルキル化剤、一般的には１−ハロー２−カルバモ イルオキシ−３−アルコキシプロパン、通常はクロロ−化合物と反応させること による５、５−ジ置換ピリミジントリオンのアルキル化を常に包含してきた。こ のような方法は常に未変化出発物質、Ｎ′−モノ置換５．５−ジ置換ピリミジン トリオン誘導体およびＮ、　Ｎ’−ジ置換５，５−ジ置換ピリミジントリオン誘 導体の混合物をもたらす。

このような誘導体は英国特許第１　１９３４３８号明細書中に記載されている。

該反応は不均一で粘稠性の高い物質状態で実施されるが、しかし取扱いが困難で ありしかも相当量の出発物質１−ハロー２−カルバモイルオキシ−３−アルコキ シプロパンが消費されて、望ましくないＮ、　Ｎ’−ジ置換誘導体の生成を避け ることができない。該出発物質は得るのが容易ではないし、時間がかかりそして 製造困難であり、さらに厳密な精製にもかかわらず常に約２％の異性体１−ハロ ー２−アルコキシ−３−カルバモイルオキシプロパンを含有する。

本発明によれば、実質的に不純物を含まない生成物を製造することが可能な別法 が発明された。さらに本発明者等の新規手法はフエバルバメートおよびその誘導 体の製造において経済上および操作容易性の点で有意な改善をもたらす。

本発明の一つの特徴により本発明者等は式（Ｉ）〔式中Ｒ，およびＲ２は同一ま たは相異なることができて、脂肪族、芳香脂肪族またはアリール基を示しモして Ｒは基−ＣＩＩＣ［Ｉ（ＯＣＯＮＨ２）−ＣＩ、ＯＸ　（コ、ｍ　テＸはＣ，− 、フルキル基である）を示す〕の化合物の製造方法を提供する。該方法は式１） （式中Ｒ，，Ｒ，およびＸは前述の定義を有する）の化合物をジハロホスフィニ ルイソシアネートまたはハロスルホニルイソシアネートと反応させて式（ＩＩＩ ）〔式中Ｒ３、Ｒ２およびＸは前述の定義を有しモしてＺは式−Ｓｏ、Ｙまたは −ｐｏｙ、　（ここでＹはハロゲン原子である）の基である〕の化合物を得つい で式（ＩＩ）の化合物を加水分解することからなる。

式（ｍ）で表される中間体化合物は新規であると思われる。該化合物は本発明の さらに別の特徴を構成し、それは単離されつるかまたは反応系中において加水分 解されて前記の定義を有する式（Ｉ）の化合物を提供しつるかのいずれかである 。好ましくはＹは塩素原子である。

式（ｎ）の化合物とジハロホスフィニルイソシアネートまたはハロスルホニルイ ンシアネートとの反応は、溶液中で好ましくは無水有機溶媒望ましくは芳香°族 炭化水素例えばトルエンまたはハロゲン化炭化水素例えばメチレンクロライド中 で、実質的に等モル量の反応成分を用いて一１０°〜５０°の温度において遂行 されうる。完全なる反応は室温で一般に１〜５時間、代表的には１時間を要する 。

Ｎ−ジハロホスフィニル誘導体の場合には、加水分解反応は好′都合には溶媒の 混合物好ましくは有機炭化水素溶媒例えばトルエンまたはシクロヘキサンおよび 水の混合物中でｐＨ４〜６および４０℃〜１１０℃代表的には約７０℃の温度に おいて実施されうる。反応時間は使用条件に太き（左右されて１〜２４時間で変 化するが、しかし代表的には約５．５のｐＨおよび約７０℃において約６時間が 必要とされる。

Ｎ−ハロスルホニル誘導体の場合には、加水分解はより迅速であり、代表的には 約４０℃で約１時間経過後に完了する。

本発明によれば、塩素化有機溶媒例えばメチレンクロライドまたはクロロホルム の存在はＮ−Ｐ結合の開裂を阻止すること並びに式（ｍＶ） （式中Ｒ，，Ｒ，およびＸは前述の定義を有する）で表される新規と思われるさ らに別の中間体が良好な収率で単離されうるということが見出された。式（１） の化合物と対比して、これらの物質は特にそれらの塩の形態において水中に易溶 性である。前記式（ＩＶ）の化合物は本発明のさらに別の特徴である。単離され た式（ＴＶ）の化合物は、Ｎ−ジハロホスフィニル誘導体の加水分解について前 述した条件の下で水を加えることによって式（Ｉ）の化合物に変換されつる。

本発明化合物はいずれか都合のよい手法でプロドラ・ラグとして投与用に処方さ れつるが、しかし注射および調整徐放性組成物の場合に特に有利である。活性成 分は粉末形態でアンプル中またはその他の滅菌容器中に存在しそして使用直前に 適当な滅菌溶媒中に溶解されうる。

また本発明化合物の特別な性質を用いて、部分的に可溶性の塩形態または樹脂上 に吸収される形態または本技術分野で知られたいずれかのその他の形態において 調整徐放性組成物を処方することもできる。製薬的に許容しつる適当な希釈剤ま たは賦形剤は当業者によって容易に選択されることができる。

ラム塩と１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−アルコキシプロパンとの反応により 製造されることが記載されている（■ｅｌｖｅｔｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃ ｔａ、　ＫＬＩＶ、　ｐｐ、　１０５〜１１３゜１９６０）。この記載の方法は 加熱時間の点および適当な純度の生成物を得るための数回にわたる減圧蒸留の必 要性の点で商業的規模からは極めて困難かつ非常に非実用的である。該文献に記 載の製法では生成物の混合物が得られることが分かるであろう。得られた収率は 低かった。

また本発明によれば式（ｎ）の化合物の製造において、以前の操作による諸問題 の多くを回避しかつその後の操作における諸問題の回避も可能である方法を発明 することができた。

本発明のさらに別の特徴により、前記の定義を有する式（Ｉｆ）の化合物の製造 方法も提供される。該方法は式（Ｖ） （式中Ｒ８およびＲ１は前述の定義を有する）の化合物を式（ＶＩ）または（Ｖ Ｉａ） （ＶＩ）　（Ｖｉａ） （式中Ｘは前述の定義を有しモしてＨａｌはハロゲン原子である）の化合物と反 応させることからなるが、その隔成（ＶＩ）の化合物を使用する場合には約０． ０１−０．１モル当量の有機塩基の存在下で実施しまたは式（ＶＩ　ａ　）の化 合物を使用する場合には約１．０モル当量の有機塩基の存在下で実施する。

使用する塩基は、水中で約１０より大きいｐｋＢを有するように選択するのが最 も望ましい。さらに、反応用の溶媒としても作用するかまたは少なくとも各反応 成分の溶解を促進する有機塩基を選択することによって、均−媒体中での遥かに 滑らかな反応を実施することができて、商業上のプラントスケールでの有意な取 扱い利点を有する。塩基としては場合によりヒドロキシルまたはさらにアミノ基 によって置換される脂肪族、芳香脂肪族または芳香族アミンが好ましいが、トリ アルキルアミン特にトリエチルアミンが最も好ましい。

反応はプロトン性有機溶媒例えば低級アルカノール例えばエタノールもしくはｎ −ブタノールまたは非プロトン性溶媒例えばアミド例えばジメチルホルムアミド もしくはジメチルアセトアミドまたはさらに適当な塩基を含有しうる上記溶媒中 でまたはそれらのいずれか適当な混合物中で実施するのが望ましい。

該反応に用いられる温度は一般には２０〜１５０℃好ましくは７０℃であり、反 応時間は２〜４８時間好ましくは６時間を必要とする。

得られた式（ｎ）の化合物は英国特許第１５８１８３４号明細書に記載の方法に より反応混合物から単離されうる。

該手法のさらに別の利点として、本発明者等はアルキル化剤の量に対する遊離バ ルビッール酸出発物質の割合を変えることによって望ましくないＮ、Ｎ−ジ置換 生成物の犠牲の下にＮ−モノ置換生成物の割合が実質的に向上されつるというこ とを見出した。バルビッール酸出発物質：アルキル化剤のモノ比が少なくとも１ ：１〜３：１好ましくは１：１〜２・１であるように過剰のバルビッール酸出発 物質を用いるのが好ましい。

最も好ましい態様において本発明者等は、出発物質として式（Ｖ）および（Ｖｌ ）の化合物を使用することからなりそして式（ＩＩ）および（Ｉｆｆ）の各化合 物を経由する前記製造段階のそれぞれを引き続き用いることからなる前記式（Ｉ ）の化合物の全般的な製造方法を提供する。

この全体的な方法は、抽出、結晶化、濾過および蒸発のような単に古典的な操作 を用いてのフェバルバメート（Ｒ＋がエチルであり、Ｒ２がフェニルでありそし てＲが３−ｎ−ブトキシ−２−カルバモイルオキシプロピル基である式（Ｉ）の 化合物）およびその誘導体の大規模製造に特によく適している。

以下に本発明の種々の特徴および態様を実施例により記載し、さらによ（説明す るが、本発明はそれらに限定されるものではない。

実施例１ ｌ−（３−ｎ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−５−エチル−５−フェニ ル−（ｉｌｌ、　３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジン−２，４，６−トリオン トリエチルアミン（２，０２９，０，０２モル）含有エタノール（１５０ｓ＋４ ）中に溶解したフエノバルビタール（６９，６９゜０．３モル）の溶液をブチル グリシジルエーテル（２６，０９゜０．２モル）　（Ｍｅｒｃｈ　＆　Ｃｏ、か ら入手しうる）とともに７０℃で６時間撹拌した。次に反応混合物を水（５００ ｍＡ’）中に注ぎ、沈殿した生成物を７０℃においてトルエン（２００ｍｌ）で 抽出した。トルエン層を分離し、３％硫酸水溶液（２００ｓ＋／）で洗浄しつい で４℃で一夜放置した。沈殿したフエノバルビタールを濾去し、濾液を５％炭酸 ナトリウム水溶液（５Ｘ　１００ｍ１）で抽出した。次に有機層を１Ｍ水酸化ナ トリウム水溶液（２Ｘ　２００＋＋／）で抽出し、各水性層を集め、トルエン（ １００＋＋Ａ’）で洗浄しついでｐＨを硫酸で３に調整した。沈殿した生成物を トルエン（１５０１１Ｊ）で抽出し、有機層を分離し、乾燥しついで減圧下で蒸 発させて標記化合物（４０，１９，５５％）を得た。ＨＰＬＣによる純度９９％ ；融点９２℃。

実施例２ ｌ−（３−ｎ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−５−エチル−５−フェニ ル−（ＩＩｌ、　３１１．５Ｈ）−ピリミジン−２，４，６−トリオン トリエチルアミン（２０，２９、０，２モル）含有のジメチルホルムアミド（６ （１＋４）中に溶解したフエノバルビタール（６９，６９、０，３モル）の溶液 を１−クロロ−３−ｎ−ブトキシ−２−プロパツール（３３，２９，０，２モル ）とともに７０℃で６時間撹拌した。次に反応混合物を３％硫酸（５００ｍｌ） 中に注ぎ、沈殿した生成物を７０℃においてトルエン（２００謂Ａ’）で抽出し た。トルエン層を分離し、３％硫酸水溶液（２００ｍＪ）で洗浄しついで４℃で 一夜放置した。沈殿したフエノバルビクールを濾去し、濾液を５％炭酸ナトリウ ム水溶液（５Ｘ　１００＋＋１）で抽出した。次に有機層を１Ｍ水酸化ナトリウ ム水溶液（２Ｘ　２００ｍ１’）で抽出し、各水性層を集め、トルエン（１００ ｍＪ）で洗浄しついでｐＦＩを硫酸で３に調整した。沈殿した生成物をトルエン （１５Ｌｌ）で抽出し、有機層を分離し、乾燥しついで減圧下で蒸発させて標記 化合物（３Ｌ５ｇ、　５３％）を得た。ＨＰＬＣによる純度９６．５％。

実施例３ フェバルバメート メチレンクロライド２０ｍ１中に溶解した１−（３−ｎ−ブトキシ−２−ヒドロ キシプロピル）−５−エチル−５−フェニル−（ＩＨ，３Ｈ，５１１）−ピリミ ジン−２，４，６−トリオン（１０，８３９、０，０３モル）の溶液を、メチレ ンクロライド２０ｗｆ中に溶解したクロロスルホニルイソシアネート（４，６５ ９、０，０３３モル）の撹拌溶液中に３０℃以下で滴加した。反応混合物を室温 で１時間撹拌し次に水冷した水（１０Ｔｏｊりを加えた。激しい反応が止んだ後 に、反応混合物を４０℃で１時間加熱した。

次に有機層を分離し、水（２Ｘ　１０（１＋Ｊ）で洗浄し、乾燥しついで蒸発さ せて、出発化合物３％を含有する（ＨＰＬＣによる）ガラス状固形物として標記 化合物（１１，２９゜９２．４％）を得た。生成物をアセトニトリルから再結晶 してフエバルバメート（８，５９，７０，１％）を得た。融点１０４℃：純度少 なくとも９９．０％。

実施例４ フェバルバメート メチレンクロライド（２０＋ｓ／）中に溶解した１−（３−ｎ−ブトキシ−２− ヒドロキシプロピル）−５−エチル−５−フェニル−（ＩＨ，３Ｈ，５１）−ピ リミジン−２，４，６−トリオン（１Ｇ、８３９．０．０３モル）の溶液を、ト ルエン（２０ｍｌ）中に溶解したジクロロホスフィニルイソシアネート（５，３ ９，０，０３３モル）の撹拌溶液中に３０℃以下で滴加した。

反応混合物を室温で１時間撹拌しついで氷冷水（１００ｍＡ’）を加えた。激し い反応が止んだ後に溶液のｐＨを水酸化ナトリウム溶液で５に調整した。

次に反応混合物を７０℃で６時間撹拌し、冷却し、有機相を分離し、水（３Ｘ　 ５０ｓ＋１）で洗浄し、乾燥しついで蒸発させて、出発生成物的３％を含有する （　ＩＩＰＬＣによる）ガラス状固形物として標記化合物（１Ｇ、８９．８９％ ）を得た。

アセトニトリルから再結晶してフエバルバメート（８，１す、６６．８％）を得 た。融点１０４℃；純度少な（とも９９．０％。

実施例５ １−［３−ｎ−ブトキシ−２（Ｎ−ジヒドロキシホスホリル）−力ルパモイルオ キシプロビル］−５−エチル−５−フェニル−（ｌｔｌ、　３Ｈ，５Ｈ）−ピリ ミジン−２，４，６−トリオン（フェバルバメートＮ−りん酸） メチレンクロライド（２０ｍ１）中に溶解した１−（３−ｎ−ブトキシ−２−ヒ ドロキシプロピル）−５−エチル−５−フェニル−（ＩＨ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリ ミジン−２，４，６−）リオン（１０，８３９，０，０３モル）の溶液を、メチ レンクロライド（２０ｔＪ）中に溶解したジクロロホスフィニルイソシアネート （５，３ｇ、　０．０３３モル）の撹拌溶液中に滴加した。

温度は３０℃以下に保持された。反応混合物を室温で１時間撹拌し、氷冷水（１ ００＠ｌ）を加えた。この混合物を１時間激しく撹拌しついで減圧下で一部分蒸 発させた。沈殿した油状物をエーテル（２Ｘ　５０ｔＪ）で抽出し、有機層を分 離し、水（２Ｘ　２００＠ｌ）で洗浄し、乾燥しついで蒸発させて標記化合物（ １１，３ｇ、　８５％）を得た。ＩＩＰＬＣによる純度９５％。

ＩＲ：　３２３９　（幅広）　、　２９６３．２８７７、１７５６．１？３９． １６９７゜１４４３、１３６７、１２０７．１１０９．１０３２．９５０．８９ ２．８２０．７７６゜７２２、６９５．５５７ｃｍ−’　（ＫＢｒディスク）０ 実施例６ フエバルバメート 水（５０ｍＡ’）中に溶解したフェバルバメートＮ−りん酸（５ｙ、　０．０１ １３モル）の溶液をトルエン（２５ｔＪ）で層にし、ｐＨを炭酸ナトリウム溶液 で５．５に調整した。混合物を７０℃で６時間激しく撹拌した。有機層を分離し 、水（２Ｘ　２５ｔＪ）で洗浄し、乾燥しついで蒸発させてフェバルバメート（ ３，８ｙ　、　９３％）を得た。ＨＰＬＣｊ、：ヨ６純度９７．５％。

実施例７ ｌ−（３−ｎ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−５，５−ジプロピル−（ ｉｌｌ、　３ｔｌ、　５Ｈ）−ピリミジン−２，４，６−トリオン トリエチルアミン（２，０２９、０，２モル）含有のジメチルホルムアミド（３ ｔ）１１１）中に溶解した５、５−ジプロピル−（ＩＨ，３Ｈ，５１）−ピリミ ジン−２，４，６−）リオン（３０，８ｇ　。

０．１５モル）の溶液をブチルグリシジルエーテル（１３９゜０．１モル）と混 合した。混合物を６０℃で６時間加熱した。

次に溶液を水（１５０麿ｌ）で希釈し、トルエン（２Ｘ　５０ｍＡ’）で抽出し た。有機層を分離し、水（２Ｘ　１００＠ｌ）で洗浄し、乾燥しついで５％炭酸 ナトリウム水溶液（６Ｘ　１００ｍ１）で抽出した。次にトルエン相を１Ｍ水酸 化ナトリウム水溶液（２Ｘ　１００ｓ１１）で抽出し、水性層を分離し、トルエ ン（１００ｍＡ’）で洗浄しついでｐＨを硫酸で３に調整した。沈殿した油状生 成物をトルエン（１００＠ｌ）で抽出し、有機層を分離し、水洗し、乾燥しつい で蒸発させて標記化合物（１６，３９，５１，６％）を得た。ＨＰＬＣによる純 度９６．５％。

実施例８ ｌ−（３−ｎ−ブトキシ−２−（Ｎ−ジヒドロキシホスホリル）カルバモイルオ キシプロピル）−５，５−ジプロピル−（１１，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジン−２ ，４，６−）リオンメチレンクロライド（２０ｍ１）中に溶解した１−（３−ｎ −ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−５，５−ジプロピル−（ＩＨ，３Ｈ， ５Ｈ）−ピリミジン−２，４，６−トリオン（１２，５２Ｂ、　０．０４モル） の溶液を、メチレンクロライド（２０ｔＪ）中に溶解したジクロロホスホリニル イソシアネ−ト（７９、０，０４４モル）の撹拌溶液中に３０℃以下で滴加した 。反応混合物を室温で１時間撹拌し次に冷水（１００＠ｌ）を加えた。この混合 物を１時間激しく撹拌し、減圧下で一部分蒸発させ、沈殿した油状物をエーテル で抽出した。有機層を分離し、水（２ｔ）＋ｌ）で洗浄し、乾燥しついで蒸発さ せて標記化合物（１２，８９，８１％）をガラス状固形物として得た。ＨＰＬＣ による純度９５．５％。

ＩＲ：　３２４７　（幅広）　、　２９６８．２９３５．２８７７、１７５２． １？２２゜１６９４、１４４３．１３５６．１２０７．１１０４．１０５５．１ ０２４．９５０．８８１゜８２０、　７７６、６９２．　４９１ｃｍ−’　（Ｋ Ｂｒディスク）。

実施例９ ｌ−（３−ｎ−ブトキシ−２−カルバモイルオキシプロピル）−５，５−ジプロ ピル−（ＩＨ，３Ｈ，５１）−ピリミジン−２，４，６−トリオン 水（７５冨り中に溶解した１−（３−ｎ−ブトキシ−２−（Ｎ−ジヒドロキシホ スホリル）−カルバモイルオキシブロビル）−５，５−ジプロピル−（ＩＨ，３ Ｈ，５Ｈ）−ピリミジン−２，４，６−トリオン（１０９、０，０２５４モル） の溶液をトルエン（２５ｔＪ）で層にし、ｐＨを炭酸ナトリウム溶液で５．５に 調整した。次に反応混合物を７０℃で６時間激しく撹拌し、有機層を分離し、水 （２Ｘ　２５ｔＪ）で洗浄し、乾燥しついで蒸発させて標記化合物（８，２９， ９０％）を得た。

純度９４％（ＨＰＬＣによる）。メタノール中で結晶化させて生成物６．８９　 （７４，６％）を得た。融点１０５℃。

実施例１０ フエバルバメートＮ−りん酸ジナトリウムメタノール（２０ｍ／）中に溶解した フエバルバメートＮ−りん酸（４，４９、０，０１モル）および水酸化ナトリウ ム（０，８９、’　０．０２モル）の溶液を減圧下で蒸発させた（浴温度３０℃ ）。残留物を無水メタノール（４ＩＩ／）から結晶化させて標記生成物（２，２ ９，４７％）を得た。融点１３６〜１３８℃。

要　約　書 式（Ｉ） 〔式中Ｒ１およびＲ２は同一または相異なることができて、脂肪族、芳香脂肪族 またはアリール基を示しモしてＲは基−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＯＮ［ｌ、）−Ｃｔｌ 、ＯＸ　（ここでＸは自〜５アルキル基である）を示す〕の化合物の製造におい て、式（■）（式中Ｒ１、Ｒ２およびＸは前述の定義を有する）の化合物をジハ ロホスフィニルイソシアネートまたはハロスルホニルイソシアネートと反応させ て式（ＩＩＩ）〔式中Ｒ，ＳＲ，およびＸは前述の定義を有しモしてＺは式−ｓ ｏ、ｙまたは−ＰＯＹｚ　（ここでＹはハロゲン原子である）の基である〕の化 合物を得ついで式（ｍ）の化合物を加水分解することからなる方法。

また上記方法の中で中間体であり、そのうちのい（つかは特定のピリミジントリ オン化合物の水溶性プロドラッグとして有用でもあり得るいくつかのＮ−ジヒド ロキシホスホリルピリミジントリオン誘導体。

国際調査報告 国際調査報告 ＥＰ　９１００２５３ Ｓ＾　４４２２０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）下記式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中Ｒ１およびＲ２は同一または相 異なることができて、脂肪族、芳香脂肪族またはアリール基を示しそしてＲは基 −ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＯＮＨ２）−ＣＨ２ＯＸ（ここでＸはＣ１−５アルキル基で ある）を示す〕の化合物の製造において、式（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があ ります▼（ＩＩ）（式中Ｒ１、Ｒ２およびＸは前述の定義を有する）の化合物を ジハロホスフィニルイソシアネートまたはハロスルホニルイソシアネートと反応 させて式（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中Ｒ１、 Ｒ２およびＸは前述の定義を有しそしてＺは式−ＳＯ２Ｙまたは−ＰＯＹ２（こ こでＹはハロゲン原子である）の基である〕の化合物を得ついで式（ＩＩＩ）の 化合物を加水分解することからなる上記式（Ｉ）の製造方法。 ２）式（ＩＩ）の化合物をジハロホスフィニルイソシアネートと反応させ、生成 物を最初に、水および塩素化有機溶媒の混合物の存在下で加水分解して式（ＩＶ ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中Ｒ１、Ｒ２およびＸは前述 の定義を有する）の化合物を製造しついでさらに加水分解して式（Ｉ）の化合物 を得る、請求項１記載の方法。 ３）Ｙが塩素原子である請求項１または２記載の方法。 ４）式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＺは 請求項１に記載の定義を有する）で表される化合物。 ５）式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中Ｒ１、Ｒ２およびＸは請求項 １に記載の定義を有する）で表される化合物およびその塩。 ６）請求項５に記載の式（ＩＶ）の化合物またはその製薬的に許容しうる塩を製 薬的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤とともに含有する、プロドラッグ用 の医薬組成物。 ７）請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物の製造において式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中Ｒ１およびＲ２は請求項１記載 の定義を有する）の化合物を式（ＶＩ）または（ＶＩａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）または▲数式、化学式、表等があり ます▼（ＶＩａ）（式中Ｘは請求項１に記載の定義を有しそしてＨａｌはハロゲ ン原子である）の化合物と反応させることからなりそしてその際式（ＶＩ）の化 合物を用いる場合には約０．０１〜０．１モル当量の有機塩基の存在下で、また は式（ＶＩａ）の化合物を用いる場合には約１．０モル当量の有機塩基の存在下 で反応させることからなる上記式（ＩＩ）の化合物の製造方法。 ８）式（Ｖ）の化合物対式（ＶＩ）または（ＶＩａ）の化合物のモル比が１：１ 〜３：１である請求項７記載の方法。 ９）式（ＩＩ）の出発物質が請求項７または８に従って製造されるフェバルバメ ート製造のための請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。