JPH06122682A - １−フェニルエチル−３−置換尿素誘導体 - Google Patents

１−フェニルエチル−３−置換尿素誘導体

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JPH06122682A
JPH06122682A JP26032592A JP26032592A JPH06122682A JP H06122682 A JPH06122682 A JP H06122682A JP 26032592 A JP26032592 A JP 26032592A JP 26032592 A JP26032592 A JP 26032592A JP H06122682 A JPH06122682 A JP H06122682A
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mixture
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methylethoxy
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JP26032592A
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English (en)
Inventor
Tadashi Shirasaka
正 白坂
Tetsuo Naohara
哲夫 直原
Kazuo Suzuki
一夫 鈴木
Hiroko Suzuki
裕子 鈴木
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Mitsubishi Chemical Corp
Original Assignee
Mitsubishi Kasei Corp
Mitsubishi Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （環Ａ：５または６員環の含窒素芳香環 Ｒ1 ：Ｃ1 〜Ｃ8 のアルキル基 Ｒ2 ，Ｒ3 ：Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基、置換アミノ基
等 Ｒ4 ：水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基） で表される１−フェニルエチル−３−置換尿素誘導体ま
たはその薬学的に許容される塩。 【効果】 本発明の化合物は強力なＡＣＡＴ阻害活性を
有しており、高脂血治療薬またはアテローム性動脈硬化
症の治療薬としての用途が期待される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は強力な脂質低下作用を有
する高脂血症治療薬、およびアテローム性動脈硬化症の
治療薬として有用な１−フェニルエチル−３−置換尿素
誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】脂質代謝異常による高脂血症は動脈硬化
の原因と考えられ、また虚血性心疾患や、脳梗塞などの
危険因子と考えられている。最近、脂質代謝とくにコレ
ステロール代謝において、酵素のアシル補酵素コレステ
ロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）が、コレ
ステロール代謝に重要な役割を果していることが明らか
にされ、酵素ＡＣＡＴの阻害活性をもつ化合物は、腸管
におけるコレステロール吸収を阻害し、血中におけるコ
レステロールを低下させ、また、動脈壁におけるコレス
テロールエステルの沈着を阻害することが期待される。
【０００３】したがって、ＡＣＡＴを阻害する化合物は
高脂血症治療薬、さらにはアテローム性動脈硬化症の治
療薬として有用である。このようなＡＣＡＴ阻害活性を
示す１−フェニルエチル−３−置換尿素誘導体は、特開
昭６３−３１６７６１号公報、特開平１−９３５６９号
公報、特開平２−６４５５号公報、特開平２−６４５６
号公報、特開平２−６４５７号公報、特開平２−２５８
７５６号公報、特開平２−２７５８４８号公報などに開
示されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、これら
先行技術の上にさらに優れた脂質低下作用を示す化合物
を探索した結果、新規でかつ有用な尿素誘導体を見い出
し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明の要旨は下
記一般式（Ｉ）
【０００６】
【化３】
【０００７】（上記一般式（Ｉ）中、環Ａは５または６
員環の含窒素芳香環を表し、Ｒ1 はＣ 1 〜Ｃ8 のアルキ
ル基を表し、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ独立してＣ1 〜
Ｃ5 のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル
基もしくはピペラジノ基、ピリジル基、Ｃ1 〜Ｃ5 のア
ルコキシ基、
【０００８】
【化４】
【０００９】（Ｒ5 およびＲ6 はそれぞれ独立して水素
原子またはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基を表すが、Ｒ5 とＲ
6 は連結してＣ3 〜Ｃ6 のアルキレン基を形成してもよ
い。）で表されるアミノ基、モルホリノ基、カルボキシ
ル基またはＣ2 〜Ｃ4 のアルキルオキシカルボニル基を
表すが、Ｒ2 とＲ3 はアミノ基と結合している環Ａ上の
原子に隣接した２つの原子に結合し、Ｒ4 は水素原子ま
たはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基を表し、ｍは１または２を
表す。）で表される１−フェニルエチル−３−置換尿素
誘導体またはその薬学的に許容される塩に存する。
【００１０】以下、本発明につき詳細に説明する。本発
明の化合物は下記一般式（Ｉ）
【００１１】
【化５】
【００１２】｛上記一般式（Ｉ）中、環Ａは５または６
員環の含窒素芳香環（ピロール、ピラゾール、イミダゾ
ール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリア
ゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピ
リミジン等）を表し、Ｒ1 はＣ 1 〜Ｃ8 のアルキル基
（メチル基、ブチル基、オクチル基等）を表し、Ｒ2 お
よびＲ3 はそれぞれ独立してＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基
（メチル基、プロピル基、ペンチル基等）、置換基〔Ｃ
1 〜Ｃ5 のアルキル基（メチル基、プロピル基、ペンチ
ル基等）、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基（メトキシ基、プ
ロポキシ基、ペンチルオキシ基等）等〕を有していても
よいフェニル基もしくはピペラジノ基、ピリジル基、Ｃ
1 〜Ｃ5 のアルコキシ基（メトキシ基、プロポキシ基、
ペンチルオキシ基等）、
【００１３】
【化６】
【００１４】〔Ｒ5 およびＲ6 はそれぞれ独立して水素
原子またはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基（メチル基、プロピ
ル基、ペンチル基等）を表すが、Ｒ5 とＲ6 は連結して
Ｃ3 〜Ｃ6 のアルキレン基（プロピレン基、ヘキサレン
基等）を形成してもよい。〕で表されるアミノ基、モル
ホリノ基、カルボキシル基またはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル
基（メチル基、プロピル基等）を有するＣ2 〜Ｃ4 のア
ルキルオキシカルボニル基を表すが、Ｒ2 とＲ3 はアミ
ノ基と結合している環Ａ上の原子に隣接した２つの原子
に結合し、Ｒ4 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル
基（メチル基、プロピル基、ペンチル基等）を表し、ｍ
は１または２を表す。｝で表される１−フェニルエチル
−３−置換尿素誘導体またはその薬学的に許容される塩
である。
【００１５】本発明化合物はその分子中に不斉炭素を含
むが、これらの化合物についてはラセミ体は言うまでも
なくその光学異性体についても本発明に包含される。本
発明の好ましい化合物としては上記一般式（Ｉ）中、環
Ａがピラゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリミジ
ン環を表し、Ｒ1 がＣ3 〜Ｃ7 のアルキル基を表し、Ｒ
2 およびＲ3 がそれぞれ独立してＣ1 〜Ｃ5 のアルキル
基、フェニル基、ピリジル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ
基、
【００１６】
【化７】
【００１７】（Ｒ5 およびＲ6 はそれぞれ独立してＣ1
〜Ｃ4 のアルキル基を表すがＲ5 とＲ 6 が連結してＣ4
〜Ｃ6 のアルキレン基を表してもよい。）で表される置
換アミノ基またはモルホリノ基を表し、Ｒ4 が水素原子
またはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基を表し、ｍが１または２
を表す化合物があげられる。
【００１８】本発明の特に好ましい化合物としては上記
一般式（Ｉ）中、環Ａがアミノ基と５位で結合するピリ
ミジン環を表し、Ｒ1 がＣ3 〜Ｃ6 のアルキル基を表
し、Ｒ 2 およびＲ3 がそれぞれ独立してＣ1 〜Ｃ3 のア
ルコキシ基または
【００１９】
【化８】
【００２０】（Ｒ5 およびＲ6 はそれぞれ独立してＣ1
〜Ｃ2 のアルキル基を表す。）で表される置換アミノ基
を表し、Ｒ4 が水素原子を表し、ｍが１または２を表す
化合物があげられる。以下、本発明化合物の具体例を表
−１〜４に示す。
【００２１】
【表１】
【００２２】
【表２】
【００２３】
【表３】
【００２４】
【表４】
【００２５】
【表５】
【００２６】
【表６】
【００２７】
【表７】
【００２８】表−４中、Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 の置換基
の前についている番号は、環Ａへの置換位置を示す。次
に本発明の化合物の製造法について説明する。
【００２９】
【化９】
【００３０】（式中、環Ａ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 お
よびｍは既に定義したとおり。）フェニルエチルアミン
誘導体（II）とイソシアナート誘導体（III)をベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しな
い溶媒中、０℃〜１５０℃の温度範囲で縮合させること
により、本発明の化合物（Ｉ）が得られる。なお上記イ
ソシアナート誘導体（III)は下記一般式（VI）
【００３１】
【化１０】
【００３２】（式中、環Ａ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 は既
に定義したとおり。）で表されるカルボン酸誘導体を、
トリエチルアミン等の反応に関与しない有機アミンとア
ジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）の存在下、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中、室温から
１５０℃の温度範囲で反応させる方法等により得られ
る。
【００３３】
【化１１】
【００３４】（式中、環Ａ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 お
よびｍは既に定義したとおり。）フェニルエチルイソシ
アナート誘導体（IV）とアミン誘導体（Ｖ）を上記Ａ法
と同様の条件で反応させることにより、本発明の化合物
（Ｉ）が得られる。
【００３５】
【化１２】
【００３６】（式中、Ｒ1 及びｍは既に定義したとおり
であり、Ｚはハロゲン原子、アリールオキシ基、アルキ
ルオキシ基等の脱離基を表す。）フェニルエチル誘導体
（II）を反応性中間体（VII)に変換したのちに、アミン
誘導体（Ｖ）と反応させて本発明の化合物（Ｉ）を得る
方法である。上記反応性中間体（VII)としては、例えば
フェニルエチルアミン誘導体（II）とホスゲンまたはク
ロロギ酸トリクロロメチル、炭酸ビス（トリクロロメチ
ル）を反応させて得られるフェニルエチルカルバモイル
クロリド（式中のＺが塩素原子）や、フェニルエチルア
ミン誘導体（II）とクロロギ酸アリールまたはクロロギ
酸アルキルを反応させて得られるフェニルエチルカルバ
モイルアリールエステルまたはフェニルエチルカルバモ
イルアルキルエステル（式中のＺがアリールオキシ基ま
たはアルキルオキシ基）等が挙げられ、この場合の反応
溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば特に制限
はないが例えばベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタ
ン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、酢酸エチル等が挙げられる。又、反応に関与しない
有機アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジン、１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
（ＤＢＵ）等、あるいは無機塩基、例えば炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウム等の存在により、反応を円滑に進
行させることができる。反応温度は−１５℃〜１５０
℃、好ましくは０℃〜１２０℃である。
【００３７】
【化１３】
【００３８】（式中、環Ａ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＺ
は既に定義したとおり。）アミン誘導体（Ｖ）を反応性
中間体（VIII）に変換したのち、フェニルエチルアミン
誘導体（II）と反応させることにより、本発明の化合物
（Ｉ）が得られる。上記反応性中間体（VIII）としては
例えばアミン誘導体（Ｖ）とホスゲンまたはクロロギ酸
トリクロロメチル、炭酸ビス（トリクロロメチル）を反
応させて得られるカルバモイルクロリド（式中のＺが塩
素原子）や、アミン誘導体（Ｖ）とクロロギ酸アリール
またはクロロギ酸アルキルを反応させて得られるカルバ
モイルアリールエステルまたはカルバモイルアルキルエ
ステル（式中のＺがアリールオキシ基またはアルキルオ
キシ基）等が挙げられる。本法の反応条件は上記Ｃ法と
同様である。
【００３９】製造法Ａ〜Ｄにおける出発原料のうちフェ
ニルエチルアミン誘導体（II）は以下の方法により合成
できる。
【００４０】
【化１４】
【００４１】（式中、Ｒ1 およびｍは既に定義したとお
り。）
【００４２】
【化１５】
【００４３】（式中、Ｒ1 およびｍは既に定義したとお
り。）たとえばＪ−Ｐ．ＰｉｅｕらによるＴｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ，１９８５，４０９５に記載の方法により合
成できるフェニルアルキルカルボン酸（IX）をたとえば
塩化チオニルで酸クロリドとしたのちアンモニアと反応
させてフェニルアルキルカルボン酸アミド（Ｘ）とし、
ついで還元剤たとえばリチウムアルミニウムハイドライ
ド（ＬｉＡｌＨ4 ）あるいは水素化ホウ素ナトリウム−
酢酸で還元して合成する方法（スキーム１）、あるいは
ベンジルシアニド誘導体（XI）をたとえば新実験化学講
座１４有機化合物の合成と反応（III)日本化学会編、丸
善（１９７８）ｐ１４４７記載の方法と同様にしてニト
リルのα−水素をアルキル化することによりα−アルキ
ル置換ベンジルシアニド誘導体（XII)とし、ついでＬｉ
ＡｌＨ4 などの還元剤により還元して製造する方法があ
げられる。（スキーム２）光学活性な（II）を得る方法
としてはラセミ体のフェニルアルキルカルボン酸（IX）
を光学活性なアミン類、たとえば（Ｒ）または（Ｓ）−
１−フェニルエチルアミンと塩を形成させ、再結晶を行
うか、ラセミ体の（II）を光学活性なカルボン酸類たと
えばＤ−またはＬ−酒石酸と塩を形成させ、再結晶を行
う方法がある。
【００４４】出発原料である含窒素芳香環アミン
（Ｖ）、含窒素芳香環カルボン酸（VI）類は公知、ある
いは公知の方法で合成できる。たとえば、４，６−ジ置
換−５−アミノピリミジン類は以下のようにして合成で
きる。４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジンと過剰
の金属アルコキシドとを反応させると４，６−ジアルコ
キシ−５−ニトロピリミジン類が得られる。これらの化
合物はまた４，６−ジヒドロキシ−５−ニトロピリミジ
ンをアルキル化しても得られる。
【００４５】また４，６−ジ置換アミノ−５−ニトロピ
リミジン誘導体は４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミ
ジンと過剰の置換アミン類を反応させても得られる。
４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジンの一個の塩素
原子を置換アミン類と反応させた後、残りの塩素原子を
他の置換アミン類または金属アルコキシドを反応させる
ことにより、４位と６位が異なる置換アミノ基で置換さ
れた５−ニトロピリミジン類または４位が置換アミノ
基、６位がアルコキシ基で置換された５−ニトロピリミ
ジン類を得ることができる。
【００４６】このようにして得られた４，６−ジ置換−
５−ニトロピリミジン類は通常のニトロ基の還元法によ
り、相当する４，６−ジ置換−５−アミノピリミジン類
が得られる。また、３−アルキル置換−４−アルコキシ
ピラゾール−５−カルボン酸は、Ｊ．Ｆａｒｋａｓと
Ｚ．Ｆｌｅｇｅｌｏｖａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ，１９７１，１５９１−１５９２に記載の
方法に準じて合成した３−アルキル置換−４−ヒドロキ
シピラゾール−５−カルボン酸エステルの水酸基をアル
キル化した後、エステル基を加水分解して得られる。
【００４７】本発明の化合物は、高脂血症治療薬および
アテローム性動脈硬化症の治療薬として、好ましくは経
口投与によって人に投与される。経口投与のための剤型
としては、錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤等の形体が
用いられ、これらは本発明の化合物に通常の添加剤、た
とえばブドウ糖、乳糖、コーンスターチあるいはマンニ
トール等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈ
ＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）等の結
合剤、デンプン、ゼラチン末等の崩壊剤、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等の滑沢剤等を加えて製造でき
る。
【００４８】本発明の化合物の投与量は、経口投与の場
合、成人に対して１日に０．１ｍｇから３００ｍｇ程度
である。しかしながら使用される特定の使用量は、患者
の必要性、治療される病気の程度及び使用される化合物
の活性度によって変化する。
【００４９】
【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明の要旨を越えない限り本発明はこれら実
施例により何ら制限を受けるものではない。
【００５０】参考例１ （Ｒ）−２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘ
プタン酸の合成 （±）−２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘ
プタン酸と（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンで得られ
る塩を酢酸エチル−ヘプタン（１：９）の混合溶媒で３
回再結晶した。この塩に塩酸を加え塩化メチレンで抽出
した。有機層を希塩酸で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去して（Ｒ）−（２，３−メチレン
ジオキシフェニル）ヘプタン酸を得た。収率３９％、融
点４７−４８℃、〔α〕D 25−６４．５℃（ＭｅＯＨ，
Ｃ＝１．０１）
【００５１】参考例２ （Ｒ）−２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘ
プチルアミンの合成 （Ｒ）−２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘ
プタン酸９７．４５ｇ（０．３８９ｍｏｌ）を塩化メチ
レン３９０ｍｌに溶解し、これに塩化チオニル５６．８
ｍｌ，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．９ｍｌを加
え、室温下３時間攪拌後減圧濃縮し、酸クロリドを得
た。これを塩化メチレン３９０ｍｌに溶解し、濃アンモ
ニア水１１７ｍｌ、塩化メチレン２３０ｍｌの混合物中
に氷冷下、攪拌しながら滴下した。反応液を室温で１時
間攪拌後水を加えて分液し、有機層を水洗、ついで無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、
（Ｒ）−２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘ
プタンアミド９６．９ｇを得た。
【００５２】次に約７０℃に加温した水素化ホウ素ナト
リウム（ＮａＢＨ4 ）１８．９２ｇ、ジオキサン２５０
ｍｌの混合物中へ（Ｒ）−２−（２，３−メチレンジオ
キシフェニル）ヘプタンアミド２４．９３ｇ（０．１ｍ
ｏｌ）、酢酸２８．６ｍｌ、ジオキサン１２５ｍｌの溶
液を滴下した。反応液を３時間加熱還流後、冷却し、こ
れを氷冷した濃塩酸７５ｍｌ、水２５０ｍｌの溶液に少
しづつ加えた。約６０℃に１時間加熱後冷却しヘキサン
で洗浄し、ついで水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし
た。これをヘプタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
し、（Ｒ）−２−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘプチルアミン、２１．６ｇをオイルとして得た。
【００５３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．８
４（ｔ，３Ｈ），１．０〜１．４（ｍ，８Ｈ），１．５
７〜１．６６（ｍ，２Ｈ），２．７０〜２．９３（ｍ，
３Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），６．６４〜６．８３
（ｍ，３Ｈ）
【００５４】参考例３ ５−アミノ−４，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジ
ンの合成 （ｉ）４，６−ビス（ジメチルアミノ）−５−ニトロピ
リミジンの調製 ４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン４．８５ｇ、
炭酸カリウム７．５９ｇ及びアセトン５０ｍｌの混合物
中に、水冷下攪拌しつつ５０％ジメチルアミン水溶液
６．７６ｇを滴加した。室温にて３０分攪拌した後、析
出した塩を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エ
チルに溶解させた後不溶部を濾別し、溶媒を留去した。
残渣にｎ−ヘキサンを加えてトリチュレートすることに
より結晶を析出させ、これを濾取することにより４，６
−ビス（ジメチルアミノ）−５−ニトロピリミジン５．
１０ｇを得た。
【００５５】（ii) 鉄粉５ｇ、酢酸０．５ｇ及び水３．
５ｍｌの混合物を３０分間加熱還流した後、８０℃に冷
却し、２−プロパノール１４ｍｌを加え、次いで（ｉ）
で得た４，６−ビス（ジメチルアミノ）−５−ニトロピ
リミジン４．２２ｇを徐々に加えた。同温度で１時間攪
拌した後、４０℃まで冷却し、炭酸カリウム１．５ｇを
水２．５ｍｌに溶解させたものを加え更に１時間攪拌し
た。アセトンを加えた後、反応混合物をセライト濾過
し、濾液を減圧濃縮した。残渣に水を加えた後、エーテ
ルにて抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗、芒硝乾燥
をへて溶媒を留去することにより標記化合物３．３２ｇ
を得た。
【００５６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＴＭＳ）：δ
＝２．８９（１２Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｂｒ．
ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ） 同様にして ５−アミノ−４，６−ジピロリジノピリミジン1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＴＭＳ）：δ＝１．９２
（８Ｈ，ｔ），３．０２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．５０
（８Ｈ，ｔ），８．０３（１Ｈ，ｓ） ５−アミノ−４，６−ジモルホリノピリミジン1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＴＭＳ）：δ＝３．２９
（８Ｈ，ｔ），３．４３（２Ｈ，ｓ），３．８５（８
Ｈ，ｔ），８．２０（１Ｈ，ｓ）を得た。
【００５７】実施例１ （Ｒ）−１−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘプチル）−３−（４，６−ビス（ジメチルアミ
ノ）ピリミジン−５−イル）尿素（表−１中、化合物Ｎ
ｏ．１４）の合成 ５−アミノ−４，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジ
ン、２３．７８ｇ（０．１４０５ｍｏｌ）を塩化メチレ
ン４７６ｍｌに溶解し、これに炭酸ビス（トリクロロメ
チル）（別名トリホスゲン）、１７．４ｇ（０．０５８
６ｍｏｌ）トリエチルアミン３４．１ｇ（０．３３７ｍ
ｏｌ）を加え１．５時間加熱還流した。室温まで冷却後
（Ｒ）−２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘ
プチルアミン３３．０ｇ（０．１４０２ｍｏｌ）を加
え、室温にて一夜反応した。反応液に少量のアンモニア
水および水を加え分液した後、水層を塩化メチレンで抽
出し、有機層を水洗、ついで無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去後残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒系：クロロホルム→１％メタノー
ル／クロロホルム→２％メタノール／クロロホルム）に
より精製後、ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒より再結
晶し、標記化合物４１．０ｇを得た。
【００５８】融点１５１．０〜１５１．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＴＭＳ）：δ＝０．８３
（３Ｈ，ｔ），１．２２（６Ｈ，ｍ），１．５６（２
Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ），３．００
（１２Ｈ，ｓ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．４３（１
Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｔ），５．５１（１Ｈ，
ｓ），５．８２，５．８８（ｅａｃｈ １Ｈ，ｓ），
６．５２（１Ｈ，ｄｄ），６．６８−６．７５（２Ｈ，
ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
【００５９】実施例２ （Ｒ）−１−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘプチル）−３−（４，６−ジピロリジノピリミジ
ン−５−イル）尿素（表−１中、化合物Ｎｏ．１５）の
合成 実施例１における５−アミノ−４，６−ビス（ジメチル
アミノ）ピリミジンの代わりに５−アミノ−４，６−ジ
ピロリジノピリミジンを用いて実施例１と同様の方法で
標記化合物を得た。
【００６０】融点：１９９〜２００．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＴＭＳ）：δ＝０．８３
（３Ｈ，ｔ），１．２１（６Ｈ，ｍ），１．６０（２
Ｈ，ｍ），１．８０（８Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｑ
ｕｉｎｔ），３．４４（２Ｈ，ｔ），３．５２（８Ｈ，
ｍ），４．４９（１Ｈ，ｔ），５．３７（１Ｈ，ｓ），
５．８０，５．８７（ｅａｃｈ １Ｈ，ｓ），６．５２
（１Ｈ，ｄｄ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ），６．７３
（１Ｈ，ｄｄ），８．０７（１Ｈ，ｓ）
【００６１】実施例３ （Ｒ）−１−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘプチル）−３−（４，６−ジモルホリノピリミジ
ン−５−イル）尿素（表−１中、化合物Ｎｏ．１６）の
合成 実施例１における５−アミノ−４，６−ビス（ジメチル
アミノ）ピリミジンの代わりに５−アミノ−４，６−ジ
モルホリノピリミジンを用いて実施例１と同様の方法で
標記化合物を得た。
【００６２】融点：１２８〜１３２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＴＭＳ）：δ＝０．８３
（３Ｈ，ｔ），１．２１（６Ｈ，ｍ），１．６０（２
Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．３９
（９Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｍ），３．６９（８
Ｈ，ｔ），５．３８（１Ｈ，ｔ），５．４２（１Ｈ，
ｓ），５．６８，５．７５（ｅａｃｈ １Ｈ，ｓ），
６．５２（１Ｈ，ｄｄ），６．６６−６．７５（２Ｈ，
ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ）
【００６３】参考例４ ５−アミノ−４，６−ジメトキシピリミジンの合成 （ｉ）４，６−ジメトキシ−５−ニトロピリミジンの調
製 ６０％油性水素化ナトリウム２．６４ｇを、水冷下にメ
タノール５０ｍｌ中に加えた後、４，６−ジクロロ−５
−ニトロピリミジン５．８２ｇを徐々に加えた。室温に
て３０分攪拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に
水を加え析出した結晶を濾取した後、水、次いでｎ−ヘ
キサンで洗浄することにより４，６−ジメトキシ−５−
ニトロピリミジン５．１０ｇを得た。
【００６４】（ii) 鉄粉５ｇ、酢酸０．５ｇ及び水３．
５ｍｌの混合物を３０分間加熱還流した後、８０℃に冷
却し、２−プロパノール１４ｍｌを加え、次いで（ｉ）
で得た４，６−ジメトキシ−５−ニトロピリミジン４．
２６ｇを徐々に加えた。同温度で１時間攪拌した後、４
０℃まで冷却し、炭酸カリウム１．５ｇを水２．５ｍｌ
に溶解させたものを加え更に１時間攪拌した。アセトン
を加えた後、反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧
濃縮した。残渣に水を加えた後、エーテルにて抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗浄、芒硝乾燥をへて溶媒を留去
することにより標記化合物３．５５ｇを得た。
【００６５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＴＭＳ）：δ
＝３．５４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．０１（６Ｈ，
ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ）
【００６６】実施例４ （Ｒ）−１−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘプチル）−３−（４，６−ジメトキシピリミジン
−５−イル）尿素（表−１中、化合物Ｎｏ．１７）の合
成 （ｉ）Ｎ−フェノキシカルボニル−（Ｒ）−２−（２，
３−メチレンジオキシフェニル）ヘプチルアミンの調製 （Ｒ）−２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘ
プチルアミン２．３５ｇ、トリエチルアミン１．２０ｇ
及び酢酸エチル２０ｍｌの混合物中に、氷冷下攪拌しつ
つクロロ炭酸フェニル１．７２ｇを滴加した後、室温に
て２時間攪拌した。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄
した後、芒硝乾燥をへて溶媒を留去しＮ−フェノキシカ
ルボニル−（Ｒ）−２−（２，３−メチレンジオキシフ
ェニル）ヘプチルアミン３．５１ｇを得た。
【００６７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＴＭＳ）：δ
＝０．８５（３Ｈ，ｔ），１．２６（６Ｈ，ｍ），１．
６７（２Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ），
３．３８（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｍ），４．９
５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．９４（２Ｈ，ｓ），６．６
９，６．７５（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ），６．８３（１
Ｈ，ｔ），７．０６（２Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，
ｔ），７．３４（２Ｈ，ｏｂｓ．ｑｕｉｎｔ）
【００６８】（ii）５−アミノ−４，６−ジメトキシピ
リミジン０．７８ｇ、（ｉ）で得たＮ−フェノキシカル
ボニル−（Ｒ）−２−（２，３−メチレンジオキシフェ
ニル）ヘプチルアミン１．７８ｇ、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］ウンデク−７−エン０．７６ｇ及び
ジオキサン８ｍｌの混合物を２５時間攪拌しつつ加熱還
流した後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒系 クロロホルム、２−プロ
パノール２０：１）にふした後、更に展開溶媒系として
酢酸エチル、ｎ−ヘキサン１：１→２：１を用いたシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化
合物０．１５ｇを得た。
【００６９】融点：１９６−１９７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＴＭＳ）：δ＝０．８３
（３Ｈ，ｔ），１．２３（６Ｈ，ｍ），１．６３（２
Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，
ｍ），３．６２（１Ｈ，ｍ），３．９１（６Ｈ，ｓ），
４．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．４８（１Ｈ，ｓ），
５．８５（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ），６．
７１（１Ｈ，ｄｄ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ），８．２
７（１Ｈ，ｓ）
【００７０】参考例５ ５−アミノ−４，６−ジ（１−メチルエトキシ）ピリミ
ジンの合成 （ｉ）４，６−ジ（１−メチルエトキシ）−５−ニトロ
ピリミジンの調製 ４，６−ジヒドロキシ−５−ニトロピリミジン６．２８
ｇ、２−プロパノール６．００ｇ、トリフェニルホスフ
ィン１０．５ｇ及びテトラヒドロフラン８０ｍｌの混合
物中に、室温にて攪拌しつつアゾジカルボン酸ジエチル
６．９７ｇを加え２時間攪拌した後、トリフェニルホス
フィン１０．５ｇ及びアゾジカルボン酸ジエチル６．９
７ｇを加えた。１１時間攪拌した後再度トリフェニルホ
スフィン１０．５ｇ及びアゾジカルボン酸ジエチル６．
９７ｇを加え、さらに１１時間攪拌を続けた。析出物を
濾別した後濾液を減圧濃縮し、残渣にエーテルを加え不
溶部を濾別した。濾液を減圧濃縮した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒系 酢酸エチ
ル、ｎ−ヘキサン１：１４）にて精製することにより
４，６−ジ（１−メチルエトキシ）−５−ニトロピリミ
ジン３．１３ｇを得た。
【００７１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＴＭＳ）：δ
＝１．３７（１２Ｈ，ｄ），５．４４（２Ｈ，ｏｂｓ．
ｑｕｉｎｔ），８．３７（１Ｈ，ｓ） （ii）鉄粉３ｇ、酢酸０．３ｇ及び水２．５ｍｌの混合
物を３０分間加熱還流した後、８０℃に冷却し、２−プ
ロパノール１０ｍｌを加え、次いで（ｉ）で得た４，６
−ジ（１−メチルエトキシ）−５−ニトロピリミジン
３．１０ｇを徐々に加えた。同温度にて１．８５時間攪
拌した後、４０℃まで冷却し、炭酸カリウム１．００ｇ
を水２．５ｍｌに溶解させたものを加え更に１時間攪拌
した。アセトンを加えた後、反応混合物をセライト濾過
し、濾液を減圧濃縮した。残渣に水を加えた後、エーテ
ルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、芒硝乾燥を
へて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒系 酢酸エチル、ｎ−ヘキサン１：
１０）にて精製することにより標記化合物２．３７ｇを
得た。
【００７２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＴＭＳ）：δ
＝１．３６（１２Ｈ，ｄ），３．５０（２Ｈ，ｂｒ．
ｓ），５．３３（２Ｈ，ｏｂｓ．ｑｕｉｎｔ），７．９
４（１Ｈ，ｓ）
【００７３】実施例５ （Ｒ）−１−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘプチル）−３−（４，６−ジ（１−メチルエトキ
シ）ピリミジン−５−イル）尿素（表−１中、化合物Ｎ
ｏ．１８）の合成 （ｉ）４，６−ジ（１−メチルエトキシ）−５−エトキ
シカルボニルアミノピリミジンの調製 ５−アミノ−４，６−ジ（１−メチルエトキシ）ピリミ
ジン０．４２ｇ、ピリジン０．３０ｇ及び塩化メチレン
８ｍｌの混合物中に、室温にて攪拌しつつクロロ炭酸エ
チル０．２６ｇを滴加し、５時間攪拌した。反応混合物
を水、飽和食塩水で洗浄した後、芒硝乾燥をへて溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒系 酢酸エチル、ｎ−ヘキサン１：５）にて
精製し、４，６−ジ（１−メチルエトキシ）−５−エト
キシカルボニルアミノピリミジン０．２９ｇを得た。
【００７４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＴＭＳ）：δ
＝１．２９（３Ｈ，ｔ），１．３５（１２Ｈ，ｄ），
４．１９（２Ｈ，ｑ），５．３５（２Ｈ，ｏｂｓ．ｑｕ
ｉｎｔ），５．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．２５（１
Ｈ，ｓ） （ii）（ｉ）で得た４，６−ジ（１−メチルエトキシ）
−５−エトキシカルボニルアミノピリミジン０．２８
ｇ、（Ｒ）−２−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘプチルアミン０．２４ｇ、１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデク−７−エン０．１５ｇ及びト
ルエン５ｍｌの混合物を１１０℃にて１０．５時間攪拌
した後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒系 酢酸エチル、ｎ−ヘキサン
２：５→１：２）にて精製し、標記化合物０．２７ｇを
得た。
【００７５】融点：９６．５−９８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＴＭＳ）：δ＝０．８３
（３Ｈ，ｔ），１．２２（６Ｈ，ｍ），１．２８，１．
３１（ｅａｃｈ ６Ｈ，ｄ），１．６３（２Ｈ，ｍ），
２．８９（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ），３．３０（１Ｈ，
ｍ），３．５９（１Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｔ），
５．３０（２Ｈ，ｏｂｓ．ｑｕｉｎｔ），５．４６（１
Ｈ，ｓ），５．７７，５．８１（ｅａｃｈ １Ｈ，
ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ），６．６７（１Ｈ，ｄ
ｄ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ），８．２２（１Ｈ，ｓ）
【００７６】参考例６ ５−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−エトキシピリミ
ジンの合成 （ｉ）４−クロロ−６−ジメチルアミノ−５−ニトロピ
リミジンの調製 ４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン７．７６ｇ、
炭酸水素ナトリウム３．７０ｇ及びアセトン８０ｍｌの
混合物中に、氷冷下攪拌しつつ５０％ジメチルアミン水
溶液３．７９ｇをゆっくり滴加した。室温にて３０分攪
拌した後、３０分ごとに５０％ジメチルアミン水溶液
０．７ｇを３回加えた。減圧下に溶媒を留去し、残渣に
酢酸エチル７０ｍｌを加え４５℃に加温した後、不溶部
を濾別した。濾液を芒硝乾燥した後溶媒を留去し、残渣
にｎ−ヘキサンを加えてトリチュレートすることにより
結晶を析出させた。これを濾取することにより４−クロ
ロ−６−ジメチルアミノ−５−ニトロピリミジン７．５
３ｇを得た。
【００７７】（ii）４−ジメチルアミノ−６−エトキシ
−５−ニトロピリミジンの調製 （ｉ）で得た４−クロロ−６−ジメチルアミノ−５−ニ
トロピリミジン３．０４ｇ及びエタノール２０ｍｌの混
合物中に、水冷下攪拌しつつ６０％油性水素化ナトリウ
ム０．７２ｇをエタノール１０ｍｌ中に加えたものを滴
加した。室温にて１時間攪拌した後、２．５時間加熱還
流した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣に水を加え析
出した結晶を濾取した後、水で洗浄し、４−ジメチルア
ミノ−６−エトキシ−５−ニトロピリミジン２．５５ｇ
を得た。
【００７８】（iii)鉄粉３ｇ、酢酸０．３ｇ及び水２．
５ｍｌの混合物を３０分間加熱還流した後、８０℃に冷
却し、２−プロパノール１０ｍｌを加え、次いで４−ジ
メチルアミノ−６−エトキシ−５−ニトロピリミジン
２．３３ｇを徐々に加えた。同温度にて１時間攪拌した
後、４０℃まで冷却し、炭酸カリウム０．９ｇを水１．
５ｍｌに溶解させたものを加え更に１時間攪拌した。ア
セトンを加えた後、反応混合物をセライト濾過し、濾液
を減圧濃縮した。残渣に水を加えた後、エーテルにて抽
出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗、芒硝乾燥をへて溶
媒を留去し、標記化合物１．８０ｇを得た。
【００７９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＴＭＳ）：δ
＝１．４２（３Ｈ，ｔ），２．８８（６Ｈ，ｓ），３．
４７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ），８．
０５（１Ｈ，ｓ）
【００８０】実施例６ （Ｒ）−１−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘプチル）−３−（４−ジメチルアミノ−６−エト
キシピリミジン−５−イル）尿素（表−１中、化合物Ｎ
ｏ．１９）の合成 ５−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−エトキシピリミ
ジン０．６６ｇ，Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｒ）−２
−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘプチルアミ
ン１．２８ｇ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
ウンデク−７−エン０．５５ｇ及びジオキサン１０ｍｌ
の混合物を１００℃にて１６時間攪拌した後溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル、ｎ−ヘキサン２：１→３：１）にふした後、
エーテルに溶解させた。これを水、飽和食塩水で順次洗
浄後、芒硝乾燥をへて溶媒を留去し、残渣をｎ−ヘキサ
ンによりトリチュレートすることにより標記化合物０．
６３ｇを得た。
【００８１】融点：６２−６４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＴＭＳ）：δ＝０．８３
（３Ｈ，ｔ），１．２２（６Ｈ，ｍ），１．３２（３
Ｈ，ｔ），１．６２（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，
ｍ），２．９６（６Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，ｍ），
３．５５（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｑ），４．７
６（１Ｈ，ｔ），５．４４（１Ｈ，ｓ），５．８０，
５．８２（ｅａｃｈ １Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ
ｄ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ），６．７４（１Ｈ，ｄ
ｄ），８．１６（１Ｈ，ｓ）
【００８２】参考例７ ３−メチル−４−（１−メチルエトキシ）−１−フェニ
ル−５−ピラゾールカルボン酸の合成 （ｉ）３−メチル−４−（１−メチルエトキシ）−１−
フェニル−５−ピラゾールカルボン酸メチルの調製 ４−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−５−ピラ
ゾールカルボン酸メチル３．０２ｇ、沃化イソプロピル
２．４３ｇ、炭酸カリウム２．５２ｇ及びアセトン２０
ｍｌの混合物を攪拌しつつ１９時間加熱還流した後（途
中３時間後に沃化イソプロピル０．４４ｇ、炭酸カリウ
ム０．３６ｇを追加した）室温まで冷却し、塩を濾別し
た。濾液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒系 酢酸エチル、ｎ−ヘキ
サン１：７）にて精製し、３−メチル−４−（１−メチ
ルエトキシ）−１−フェニル−５−ピラゾールカルボン
酸メチル３．４２ｇを得た。
【００８３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＴＭＳ）：δ
＝１．３５（６Ｈ，ｄ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．
７８（３Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｏｂｓ．ｑｕｉｎ
ｔ），７．２６−７．４５（５Ｈ，ｍ） 同様にして １，３−ジメチル−４−（１−メチルエトキシ）−５−
ピラゾールカルボン酸メチル δ＝１．２９（６Ｈ，ｄ），２．１９（３Ｈ，ｓ），
３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．１
９（１Ｈ，ｏｂｓ．ｑｕｉｎｔ） ３−メチル−４−（１−メチルエトキシ）−１−（１−
メチルエチル）−５−ピラゾールカルボン酸メチル δ＝１．２８（６Ｈ，ｄ），１．４３（６Ｈ，ｄ），
２．２０（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．１
５（１Ｈ，ｏｂｓ．ｑｕｉｎｔ），５．３２（１Ｈ，ｏ
ｂｓ．ｑｕｉｎｔ） １−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチル−４−
（１−メチルエトキシ）−５−ピラゾールカルボン酸エ
チル δ＝１．２５（６Ｈ，ｄ），１．４０（３Ｈ，ｔ），
１．６２（９Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），４．１
２（１Ｈ，ｏｂｓ．ｑｕｉｎｔ），４．３５（２Ｈ，
ｑ）を得た。
【００８４】（ii）（ｉ）で得た３−メチル−４−（１
−メチルエトキシ）−１−フェニル−５−ピラゾールカ
ルボン酸メチル２．７４ｇのメタノール２０ｍｌ溶液
に、水酸化ナトリウム０．８０ｇを水５ｍｌに溶解させ
たものを加え、１．５時間加熱還流した。メタノールを
減圧下に留去した後、水を加え溶液とし、濃塩酸を加え
て結晶を析出させた。これを濾取し、水洗して３−メチ
ル−４−（１−メチルエトキシ）−１−フェニル−５−
ピラゾールカルボン酸２．５３ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＴＭＳ）：δ＝１．４１
（６Ｈ，ｄ），２．３６（３Ｈ，ｓ），４．５５（１
Ｈ，ｏｂｓ．ｑｕｉｎｔ），７．３９−７．４５（５
Ｈ，ｍ） 同様にして １，３−ジメチル−４−（１−メチルエトキシ）−５−
ピラゾールカルボン酸1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＴＭＳ）：δ＝１．３７
（６Ｈ，ｄ），２．２７（３Ｈ，ｓ），４．０７（３
Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｏｂｓ．ｑｕｉｎｔ） ３−メチル−４−（１−メチルエトキシ）−１−（１−
メチルエチル）−５−ピラゾールカルボン酸1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＴＭＳ）：δ＝１．３７
（６Ｈ，ｄ），１．４４（６Ｈ，ｄ），２．２９（３
Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｏｂｓ．ｑｕｉｎｔ），
５．４６（１Ｈ，ｏｂｓ．ｑｕｉｎｔ） １−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチル−４−
（１−メチルエトキシ）−５−ピラゾールカルボン酸1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＴＭＳ）：δ＝１．３８
（６Ｈ，ｄ），１．６９（９Ｈ，ｓ），２．２７（３
Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｏｂｓ．ｑｕｉｎｔ）を得
た。
【００８５】実施例７ （Ｒ）−１−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘプチル）−３−（３−メチル−４−（１−メチル
エトキシ）−１−フェニルピラゾール−５−イル）尿素
（表−３中、化合物Ｎｏ．４６）の合成 ３−メチル−４−（１−メチルエトキシ）−１−フェニ
ル−５−ピラゾールカルボン酸０．９１ｇ、ジフェニル
ホスホリルアジド０．９６ｇ、トリエチルアミン０．４
３ｇ及びトルエン１５ｍｌの混合物を８０℃にて３時間
攪拌した後氷冷した。これを氷冷下攪拌しつつ（Ｒ）−
２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘプチルア
ミン０．８２ｇをトルエン８ｍｌに溶解したものに加え
た。室温にて３時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒系 酢酸エチル、ｎ−ヘキサン１：３→１：２）
にて精製し、標記化合物１．４２ｇを得た。
【００８６】融点：１２５．５−１２６．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＴＭＳ）：δ＝０．８３
（３Ｈ，ｔ），１．２０（６Ｈ，ｄ），１．２１（６
Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，
ｓ），２．８６（１Ｈ，ｏｂｓ．ｑｕｉｎｔ），３．３
６（１Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｍ），４．１２（１
Ｈ，ｏｂｓ．ｑｕｉｎｔ），５．３４（１Ｈ，ｔ），
５．７０（１Ｈ，ｓ），５．７６，５．８０（ｅａｃｈ
１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ），６．６６（１
Ｈ，ｄｄ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ），７．３１−７．
４３（５Ｈ，ｍ）
【００８７】実施例８ （Ｒ）−１−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘプチル）−３−（１，３ジメチル−４−（１−メ
チルエトキシ）ピラゾール−５−イル）尿素（表−３
中、化合物Ｎｏ．４７）の合成 実施例７における３−メチル−４−（１−メチルエトキ
シ）−１−フェニル−５−ピラゾールカルボン酸のかわ
りに１，３−ジメチル−４−（１−メチルエトキシ）−
５−ピラゾールカルボン酸を用い、実施例７と同様の方
法で標記化合物を得た。
【００８８】融点：１２３−１２４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＴＭＳ）：δ＝０．８１
（３Ｈ，ｔ），１．１６（６Ｈ，ｄ），１．２２（６
Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，
ｓ），２．８８（１Ｈ，ｏｂｓ．ｑｕｉｎｔ），３．３
５（１Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．５５（１
Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｏｂｓ．ｑｕｉｎｔ），
４．８８（１Ｈ，ｔ），５．８２，５．８４（ｅａｃｈ
１Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｓ），６．５９（１
Ｈ，ｄｄ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ），６．７３（１
Ｈ，ｄｄ）
【００８９】実施例９ （Ｒ）−１−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘプチル）−３−（３−メチル−４−（１−メチル
エトキシ）−１−（１−メチルエチル）ピラゾール−５
−イル）尿素（表−３中、化合物Ｎｏ．４８）の合成 実施例７における３−メチル−４−（１−メチルエトキ
シ）−１−フェニル−５−ピラゾールカルボン酸のかわ
りに３−メチル−４−（１−メチルエトキシ）−１−
（１−メチルエチル）−５−ピラゾールカルボン酸を用
い、実施例７と同様の方法で標記化合物を無定形固体と
して得た。
【００９０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＴＭＳ）：δ
＝０．８３（３Ｈ，ｔ），１．１６（６Ｈ，ｄ），１．
２２（６Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄｄ），１．６１
（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．８７（１
Ｈ，ｏｂｓ．ｑｕｉｎｔ），３．３５（１Ｈ，ｍ），
３．５４（１Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｏｂｓ．ｑｕ
ｉｎｔ），４．３１（１Ｈ，ｏｂｓ．ｑｕｉｎｔ），
４．９１（１Ｈ，ｔ），５．８０（２Ｈ，ｓ），５．８
２（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ），６．６６
（１Ｈ，ｄｄ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ）
【００９１】実施例１０ （Ｒ）−１−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘプチル）−３−（１−（１，１−ジメチルエチ
ル）−３−メチル−４−（１−メチルエトキシ）ピラゾ
ール−５−イル）尿素（表−３中、化合物Ｎｏ．４９）
の合成 実施例７における３−メチル−４−（１−メチルエトキ
シ）−１−フェニル−５−ピラゾールカルボン酸のかわ
りに１−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチル−４
−（１−メチルエトキシ）−５−ピラゾールカルボン酸
を用い、実施例７と同様の方法で標記化合物を得た。
【００９２】融点９８．５〜９９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＴＭＳ）：δ＝０．８３
（３Ｈ，ｔ），１．１７（６Ｈ，ｄ），１．２２（６
Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６２（２Ｈ，
ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．８６（１Ｈ，ｏｂ
ｓ．ｑｕｉｎｔ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．５１
（１Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｏｂｓ．ｑｕｉｎ
ｔ），４．８６（１Ｈ，ｔ），５．５０（１Ｈ，ｓ），
５．８０（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ），６．
６６（１Ｈ，ｄｄ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ）
【００９３】実施例１１ （Ｒ）−１−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘプチル）−３−（４−エトキシカルボニル−１−
フェニルピラゾール−５−イル）尿素（表−３中、化合
物Ｎｏ．５０）の合成 ５−アミノ−１−フェニルピラゾール−４−カルボン酸
エチル１．１６ｇ及び塩化メチレン１０ｍｌの混合物
に、氷冷下攪拌しつつビス（トリクロロメチル）カーボ
ネート０．５３ｇ、ついでトリエチルアミン１．１１ｇ
を滴加した後、４時間加熱還流した。室温まで冷却した
後、（Ｒ）−２−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘプチルアミン１．１８ｇを塩化メチレン３ｍｌに
溶解させたものを加え、室温にて２時間攪拌した。溶媒
を留去した後注水し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄した後、芒硝乾燥をへて溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒系 酢酸エチル、ｎ−ヘキサン２：５）にて精製
し、標記化合物１．９４ｇを無定形固体として得た。
【００９４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＴＭＳ）：δ
＝０．８２（３Ｈ，ｔ），１．２０（６Ｈ，ｍ），１．
３５（３Ｈ，ｔ），１．５４（２Ｈ，ｍ），２．７８
（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），３．４５（１
Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｑ），４．８３（１Ｈ，
ｔ），５．８８，５．９０（ｅａｃｈ １Ｈ，ｓ），
６．５７（１Ｈ，ｄｄ），６．７１−６．８２（２Ｈ，
ｍ），７．３２−７．５２（５Ｈ＋１Ｈ，ｍ），７．９
４（１Ｈ，ｓ）
【００９５】実施例１２ （Ｒ）−１−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘプチル）−３−（３，５−ジ−２−ピリジル−４
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）尿素（表−
４中、化合物Ｎｏ．８６）の合成 ４−アミノ−３，５−ジ−２−ピリジル−４Ｈ−１，
２，４−トリアゾール１．１９ｇ及び塩化メチレン１０
ｍｌの混合物に、氷冷下攪拌しつつビス（トリクロロメ
チル）カーボネート０．５３ｇ、ついでトリエチルアミ
ン１．１１ｇを滴加した後、１７時間加熱還流した（途
中、１４時間目にビス（トリクロロメチル）カーボネー
ト０．５３ｇおよびトリエチルアミン１．１１ｇを追加
した。）。室温まで冷却した後、（Ｒ）−２−（２，３
−メチレンジオキシフェニル）ヘプチルアミン１．１８
ｇを塩化メチレン３ｍｌに溶解させたものを加え、室温
にて６時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水で洗浄し
た後、芒硝乾燥をへて溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒系 酢酸エチル、
アセトン７：１→５：１）にて精製し、標記化合物１．
６６ｇを得た。
【００９６】融点：１６２−１６３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＴＭＳ）：δ＝０．７９
（３Ｈ，ｔ），１．１２（６Ｈ，ｍ），１．４９（２
Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｏｂｓ．ｑｕｉｎｔ），
３．３３（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｍ），５．８
０，５．８２（ｅａｃｈ１Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，
ｂｒ．ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ），６．６１−６．
６８（２Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄｄ），７．８６
（２Ｈ，ｄｔ），８．２２（２Ｈ，ｄ），８．５３（２
Ｈ，ｄ），９．３３（１Ｈ，ｓ） 上記表−１〜４に示した化合物は上記実施例１〜１２と
同様の方法により合成することができる。
【００９７】試験例 本発明の化合物のＡＣＡＴ阻害作用を以下の方法により
測定した。ＡＣＡＴの活性の測定はヒト肝臓癌細胞由来
のＨｅｐＧ２細胞を用いた。同細胞の培養液中へ放射標
識されたオレイン酸−ウシ血清アルブミン複合体を添加
し、細胞内にて放射標識オレイン酸から形成された放射
標識コレステロールオリエートの量を測定することによ
り求めた。したがって、ＡＣＡＴを阻害する本発明の化
合物の活性は、被験薬を加えない対照郡のコレステロー
ルオリエート生成量を各濃度（μＭ）の被験薬を加えた
ものが何パーセント低下させたのかを求め、それよりＩ
Ｃ５０値、すなわち酵素の５０％表出を阻害するのに必
要な被験化合物の濃度で表した。その結果を下記表−５
に示す。
【００９８】
【表８】
【００９９】
【発明の効果】上記試験例からも明らかなように本発明
の化合物は強力なＡＣＡＴ阻害活性を有しており、高脂
血治療薬またはアテローム性動脈硬化症の治療薬として
の用途が期待される。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/12 ２３７ 8829−4Ｃ ２４９ 8829−4Ｃ 405/14 ２４９ 8829−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＸ ＡＤＮ 9360−4Ｃ (72)発明者 鈴木 裕子 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記一般式（Ｉ）中、環Ａは５または６員環の含窒素
    芳香環を表し、Ｒ1 はＣ 1 〜Ｃ8 のアルキル基を表し、
    Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ独立してＣ1 〜Ｃ5 のアルキ
    ル基、置換基を有していてもよいフェニル基もしくはピ
    ペラジノ基、ピリジル基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基、 【化２】 （Ｒ5 およびＲ6 はそれぞれ独立して水素原子またはＣ
    1 〜Ｃ5 のアルキル基を表すが、Ｒ5 とＲ6 は連結して
    Ｃ3 〜Ｃ6 のアルキレン基を形成してもよい。）で表さ
    れるアミノ基、モルホリノ基、カルボキシル基またはＣ
    2 〜Ｃ4 のアルキルオキシカルボニル基を表すが、Ｒ2
    とＲ3 はアミノ基と結合している環Ａ上の原子に隣接し
    た２つの原子に結合し、Ｒ4 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ
    5 のアルキル基を表し、ｍは１または２を表す。）で表
    される１−フェニルエチル−３−置換尿素誘導体または
    その薬学的に許容される塩。
JP26032592A 1992-09-29 1992-09-29 １−フェニルエチル−３−置換尿素誘導体 Pending JPH06122682A (ja)

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CA002107196A CA2107196A1 (en) 1992-09-29 1993-09-28 Carboxamide derivatives
EP93115714A EP0591830A1 (en) 1992-09-29 1993-09-29 Carboxamide and urea derivatives having ACAT-inhibiting activityM
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996003378A1 (en) * 1994-07-26 1996-02-08 Sankyo Company, Limited N-phenylated amide and urea derivatives

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WO1996003378A1 (en) * 1994-07-26 1996-02-08 Sankyo Company, Limited N-phenylated amide and urea derivatives

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