JPH04505760A

JPH04505760A - Ａｚｔの副作用および毒性からの保護方法

Info

Publication number: JPH04505760A
Application number: JP2507819A
Authority: JP
Inventors: シャイン，フィリップ・エス
Original assignee: ユー・エス・バイオサイエンス
Priority date: 1989-05-24
Filing date: 1990-05-09
Publication date: 1992-10-08
Also published as: CA2057900A1; AU5667990A; AU638251B2; EP0473673A1; WO1990014007A1; US5804571A; EP0473673A4

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ＡＺＴの副作用および毒性からの保護方法発明の背景後天性免疫不全症候群（エイズ）およびエイズ−関連合併症の病因たるヒト免疫不全症候群ウィルス（ＨＩＶ）の薬剤治療はアジドチミジン（３”−アジド−３ ′−デオキシチミジン、シトプシン［Ｒｅｔｒｏｖｉｒ］　、またはＡＺＴ）を含む。エイズに関し臨床的利点が報告されている［ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メデインン（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１９８７　；　３１７　：１８５−９１］一方、ひどい逆反応、特に骨髄抑制が観察されている。エイズ患者の治療でのＡＺＴ毒性の研究において、悪心、筋肉痛、不眠、およびひどい頭痛が、プラセポを投与した者と比較して、より頻繁にＡＺＴ受容者によって報告されている。ＡＺＴ群の患者のほとんどにおいて数週間内で大赤血球症が発生、ＡＺＴ受容者の２４パーセントおよびブラセボ受容者の４パーセントで７５／デシリ、トル以下のヘモグロビン濃度を伴う貧血（Ｐは０．００１未満）が発生＋ＡＺＴ受容者の２１パーセントおよびブラセボ受容者の４パーセントは複数回の赤血球の輸血を要した（Ｐは０．００１未満）：好中球減少症（５００個細胞／ｍｍ３未満）がブラセボ受容者の２パーセントに比しＡＺＴ受容者の１６バーセントで発生した（Ｐは０．００１未満）、二ニー・イングランド・ジャーナル・オブ・メデイシ７　（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１９８７　；３１７　：　１９２−９７゜該ＨＩＶウィルスはヒトの免疫系を抑制し、エイズ患者をして、特段の事情のない通常は限り死すべきものではないと考えられる病気に至らしめる。その結果、ＡＺＴは患者の免疫系および病気に対する耐性をさらに抑制する量で投与することができない。しばしば、貧血は重要な健康問題となり、患者はしばしば複数回の血液の輸血を必要とする。さらに、ＨＩＶのある株がＡＺＴに耐性であり、高ＡＺＴｉＲ与量が効果的であるために必要であることが最近観察されている。

本発明は、ＡＺＴの有効な治療効果に対する有意な害なくして、ＡＺＴで治療されるべきエイズまたはエイズ−関連合併症患者で毒性および逆反応を減少させることに指向される。

発明の概要本発明は、Ｓ−ω（ω−アミノ−アルキルアミノ）アルキルニ水素ホスホロチオアート、特に５−２−　（３−アミノプロピルアミノ）エチルニ水素ボスホロチオアートおよびＳ−３（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピルニ水素ホスホロチオアートまたはその誘導体の経口および静脈内投与により、ＡＺＴで治療されるべきエイズおよびエイズ−関連合併症患者の治療に伴う毒性および逆反応を減少させる方法に指向される。

発明の詳細な記載本発明は、有効量のＳ−ω（ω−アミノアルキルアミノ）アルキルニ水素ホスホロチオアート、特に５−３−　（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピルニ水素ホスホロチオアートおよびＳ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルニ水素ホスホロチオアートおよびその医薬上許容される塩または水和物を治療を受けるべき患者に経口または静脈内投与することを特徴とするエイズまたはエイズ −関連合併症治療で投与したＡＺＴの副作用または副反応および毒性を減少させる方法に指向される。

該ホスホロチオエートの経口投与が望ましい。経口投与では、経口投与可能ないずれの投与形のホスホロチオアートの製剤も考えられる。かかる投与形は錠剤、カプセル剤、カブレノド、液剤等を包含する。Ｓ−３−（３−メチルアミノ−プロピルアミン）プロピル二水素ホスホロチオアートおよびその塩または水和物は特に有用な経口剤である。該経口投与形は、アジドチミジンを患者に投与する０〜６０分前、好ましくは１５分前に投与する。

経口投与する本発明の化合物の有効量としては、アジドチミジンの副作用または副反応および毒性の減少に資するであろう（１ずれの量も考えられる。例えば、約２００ｍｇ〜２ｇ／ｍ’患者体表面積の間の用量が考えられ、１日につき８ｇ／ｍ”患者体表面積までの合計用量を投与する。好ましい用量は６時間毎のｌ　ｇ／ｍ”患者体表面積である。

本発明の経口投与形には医薬上許容される不活性成分を含有させることができる。かかる不活性成分としては、当該化合物の活性に干渉しない医薬担体、賦形剤、添加剤等が考えられる。また、投与形のサイズを調節するのを望む場合には、クレイまたは石実質土のごとき添加剤を利用することができる。

さらに、賦形剤および担体のごとき成分が該投与形の所望の物理特性を付与するのに必要となる場合かある。かかる物理特性は、例えば、放出速度、該投与形のテキスチャーおよびサイズである。経口投与形で有用な賦形剤および担体の例はミツロウ、ヒマワックス、グリコワックスおよびカルナウバワックスのごときワックス、メチルセルロース、エチルセルロース、カルホキジメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒコドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのごときセルロース化合物、ポリ塩化ビニル、ポリビニルピロリドン、ステアリルアルコール、グリセリンモノステアレート、ポリメタクリレート、メチルメタクリレートおよびエチレングリコールジメタクリレートのごときメタクリレート化合物、ポリエチレングリコールおよび親水性ゴム類である。

また、本発明によれば、前記組成物を患者へ投与するのに適した液体ベースの投与形か提供される。この投与肘用の液体ベースは、前記化合物の活性を失わせたり、患者に害を与えたりすることなく、この組成物を患者の体内に輸送できるいかなる液体であってもよい。

このような液体の例は等張溶液である。この等張溶液は砂糖のような従来の添加剤を含有していてもよい。これらの溶液は経口投与用および静脈内投与用の組成物の調製に使用することができる。

ホスホロチオアートを静脈内投与する場合、特に好ましいのは、アジドチミジン薬剤を投与する１５〜３０分前に、緩衝水溶液中に含有させて静脈内に点滴することである。Ｓ−２−（３−アミノプロピルアミ／）エチルニ水素ホスホロチオアートは特に有用な静脈内投与用の薬剤である。

このように、本発明の組成物は、公知の手段を用いた公知の手順に従って混合してよい。

静脈内投与される本発明の化合物の有効量としては、アジドチミジンの副作用や副反応および毒性を低減するのに役立つ量が考えられる。例えば、患者の体表面積１ｍ８あたり約５０〜約２，５００ｍｇの投薬量が考えられる。本発明による好ましい投薬量は患者の体表面積１　ｍ　２あたり約３００〜約１，０００ｍｇであり、最も好ましい投薬量は患者の体表面積１　ｍ　ｚあたり７４０ｍｇである。活性成分は１回または数回の服用量で投与してよい。

Ｓ−ω（ω−アミノアルキルアミ／）アルキルニ水素ホスホロチオアートは、以下のように表すことができる：ＲＮＨ（ＣｎＨ２，１）ＮＨ（Ｃ，Ｈ，ｌ、）ＳＰＯ３Ｈ。

［式中、Ｒは水素、または１〜７個の炭素原子を含むアルキル基であり、各ｎは独立して２〜６の値を有する］。水和物やアルカリ金属塩のような薬学的に許容される誘導体は本発明の範囲内に属すると考えられる。このような化合物は、パイパー（Ｐｉｐｅｒ）らの米国特許第３，８９２，８２４号に開示されており、その開示内容は参考資料として援用する。

Ｓ−３−（３−メチルアミツブコピルアミノ）プロピルニ水素ホスホロチオアートは、以下のように表すことができる：ＣＨ，−ＮＨ−（ＣＨＩ）３−ＮＨ−（ＣＨｔ）ｓ−３−ＰＯ３ＨｚＳ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルニ水素ホスホロチオアートは、以下のように表すことができる：ＮＨ，−（ＣＨＩ）３−ＮＨ−（ＣＨ，）ｔ−５ＰＯ，Ｈ。

大嵐別本発明の実施例は以下の通りである。

大奥■ユＳ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルニ水素ホスホロチオアートは、以下の手順に従って調製できる：４８％臭化水素酸（２０Ｑｍｌ）中、２−（３− アミノプロピルアミノ）エタノール（２５，０ｇ、０．２１２モル）の溶液を、３５ｍ１の蒸留物が集まるまで蒸留した。この溶液を還流し、定期的に、さらに蒸留物を採集した。７回の蒸留期間に取り出した蒸留物の全量は、１６０ｍ１、すなわち４８％臭化水素酸の最初の量の８０％であり、連続的に沸騰させた時間は４８時間であった。次いで、メタノールを数回に分けて添加することにより、残留溶液を減圧下で蒸発乾固した。アセトンを用いて結晶性の残渣を徹底的に粉砕し、採集し、漏斗上にてアセトンで洗浄した。生成物を漏斗上で押さえ付けて、できる限り乾燥させた後、わずかに過剰量の沸騰メタノールに溶解し、その溶液を濾過した。濾液にアセトンを添加すると、純粋なＮ−（２−ブロモエチル） −１，３−プロパンジアミン・ジハイドロブロマイドが無色の結晶として沈殿し、これらを五酸化リン上で真空乾燥させた；収量５８．０ｇ（８０％）、ｍｐ、２０５〜２０６°Ｃ０トリソジウムホスホロチオアート（６，９３ｇ、３８．５ミリモル）を、水浴（１５〜２０°Ｃ）によって外部から冷却した水（３８ｍｌ）に、撹拌しなから、少量づつ徐々に添加した。得られた懸濁液に、Ｎ−（２− ブロモエチル）−１、３−プロパンジアミン・ジハイドロブロマイド（１３，３ｇ、３８８ミリモル）を添加した。数分後には、完全な溶液となったが、引き続き外部から１５〜２０°Ｃに冷却しながら、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９ｍｌ）を添加した。

この溶液を約２０′Ｃで９０分間撹拌した後、メタノール（２５０ｍｌ）中に注ぎ込み、その混合物を４°Ｃて一晩冷蔵した。形成した白い沈殿を採集し、漏斗上で押さえ付けて、できる限り乾燥させた。

この固形物を水（４０ｍｌ）に溶解し、その溶液を濾過した。メタノール（２５０ｍｌ）を添加すると、上記生成物が再沈殿した。この混合物を約１時間冷蔵した後、生成物を漏斗上に採集し、最初はメタノールで洗浄し、最終的にはエーテルで洗浄した。白色の固形物を室温で真空乾燥し、次いで、実験室の周囲温度に５時間暴露し、窒素雰囲気下で瓶詰めし、冷凍庫に保存した。Ｓ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルニ水素ホスホロチオアート・−水和物［ｍｐ。

１６０〜１６１°Ｃ（分解）］の収量は、８．１５ｇ（９１％）であった。

元素分析　Ｃ，Ｈ，、Ｎ、Ｏ，ＰＳ−Ｈ，Ｏとして計算値（％’）：Ｃ１２５，８６；Ｈ１７，３８；Ｎ、１２．０７実測値（％）：　Ｃ１２５，８３：　Ｈ１７，２７；　Ｎ、１１．８１Ｓ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピルニ水素ホスホロチオアートは以下の手順に従って製造できる：Ｎ−メチルーＮ、Ｎ’−）ジメチレンビス−ｐ−トルエンスルホンアミド（１）の製造；新たに調製したＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中、塩化ｐ−トルエンスルホニル９０．８ｇ　（０，４７６モル）の溶液を、温度か４０°Ｃを超えないような速度にて、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中、Ｎ− メチル−１，３−プロパンジアミン４１．９ｇ　（０，４７６モル）の撹拌溶液に、適度に外部冷却を行いながら４５分間にわたって加える。該混合物を室温にて４５分間以上撹拌し、次いで冷水（１，２リツトル）中に注ぐ。沈殿した白色ガム状物を放置して固形化させる。粗生成物を収集し、粉砕し、水で十分に洗浄する。エタノールから再結晶し、純生成物を得る。融点９３℃（コフラー・ハイツ／＼ンク（Ｋｏｆｌｅｒ　Ｈｅ１ｚｂａｎｋ）　、収率７９％（７４，４ｇ）。

元素分析　Ｃｌ−Ｈ２４ＮｔＯ，Ｓｔとして計算値（％）：Ｃ，５４，５２；Ｈ，６，１０：Ｓ、１６．１７測定値（％）・Ｃ，５４，３３；Ｈ，５，９２；Ｓ、１６．４酢酸３−クロロプロピル（２）の製造；無水酢酸１１４ｇ　（１，１２モル）を細流にて３−クロロ−１−プロパツール９４．５ｇ　（１，００モル）および氷酢酸（５０ｍｌ）の撹拌混合物に加える。該溶液を２時間還流し、冷却し、水（２００ｍｌ）中に注ぐ。層を分離し、水層を十分にエチルエーテル（１００ｍ１部で５回）で抽出する。最初の有機層を該エチルエーテル溶液と香し、得られた溶液を水で数回、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、最後に水で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯＪ溶液を減圧下にて分別蒸留し、（２）を得る。沸点６３〜６６°Ｃ（１２〜１４ｍｍ）［ジー・エム・ペンネットおよびエフ・ヒースコート（Ｇ、Ｍ。

Ｂ　ｅｎｎｅｔおよびＦ　、　Ｈｅａｔｈｃｏａｔ）　、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ−（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、２６８（１９２９）：沸点６６°Ｃ（１４ｍｍ）］、収率８０％（１０９ｇ）。

トリソジウムホスホロチオアートの製造；塩化チオホスホリル５６．５ｇ　（０，３３３モル）を水酸化ナトリウム（水５００ｍ１中に８０．０ｇ　（２，００モル））の溶液に加え、該混合物をマグネチノクスターラーで激しく撹拌しながら８３〜８４°Ｃに加熱する。ついで、熱源（グラス−コール（Ｇｌａｓ−Ｃｏｌ）マントル）を直ちに取り外し、該混合物を水浴を用いて速やかに７５〜７７ ℃に冷却する。該水浴を取り外すと、激しく撹拌した混合物の温度は自発的に徐々に上昇する。温度を８３〜８４°Ｃまで上昇させ、該混合物を７５〜７７°Ｃまで速やかに再冷する。冷却および自発的温度上昇を交互に行う操作を約６回、または未反応の塩化チオホスホリルがほとんど残っておらず、もはや自発的な温度上昇が起こらなくなるまで繰り返す。次いで、塩化チオホスホリルの油状小滴がなくなるまで、黄色の該混合物を８２〜８４°Ｃにて連続的に撹拌しながら加熱する。［要する全反応時間は約１時間である。

反応時間はてきる限り短いことが望ましい。］　該Ｕ６物が透明になった直後、速やかに約４°Ｃの氷水浴中にて冷却する。該溶液を冷却すると、結晶性水和形の生成物が沈殿し始める。次いで、該混合物を冷蔵庫中、４℃にて約１６時間放置する。結晶沈殿物を冷濾液を用いて収集し、漏斗上、できる限り乾燥させて加圧し、無水エタノール（１００ｍｌ）で洗浄する。次いで沈殿物を漏斗から取り出し、水（２５０ｍｌ）中に４５°Ｃにて溶かす。該溶液を直ちに濾過する。無水エタノール（２００ｍｌ）を該濾液に撹拌しながら徐々に添加し、次いで該混合物を冷水浴において約２０’Ｃに冷却する。

沈殿生成物を収集し、エタノール（１００ｍｌ）で洗浄する。次いで該生成物を乾燥メタノール（６００ｍｌ）に加え、得られた混合物を無水条件下で１．５時間撹拌することにより脱水する。白色メタノール不溶性固体を収集し、五酸化リン上、真空下、１００℃にて約３０分間乾燥させる。かくして得られた無水チオリン酸トリナトリウムは総計約５０ｇ（収率８３％）の白色粉末であり、無水条件下、冷凍庫中にて貯蔵する。

Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ’−メチルトリメチレンビス−ｐ−）ルエンスルホンアミド（３）　のｕａ＋Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２，５ｍ１）中、（１）３９．５ｇ（０，１００モル）の溶液を、適度に外部冷却を行い、温度を約３０°Ｃに維持しながら１時間にわたって、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）中、水素化ナトリウム（６０％の油分散体４．ＯＯｇ、ＮａＨ（０，１００モル））の撹拌懸濁液に加える。該混合物を室温にて１時間以上撹拌し、実質的に透明な溶液を得る。

新たに蒸留した（２）１３．５ｇ　（０，１００モル）を加え、得られた混合物を室温にて４２時間撹拌する。ついで該混合物を８０〜８５°Ｃにて２時間加熱する。大部分の溶媒を、真空下、蒸留により除去し、残りの赤色−橙色シロノブをベンゼン（２５０ｍｌ）に溶かす。該ベンゼン溶液を水（４Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ，）させる。減圧下で蒸発させることによりベンゼンを除去し、それとして用いられる橙色油を得る。

Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ′−メチル−１，３−プロパンジアミン・三臭化水素酸塩（４）の製造；前記粗製（３）（４６，５ｇ）および４８％ＨＢｒ（５００ｍｌ）の撹拌混合物を一夜還流し、次いで、８時間の間に留出物３００ｍ１が収集されるまで、３３ｃｍヴイグロイックス（Ｖ　ｉｇｒｅｕｘ）カラムを介してゆっくりと蒸留する。残りの溶液を冷却し、ノリノド（Ｎｏｒｉｔ）で処理し１．濾過（セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）　）　Ｌ、ＭｅＯＨを少しずつ加えて蒸発乾固する（アスピレータ−、ロータリーエバポレーター、７０℃までの浴槽）。残渣をＭｅＯＨ（ノリノド）−Ｅ　ｔ、ｏおよびＭｅＯＨから連続的に再結晶し、純粋な（４）を得る。

融点２２０〜２２２°Ｃ（分解）、収率４０％（１３，８ｇ）。

元素分析　Ｃ？Ｈ＋ｅＢｒＮｚ”　２ＨＢｒとして計算値（％）：Ｃ，２２，６６；Ｈ，５，１６；Ｂｒ、６４．６２Ｎ、７．５５測定値（％）：Ｃ，２２，６９；Ｈ，５，２２；Ｂｒ、６４．４８Ｎ、７．６８Ｓ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピルニ水素ホスホロチオアート（５）三水和物の製造固体（４）（７，８０ｇ、２１．０ｍｍｏ　Ｉ）を、水（２０ｍ、Ｉ）中の、Ｎ　ａ　３Ｓ　ＰＯ２（３，６０ｇ、２０．０ｍｍｏ　Ｉ）の撹拌された部分溶液に一回で加える。混合物（これは直ちに透明になる）を、２５〜３０°Ｃで１．７５時間撹拌し、ＤＭＦ　（８０ｍｌ）中に注ぎ、−夜冷法する。沈殿物を集め、水（２０ｍｌ）に溶解し、Ｅ　ｔ　ＯＨを加えて再沈殿させる。結晶生成物をＥｔＯＨによって集め、ＥｔＯＨついでＥ　ｔ　、０で順次洗浄し、風乾し、ついで５０％の一定相対湿度で平衡させて、純な（５）− ３Ｈ，Ｏ（融点１１５〜１２０’Ｃ）　ヲ収率８５％で得る（５．０４ｇ）。

元素分析　Ｃ，Ｈ，、Ｎ、０３ＰＳ・３Ｈ，Ｏとして計算値（％）：Ｃ２８，３７、Ｈ８，５０、Ｎ９．４５、Ｐ　１０．４５、Ｐ　１０．４５、Ｓ　１０．８２実測値（％）：Ｃ２８，３５、Ｈ８，３２、Ｎ９．４８、Ｐ　１０．５７、Ｓ１０．９１３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロパンチオール・二塩酸（６）の製造前記（５）の製造を繰り返しく４を２１．６ｍｍｏ　］、Ｎａ５ＳＰ○３を２０．６ｍｍｏ　Ｉ）　、Ｎ２０−Ｅ　ｔＯＨからの再沈殿生成物を、さらに特徴づけすることなく（６）への変換に使用する。該サンプルを３Ｎ　ＭＣＩ　（３０ｍｌ）に溶解し、該溶液を沸騰水浴中で１０分間加熱する。冷却した溶液をＥｔＯＨ（３００ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ、Ｏ（２００ｍｌ）を加える。濁った混合物を一夜冷凍しつつ、結晶固体を分離する。この、窒素下で集め窒素圧下で吸引乾燥した物質をＭｅＣＩＨ（１００ｍｌ）に溶解し、ＥｔＯＨ（５００ｍｌ）、ついで乾燥ＨＣＩのＥｔＯＨ溶液（３Ｎ、２５ｍ１）を加える。容易に分かれる結晶（６）を窒素下に集め、ＥｔＯＨついでＥｔ、○で洗浄し、真空中（２５〜３０℃、Ｐ、○、）乾燥する。総酸率は５８％（２，８０ｇ）であった（融点２４４〜２４６°Ｃ分解）。

元素分析　Ｃ、Ｈ、、Ｎ　、Ｓ・２ＨＣＩとして計算値（％’）：Ｃ３５，７４、Ｈ８５７、Ｎ１１．９１、Ｓ　１３．６３、ＳＨ１４，０６実測値（％）：Ｃ３５，５９、Ｈ８，６９、Ｎ　１１．８６、Ｓ　１３．４４、ＳＨ１４，２８マウスの造血系に対する毒性を評価するのに、外因性牌コロニー（ＣＦＵ−３）アッセイを用いた。適当な数のマウス骨細胞を、致死照射した同系マウスに注入（静脈内）する（ホドウソン、シー・ニス（Ｈｏｄｇｓｏｎ、　Ｇ、　Ｓ、　）およびブラッドリー、ティー・アール（Ｂｒａｄｌｅｙ。

Ｔ、　Ｒ，）、ｒ５−ＦＵ処理で生存した造血幹細胞の特性　プレＣＦＵ−８細胞の証拠か？　（Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　ｔ（ａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ　Ｓｔｅｍ　ＣｅｌｌｓＳｕｒｖｉｖｉｎｇ　５−ＦＬＩ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：　Ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｆｏｒ　ａ　ｐｒｅ−ＣＦＵ−３Ｃｅ１ｌ？）　ｊネイチャー　（Ｎａｔｕｒｅ）　、２８１：３８１．１９７９参照）。

９または１０日目間、コロニーを受容体の肺臓中に見い出す。注入した細胞数と肺臓コロニー数との間には直線関係がある。該肺臓コロニーは単一細胞の由来てあり、赤血球系、顆粒球系および骨髄巨核球系細胞を含む。

５−３−　（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピルニ水素ホスホロチオアート（乳酸前リンガー液および５％デキストロース（炭酸水素ナトリウムでｐＨ７，２〜７３に調整）に使用直前に４℃にて溶解したもの）を、９００ｍｇ／Ｋｇにて経口投与し、次いで３０分以内にＡＺＴ　（使用前に滅菌水に２０ｍｇＡＺＴ／ｍｌにて溶解したもの）を、４００ｍｇ／Ｋｇにて腹腔的投与する。

薬物投与の２０時間後に、各マウスを犠牲にし、骨髄を大腿からマノコイ（ＭｃＣｏｙ″５）５Ａ培地（ジー・アイ・ビー・コム　グランド　アイランド（ＧＩＢＣｏｍ　Ｇｒａｎｄ　ｌ５ｌａｎｄ）　、ニューヨーク（Ｎｅｗ　ｙｏｒｋ））中に氷上にとった。有核骨髄細胞を定量し、同系受容マウスに８００ｒａｄの全身照射の１時間後に、５ｘｌＯ’個の細胞を静脈内注射した。９日後、受容動物を犠牲にし、肺臓を摘出し、ブーリン（Ｂｏｕｌｉｎ’　ｓ）溶液中で固定した。次いで表面コロニーを計数した。

ＣＦＵ−Ｓアッセイ時間　ＣＦｔｌ−Ｓ生存薬物処理　（薬物投与後の時間）（対照に対する％）Ｓ−３−（３−メチルアミｌプロピルアミハブ■ビル　ニ水素　本スネａチオアート９００ｍｇ／ｋｇ経口　２０時間　６８％その３０分以内にＡＺＴ。

４００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内ＡＺＴ、４００ｍｇ／ｋｇ腹腔内　２０時間　１８％実施例４Ｓ−３−（３−メチルアミ／プロピルアミノ）プロビルニ水素ホスホロチオアート（１０００ｍｇ）を等供液に懸濁する。こうして懸濁した５−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロビルニ水素ホスホロチオアート（２００ｍｇ／体表面積ｍ　！　）を、ＡＺＴで治療中の患者の静脈内に、ＡＺＴ投与の２０分前に投与する。

実施例５Ｓ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロビルニ水素ホスホロチオアー）　（５００ｍｇ）を等供液に懸濁する。こうして懸濁した５−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピル二水素ホスホロチオアート（５００ｍｇ／体表面積ｍ”）を、ＡＺＴで治療中の患者に、ＡＺＴ投与の２５分前に投与する。

実施例６Ｓ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロビルニ水素ホスホロチオアート（１０００ｍｇ）をヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリルアルコールと混合する。ついで該混合物を錠剤形態に圧縮する。こうして調製した５−３ −（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロビルニ水素ホスホロチオアート（２００ｍｇ／体表面積ｍ　ｔ　）を、ＡＺＴで治療中の患者に、ＡＺＴ投与の１５分前に経口投与する。

実施例７Ｓ−３７（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロビルニ水素ホスホロチオアートをヒドロキシプロピルセルロースおよびグリコワックスと混合する。次いで、該混合物を錠剤形に打錠する。ＡＺＴ投与の２５分前に、ＡＺＴで処置される患者に、このように調製したＳ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピルニ水素ホスホロチオアートを体表面積１ｘ″当たり５００所経口投与する。

実施例８Ｓ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロビルニ水素ホスホロチオアート１０００ｚ９をヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリルアルコールと混合する。次いで、該混合物を錠剤形に打錠する。ＡＺＴ投与の４５分前に、ＡＺＴで処置される患者に、このように調製したＳ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）ブロビルニ水素ホスホロチオアートを体表面積ＩＪＩ！当たり２００ｕ経口投与する。

実施例９Ｓ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルニ水素ホスホロチオアートを低温で、例えば−７０°Ｃで冷凍保存することができる。

静脈内投与用キャリアー溶液は、ｐＨ約７．２〜７．４のリンゲル乳酸塩中５％デキストロースの緩衝化溶液であってもよい。この溶液は、リンゲル乳酸塩中５％デキストロースの１ａに４４．９ミリ当量重炭酸ナトリウム２０ｃｃを添加して調製され得る。該溶液９．３ｃｃを、Ｓ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルニ水素ホスホロチオアート５００ｇｇを含んでいるバイアルに加えて、Ｓ −２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルニ水素ホスホロチオアート５０ｚｇ／ＣＣを含有している溶液を調製することができる。投与前に、さらに緩衝化溶液を添加して全容量を５０ｃｃにすることができ、容量ポンプを使用して、約１５分間にわたって、ＡＺＴで処置される患者に得られた溶液を投与することができる。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

（１）患者に、アジドチミジンまたはその医薬上許容される誘導体、およびアジドチミジンの望まれない副作用から患者を保護するのに有効な童のＳ−ω（ω− アミノアルキルアミノ）−アルキル二水素ホスホロチオアートまたはその医薬的に許容される誘導体を投与することを特徴とするヒト免疫不全ウイルスの処置下の患者の治療方法。
（２）Ｓ−ω（ω−アミノアルキルアミノ）アルキル二水素ホスホロチオアートまたはその医薬上許容される誘導体を経口投与する請求項第（１）項記載の方法。
（３）Ｓ−ω（ω−アミノアルキルアミノ）プロピル二水素ホスホロチオアートまたはその医薬上許容される誘導体を、ＡＺＴまたはその誘導体の投与の約１５〜３０分前に投与する請求項第（１）項記載の方法。
（４）Ｓ−ω（ω−アミノアルキルアミノ）アルキル二水素ホスホロチオアートまたはその医薬上許容される誘導体の投与量が患者の表面積１ｍ２当たり２，５００ｍｇ以下である請求項第（１）項記載の方法。
（５）Ｓ−ω（ω−アミノアルキルアミノ）アルキル二水素ホスホロチオアートまたはその医薬上許容される誘導体の投与量が患者の表面積１ｍ２当たり約３００〜１，０００ｍｇである請求項第（４）項記載の方法。
（６）Ｓ−ω（ω−アミノアルキルアミノ）アルキル二水素ホスホロチオアートまたはその医薬上許容される誘導体の投与量が約７４０ｍｇ／ｍ２である請求項第（５）項記載の方法。
（７）Ｓ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチル二水素ホスホロチオアートまたはその医薬上許容される誘導体を緩衝化水溶液中で静脈内点滴を介して投与する請求項第（１）項記載の方法。
（８）有効量のＳ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピル二水素ホスホロチオアートまたはその医薬上許容される誘導体を経口投与する請求項第（２）項記載の方法。