JPH04505928A

JPH04505928A - 新規β―カルボリン、その製造方法およびその医薬品への用途

Info

Publication number: JPH04505928A
Application number: JP3501181A
Authority: JP
Inventors: フート，アンドレアス; クリューガー，マルティン; ラーツ，ディーター; ザイデルマン，ディーター; シュミーヒェン，ラルフ; トゥルスキ，レコスラフ; アンドリュース，ジョン　スチュワート; シュナイダー，ヘルベルト　ハンス
Original assignee: シェーリング　アクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1989-12-23
Filing date: 1990-12-19
Publication date: 1992-10-15
Also published as: HU912769D0; HUT59403A; EP0460153A1; WO1991009858A1; DE3943225A1; CA2050917A1; US5254563A; IE904704A1; PT96351A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規β−カルポリン、その製造方法およびその医薬品への用途本発明は、新規β−カルボリン、その製造およびその医薬品への用途に関する。

多数の刊行物、たとえば欧州特許出麗公開＄５４５０７号明細書から、β−カルボリンが中枢神経系に影響し、向精神薬として適していることは公知である。

意想外に、本発明により３位が置換されたβ−カルボリンは、比較的長い時間にわたり生物学的に有効であり、同時にベンゾジアゼピンレセプターに対して良好な親和性を有することが示された。

本発明の化合物は、一般式１：［式中、ＲＡは、ハロゲン、−ＣＨＲ’−Ｒ友、フェニルまたはＯＲ’を表□し、１〜２個存在することができ、Ｒ１は、水素またはＣ８〜Ｃ４アルキルを表し、Ｒ：は、水素、Ｃ３〜Ｃ４アルキル、−０−Ｃ１〜Ｇ、フルキルまたは場合により置換されたフェニル−、ベンジル−またはフェノキシ基を表し、Ｒ“は、水素、トリー０１〜Ｃ４アルキルシリル、ＣＩ〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ，シクロアルキルまたは場合により置換されたフェニル−、ベンジル−、ヘタリール基を表し、Ｂは、窒素またはＣＲ’を表し、Ｒ４は、水素、Ｃ３〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４アルコキシ−〇１〜Ｃ，アルキルを表し、Ｒ３は、−Ｃｏ−Ｒ＊たＬ＊　−ＣＨＯＨ−Ｒｔ−１１Ｌ、Ｒは場合により置換された単一または二環式アリール−またはヘタリール基またはＣ，〜Ｃ１゜シクロアルキル−またはビシクロアルキル基を表すコで示される化合物ならびにその異性体および酸付加塩である。

置換基ＲＡはＡ環において５〜８の位置、有利に５−１６−または７の位置にある。

アルキルとは、それぞれ直鎖ならびに分枝鎖の基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、Ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルを内容とする。

ハロゲンとは、それぞれフッ素、塩素、臭素およびヨウ素であると理解される。

シクロアルキルは、それぞれシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよび２−メチル−シクロプロピルであり、その際、置換基Ｒ１は３〜５個の炭素原子であるのが有利である。

Ｒ６がヘタリール基である場合、５−または６貫環であり、および１〜２個のへテロ原子、たとえば窒素、酸素および／または硫黄を含有する。たとえば次の５ −および６員環のへテロ芳瞥族が挙げられる：ビリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、ビロール、トリアゾール、イミダゾール有利なヘタリール基Ｒ８は、場合によりハロゲン原子で置換された窒素含有複素環式化合物が挙げられる。

フェニル−、ベンジル−およびヘタリール基Ｒ６の置換基は、１〜３箇所その任意の位置に存在してもよい、適当な置換基は、ハロゲン、ソトロ、シアノ、Ｃ０〜Ｃ４アルキル、０１〜Ｃ４アルコキシ、アミノおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルであり、その際フッ素、塩素および臭素が有利である。

フェニル−、ベンジル−およびフェノキシ基Ｒ２の置換基としてＲ６で挙げた芳瞥族化合物の置換基が適しており、特にハロゲン、たとえば塩素および臭素が適している。

Ｒ３中のアリール−およびヘタリール基は、単環または二環として存在していてもよく、５〜１２個の環原子、有利に５〜９個の環原子を有し、たとえばアリール基としてフェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、および１〜２個のへテロ原子、たとえば硫黄、酸素および／または窒素を有するヘタリール基としてチェニル、フリル、ピラニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサシリル、インオキサシリル、チアゾリル、インチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾ［１コチエニル、ベンゾフリルである。

アリール−およびヘタリール基Ｒの置換基は、１〜２個存在してもよく、ハロゲン、０１〜Ｃ４アルキルンＣ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、アミノまたはニトロであってもよく、その際、Ｃ３〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシおよびアミノが有利である。

ビシクロアルキル基Ｒとは、たとえばビシクロヘプチルおよびビシクロオクチルであると理解される。

キラル中心が存在する場合、式Ｉの化合物はジアステレオマーの形でおよびその混合物の形で存在していてもよい。

生理学的に認容性の酸付加塩は公知の無機および有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸ならびにアルカンスルホン酸およびアリールスルホン酸、たとえばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等から誘導される。

Ｒの特に有利な実施態様は、前記した３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキル、ならびに、場合により置換されたフェニル、ビフェニル、ナフチルおよびチェニルが挙げられる。

式Ｉの化合物、ならびに、その酸付加塩は、ベンゾジアゼピンレセプターに対するその親和性の理由で、医薬品として使用可能であり、べどゾジアゼビンから公知の特性に、アンタゴニスト作用、逆アゴニスト作、用およびアゴニスト作用を与える。同時に、本発明の化合物は作用時間の延長を示す。

後記の表は、３−カルボン酸フェニルエステル誘導体と比較した３−ベンゾイル誘導体の例に関して、本発明による化合物が、肝臓酵素に対してより高い安定性を示すばかりでなく、ベンゾジアゼピンレセプターに対するよりよい親和性、特によりよい生体内親和性を有していることが推測できる。この親和性は、放射能で標識したフルニトラゼパムのベンゾジアゼピンレセプターからの排除能の試験により測定される。

Ｅ　Ｄ　ｓ。値は、試験物質が、生きている脳においてフルニトラゼパムのベンゾジアゼピンレセプターへの特異的結合の、対照値の５０％の減少を引き起こす試験物質の投与量である。

生体内テストは次のように実施する：マウスのグループに試験物質を、異なる投与量で通常、腹膜腔内に注射する。１５分後に、これらのマウスに、３Ｈ−フルニトラゼパムを静脈内に投与する。

さらに２０分後にマウスを殺し、前脳を取り出し、脳膜と特異的に結合した放射能をシンチレーションカウンターで測定した。ＥＤ、。値は、投与量／作用−曲線から測定した。

代謝安定性は、試験物質を有する生理食塩水中の肝臓組織のホモジネートを３７ ℃で０または２時間インキュベートすることにより測定した。その後、インキュベートパッチを抽出し、抽出物中の試験物質の含量をＨＰＬＣ／蛍光定量法により測定した。０時間に比べて２時間後に残留した物賀をパーセントの安定性で表した。

３）（−ＢＤ−結合の阻害　代謝安定性生体内　ヒト−肝臓−ホモジネートＥＤｓｏ　ｍｇ／ｋｇ　３７℃で２時間Ａ　５．０　７２％Ｂ　〉９０Ａ　−６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−ベンゾイル−β−カルボリンＢ−６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン鐙フェニルエステル本発明の化合物は、さらに不安解消および抗痙営効果により優れている。

不安解消効果の試験のために、この化合物は、Ｂｏｉｓｓｉｅｒ　ｅｔ　ａｌ　Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒ＋１ａｃｏ１．４．１４５−１５０　（１９６８）の方法による４−プレートテストにおいてテストする。

の移動性活性を高める最小有効量（ＭＥＤ）が示される。罰を与えない４−プレートテストにおける活性の減少は鎮痛特性を示している。

式ｌの化合物は、特に、憂奮、てんかん、睡眠障害、痙牽状恩および麻痺の間の筋肉弛緩を伴った不安および健忘症もしくは記憶促進特性（ｇｅｄａｅｃｈｔｎｉｓｆｏｅｒｄｅｒｎｄｅ　Ｅｉｇｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ）をも示す不安の治療ノタメｉ：　ｍ　している。

医薬として本発明による化合物を使用するために、本発明の化合物は、作用物質のほかに、腸管内または腸管外投与に適当な有機または無機の不活性の調剤学的担持剤、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖。

デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール等を含有する調剤学的調整剤の形にされる。

この調剤学的調整剤は、固体の形、例えば錠剤、被覆綻刑、坐剤、カプセル剤または、液体の形、例えば溶液、懸濁液またはエマルションとして存在することができる。場合により、・さらに助剤、保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を変化させるための塩または緩衝剤を含有してもよい。

腸管外投与のために、特、に注射溶液または懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシル化したヒマシ油中の活性化合物の水溶液が適当である。

担持剤系として、界面活性助剤、例えば、胆汁酸塩または動物性または植物性リン脂質、さらにそれとリポソームまたはその構成成分との混合物を使用してもよい。

経口投与のため、特にタルクおよび／または炭化水素担持剤または一緒合剤、例えばラクトース、コーンスターチまたは馬鈴薯デンプンを有する錠剤、被覆錠剤またはカプセル剤が適している。この適用は、液体の形で、例えば、場合により甘味剤を添加した液剤として行ってもよい。

本発明の化合物は、生理学的に認容性の担持剤中の活性物質０．０５〜１００ｍｇの投与単位で投与される。

本発明の化合物は、一般に、０．１〜３００ｍｇ／日、有利に０．１〜３０ｍｇ／日、特に有利に１〜２０ｍｇ７日の投与量で、例えばジアゼパムと同様の不安解消剤として適用される。

本発明の化合物の製造は、公知方法により行うことができる０例えば、式ＩＩ：［式中、ＲＡおよびＢは、前記したものを表し、Ｒ”は水素または保護基を表し、Ｙはシアノまたは−Ｃ０−２を表し、Ｚは水素、０１〜Ｃ４アルコキシ、または酸誘導体を表す］で示される化合物を、金属−有機化合物：Ｒ−Ｍｅと反応させ、必要な場合に、引き続きトリアルキルシリル基を分割してヒドロキシ基にするか、またはヒドロキシ基をエーテル化してＲＡ−ＯＲ１にするか、または−〇）（−ＯＨ−Ｒを表すＲ′を酸化してケトンにするかまたは保護基を分割するか、または異性体を分離するかまたは酸付加塩を形成させることにより式Ｉの化合物が得られる。

金属−有機化合物として、例えば、グリニヤール化合物、例えばＲ−Ｍｇ−ハロゲン、またはリチウム有機化合物Ｒ−Ｌｆが適している。金属−有機化合物との反応に敵した酸誘導体は、例えば、−ＮＲ’Ｒ’［：式中Ｒ７は適したＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、Ｒ偉はＣ８〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４アルコキシを表すか、またはＲ７とＲ１は窒素原子と一緒になってイミダゾールを形成するって示されるカルボン酸アミドである。

金属有機化合物との反応は、−７０℃〜室温の温度で、非プロトン性極性溶剤、例えば環式および非環式エーテルまたは炭化水素中で実施することができる。

例えば、適当な溶剤として、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ヘキサンなどが拳げられる。

保護基Ｒ９として、通常使用される全ての保護基。

たとえばアルキル−、アルカノイル−、アラルキル−、アリールスルホニル−、アルキルスルホニル−またはシリル基が適当であり、その際スルホニル、たとえばトシルおよびメシルおよびトリアルキルシリル、たとえばｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリルおよび℃−ブトキシカルボニルが有利である。

保護基Ｒ１またはトリーＣ０〜Ｃ４アルキルシリルオキシ基ＲＡが式■の化合物中に存在する場合、この基は通常の方法、たとえばナトリウムまたはカリウムの水酸化物またはアルコラードのような塩基、または希鉱酸、トリフルオロ酢酸またはテトラプチルアンモニウムフルオリドのような酸を用いて、場合により反応混合物の後処理において室温でまたは高めた温度で分割することができる。

Ｒ’ＡがＯＨ基を表す本発明による化合物をエーテル化する場合、欧州特許第２３７４６７号、欧州特許出願公開第２３４１７３号および欧州特許出願公開第１３０１４０号明細書に記載された方法、たとえば反応性誘導体Ｒ’Ｘ［式中、Ｘはハロゲン、トシレート、メシレートまたはトリフレートを表すコを塩基の存在で極性溶剤中で反応させることにより使用する方法を使用することができる。

Ｒ３が一〇ＨＯＨ−Ｒ−基を表す式Ｉの化合物を得る場合、場合により有機塩基、たとえばピリジン、トリエチルアミンの存在で、塩化オキサリルまたは酸化剤、たとえば二酸化マンガン、ピリジンクロロクロメート、酸化クロム、塩化鉄（Ｉ　Ｉ　Ｔ）またはオツペナウアー法（Ｏｐｐｅｎａｕｅｒ−Ｍｅｔｈｏｄｅ　）により酸化するかまたは銅触媒の存在で脱水素することにより酸化して、−Ｃｏ−Ｒ−基にすることができる。たとえばＦ、　Ｙ。

ｎｅｄａ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　３２．７２７　（１９６７）と同様に、アゾジカルボン酸エステルを用いた酸化も可能である。

この反応は、室温でまたは反応混合物の沸点までの高めた温度で、不活性溶剤、たとえば塩素化した炭化水素、炭化水素、アセトン、アルコール、たとえばｔ− ブタノール中で実施することができる。

この異性体混合物は、通常の方法、たとえば晶出、クロマトグラフィーまたは塩形成によりジアステレオマーまたは鏡像体へ分離することができる。

生理学的に認容性の酸付加塩の形成のために、式１の化合物をたとえばわずかなアルコール中に溶かし、所望の酸の濃縮した溶液を添加する。

出発化合物の製造が記載されていない場合、この化合物は公知であるか、または公知化合物と頭領のものか、またはここに記載した方法により製造することができる。

たとえば、式ＩＩの３−ホルミル誘導体の製造は、欧州特許出願公開第２１８５４１号、および欧州特許出願公開第３０５３２２号明細書に記載された方法と同様に行うことができる。３−カルボン酸エステルおよびこの反応性酸誘導体の製造は、欧州特許出願公開第５４５０７号、欧州特許出願公開第２３７４６７号、欧州特許出願公開第２３４１７３号、欧州特許出願公開第１３７３９０号、欧州特許出願公開第２３９６６７号および欧州特許出願公開第２２２６９３号明細書に記載されている。ニトリルの製造は、たとえば欧州特許出願公開第２３４１３７号明細書に記載された方法により行われる。

次に、本発明を実施例につき詳説する。

出発物質の製造Ａ）６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−−カルボリンー３−カルボン酸 −ジメチルアミドジメチルホルムアミド２５ｍ１中の６−ベンジルオキシ−４− メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イミダゾリド１．０ｇの溶液中に、５分間ジメチルアミンを導入した。引き続き酢酸エステルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残分を酢酸エステルから再結晶させると、融点１７４−１７６℃の目的化合物６８０ｍｇが得られた。

Ｂ）６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−−カルボリン−３−カルボン酸イミダゾリド６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３− カルボン酸１．３４ｇを無水テトラヒドロフラン５０ｍ１中で、室温で、準備したでのテトラヒドロフラン中の０．２７モルのチオニルジイミダゾール溶液４５ｍ１を添加し、水分を排除しながら２時間撹拌した。溶剤を留去した後、酢酸エステル／水中に収容し、水で２回洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。酢酸エステル相を乾燥し、濃縮し、得られた粗製生成物を酢酸エステルと共に十分に撹拌した。融点１８４−１８５℃の目的化合物１．３１ｇが得られた。

同様に次のものを製造した：６−（２−ピラジニルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イミダゾリド５−（４−クロロフェノキシ）−４−メトキシメチル−β −カルボリン−３−カルボン酸イミダゾリド５−（フルオロベンジルオキシ）− ４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イミダゾリド例１６−ベンジルオキシ−３−シクロプロピルカルボニル−４−メトキシメチル−− カルボリン無水テトラヒドロフラン４５ｍ１中の６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イミダゾリド６１８ｍｇに、−６〜−１０℃で約１０分間で、テトラヒドロフラン中のシクロプロピルマグネシウムプロミドの０．５モル溶液１８ｍ１を潤油し、水冷下で１時間撹拌した。室温で１６時間の反応時間の後、希ＨＣＩ溶液で弱酸にし、濃縮し、メチレンクロリドで抽出した。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。メチレンクロリド／エタノール１２．１を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーおよび酢酸エステル／石油エーテルから再結晶させることにより、融点１３３℃の目的化合物１３３ｍｇが得られた。

同様に次のものが得られた：６−ペンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（ｌ−ナフチル）−カルボニル −β−カルボリン、融点２２３−２２４℃（酢酸エステル、エタノール、ヘキサン）６−ベンジルオキシ−３−（２−メチルシクロプロピルカルボニル）−４−メトキシメチル−β−カルボリン５−（４−クロロフェノキシ）−３−シクロプロピルカルボニル−４−メトキシメチル−β−カルボリン６−ベンジルオキシ−３−（シクロブチルカルボニル） −４−メトキシメチル−β−カルボリン、融点１５３−１５４℃（酢酸エステル、ヘキサン）６−（２−ピラジニルオキシ）−３−シクロプロピルカルボニル− ４−メトキシメチル−β−カルボリン。

融点１６７−１６９℃（酢酸エステル、ヘキサン）５−（４−フルオロベンジルオキシ−３−シクロプロピルカルボニル）−４−メトキシメチル−β−カルボリン例２６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−ベンゾイル−−力ルボリン無水テトラヒドロフラン２０ｍ１中の６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル −９−トシル−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロビルエステル１゜０９ｇの溶液に、−６０℃で、アルゴン下でエーテル／ヘキサン中の１．０８モルのフェニルリチウム溶液２．１ｍｌを、−６０℃で１時間で添加し、引き続きゆっくりと室温に加熱した。室温で３時間の反応時間の後、ｎＨｃｌで酸性にし、溶剤を留去した。酢酸エステル／水中に収容した後、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。エタノール／石油エーテルから晶出させることにより、目的化合物４３５ｍｇが得られた。融点１６’７−１６８ ℃ 同様に次のものが得られた：６−ペンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（チオフェン−２−イル−）− β−カルボリン、融点１６５℃（酢酸エステル／石油エーテル）６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（２−メトキシベンゾイル）−β−カルボリン、融点１４５−１４６℃（酢酸エステル／石油エーテル）６，７−シメトキシー４−エチル−９−トシル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、融点１６０−１６１℃（イソプロパツール）から３−ベンゾイル−６，７−シメトキシー４−エチル−β−カルボリン、融点１８２−１８４℃（メチレンクロリド／エタノール）５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−トシル−β−カルボリン−３− カルボン酸エチルエステル、融点１４’　９−１５０℃（酢酸エステル）から３ −ベンゾイル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン、融点１９５−１９８℃（シクロヘキサン／酢酸エステル）５−イソプロポキシ−４−メチル−９−トシル−β−カルポリン−３−カルボン酸メチルエステル、融点１９７−１９８℃（酢酸エステル）から３−ベンゾイル −５−インプロポキシ−４−メチル−β−カルボリン、融点２３４−２３５℃（シクロヘキサン／酢酸エステル）５−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−メトキシメチル−９−トシル−β− カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、１４．９−１５０℃から３−ペンソイル−５−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン、融点２１３−２１４℃ ３−　［（２−メチル）−ベンゾイルツー６−ペンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルポリン、融点１６４℃（酢酸エステル、エタノール、ヘキサン）３−（４−フェニルベンゾイル）−６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル− β−カルボリン、融点１０８〜１０９℃（酢酸エステル、エタノール、ヘキサン）５−（４−クロロフェノキシ）−４−メトキシメチル−９−トシル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル、融点１８５−１８７℃から３−ベンゾイル−４−メトキシメチル−５−（４−クロロフェノキシ）−β−カルボリン、融点２３８−２４０℃（メチレンクロリド、酢酸エステル、ヘキサン）例３２−ベンゾイル−８−フェノキシ−５Ｈ−ピリミド５．４−ｂ　インドール例２と同様に、８−フェノキシ−５−トシル−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］ゼインール−２−カルボン酸エチルエステル、融点２５１−２５３℃（酢酸エステル）が得られた。

出発物質の製造：２−アミノ−５−フェノキシ−ベンゾニトリルを、Ｋ、　Ｃ１ａｒｋｅ、　Ｗ、　ＲｉｃｈａｒｄおよびＲ，Ｍ、　Ｓｃｈｗｓｔｏｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｓ、　１９８０　（２）　８３３−８４７に記載された合成と同様に、３−アミノ−４−フェノキシ−１−トシルインドール−２−カルボニトリルに変換し、欧州特許ａ願公開第１１５２４８号明細書に記載したと同様の方法で、融点１３６−１３９℃（エタノール）の８−フェノキシ−５−トシル−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂコインドール−２−カルボン酸エチルエステルに変換した。

例４３−ベンゾイル−５−エトキシメチル−−カルボユヱ例２と同様に、目的化合物を５−二トキシメチル−９−トシル−β−カルボリン −３−カルボン酸エチルエステル、融点１９５−１９７℃（酢酸エチル）から製造した。

出発物質の製造：欧州特許第１１０８１３号明細書から公知の５−エトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、融点１４２−１４３℃（エタノール）のトシル化による。

例５３−ベンゾイル−４，５−ジメチル−−カルポリ之例２と同様に、目的化合物は、４．５−ジメチル−９−トシル−β−カルボリン −３−カルボン酸エチルエステル、融点２０８−２０９℃（酢酸エステルうから得られた。

出発化合物の製造は、公知の方法により、および４゜５−ジメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸のトシル化により行った。

例６３−ベン１イル−５−エトキシメチル−４−メトキシメ　ルー　−力ルボリン例２と同様に、目的化合物は、５−エトキシメチル−４−メトキシメチル−９− トシル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、融点１８０−１８２ ℃（エタノール）から得られた。

出発物質の製造を、欧州特許出願公開第１６１５７５号明細書から公知の５−二トキシメチル−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、融点９０−９２℃（エタノール）のトシル化により行った。

例７３−ベンゾイル−４−メトキシメチル−６−ドリイソプロピルシリルオキシー　 −カルボリン無水テトラヒドロフラン３．５ｍｌ中の４−メトキシメチル−９− トシル−６−トリイソプロビルシリルオキシーβ−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル２３０ｍｇの溶液に、−６０℃で、アルゴン下で、エーテル／ヘキサン中の１．０８モルのフェニルリチウム溶液０．３８ｍ１を添加し、 −６０℃で１時間撹拌し、室温にゆっくりと加熱した。室温で１６時間後に、この反応混合物にＩＮ酢酸／酢酸エステルを添加し、酢酸エステル相を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エステル１：１を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、目的化合物６９ｍｇが得られた。

出発物質の製造：Ａ）４−メトキシメチル−６−（トリイソプロピルシリルオキシ）−−カルボ１ンー３−カルボン酸−イソプロビルエステル６−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロビルエステル３１４ｍｇを、ジクロロメタン２０ｍ１中で、４−ジメチルアミノピリジン６１ｍｇ、トリエチルアミン０．３１ｍ１およびクロロトリイソプロピルシラン４２５ｍｇと一緒に、室温で７時間撹拌した。引き続き、水および飽和食塩溶液で洗浄し、有機相を乾燥し、濃縮した。

粗製生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／エタノール１０：１を用いるシリカゲルカラムを介して精製し、エーテル／石油エーテルから再結晶させた後、所望の化合物３９２　ｍ　ｇが得られた。融点１４４−１４４５℃。

Ｂ）４−メトキシメチル−９−トシル−６−（トリイソプロピルシリルオキシ） −−カルボリン−３−カルボン　−イソプロビルエステル４−メトキシメチル−６−（トリイソプロピルシリルオキシ）−β−カルボリン −３−カルボン酸−イソプロビルエステル１ｇ、４−ジメチルアミノピリジン１３２ｍｇおよびトリエチルアミン０．４５ｍ１に、ジクロロメタン１０ｍ１中で、約４℃で、塩化トシル６１５ｍｇを添加し、引き続き室温で１時間撹拌した。

室温で１６時間放置した後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。単離した有機相から、シクロヘキサン／酢酸エステル１：ｌの系中でシリカゲルでのクロマトグラフィーにより目的化合物１．３２ｇが得られた。

例８３−ベンゾイル−６−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−−カルボリン３−ベンゾイル−６−トリイソプロビルシリルオキシー４−メトキシメチル−β −カルボリン５３０ｍｇを、無水テトラヒドロフラン７．５ｍｌ中に溶かし、テトラヒドロフラン中の１．１モルのテトラプチルアンモニウムフルオリド溶液１．１ｍｌの添加の後、０゜５時間アルゴン下で室温で撹拌した。酢酸エステルを添加した後、有機相を飽和食塩溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。酢酸エステル／石油エーテルと共に十分に撹拌した後、目的化合物３１５ｍｇが得られた、融点２５８℃。

例９３−ベンゾイル−６−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−４−メトキシメチル−−カルボリン３−ベンゾイル−６−ヒドロキシ−４−メトキシメチル− β−カルボリン３３２ｍｇおよび水酸化カリウム粉末１３０　ｍ　ｇに、ジメチルスルホキシド３ｍｌ中で、アルゴン下で、ジメチルスルホキシド１ｍｌ中の２．５−ジブロモピリジン２８５ｍｇを添加し、９〇−９５℃で１時間加熱した。

この度応混合物を氷水に注ぎ、ＩＮ酢酸を用いてｐＨ５に酸性化し、酢酸エステルで振出した。この酢酸エステル相を飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エステル１：１を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーおよび酢酸エステル／石油エーテルから主要フラクションを再結晶させることにより、融点１９３−１９４℃を有する目的化合物が得られた。

例１０６−ベンジルオキシ−３−（１−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）−４−メトキシメチル−−カルボユヱ８０％の水素化ナトリウム５０ｍｇおよび無水エタノール３０ｍ１からなる水素化ナトリウム溶液に、６−ベンジルオキシ−３−（１−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）−４−メトキシメチル−９−（４−メチルフェニルスルホニル）−β −カルポリン３００　ｍ　ｇを添加し、アルゴン下で２時間加熱還流させた。溶剤を留去した後、残分を酢酸エステル中に収容し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した酢酸エステル相から、ジクロロメタン／エタノール１２：１の系中のシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エステル／石油エーテルから再結晶させた後、目的化合物２１１ｍｇが得られた。融点１９０−１９１℃。

同様に次のものが得られた：６−ペンジルオキシ−３−（１−ヒドロキシ−１−シクロペンチルメチル）−４ −メトキシメチル−β−カルボリン出発物質の製造：６−ペンジルオキシ−３−（Ｉ−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）−４−メトキシメチル−９−（４−メチルフェニルスルホニル）−−カルボリン無水テトラヒドロフラン６０ｍ１中の６−ベンジルオキシ−３−ホルミル−４−メトキシメチル−９−（４−メチルフェニルスルホニル）−β−カルポリン１、Ｏｇの溶液に、−６０℃で、アルゴン下で、エーテル／ヘキサン中の１．０８モルのフェニルリチウム溶液２．４ｍｌを添加し、−６０℃で１時間撹拌し、引き続き、ゆっくりと室温に加熱した。酢酸エステル／水中に収容した後、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。Ｗｉ離剤のジクロロメタン／エタノール１５：１およびシクロヘキサン／酢酸エステルｌ：１を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、融点１６９−１７１℃を有する目的化合物７１７ｍｇが得られた。

同様に次のものが得られたニジクロペンチルマグネシウムプロミドを用いて、６−ベンジルオキシ−３−（１ −ヒドロキシ−１−シクロペンチルメチル）−４−メトキシメチル−９−（４− メチルフェニルスルホニル）−β−カルボリン、融点１４６−１４７℃（酢酸エステル、エタノール、ヘキサン）例１１３−ベンゾイル−５−（２−ロロフェノキシメチル）−４−メトキシメチル−− カルボ１ン例２と同様に、５−（２−クロロフェノキシメチル）−４−メトキシメチル−９−トシル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、融点１４９−１５２℃（エタノール）から目的化合物が得られた。

出発材料の製造：ａ）４−（２−クロロフェノキシ）−メチルインドールテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（２，９２ｇ）、２−クロロフェノール（１，４３ｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチルエステル（１，４９ｇ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−ヒドロキシメチルインドール（１，０ｇ）の溶液を潤油した。この厘応混合物を３時間後撹拌した後、通常の方法で後処理し、粗製生成物をクロマトグラフィーにかけた。

融点１３８−１４０℃（シクロヘキサン）ｂ）５−　（２−クロロフェノキシ）−メチル−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステルＦ、　Ｎｅｅｆ　ｅｔ　ａｌ、１９ｇ３　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｕｓ　２０．１２９５−１３１３（工程ａ）と同様に製造した、融点１６７−１６８℃。

ｃ）５−（２−クロロフェノキシ）−メチル−４−メトキシメチル−９−トシル −β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル例７Ｂと同様に製造した、融点１４９−１５２℃（エタノール）。

例１２６−ベンジルオキシ−３−シクロペンチルカルボニル−４−メトキシメチル−− シボリン６−ペンジルオキシ−３−（１−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）−４−メトキシメチル−β−カルボリン５０ｍｇを、メチレンクロリド１０ｍ１中で、二酸化マグネシウム３００ｍｇと共に、室温で１時間撹拌した。シリカゲルで吸引濾過した後、濾液を蒸発させ、残分を、メチレンクロリド：酢酸エステル１Ｉ１１２：１でシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。目的化合物２０ｍｇが得られた。

要　約　書式１：［式中、ＲＡ、ＢおよびＲ″は明細書に記載されたものを表す］で示される化合物、ならびに、その製造法、およびその医薬品への用途。

国際調査報告国際調査報告ＤＥ　９０００９８２ＳＡ　４２Ｂ１７

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、ＲＡは、ハロゲン、−ＣＨＲ１−Ｒ２、フェニルまたはＯＲ３を表し、１個〜２個存在することがてき、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは置換されていてもよいフェニル−、ベンジル−またはフェノキシ基を表し、Ｒ３は、水素、トリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルシリル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ７シクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニル−、ベンジル−またはヘタリル基を表し、Ｂ窒素またはＣＲ４を表し、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルを表し、Ｒ２は、−ＣＯ−Ｒまたは−ＣＨＯＨ−Ｒを表し、Ｒは、置換されていてもよい単一または二環式アリール−またはヘタリール基またはＣ２〜Ｃ１０シクロアルキル−または微シクロアルキル基を表す］で示される化合物、ならびに、その異性体および酸付加塩。２．６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−ペンゾイル−β−カルポリン６−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−４−メトキシメチル−３−ペンゾイル−β−カルポリン６−ベンジルオキシ−３−シクロプロピルカルポニル−４−メトキシメチル−β −カルポリン３．請求項１または２記載の化合物をペースとする医薬。４．式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、ＲＡおよびＢは前記したものを表し、Ｒ■は、水素または保護基を表し、Ｙは、シアノまたは−ＣＯ−Ｚを表し、Ｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは酸誘導体を表す］で示される化合物を、金属有機化合物Ｒ−Ｍｅと反応させ、必要な場合に、引き続き、トリアルキルシリル基を分割してヒドロキシ基にするか、またはヒドロキシ基をエーテル化してＲＡ＝ＯＲ■にするか、または−ＣＨ −ＯＨ−Ｒを表すＲ３を酸化してケトンにするか、または保護基を分割するか、または異性体を分離するか、または酸付加塩を製造することを特徴とする請求項１記載の化合物の製造方法。