JPH0640994A - 薬理活性のある新規テトラロン類 - Google Patents

薬理活性のある新規テトラロン類

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JPH0640994A
JPH0640994A JP4223193A JP22319392A JPH0640994A JP H0640994 A JPH0640994 A JP H0640994A JP 4223193 A JP4223193 A JP 4223193A JP 22319392 A JP22319392 A JP 22319392A JP H0640994 A JPH0640994 A JP H0640994A
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hydroxy
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Carmen Almansa
カルメン、アルマンサ
Consepsion Gonzalez Maria
マリア、コンセプシオン、ゴンザレス
Maria Carmen Torres
マリア、カルメン、トレス
Elena Carceller
エレナ、カルセレル
Javier Bartroli
ハビエル、バルトロリ
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J Uriach y Cia SA
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式Ｉ、例えば式１の新規テトラロン類、そ
れらの製造操作及びそれらを含有した医薬組成物。 【効果】これらの化合物は抗高血圧及び気管支拡張剤で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は薬理活性のある新規テトラロン類に関する。本
発明はそれらの製造方法、それらを含有した医薬組成物
及びヒトを含めた哺乳動物の治療に有用な薬剤の製造方
法にも関する。このようなテトラロン類は高血圧の治療
上有用な血圧降下活性及び喘息の治療上有用な気管支拡
張活性を有することがわかった。それらは胃腸、子宮又
は尿管と心血管、呼吸又は脳血管系における平滑筋収縮
の調節に関連した他の疾患の治療にも適応される。この
ような障害としてはアンギナ、うっ血性心不全、失禁、
過敏性腸症候群及びてんかんがある。
【０００２】従来技術の説明 抗高血圧活性を有するいくつかのテトラロン類が文献に
記載されているが、それらのすべては本発明に含まれる
化合物と異なる。我々の欧州特許出願ＥＰ第４８９３０
０号明細書は下記一般式の抗高血圧活性を有するあるテ
トラロン類について開示している：
【化８】 上記式中Ｒ８は場合により置換された１，２‐ジヒドロ
‐２‐オキソ‐１‐ピリジル（１Ｈ‐２‐ピリドン‐１
‐イル）、１，６‐ジヒドロ‐６‐オキソ‐１‐ピリダ
ジニル（１Ｈ‐６‐ピリダジノン‐１‐イル）、１，２
‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１‐ピリミジニル（１Ｈ‐２
‐ピリミジノン‐１‐イル）、１，６‐ジヒドロ‐６‐
オキソ‐１‐ピリミジニル（１Ｈ‐６‐ピリミジノン‐
１‐イル）、１，２‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐１‐ピラ
ジニル（１Ｈ‐２‐ピラジノン‐１‐イル）、１，２‐
ジヒドロ‐２‐チオキソ‐１‐ピリジル（１Ｈ‐２‐チ
オピリドン‐１‐イル）、２，３‐ジヒドロ‐１‐オキ
ソ‐１Ｈ‐イソインドール‐２‐イル、１‐オキソ‐
１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐２‐イ
ル、２‐オキソ‐１‐ピロリジニル（２‐ピロリジノン
‐１‐イル）、２‐オキソ‐１‐ピペリジニル（２‐ピ
ペリジノン‐１‐イル）、２‐チオキソ‐１‐ピロリジ
ニル（２‐チオピロリジノン‐１‐イル）又は２‐チオ
キソ‐１‐ピペリジニル（２‐チオピペリジノン‐１‐
イル）基を表す。本発明はそこで記載された化合物と構
造的に関連した新規化合物について記載しており、その
場合にテトラロン環の４位における置換基の性質が変え
られている。
【０００３】発明の説明 本発明は下記一般式Ｉの新規テトラロン類：
【化９】 〔上記式中：Ｒ１及びＲ２は水素、Ｃ1-4 アルキル、ヒ
ドロキシル、Ｃ1-4 アルコキシ、ホルミル、Ｃ1-4 アル
キルカルボニル、Ｃ1-4 アルキルチオカルボニル、カル
ボキシル、Ｃ1-4 アルコキシカルボニル、Ｃ1-4 アルコ
キシチオカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキ
シ、Ｃ1-4 アルキルチオカルボニルオキシ、ヒドロキシ
‐Ｃ1-4 アルキル、メルカプト‐Ｃ1-4 アルキル、ペル
フルオロ‐Ｃ1-4 アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、
ハロゲン、トリフルオロメトキシ、エチニル、トリメチ
ルシリルエチニル、Ｃ1-4 アルキルスルフィニル、アリ
ールスルフィニル、Ｃ1-4 アルキルスルホニル、アリー
ルスルホニル、Ｃ1-4 アルコキシスルフィニル、Ｃ1-4
アルコキシスルホニル、Ｃ1-4 アルキルカルボニルアミ
ノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノ、アミノスルフ
ィニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アミノ
チオカルボニル、Ｃ1-4 アルキルスルフィニルアミノ、
Ｃ1- 4 アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-4 アルコキシス
ルフィニルアミノ、Ｃ1-4 アルコキシスルホニルアミ
ノ、（Ｃ1-4 アルキル）カルボニル（Ｃ1-4 アルキ
ル）、ニトロ（Ｃ1-4 アルキル）、シアノ（Ｃ1-4 アル
キル）、（Ｃ1-4 アルキル）Ｃ（＝ＮＯＨ）、（Ｃ1-4
アルキル）Ｃ（＝ＮＮＨ２）又は（Ｃ1-4 アルコキシ）
Ｃ（＝ＮＨ）を表すが、上記アミノ基は１又は２のＣ
1-4 アルキル基で場合により置換されている；Ｒ３は水
素又はＣ1-4 アルキルであり、Ｒ４はＣ1-4 アルキルで
ある；又はＲ３及びＲ４は一緒になってＣ2-5 ポリメチ
レン鎖を形成している；Ｒ５はヒドロキシル、アセトキ
シ又はホルミルオキシであり、Ｒ６は水素である；又は
Ｒ５及びＲ６は一緒になって結合を形成している；Ｚは
下記のようにＯ又はＮＲ８を表す： ａ）ＺがＯを表す場合、Ｒ７は基Ｒ９である（Ｒ９はＣ
3-6 シクロアルキル、Ｃ3-6 シクロアルケニル、フェニ
ル又はヘテロアリールであるが、それらのすべては１も
しくは２のハロゲン原子及び／又は１もしくは２のＣ
1-6 アルキル、Ｃ2- 4 アルケニルメチル、Ｃ2-4 アルキ
ニルメチル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 チオアルコキ
シ、Ｃ1-6 アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6 アルキル
カルボニル、Ｃ1-6 アルキルチオカルボニル、Ｃ1-6 ア
ルコキシカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シ
アノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、メルカプ
ト、アミノ又は１もしくは２のＣ1-4 アルキルもしくは
アリール基で置換されたアミノで場合により置換されて
いる）； ｂ）ＺがＮＲ８を表す場合、Ｒ７は基Ｒ９又はＣ（＝
Ｘ）Ｒ10を表す〔Ｒ８は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6
アルコキシ、アリールオキシ、アリールメチルオキシ、
Ｃ1-6 アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニル
オキシ、Ｃ1-6 アルキルカルボニルアミノ又はアリール
カルボニルアミノを意味する；Ｒ９は既に定義された意
味を有する；ＸはＯ、Ｓ又はＮＣＮを表す；Ｒ10は水
素、Ｃ1-6 アルキル（ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルコキシ又
はＣ1-6 アルコキシカルボニル基で場合により置換され
ている）、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ3-6 シクロアルキル、
Ｃ3-6 シクロアルケニル、フェニル又はヘテロアリール
であるが、これら最後の２つの基はハロゲン、Ｃ1-6 ア
ルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 チオアルコキシ、Ｃ
1- 6 アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6 アルキルカルボ
ニル、Ｃ1-6 アルキルチオカルボニル、Ｃ1-6 アルコキ
シカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、
トリフルオロメチル、カルボキシル、メルカプト、アミ
ノ又は１もしくは２のＣ1-4 アルキルもしくはアリール
基で置換されたアミノから選択される基で場合により置
換されている〕及びその塩に関する。
【０００４】本発明は式Ｉの少なくとも１種の化合物又
はその薬学上許容される塩の使用による、心血管、呼吸
及び脳血管系と胃腸、尿及び子宮管における平滑筋収縮
の調節に関連した疾患の治療及び／又は予防、特にヒト
を含めた哺乳動物における高血圧及び喘息の治療及び／
又は予防に関する薬剤の製造方法も提供する。
【０００５】本発明は更に式Ｉの少なくとも１種の化合
物又はその薬学上許容される塩の有効量を薬学上許容さ
れる賦形剤と一緒に含む医薬組成物も提供する。
【０００６】本発明は更に式Ｉの化合物の製造方法を提
供するが、一般には： （ａ）一般式Ｉの化合物においてＲ５がＯＨ、Ｒ６がＨ
及びＺがＯを表す場合、下記一般式Ｖの化合物：
【化１０】 （上記式中Ｒ1'及びＲ2'は前記と同義のＲ１もしくはＲ
２であるか又はそれらに変換しうる基もしくは原子であ
る；Ｒ３及びＲ４は既に定義された意味を有する）を極
性溶媒、例えばエタノールのような適切な溶媒中ピリジ
ンのような塩基の存在下で一般式Ｒ９ＯＨの化合物（I
X；Ｒ９は既に定義された意味を有する）と反応させ
る； （ｂ）一般式Ｉの化合物においてＲ５がＯＨ、Ｒ６がＨ
及びＺがＮＲ８を表す場合、下記一般式VIの化合物：
【化１１】 （上記式中Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は既に定義
された意味を有する）を得るため一般式Ｖの化合物を極
性溶媒、例えばエタノールのような適切な溶媒中ピリジ
ンのような塩基の存在下で一般式ＨＮＲ８Ｒ９の化合物
（Ｘ；Ｒ８及びＲ９は既に定義された意味を有する）と
反応させるか又はＶを同実験条件下で一般式Ｈ２ＮＲ８
の化合物（XI；Ｒ８は既に定義された意味を有する）と
反応させ、しかる後上記化合物VIを極性溶媒、例えばエ
タノールのような適切な溶媒中トリエチルアミンのよう
な塩基の存在下で一般式Ｙ‐Ｒ９の化合物（XII;Ｒ９は
既に定義された意味を有する；Ｙはハロゲン原子又はア
ルコキシ基のような良い脱離基を表す）と反応させるか
又は式VIの化合物を化合物XIII自体もしくはクロロホル
ムのような適切な溶媒中トリエチルアミンのような塩基
の存在下で一般式Ｙ‐Ｃ（＝Ｘ）Ｒ10の化合物（XIII；
Ｙ、Ｘ及びＲ10は既に定義された意味を有する）と反応
させるか又は代わりにVIをジメチルホルムアミドのよう
な極性溶媒中ジシクロヘキシルカルボジイミドのような
脱水剤の存在下で一般式ＨＯ‐Ｃ（＝Ｘ）Ｒ10の化合物
（XIV;Ｘ及びＲ10は既に定義された意味を有する）と反
応させる； （ｃ）Ｘがイオウであるすべてのケースにおいて、その
化合物はＸが酸素である式Ｉの化合物をトルエンのよう
な適切な溶媒中でローエッソン(Lawesson's)試薬のよう
なチオ化試薬と反応させることにより得てもよい； （ｄ）Ｒ５がアセトキシ及びＲ６が水素であるすべての
ケースにおいて、Ｒ５がヒドロキシル及びＲ６が水素で
ある式Ｉの化合物をピリジンのような塩基の存在下で無
水酢酸と反応させる； （ｅ）Ｒ５がホルミルオキシ及びＲ６が水素であるすべ
てのケースにおいて、Ｒ５がヒドロキシル及びＲ６が水
素である式Ｉの化合物をピリジンのような塩基の存在下
でギ酸と反応させる； （ｆ）Ｒ５及びＲ６が一緒になって結合を形成している
すべてのケースにおいて、Ｒ５がＯＨ及びＲ６が水素で
ある一般式Ｉの化合物をトルエン又はジオキサンのよう
な適切な溶媒中水素化ナトリウム又は水酸化ナトリウム
のような塩基と反応させる；又はＲ５がアセトキシ及び
Ｒ６が水素である一般式Ｉの化合物をトルエンのような
不活性溶媒中１，８‐ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウ
ンデカ‐７‐エン（ＤＢＵ）のような塩基と反応させ
る； （ｇ）場合により、式Ｉの化合物又は式II〜VIのいずれ
かの中間体における基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ1'及び／又はＲ2'
を他の基Ｒ１及び／又はＲ２に相互変換する； （ｈ）及び場合により、式Ｉの化合物を酸と反応させて
その対応酸付加塩を形成させる。
【０００７】本発明の化合物において、“Ｃ1-n アルキ
ル”基とは炭素原子１〜ｎを有する直鎖又は分岐アルキ
ル鎖を意味する。したがって、ｎが４であるケースにお
いてこの用語はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル又は tert-ブチル
を含み、そのうちメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル及びイソブチルが好ましく、メチル及びエ
チルが更に好ましく、メチルが最も好ましい。ｎが６で
ある場合、それは特にメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、 tert-ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、１‐メチルペンチル、２‐メチルペ
ンチル、３‐メチルペンチルを含む。
【０００８】“Ｃ1-n アルコキシ”基とはエーテル官能
基の酸素原子へのＣ1-n アルキル基の結合から誘導され
る基を意味する。ｎが４である場合、例としてはメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、sec-ブトキシ及び tert-ブトキシが
あり、そのうちメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ及びイソブトキシが好ましく、メ
トキシが最も好ましい。ｎが６である場合、例としては
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、 tert-ブトキ
シ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１‐
メチルペンチルオキシ、２‐メチルペンチルオキシ、３
‐メチルペンチルオキシがある。
【０００９】Ｒ１又はＲ２において、Ｃ1-4 アルキルカ
ルボニル基はカルボニル基へのＣ1- 4 アルキル基の結合
から誘導される基を意味する。例としてはアセチル、プ
ロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル及びイソブ
タノイルがあり、そのうちアセチル及びプロパノイルが
好ましく、アセチルが最も好ましい。Ｒ１又はＲ２にお
いて、Ｃ1-4 アルキルチオカルボニル基はチオカルボニ
ル基へのＣ1-4 アルキル基の結合から誘導される基を意
味する。例としてはチオアセチル、チオプロパノイル、
チオイソプロパノイル、チオブタノイル及びチオイソブ
タノイルがあり、そのうちチオアセチル及びチオプロパ
ノイルが好ましく、チオアセチルが最も好ましい。
【００１０】Ｒ１又はＲ２において、Ｃ1-4 アルコキシ
カルボニル基はカルボニル基への前記のようなＣ1-4 ア
ルコキシ基の結合から誘導される基を意味し、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル及び
tert-ブトキシカルボニルがあり、そのうちメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル及
びイソブトキシカルボニルが好ましく、メトキシカルボ
ニル及びエトキシカルボニルが更に好ましく、メトキシ
カルボニルが最も好ましい。
【００１１】Ｒ１又はＲ２において、Ｃ1-4 アルコキシ
チオカルボニル基はチオカルボニル基への前記のような
Ｃ1-4 アルコキシ基の結合から誘導される基を意味し、
メトキシチオカルボニル、エトキシチオカルボニル、プ
ロポキシチオカルボニル、イソプロポキシチオカルボニ
ル、ブトキシチオカルボニル、イソブトキシチオカルボ
ニル、sec-ブトキシチオカルボニル及び tert-ブトキシ
チオカルボニルがあり、そのうちメトキシチオカルボニ
ル、エトキシチオカルボニル、プロポキシチオカルボニ
ル、イソプロポキシチオカルボニル、ブトキシチオカル
ボニル及びイソブトキシチオカルボニルが好ましく、メ
トキシチオカルボニル及びエトキシチオカルボニルが更
に好ましく、メトキシチオカルボニルが最も好ましい。
【００１２】Ｒ１又はＲ２において、Ｃ1-4 アルキルカ
ルボニルオキシ基は酸素原子へのＣ1-4 アルキルカルボ
ニル基の結合から誘導される基を意味する。例としては
アセトキシ、プロパノキシ、イソプロパノキシ、ブタノ
キシ及びイソブタノキシがあり、そのうちアセトキシ及
びプロパノキシが好ましく、アセトキシが最も好まし
い。
【００１３】Ｒ１又はＲ２において、Ｃ1-4 アルキルチ
オカルボニルオキシ基は酸素原子へのＣ1-4 アルキルチ
オカルボニル基の結合から誘導される基を意味する。例
としてはチオアセトキシ、チオプロパノキシ、チオイソ
プロパノキシ、チオブタノキシ及びチオイソブタノキシ
があり、そのうちチオアセトキシ及びチオプロパノキシ
が好ましく、チオアセトキシが最も好ましい。
【００１４】Ｒ１又はＲ２において、ヒドロキシ‐Ｃ
1-4 アルキル基はヒドロキシル基による前記“Ｃ1-4 ア
ルキル”基の１水素原子の置換から得られる基を意味す
る。例としてはヒドロキシメチル、１‐ヒドロキシエチ
ル、２‐ヒドロキシエチル、１‐ヒドロキシプロピル、
２‐ヒドロキシプロピル及び３‐ヒドロキシプロピルが
あり、そのうちヒドロキシメチル、１‐ヒドロキシエチ
ル及び２‐ヒドロキシエチルが好ましい。
【００１５】Ｒ１又はＲ２において、メルカプト‐Ｃ
1-4 アルキル基はメルカプト基による前記“Ｃ1-4 アル
キル”基の１水素原子の置換から得られる基を意味す
る。例としてはメルカプトメチル、１‐メルカプトエチ
ル、２‐メルカプトエチル、１‐メルカプトプロピル、
２‐メルカプトプロピル及び３‐メルカプトプロピルが
あり、そのうちメルカプトメチル、１‐メルカプトエチ
ル及び２‐メルカプトエチルが好ましい。
【００１６】Ｒ１又はＲ２において、ペルフルオロ‐Ｃ
1-4 アルキル基はすべての水素原子がフッ素原子で置換
されたＣ1-4 アルキル基を意味する。例としてはトリフ
ルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロ
プロピル及びノナフルオロブチルがあり、そのうちトリ
フルオロメチル及びペンタフルオロエチルが好ましい。
【００１７】式Ｉの化合物において、アミノ基は１又は
２のＣ1-4 アルキル基で場合により置換されていてもよ
い。１又は２のＣ1-4 アルキル基で置換されたアミノ基
はＣ1-4 アルキル基によるアミノ基の１又は２の水素原
子の置換から得られる基を意味する。アミノ基が２つの
Ｃ1-4 アルキル基で置換されている場合、それらは同一
でも又は異なっていてもよい。例としてはアミノ、メチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルア
ミノ、エチルメチルアミノ、プロピルアミノ、ジプロピ
ルアミノ、イソプロピルアミノ及びジイソプロピルアミ
ノがあり、そのうちメチルアミノ、ジメチルアミノ、エ
チルアミノ及びジエチルアミノが好ましく、メチルアミ
ノ及びジメチルアミノが最も好ましい。
【００１８】“ハロゲン”という用語はフッ素、塩素、
臭素又はヨウ素を意味する。Ｒ１又はＲ２において、Ｃ
1-4 アルキルスルフィニル基はスルフィニル基へのＣ
1-4 アルキル基の結合から誘導される基を意味する。例
としてはメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プ
ロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチ
ルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、sec-ブチル
スルフィニル及び tert-ブチルスルフィニルがあり、そ
のうちメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロ
ピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチル
スルフィニル及びイソブチルスルフィニルが好ましく、
メチルスルフィニルが最も好ましい。
【００１９】式Ｉの化合物において、“アリール”とい
う用語はフェニル基あるいはフッ素、塩素、臭素もしく
はヨウ素原子又はメチル、ヒドロキシル、メトキシ、シ
アノもしくはニトロ基で置換されたフェニル基を表す。
例としてはフェニル、２‐メチルフェニル、４‐メチル
フェニル、４‐クロロフェニル、４‐ブロモフェニル、
４‐メトキシフェニル、２‐メトキシフェニル及び４‐
シアノフェニルがある。
【００２０】Ｒ１又はＲ２において、アリールスルフィ
ニル基はスルフィニル基への前記のようなアリール基の
結合から誘導される基を意味する。例としてはフェニル
スルフィニル、２‐メチルフェニルスルフィニル、４‐
メチルフェニルスルフィニル、４‐クロロフェニルスル
フィニル、４‐ブロモフェニルスルフィニル、４‐メト
キシフェニルスルフィニル、２‐メトキシフェニルスル
フィニル及び４‐シアノフェニルスルフィニルがあり、
そのうちフェニルスルフィニルが好ましい。
【００２１】Ｒ１又はＲ２において、Ｃ1-4 アルキルス
ルホニル基はスルホニル基へのＣ1- 4 アルキル基の結合
から誘導される基を意味する。例としてはメチルスルホ
ニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプ
ロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスル
ホニル、sec-ブチルスルホニル及び tert-ブチルスルホ
ニルがあり、そのうちメチルスルホニル、エチルスルホ
ニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、
ブチルスルホニル及びイソブチルスルホニルが好まし
く、メチルスルホニルが最も好ましい。
【００２２】Ｒ１又はＲ２において、アリールスルホニ
ル基はスルホニル基への前記のようなアリール基の結合
から誘導される基を意味する。例としてはフェニルスル
ホニル、２‐メチルフェニルスルホニル、４‐メチルフ
ェニルスルホニル、４‐クロロフェニルスルホニル、４
‐ブロモフェニルスルホニル、４‐メトキシフェニルス
ルホニル、２‐メトキシフェニルスルホニル及び４‐シ
アノフェニルスルホニルがあり、そのうちフェニルスル
ホニルが好ましい。
【００２３】Ｒ１又はＲ２において、Ｃ1-4 アルコキシ
スルフィニル基はスルフィニル基へのＣ1-4 アルコキシ
基の結合から誘導される基を意味する。例としてはメト
キシスルフィニル、エトキシスルフィニル、プロポキシ
スルフィニル、イソプロポキシスルフィニル、ブトキシ
スルフィニル、イソブトキシスルフィニル、sec-ブトキ
シスルフィニル及び tert-ブトキシスルフィニルがあ
り、そのうちメトキシスルフィニル、エトキシスルフィ
ニル、プロポキシスルフィニル、イソプロポキシスルフ
ィニル、ブトキシスルフィニル及びイソブトキシスルフ
ィニルが好ましく、メトキシスルフィニルが最も好まし
い。
【００２４】Ｒ１又はＲ２において、Ｃ1-4 アルコキシ
スルホニル基はスルホニル基へのＣ1-4 アルコキシ基の
結合から誘導される基を意味する。例としてはメトキシ
スルホニル、エトキシスルホニル、プロポキシスルホニ
ル、イソプロポキシスルホニル、ブトキシスルホニル、
イソブトキシスルホニル、sec-ブトキシスルホニル及び
tert-ブトキシスルホニルがあり、そのうちメトキシス
ルホニル、エトキシスルホニル、プロポキシスルホニ
ル、イソプロポキシスルホニル、ブトキシスルホニル及
びイソブトキシスルホニルが好ましく、メトキシスルホ
ニルが最も好ましい。
【００２５】Ｒ１又はＲ２において、Ｃ1-4 アルキルカ
ルボニルアミノ基はＣ1-4 アルキルカルボニル基による
前記のようなアミノ基の水素原子の置換から誘導される
基を意味する。例としてはアセトアミド、Ｎ‐メチルア
セトアミド、プロパンアミド、Ｎ‐メチルプロパンアミ
ド及びイソプロパンアミドがあり、そのうちアセトアミ
ド、Ｎ‐メチルアセトアミド、プロパンアミド及びＮ‐
メチルプロパンアミドが好ましく、アセトアミド及びＮ
‐メチルアセトアミドが最も好ましい。
【００２６】Ｒ１又はＲ２において、Ｃ1-4 アルコキシ
カルボニルアミノ基はＣ1-4 アルコキシカルボニル基に
よる前記のようなアミノ基の水素原子の置換から誘導さ
れる基を意味する。例としてはメトキシカルボニルアミ
ノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニル
アミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカ
ルボニルアミノ及びイソブトキシカルボニルアミノがあ
り、そのうちメトキシカルボニルアミノ及びエトキシカ
ルボニルアミノが好ましく、メトキシカルボニルアミノ
が最も好ましい。
【００２７】Ｒ１又はＲ２において、アミノスルフィニ
ル基はスルフィニル基への前記のようなアミノ基の結合
から誘導される基を意味し、特にアミノスルフィニル、
メチルアミノスルフィニル、ジメチルアミノスルフィニ
ル、エチルアミノスルフィニル、ジエチルアミノスルフ
ィニル、エチルメチルアミノスルフィニル、プロピルア
ミノスルフィニル、ジプロピルアミノスルフィニル、イ
ソプロピルアミノスルフィニル及びジイソプロピルアミ
ノスルフィニルを含むが、そのうちアミノスルフィニ
ル、メチルアミノスルフィニル、ジメチルアミノスルフ
ィニル、エチルアミノスルフィニル及びジエチルアミノ
スルフィニルが好ましく、アミノスルフィニル、メチル
アミノスルフィニル及びジメチルアミノスルフィニルが
最も好ましい。
【００２８】Ｒ１又はＲ２において、アミノスルホニル
基はスルホニル基への前記のようなアミノ基の結合から
誘導される基を意味し、特にアミノスルホニル、メチル
アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、エチル
アミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、エチル
メチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、
ジプロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスル
ホニル及びジイソプロピルアミノスルホニルを含むが、
そのうちアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、
ジメチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル及
びジエチルアミノスルホニルが好ましく、アミノスルホ
ニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスル
ホニルが最も好ましい。
【００２９】Ｒ１又はＲ２において、アミノカルボニル
基はカルボニル基への前記のようなアミノ基の結合から
誘導される基を意味する。例としてはアミノカルボニ
ル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニ
ル、エチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニ
ル、エチルメチルアミノカルボニル、プロピルアミノカ
ルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、イソプロピル
アミノカルボニル及びジイソプロピルアミノカルボニル
があり、そのうちアミノカルボニル、メチルアミノカル
ボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルアミノカル
ボニル及びジエチルアミノカルボニルが好ましく、アミ
ノカルボニル、メチルアミノカルボニル及びジメチルア
ミノカルボニルが最も好ましい。
【００３０】Ｒ１又はＲ２において、アミノチオカルボ
ニル基はチオカルボニル基への前記のようなアミノ基の
結合から誘導される基を意味する。例としてはアミノチ
オカルボニル、メチルアミノチオカルボニル、ジメチル
アミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、
ジエチルアミノチオカルボニル、エチルメチルアミノチ
オカルボニル、プロピルアミノチオカルボニル、ジプロ
ピルアミノチオカルボニル、イソプロピルアミノチオカ
ルボニル及びジイソプロピルアミノチオカルボニルがあ
り、そのうちアミノチオカルボニル、メチルアミノチオ
カルボニル、ジメチルアミノチオカルボニル、エチルア
ミノチオカルボニル及びジエチルアミノチオカルボニル
が好ましく、アミノチオカルボニル、メチルアミノチオ
カルボニル及びジメチルアミノチオカルボニルが最も好
ましい。
【００３１】Ｒ１又はＲ２において、Ｃ1-4 アルキルス
ルフィニルアミノ基はＣ1-4 アルキルスルフィニル基に
よる前記のようなアミノ基の水素原子の置換から誘導さ
れる基を意味する。例としてはメチルスルフィニルアミ
ノ、エチルスルフィニルアミノ、プロピルスルフィニル
アミノ、イソプロピルスルフィニルアミノ、ブチルスル
フィニルアミノ、イソブチルスルフィニルアミノ、sec-
ブチルスルフィニルアミノ及び tert-ブチルスルフィニ
ルアミノがあり、そのうちメチルスルフィニルアミノ及
びエチルスルフィニルアミノが好ましく、メチルスルフ
ィニルアミノが最も好ましい。
【００３２】Ｒ１又はＲ２において、Ｃ1-4 アルキルス
ルホニルアミノ基はＣ1-4 アルキルスルホニル基による
前記のようなアミノ基の水素原子の置換から誘導される
基を意味する。例としてはメチルスルホニルアミノ、エ
チルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イ
ソプロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミ
ノ、イソブチルスルホニルアミノ、sec-ブチルスルホニ
ルアミノ及び tert-ブチルスルホニルアミノがあり、そ
のうちメチルスルホニルアミノ及びエチルスルホニルア
ミノが好ましく、メチルスルホニルアミノが最も好まし
い。
【００３３】Ｒ１又はＲ２において、Ｃ1-4 アルコキシ
スルフィニルアミノ基はＣ1-4 アルコキシスルフィニル
基による前記のようなアミノ基の水素原子の置換から誘
導される基を意味する。例としてはメトキシスルフィニ
ルアミノ、エトキシスルフィニルアミノ、プロポキシス
ルフィニルアミノ、イソプロポキシスルフィニルアミ
ノ、ブトキシスルフィニルアミノ、イソブトキシスルフ
ィニルアミノ、sec-ブトキシスルフィニルアミノ及び t
ert-ブトキシスルフィニルアミノがあり、そのうちメト
キシスルフィニルアミノ及びエトキシスルフィニルアミ
ノが好ましく、メトキシスルフィニルアミノが最も好ま
しい。
【００３４】Ｒ１又はＲ２において、Ｃ1-4 アルコキシ
スルホニルアミノ基はＣ1-4 アルコキシスルホニル基に
よる前記のようなアミノ基の水素原子の置換から誘導さ
れる基を意味する。例としてはメトキシスルホニルアミ
ノ、エトキシスルホニルアミノ、プロポキシスルホニル
アミノ、イソプロポキシスルホニルアミノ、ブトキシス
ルホニルアミノ、イソブトキシスルホニルアミノ、sec-
ブトキシスルホニルアミノ及び tert-ブトキシスルホニ
ルアミノがあり、そのうちメトキシスルホニルアミノ及
びエトキシスルホニルアミノが好ましく、メトキシスル
ホニルアミノが最も好ましい。
【００３５】Ｒ１又はＲ２において、（Ｃ1-4 アルキ
ル）カルボニル（Ｃ1-4 アルキル）基はＣ1-4 アルキル
基への前記のような（Ｃ1-4 アルキル）カルボニル基の
結合から誘導される基を意味する。好ましい例は２‐オ
キソプロピル、２‐オキソブチル、３‐オキソブチル及
び３‐オキソペンチルである。
【００３６】Ｒ１又はＲ２において、ニトロ（Ｃ1-4 ア
ルキル）基はニトロ基によるＣ1-4アルキル基の水素原
子の置換から誘導される基を意味する。例としてはニト
ロメチル、１‐ニトロエチル、２‐ニトロエチル、１‐
ニトロプロピル、２‐ニトロプロピル及び３‐ニトロプ
ロピルがあり、そのうちニトロメチル、１‐ニトロエチ
ル及び２‐ニトロエチルが好ましい。
【００３７】Ｒ１又はＲ２において、シアノ（Ｃ1-4 ア
ルキル）基はシアノ基によるＣ1-4アルキル基の水素原
子の置換から誘導される基を意味する。例としてはシア
ノメチル、１‐シアノエチル、２‐シアノエチル、１‐
シアノプロピル、２‐シアノプロピル及び３‐シアノプ
ロピルがあり、そのうちシアノメチル、１‐シアノエチ
ル及び２‐シアノエチルが好ましい。
【００３８】（Ｃ1-4 アルキル）Ｃ（＝ＮＯＨ）の例と
しては１‐オキシイミノエチル、１‐オキシイミノプロ
ピル、１‐オキシイミノブチル、２‐メチル‐１‐オキ
シイミノプロピル及び１‐オキシイミノペンチルがあ
り、このうち１‐オキシイミノエチル及び１‐オキシイ
ミノプロピルが好ましく、１‐オキシイミノエチルが最
も好ましい。
【００３９】（Ｃ1-4 アルキル）Ｃ（＝ＮＮＨ２）の例
としては１‐ヒドラゾノエチル、１‐ヒドラゾノプロピ
ル、１‐ヒドラゾノブチル、２‐メチル‐１‐ヒドラゾ
ノプロピル及び１‐ヒドラゾノペンチルがあり、そのう
ち１‐ヒドラゾノエチル及び１‐ヒドラゾノプロピルが
好ましく、１‐ヒドラゾノエチルが最も好ましい。
【００４０】（Ｃ1-4 アルコキシ）Ｃ（＝ＮＮ）の例と
してはメチルイミデート、エチルイミデート、プロピル
イミデート、イソプロピルイミデート及びブチルイミデ
ートがあり、そのうちメチルイミデート及びエチルイミ
デートが好ましく、メチルイミデートが最も好ましい。
【００４１】式Ｉの化合物において、Ｒ３及びＲ４は好
ましくは双方ともＣ1-4 アルキル、更に好ましくはメチ
ル又はエチル、最も好ましくはメチルである。式Ｉの化
合物において、Ｒ５はヒドロキシルであることが好まし
く、その場合にＲ６は水素である。Ｒ８、Ｒ９及びＲ10
において、各置換基に関して異なる意味の定義はＲ１及
びＲ２に関して前記されたような意味である。
【００４２】更に式Ｉの化合物において、“Ｃ2-n アル
ケニル”基は炭素原子２〜ｎを含みかつ１以上の二重結
合を更に含む直鎖又は分岐鎖アルキルを意味する。ｎが
４である場合、例としてはエテニル、１‐プロペニル、
２‐プロペニル、イソプロペニル、１‐ブテニル、２‐
ブテニル、３‐ブテニル及び１，３‐ブタジエニルがあ
る。ｎが６である場合、例としてはエテニル、１‐プロ
ペニル、２‐プロペニル、イソプロペニル、１‐ブテニ
ル、２‐ブテニル、３‐ブテニル、１，３‐ブタジエニ
ル、１‐ペンテニル、２‐ペンテニル、３‐ペンテニ
ル、４‐ペンテニル、１，３‐ペンテンジエニル、２，
４‐ペンテンジエニル、１‐ヘキセニル、２‐ヘキセニ
ル、３‐ヘキセニル、４‐ヘキセニル及び５‐ヘキセニ
ルがある。
【００４３】“Ｃ2-4 アルキニル”という用語は炭素原
子２〜４を含みかつ１以上の三重結合を更に含む直鎖又
は分岐鎖アルキルを意味する。例としてはエチニル、２
‐プロピニル、２‐ブチニル、３‐ブチニルがある。
“Ｃ2-4 アルケニルメチル”という用語は前記のような
Ｃ2-4 アルケニル基によるメチル基の水素原子の置換か
ら誘導される基を意味する。“Ｃ2-4 アルキニルメチ
ル”という用語は前記のようなＣ2-4 アルキニル基によ
るメチル基の水素原子の置換から誘導される基を意味す
る。
【００４４】更に、“アリールオキシ”基はエーテル官
能基の酸素原子への前記のようなアリール基の結合から
誘導される基を意味する。“アリールメチルオキシ”基
はメチルオキシ基への前記のようなアリール基の結合か
ら誘導される基を意味する。“アリールカルボニルオキ
シ”基は酸素原子へのアリールカルボニル基の結合から
誘導される基を意味する。“アリールカルボニルアミ
ノ”基はアリールカルボニル基によるアミノ基の水素原
子の置換から誘導される基を意味する。
【００４５】式Ｉの化合物において、“Ｃ3-6 シクロア
ルキル”基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル及びシクロヘキシルを意味する。それらは第８頁
で前記されたように場合により置換されていてもよい。
式Ｉの化合物において、“Ｃ3-6 シクロアルケニル”基
は１以上の二重結合を更に含む前記のようなＣ3-6 シク
ロアルキル基を意味する。それらは第８頁で前記された
ように場合により置換されていてもよい。
【００４６】式Ｉの化合物において、“ヘテロアリー
ル”基はＮ、ＯもしくはＳから選択される１つの環ヘテ
ロ原子又は対Ｎ／Ｎ、Ｎ／ＯもしくはＮ／Ｓから選択さ
れる２つの環ヘテロ原子を含む５又は６員芳香族ヘテロ
環からのあらゆる基を意味する。上記ヘテロ環の例とし
てはピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フ
ラン、ピロール、チオフェン、チアゾール及びイミダゾ
ールがあり、それらのすべてが第８頁で前記されたよう
に場合により置換されていてもよい。上記の場合により
置換されたヘテロアリール基の例としては２，３又は４
‐ピリジル；３，４，５又は６‐ヒドロキシ‐２‐ピリ
ジル；３，４，５又は６‐アセトキシ‐２‐ピリジル；
３，４，５又は６‐アミノ‐２‐ピリジル；３，４，５
又は６‐メトキシ‐２‐ピリジル；３，４，５又は６‐
メチル‐２‐ピリジル；３，４，５又は６‐メルカプト
‐２‐ピリジル；２，４又は５‐ヒドロキシ‐３‐ピリ
ジル；２，４又は５‐アセトキシ‐３‐ピリジル；２，
４又は５‐アミノ‐３‐ピリジル；２，４又は５‐メト
キシ‐３‐ピリジル；２，４又は５‐メチル‐３‐ピリ
ジル；２，４又は５‐メルカプト‐３‐ピリジル；３‐
ヒドロキシ‐４‐ピリジル；２‐ヒドロキシ‐４‐ピリ
ジル（１，２‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐４‐ピリジ
ル）；２又は３‐アセトキシ‐４‐ピリジル；２又は３
‐アミノ‐４‐ピリジル；２又は３‐メトキシ‐４‐ピ
リジル；２又は３‐メチル‐４‐ピリジル；２又は３‐
メルカプト‐４‐ピリジル；２‐ヒドロキシ‐５‐ピリ
ジル；２‐アセトキシ‐５‐ピリジル；２‐アミノ‐５
‐ピリジル；２‐メトキシ‐５‐ピリジル；２‐メチル
‐５‐ピリジル；２‐メルカプト‐５‐ピリジル；１，
２‐ジヒドロ‐１‐メチル‐２‐オキソ‐３，４，５又
は６‐ピリジル；１，２‐ジヒドロ‐１‐エチル‐２‐
オキソ‐３，４，５又は６‐ピリジル；４又は５‐ヒド
ロキシ‐３‐ピリダジニル又は６‐ヒドロキシ‐３‐ピ
リダジニル（１，６‐ジヒドロ‐６‐オキソ‐３‐ピリ
ダジニル）；４，５又は６‐アセトキシ‐３‐ピリダジ
ニル；４，５又は６‐メトキシ‐３‐ピリダジニル；
４，５又は６‐アミノ‐３‐ピリダジニル；４，５又は
６‐アセトキシ‐３‐ピリダジニル；４，５又は６‐メ
チル‐３‐ピリダジニル；４，５又は６‐メルカプト‐
３‐ピリダジニル；３，５又は６‐ヒドロキシ‐４‐ピ
リダジニル；３，５又は６‐アセトキシ‐４‐ピリダジ
ニル；３，５又は６‐メトキシ‐４‐ピリダジニル；
３，５又は６‐アミノ‐４‐ピリダジニル；３，５又は
６‐メルカプト‐４‐ピリダジニル；１，６‐ジヒドロ
‐１‐メチル‐６‐オキソ‐３，４又は５‐ピリダジニ
ル；１，６‐ジヒドロ‐１‐エチル‐６‐オキソ‐３，
４又は５‐ピリダジニル；１，６‐ジヒドロ‐１‐プロ
ピル‐６‐オキソ‐３，４又は５‐ピリダジニル；１，
６‐ジヒドロ‐１‐エテニル‐６‐オキソ‐３，４又は
５‐ピリダジニル；１，６‐ジヒドロ‐１‐アリル‐６
‐オキソ‐３，４又は５‐ピリダジニル；１，６‐ジヒ
ドロ‐１‐フェニル‐６‐オキソ‐３，４又は５‐ピリ
ダジニル；１，６‐ジヒドロ‐１‐プロパルギル‐６‐
オキソ‐３，４又は５‐ピリダジニル；４又は５‐ヒド
ロキシ‐２‐ピリミジニル；４又は５‐アセトキシ‐２
‐ピリミジニル；４又は５‐メトキシ‐２‐ピリミジニ
ル；４又は５‐アミノ‐２‐ピリミジニル；４又は５‐
メルカプト‐２‐ピリミジニル；２，５又は６‐ヒドロ
キシ‐４‐ピリミジニル；２，５又は６‐アセトキシ‐
４‐ピリミジニル；２，５又は６‐メトキシ‐４‐ピリ
ミジニル；２，５又は６‐アミノ‐４‐ピリミジニル；
２，５又は６‐メルカプト‐４‐ピリミジニル；２又は
４‐ヒドロキシ‐５‐ピリミジニル；２又は４‐アセト
キシ‐５‐ピリミジニル；２又は４‐メトキシ‐５‐ピ
リミジニル；２又は４‐アミノ‐５‐ピリミジニル；２
又は４‐メルカプト‐５‐ピリミジニル；３，５又は６
‐ヒドロキシ‐２‐ピラジニル；３，５又は６‐アセト
キシ‐２‐ピラジニル；３，５又は６‐メトキシ‐２‐
ピラジニル；３，５又は６‐アミノ‐２‐ピラジニル；
３，５又は６‐メルカプト‐２‐ピラジニルがある。
【００４７】本発明の好ましい態様は下記式Iaの化合物
である：
【化１２】 上記式中Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＺは
前記の意味を有する。
【００４８】本発明の更に好ましい態様は下記式Ibの化
合物である：
【化１３】 上記式中Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＺは前記の意味を
有する。
【００４９】本発明の最も好ましい態様は下記式Ic及び
Idの化合物である：
【化１４】 上記式中Ｒ１及びＲ７は前記の意味を有する；Ｒ10* は
フェニル又はヘテロアリールであるが、これらは双方と
もハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ
1-6 チオアルコキシ、Ｃ1-6 アルキルカルボニルオキ
シ、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、Ｃ1-6 アルキルチオカ
ルボニル、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、
オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ
キシル、メルカプト、アミノ又は１もしくは２のＣ1-4
アルキルもしくはアリール基で置換されたアミノから選
択される基で場合により置換されている。
【００５０】一部の具体例の式はそれらの製法が記載さ
れた例に相当するナンバーと一緒に以下で表されてい
る：
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【００５１】本発明の化合物の一部は１以上の塩基性窒
素原子を含み、したがってそれらは塩を形成できるが、
これも本発明に含まれる。これらの塩の性質に制限はな
いが、但し薬学上許容される塩が好ましい。これらの塩
の例としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、
過塩素酸、硫酸又はリン酸のような無機酸との塩及びメ
タンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスル
ホン酸、フマル酸、シュウ酸又はマレイン酸のような有
機酸との塩がある。
【００５２】本発明の化合物は、芳香環の３及び４位に
おける炭素がそれらの間に二重結合が存在しないという
条件下でキラルであり、一部のケースでは更にキラル中
心が存在することから、異なるジアステレオマー及び／
又は光学異性体として存在できる。ジアステレオマーは
クロマトグラフィー又は分別結晶化のような慣用的技術
で分離できる。光学異性体は光学的に純粋な異性体を得
るため慣用的な光学分割技術のいずれかを用いて分割で
きる。このような分割は一般式Ｉの生成物だけでなくい
かなるキラル合成中間体においても実施できる。光学分
割技術としてはキラル相でのクロマトグラフィーによる
分離又はジアステレオマー対の形成、分割しかる後２エ
マンチオマーの回収がある。キラル中間体が窒素原子を
有する場合、酒石酸又はカンホルスルホン酸のようなキ
ラル酸とのジアステレオマー塩が形成できる。一方、テ
トラロン環の３位に存在するヒドロキシル基は塩基の存
在下でカンホルスルホン酸、カンファン酸又は（α）‐
メトキシ‐（α）‐トリフルオロメチルフェニル酢酸
〔モシャー(Mosher's)酸〕のようなキラル酸のエマンチ
オマーと反応することができ、しかる後２ジアステレオ
マーのクロマトグラフィー又は再結晶化及びエステル加
水分解に付される。光学的に純粋な異性体は鏡像特異的
合成を用いて個別的に得ることもできる。本発明は個別
的異性体及びそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）
を包含するが、それらが合成で得られたか又は物理的に
それらを混合して製造されたかについては無関係であ
る。
【００５３】本発明は式Ｉの化合物の製造方法も提供す
る。本発明の所定化合物の製造に用いられる正確な方法
はその化学構造に応じて様々である。経路１はそれらの
製造に関する一般的方法について示す。 経路１
【化１８】
【００５４】経路１ 上記式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ３、Ｒ４、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ10及びＸは前記の意
味を有する；及びＹは塩素、臭素又はヨウ素原子のよう
な良脱離基である。一般式Ｉの化合物の製造は一般式Ｖ
の化合物から開始するが、その製造は欧州特許出願ＥＰ
第４８９３００号明細書で記載され、経路１で要約され
ている。ベンゼン又はテトラヒドロフランのような不活
性溶媒中室温以上溶媒の沸点以下の温度で６〜４８時間
にわたるテトラロンIIと１当量の水素化ナトリウム又は
ブチルリチウムのような塩基及び一般式Ｒ４‐Ｙ(VII)
のアルキル化剤との反応（ステップＡ）から一般式III
の化合物（Ｒ３は水素及びＲ４はＣ1-4 アルキルであ
る）を得る。次いで更に１当量の塩基及び一般式Ｒ３‐
Ｙ(VIII)のアルキル化剤によるアルキル化から一般式II
I の化合物（Ｒ３及びＲ４はＣ1-4 アルキル基である）
を得る。Ｒ３及びＲ４が同一である場合、ジアルキル化
は前記と同様の実験条件下で２当量の塩基及び過剰のア
ルキル化剤を用いることにより直接実施できる。Ｒ３及
びＲ４が一緒になってＣ2-5 ポリメチレン鎖を形成して
いるケースにおいて、式III の化合物は２当量の塩基及
び式Ｙ（ＣＨ２）ｐＹ（Ｙは前記の意味を有する；ｐは
２、３、４又は５である）のアルキル化剤とのアルキル
化により得られる。
【００５５】四塩化炭素のような不活性溶媒中室温以上
溶媒の沸点以下の温度で４〜２４時間の反応時間にわた
る一般式III の化合物とＮ‐ブロモスクシンイミド又は
Ｂｒ２のような臭化剤との反応（ステップＢ）、しかる
後エタノールのようなアルコール溶媒中室温以上溶媒の
沸点以下の温度で０．５〜２時間の反応時間にわたる水
酸化カリウムのような塩基との処理から、一般式IVの化
合物を得る。塩化メチレンのような適切な溶媒中０℃〜
室温の反応温度で６〜２４時間の反応時間にわたる一般
式IVの化合物とｍ‐クロロ過安息香酸のような過酸との
反応（ステップＣ）から一般式Ｖのエポキシドを得る。
ピリジン又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下で
極性溶媒（例えばエタノール又はテトラヒドロフラン）
のような適切な溶媒中室温以上溶媒の沸点以下の温度で
４〜７２時間の反応時間にわたる一般式Ｖの化合物と一
般式Ｒ９‐ＯＨの化合物(IX)又は一般式ＨＮＲ８Ｒ
９(X) の化合物（Ｒ８及びＲ９は前記の意味を有する）
との反応（ステップＤ）から一般式Ｉの化合物〔Ｒ５は
ＯＨである；Ｒ６は水素である；Ｚは各々Ｏ又はＮＲ８
（Ｒ８は前記と同義である）を意味する；Ｒ７はＲ９で
ある〕を得る。求核攻撃はエポキシドＶの４位で起こ
り、１Ｈ‐ＮＭＲスペクトル分析で示されるように右レ
ジオケミストリー(regiochemistry)及びトランス配置の
生成物を生じる。
【００５６】一方、Ｒ５がＯＨ、Ｒ６が水素、ＺがＮＲ
８及びＲ７が基Ｒ９である一般式Ｉの化合物は下記順
序：一般式VIの化合物を得るためピリジンのような塩基
の存在下で極性溶媒（例えばエタノール）のような適切
な溶媒中−５０℃以上溶媒の沸点以下の温度で４〜７日
間の反応時間にわたる一般式Ｖの化合物と一般式Ｈ２Ｎ
Ｒ８のアミン（XI；Ｒ８は前記の意味を有する）との反
応（ステップＥ）；及びトリエチルアミン又はピリジン
のような塩基の存在下で極性溶媒（例えばエタノール）
のような適切な溶媒中室温以上溶媒の沸点以下の温度で
４〜２４時間の反応時間にわたる化合物VIと一般式Ｙ‐
Ｒ９の化合物（XII;Ｒ９及びＹは前記の意味を有する）
との反応（ステップＦ）により得てもよい。Ｒ５がＯ
Ｈ、Ｒ６が水素、ＺがＮＲ８及びＲ７が基Ｃ（＝Ｘ）Ｒ
10である一般式Ｉの化合物は化合物XIII自体又はクロロ
ホルムのような適切な溶媒中トリエチルアミンのような
プロトン除去剤の存在下で０℃以上溶媒の沸点以下の温
度で３０分間〜２４時間の反応時間にわたる式VIの化合
物と一般式Ｙ‐Ｃ（＝Ｘ）Ｒ10の化合物（XIII；Ｒ10、
Ｘ及びＹは前記の意味を有する）との反応（ステップ
Ｇ）により得ることができる。一方、これらの化合物は
１‐ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下におけるジ
シクロヘキシルカルボジイミドのような脱水剤の存在下
で適切な溶媒中式VIの化合物と一般式ＨＯ‐Ｃ（＝Ｘ）
Ｒ10の化合物（XIV;Ｒ10及びＸは前記の意味を有する）
との反応により得てもよい；適切な溶媒の例としてはジ
オキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロ
ロホルム及びＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドが挙げられ
る。反応は０〜６０℃範囲の温度で６〜２４時間の反応
時間にわたり行われる。
【００５７】Ｘがイオウである一般式Ｉの化合物はトル
エンのような非極性不活性溶媒中溶媒の沸点温度で２４
〜９６時間の反応時間にわたり硫化水素、五硫化リン又
はローエッソン(Lawesson's)試薬（ｐ‐メトキシフェニ
ルチオホスフィンジスルフィド）のような慣用的チオ化
試薬による対応酸素誘導体のチオ化で得てもよい。Ｒ５
がアセトキシ及びＲ６が水素である一般式Ｉの化合物は
ピリジンのような塩基の存在下室温で２４〜９６時間の
反応時間にわたり無水酢酸による対応ヒドロキシ誘導体
のアセチル化で得ることができる。Ｒ５がホルミルオキ
シ及びＲ６が水素である一般式Ｉの化合物はピリジンの
ような塩基の存在下においてアセチル化に関しての前記
と同様の実験条件下で対応ヒドロキシ誘導体とギ酸との
反応により得ることができる。Ｒ５及びＲ６が一緒にな
って結合を形成している一般式Ｉの化合物はテトラヒド
ロフラン又はジオキサンのような不活性溶媒中室温以上
溶媒の沸点以下の温度で６〜４８時間の反応時間にわた
る水素化ナトリウム又は水酸化ナトリウムとの処理のよ
うな慣用的脱水方法を用いて対応ヒドロキシ誘導体から
あるいはトルエンのような不活性溶媒中室温以上溶媒の
沸点以下の温度で６〜４８時間の反応時間にわたる１，
８‐ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ‐７‐エン
のような塩基との対応アセトキシ誘導体の処理から得る
ことができる。
【００５８】更に、式Ｉの化合物における基Ｒ１及び／
又はＲ２又はその合成中間体の１つにおけるＲ1'及び／
又はＲ2'を他の基Ｒ１及び／又はＲ２に変換することも
可能である。例えば、シアノ基はカルボキシル基、カル
バモイル基、メチルカルボキシイミデート基又はメチル
カルボキシレート基に変換してよい；臭素原子はトリフ
ルオロメチルもしくはペンタフルオロエチル基又はトリ
メチルシリルエチニル基に変換してよく、後者は後でエ
チニル基に変換してもよい；メトキシ基はヒドロキシル
基に変換してよく、次いでこれは臭素原子に変換しても
よい；アセトアミド基はＮ‐メチルアセトアミド基にア
ルキル化し、しかる後メチルアミノ基に脱アセチル化し
てよく、これはＮ‐メチルメタンスルホンアミドに変換
される。
【００５９】式Ｉの化合物は塩酸、硫酸、硝酸、シュウ
酸又はメタンスルホン酸のような酸との処理でそれらの
対応酸付加塩に変換してもよい。一般式Ｉの化合物は試
験１に従いラットから摘出された門脈においてノルアド
レナリンにより誘導される収縮を阻害するそれらの能力
及び試験２に従い過度に緊張したラットにおいて血圧を
低下させるそれらの能力により示されるように抗高血圧
剤として有用である。
【００６０】試験１：ラットから摘出された門脈におい
てノルアドレナリンにより誘導される収縮の阻害 門脈は頭部殴打で気絶させた成熟雄性ラット（体重２０
０〜２５０ｇ）から摘出した。門脈を３７℃でガスバブ
ラー（５％ＣＯ２及び９５％Ｏ２）装備の生理塩水含有
単離臓器浴〔レチカ(Letica)〕(Hamilton et al.,Br.J.
Pharmacol.,1986,88,103-111) 中にいれた。収縮はノル
アドレナリン（３μM)により誘導させ、生理塩水で十分
な洗浄後に回復させた。門脈収縮は等長力トランスデュ
ーサー及び初期張力１ｇで測定した。組織基礎応答を測
定するために実施されたノルアドレナリンで２回の収縮
後、試験化合物を３０分間インキュベートし、新しい収
縮を誘導させた。基礎応答に対して５０％阻害（Ｉ
Ｃ50）を生じる濃度を計算した。結果は表Ｉで示されて
いる。
【００６１】試験２：意識上過度に緊張したラットにお
ける動脈血圧の低下 年齢８週以上の無意識的な過度に緊張したラット（体重
２００〜２５０ｇ）を用いた。ラットの拡張期及び収縮
期圧は動物尾に結ばれた特別な血圧計（レチカ５００７
及び５００７／４）を用いて尾部動脈で測定した。迅速
かつ信頼できるデータを保障するため、トランスデュー
サー室へのラット尾のしっかりとした固定を保障した血
管拡張を生じさせる目的で動物を３７℃でヒーティング
プレート上においた。実験中、ラットは意識下にあり、
クランプに固定する。試験生成物を経口投与した。動脈
圧力は３０分間毎に及び試験化合物の投与前１０分間に
おいて測定した。動脈圧力の減少は動物３匹を用いて１
mg/kg の用量で各化合物について計算した。結果は表II
で示されている。 更に、我々は一般式Ｉの化合物が試験３に従い気管支拡
張剤であることを発見した。
【００６２】試験３：モルモットから摘出された気管の
直接弛緩 この試験は Emmerson,J.及びMackay,D.(J.Pharm.Pharma
col.,1979,31,798) で記載された実験モデルに従い実施
した。気管は頭部殴打で気絶させた体重４００ｇの雄性
モルモットから摘出した。次いで気管をジグザグに切断
し、３７℃でクレブス‐ヘンセライト(Krebs-Henselei
t) 溶液含有単離臓器浴（レチカ）中にいれ、カーボゲ
ン（９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２）で吹込んだ。気管の弛
緩は等長力トランスデューサーを用いて測定した。基礎
張力は０．５ｇであった。試験化合物を浴に累積的に加
え、最大弛緩の５０％を生じる有効濃度（ＥＣ50）を計
算した。最大弛緩は１×１０-6Ｍでイソプロテレノール
により誘導された弛緩であるとみなされた。結果は表II
I で示されている。
【００６３】経口投与用の本発明による固体組成物とし
ては錠剤、飛散性粉末、顆粒及びカプセルがある。錠剤
において、１種以上の活性化合物がラクトース、デンプ
ン、マンニトール、微結晶セルロース又はリン酸カルシ
ウムのような少なくとも１種の不活性希釈剤；コーンス
ターチ、ゼラチン、微結晶セルロース又はポリビニルピ
ロリドンのような造粒及び崩壊剤；ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤と混合
される。錠剤は胃腸管で崩壊及び吸収を遅らせることで
長時間にわたり持続的作用を示す公知技術によりコート
してもよい。胃溶性フィルムコート又は腸溶性フィルム
コートは糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース
又はアクリル樹脂で行うことができる。持続的作用性錠
剤はガラクツロン酸ポリマーのような退行性浸透を示す
賦形剤を用いて得てもよい。経口用の処方剤はゼラチン
のような吸収性物質の硬カプセルとして供与してもよ
く、その場合に活性成分は不活性固体希釈剤及び滑沢剤
又は制御的放出を示すエトキシル化飽和グリセリドのよ
うなペースト状物質と混ぜられる。軟ゼラチンカプセル
も可能であり、その場合に活性成分は水又は油性媒体、
例えばピーナツ油、流動パラフィン又はオリーブ油と混
ぜられる。
【００６４】水の添加による懸濁液の製造に適した飛散
性粉末及び顆粒はカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリド
ン、トラガカントガム、キサンタンガム、アラビアガム
のような分散又は保湿剤、懸濁化剤及びｐ‐ヒドロキシ
安息香酸メチル又はｎ‐プロピルのような１種以上の保
存剤と混合された活性成分を与える。甘味剤、香味剤及
び着色剤のような賦形剤も更に存在してよい。経口投与
用の液体組成物としては蒸留水、エタノール、ソルビト
ール、グリセロール又はプロピレングリコールのような
常用される不活性希釈剤を含有したエマルジョン、溶
液、懸濁液、シロップ及びエリキシルがある。このよう
な組成物は保湿剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香
剤、保存剤及び緩衝剤のようなアジュバントも含んでよ
い。経口投与用の他の組成物としては公知方法により製
造されかつ１種以上の活性化合物を含むスプレー組成物
がある。スプレー組成物は適切な噴射剤を含有する。非
経口投与用の本発明による注射用製剤としては無毒性の
非経口上許容される希釈液及び溶媒中における無菌の水
性又は非水性溶液、懸濁液又は乳濁液がある。水性溶媒
又は懸濁媒体の例は注射用蒸留水、リンゲル液及び等張
塩化ナトリウム溶液である。非水性溶媒又は懸濁媒体の
例はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
オリーブ油のような植物油又はエタノールのようなアル
コールである。これらの組成物は保湿、保存、乳化及び
分散剤のようなアジュバントも含有してよい。それらは
公知方法の１つで滅菌しても又は使用直前に無菌水もし
くは一部の他の無菌注射用媒体に溶解できる無菌固体組
成物の形で製造してもよい。すべての成分が無菌である
場合、注射剤はそれらが無菌環境下で製造されているか
ぎり無菌性を維持する。本発明の化合物は薬物の経直腸
投与用に坐剤の形で又は局所用にクリーム、軟膏、ゼリ
ー、溶液もしくは懸濁液及び膣投与用にペッサリーとし
て投与してもよい。投薬の量及び頻度は患者の症状、年
齢及び体重並びに投与経路に応じて様々であるが、但し
一般に本発明の化合物は成人の場合０．１〜１００mgの
１日量、好ましくは２〜５０mgの投薬量で経口投与さ
れ、１回で又は分割して投与される。
【００６５】以下は錠剤、カプセル、シロップ、エアゾ
ール及び注射剤に関する一部の代表的製剤である。それ
らは標準的操作に従い製造でき、それらは心血管及び呼
吸系と胃腸、尿及び子宮管における平滑筋収縮の調節に
関連した疾患の治療に、特に抗高血圧及び気管支拡張剤
として有用である。 シロップ 式Ｉの化合物 0.4 g スクロース 45 g 香味剤 0.2 g 甘味剤 0.1 g 水 全量 100 mlエアゾール 式Ｉの化合物 4 g 香味剤 0.2 g プロピレングリコール 100 mlまで 適切な噴射剤 1 単位まで注射用製剤 式Ｉの化合物 100 mg ベンジルアルコール 0.05 ml プロピレングリコール 1 ml 水 全量 5 ml
【００６６】下記例は本発明の化合物の製造範囲につい
て説明するが、但し制限するものではない。製造１ ７‐ブロモ‐２，２‐ジメチル‐１，２，３，４‐テト
ラヒドロナフタレン‐１‐オン ベンゼン７４ml中７‐ブロモ‐１，２，３，４‐テトラ
ヒドロナフタレン‐１‐オン(R.W.Griffin,J.D.Gass,M.
A.Berwick,R.S.Shulman,J.Org.Chem.1964,29,2109)９．
７８ｇ（３９mmol）及びヨウ化メチル６．４５ml（１０
５mmol）の溶液に５５％水素化ナトリウム３．７１ｇ
（７７mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合液を６
０℃で５時間しかる後還流下で一夜攪拌した。懸濁液を
メタノールに注ぎ、しかる後溶媒を除去した。残渣をエ
ーテルに溶解し、Ｈ２Ｏ及びＮａ２ＣＯ３で洗浄した。
有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて残
渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーに付し
て、ヘキサン‐ＣＨ２Ｃｌ２の混合液で極性を増加させ
ながら溶出させた。９．９０ｇの生成物を無色油状物と
して得た（収率：１００％）。 ＩＲ（フィルム）ν：2957,2921,1679,1583,1469,1398,
1302,1208,1107,828cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.13(d,J=2Hz,1H,Ar),
7.55(dd,Ja=8Hz,Jb=2Hz,1H,Ar),7.09(d,J=8Hz,1H,Ar),
2.92(t,J=6.5Hz,2H, CH2 Ar),1.96(t,J=6.5Hz,2H,C
H2 ),1.20(s,6H, 2CH3 ).
【００６７】製造２ ７‐ブロモ‐２，２‐ジメチル‐１，２‐ジヒドロナフ
タレン‐１‐オン ＣＣｌ４２１２ml中製造１で得られた生成物９．９０ｇ
（３９mmol）の溶液にＮ‐ブロモスクシンイミド９．０
５ｇ（５１mmol）及び過酸化ベンゾイル０．４２ｇをア
ルゴン雰囲気下で加え、混合液を還流下で５時間攪拌し
た。形成されたイミドを濾過し、溶媒を除去した。残渣
をエタノール中１０％ＫＯＨ７６mlで処理し、しかる後
還流下で１時間加熱した。溶媒の除去後、残渣をエーテ
ルに溶解し、Ｈ２Ｏ及びＮａ２ＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付して、ヘキサン‐ＣＨ２Ｃｌ２の
混合液で極性を増加させながら溶出させた。７．０８ｇ
の生成物を無色油状物として得た（収率：７２％）。 ＩＲ（フィルム）ν：3051,3024,2961,2919,1669,1581,
1471,1181,836cm -1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.14(d,J=2Hz,1H,Ar),
7.63(dd,Ja=8Hz,Jb=2Hz,1H,Ar),7.09(d,J=8Hz,1H,Ar),
6.47(d,J=9.6Hz,1H,CHAr),6.12(d,J=9.6Hz,1H,CH),1.27
(s,6H,2CH3 ).
【００６８】製造３ ７‐ブロモ‐２，２‐ジメチル‐３，４‐エポキシ‐
１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレン‐１‐オン ＣＨ２Ｃｌ２１７０ml中製造２で得られた生成物７．０
８ｇ（２８mmol）の溶液にｍ‐クロロ過安息香酸１０．
７６ｇ（３４mmol）を加え、得られた混合液を室温で一
夜攪拌した。得られた溶液をＮａ２Ｓ２Ｏ５溶液しかる
後ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾
燥させた。溶媒を除去して９．０７ｇの粗製物を得、こ
れをシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ヘキサン
‐ＣＨ２Ｃｌ２混合液で極性を増加させながら溶出させ
た。この製造の標題化合物６．１８ｇを白色固体物とし
て得た（収率：８３％）。 M.p.:62-63℃； ＩＲ（フィルム）ν：2977,2961,1684,1586,1454,1278,
1174,897cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.05(d,J=2Hz,1H,Ph),
7.69(dd,Ja=8Hz,Jb=2Hz,1H,Ph),7.44(d,J=8Hz,1H,Ph),
4.02(d,J=4Hz,1H,CHO),3.56(d,J=4Hz,1H,CHO),1.50(s,3
H, CH3 ),1.12(s,3H,CH3 ).
【００６９】例１ トランス‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐４‐
（６‐ヒドロキシ‐３‐ピリダジニルオキシ）‐１‐オ
キソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレン‐６‐
カルボニトリル エタノール４．２ml中３，４‐エポキシ‐２，２‐ジメ
チル‐１‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロナフ
タレン‐６‐カルボニトリル（ＥＰ４８９３００）０．
５ｇ（２．３mmol）の溶液に３，６‐ジヒドロキシピリ
ダジン０．２５ｇ（２．３mmol）及びピリジン０．１８
ml（２．３mmol）を加え、混合液をアルゴン雰囲気下で
２日間にわたり還流下で攪拌した。溶媒を除去し、残渣
をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。濾過後、望ましい生成物
０．４５０ｇを白色固体物として得た。濾液をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチル混
合液で溶出させて、更にこの例の標題化合物０．０５０
ｇを得た（収率：６５％）。 M.p.:250-252℃； ＩＲ（KBr)ν：3400-2800,2231,1686,1663,1594,1444,1
280,1056,979cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ‐CD3 OD）δ(TMS):8.16(d,J=8Hz,
1H,Ar),7.78(m,2H,Ar),7.22(d,J=9.6Hz,1H,pyr),7.02
(d,J=9.6Hz,1H,pyr),6.17(d,J=8Hz,1H,CHO),4.01(d,J=8
Hz,1H,CHOH),3.68(s,2H,OH+NH),1.36(s,3H,CH3 ),1.25
(s,3H,CH3 ). 分析計算値Ｃ17Ｈ15Ｎ３Ｏ４： Ｃ 62.76％；Ｈ 4.65 ％；Ｎ 12.92％ 実測値：Ｃ 62.35％；Ｈ 4.69 ％；Ｎ 13.08％
【００７０】例２ ラセミ‐トランス‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ
‐４‐（６‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐３‐ピリダジニ
ルオキシ）‐１‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒド
ロナフタレン‐６‐カルボニトリル アセトン１５ml中例１で得られた生成物０．３２ｇ
（０．９８mmol）の溶液に炭酸カリウム０．９８ｇ
（７．１mmol）及びヨウ化メチル０．４４ml（７．１mm
ol）を加えた。得られた混合液を還流下で３時間攪拌
し、しかる後溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏ及びＣＨ２
Ｃｌ２の混合液に溶解し、各層を分離した。水相をＣＨ
２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥
させた。溶媒を除去して残渣を得、これをシリカゲルク
ロマトグラフィーに付して、ヘキサン‐酢酸エチル混合
液で極性を増加させながら溶出させた。この例の標題化
合物０．２２０ｇを白色固体物として得た（収率：６６
％）。 M.p.:129-132℃； ＩＲ（KBr)ν：3600-3000,2930,2867,2231,1685,1653,1
573,1539,1432,1291,1263,1036,997,841cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.19(d,J=8Hz,1H,Ar),
7.75(m,2H,Ar),7.06(s,2H,pyr),6.19(d,J=8.8Hz,1H,CH
O),4.06(d,J=8.8Hz,1H,CHOH),3.68(s,3H,CH3 ),2.0(bro
ad s,1H,OH),1.42(s,3H, CH3 ),1.28(s,3H,CH3 ). 分析計算値Ｃ18Ｈ17Ｎ３Ｏ４・0.75Ｈ２Ｏ： Ｃ 61.28％；Ｈ 5.25 ％；Ｎ 11.91％ 実測値：Ｃ 61.45％；Ｈ 5.45 ％；Ｎ 11.56％
【００７１】例３ （−）‐トランス‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ
‐４‐（６‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐３‐ピリダジニ
ルオキシ）‐１‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒド
ロナフタレン‐６‐カルボニトリル Ａ．トランス‐２，２‐ジメチル‐４‐（６‐ヒドロキ
シ‐１‐メチル‐３‐ピリダジニルオキシ）‐３‐
〔（Ｓ）‐α‐メトキシ‐α‐（トリフルオロメチル）
フェニルアセチルオキシ〕‐１‐オキソ‐１，２，３，
４‐テトラヒドロナフタレン‐６‐カルボニトリル ＣＨ２Ｃｌ２８ml中例２で得られた生成物１ｇ（３mmo
l）、ジシクロヘキシルカルボジイミド０．７８ｇ
（３．８mmol）及びジメチルアミノピリジン０．０４ｇ
の溶液にアルゴン雰囲気下で（Ｓ）‐（−）‐α‐メト
キシ‐α‐（トリフルオロメチル）フェニル酢酸０．６
８ｇ（３mmol）を加え、混合液を室温で３時間攪拌し
た。こうして得られた懸濁液を水及び飽和ＮａＨＣＯ３
溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに数回
付した。最も極性な分画は白色固体物としてこの例の標
題化合物０．３６２ｇを与えた（収率：２２％）。 M.p.:67-73℃； 〔α〕D 24＝-105.9°(0.5，CHCl3 ); ＩＲ（KBr)ν：3062,2942,2230,1746,1693,1666,1591,1
428,1292,1256,1167,1016 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.18(d,J=8Hz,1H,Ar),
7.8-7.2(m,7H,Ar),6.90(AB系,J=9.6Hz,2H,pyr),6.25(d,
J=8Hz,1H,CHOPyr),5.67(d,J=8Hz,1H,CHOCO-),3.64(s,3
H,OMe),3.43(s,3H,NMe),1.23(s,6H,2Me). 分析計算値Ｃ28Ｈ24Ｆ３Ｎ３Ｏ６・0.25Ｈ２Ｏ： Ｃ 59.57％；Ｈ 4.34 ％；Ｎ 7.45 ％ 実測値：Ｃ 59.90％；Ｈ 4.52 ％；Ｎ 7.27 ％
【００７２】Ｂ．標題化合物 ＴＨＦ１．８ml中例３Ａで得られた生成物０．２９０ｇ
（０．５mmol）の溶液に１Ｎ ＮａＯＨ１．８mlを加
え、混合液を一夜攪拌した。水及び酢酸エチルを加え、
各層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた
有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、
この例の標題化合物０．１００ｇを得た（収率：５６
％）。 M.p.:80-85℃； 〔α〕D 24＝-129.0°(0.5，CHCl3 ); ＩＲ（KBr)ν：3600-3000,2930,2229,1691,1657,1574,1
535,1430,1291,1260,1035,840 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.18(d,J=8Hz,1H,Ar),
7.76(m,2H,Ar),7.07(s,2H,pyr),6.18(d,J=8Hz,1H,CHOPy
r),4.05(d,J=8Hz,1H,CHOH),3.68(s,3H,NMe),3.00(m,1H,
OH),1.41(s,3H,Me),1.27(s,3H,Me). 分析計算値Ｃ18Ｈ17Ｎ３Ｏ４・0.25Ｈ２Ｏ・0.5AcOEt： Ｃ 61.93％；Ｈ 5.55 ％；Ｎ 10.84％ 実測値：Ｃ 62.11％；Ｈ 5.26 ％；Ｎ 10.93％
【００７３】例４ （＋）‐トランス‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ
‐４‐（６‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐３‐ピリダジニ
ルオキシ）‐１‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒド
ロナフタレン‐６‐カルボニトリル Ａ．トランス‐２，２‐ジメチル‐４‐（６‐ヒドロキ
シ‐１‐メチル‐３‐ピリダジニルオキシ）‐３‐
〔（Ｓ）‐α‐メトキシ‐α‐（トリフルオロメチル）
フェニルアセチルオキシ〕‐１‐オキソ‐１，２，３，
４‐テトラヒドロナフタレン‐６‐カルボニトリル 例３Ａで記載されたクロマトグラフィーで得られた低極
性側分画は白色固体物としてこの例の標題化合物０．４
５０ｇを与えた（収率：２７％）。 M.p.:67-77℃； 〔α〕D 24＝+111.1°(0.5，CHCl3 ); ＩＲ（KBr)ν：3059,2939,2231,1750,1692,1666,1591,1
428,1292,1256,1229,1166,1017cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.20(d,J=8Hz,1H,Ar),
7.8-7.2(m,7H,Ar),6.90(s,2H,pyr),6.30(d,J=8Hz,1H,CH
OPyr),5.73(d,J=8Hz,1H,CHOCO-),3.64(s,3H,OMe),3.42
(s,3H,NMe),1.29(s,3H,Me),1.25(s,3H,Me). 分析計算値Ｃ28Ｈ24Ｆ３Ｎ３Ｏ６： Ｃ 60.54％；Ｈ 4.35 ％；Ｎ 7.56 ％ 実測値：Ｃ 60.29％；Ｈ 4.39 ％；Ｎ 7.39 ％
【００７４】Ｂ．標題化合物 例３Ｂで記載された操作に従い、但し例４Ａで得られた
生成物から出発して、この例の標題化合物を白色固体物
として得た（収率：５１％）。 M.p.:46-53℃； 〔α〕D 24＝-125.2°(0.5，CHCl3 ); ＩＲ（KBr)ν：3600-3000,2930,2870,2230,1691,1657,1
574,1535,1429,1291,1260,1035,840 cm -1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.18(d,J=8Hz,1H,Ar),
7.76(m,2H,Ar),7.07(s,2H,pyr),6.18(d,J=8Hz,1H,CHOPy
r),4.05(d,J=8Hz,1H,CHOH),3.67(s,3H,NMe),3.24(m,1H,
OH),1.41(s,3H,Me),1.27(s,3H,Me). 分析計算値Ｃ18Ｈ17Ｎ３Ｏ４・0.5 CHCl3 ： Ｃ 55.89％；Ｈ 4.58 ％；Ｎ 10.25％ 実測値：Ｃ 55.67％；Ｈ 4.39 ％；Ｎ 10.53％
【００７５】例５ トランス‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐４‐
〔６‐ヒドロキシ‐１‐（２‐プロペニル）‐３‐ピリ
ダジニルオキシ〕‐１‐オキソ‐１，２，３，４‐テト
ラヒドロナフタレン‐６‐カルボニトリル 例２で記載された操作に従い、但しヨウ化メチルの代わ
りに臭化アリルを用いて、この例の標題化合物を白色固
体物として得た（収率：７６％）。 M.p.:156-157℃； ＩＲ（KBr)ν：3600-3200,2937,1671,1648,1566,1534,1
285,1253,1161,1148,1078,843,773 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.18(d,J=8Hz,1H,Ar),
7.73(m,2H,Ar),7.07(s,2H,pyr),6.15(d,J=8.8Hz,1H,CH
O),5.9(d,1H,CH=),5.35(s,1H,CH=),5.18(m,1H,CH=),4.6
4(d,J=5.6Hz,2H,CH2 N),4.06(d,J=8.8Hz,1H,CHOH),2.0
(broad s,1H,OH),1.40(s,3H,CH3 ),1.25(s,3H,CH3 ). 分析計算値Ｃ20Ｈ19Ｎ３Ｏ４・0.25Ｈ２Ｏ： Ｃ 64.95％；Ｈ 5.28 ％；Ｎ 11.37％ 実測値：Ｃ 64.81％；Ｈ 5.47 ％；Ｎ 11.92％
【００７６】例６ トランス‐３‐アセトキシ‐４‐（６‐アセトキシ‐３
‐ピリダジニルオキシ）‐２，２‐ジメチル‐１‐オキ
ソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレン‐６‐カ
ルボニトリル ピリジン２．４ml中例１で得られた生成物０．２００ｇ
（０．６mmol）の溶液に無水酢酸１．２mlを加え、混合
液を室温で２４時間攪拌した。溶媒の除去後、残渣をＣ
Ｈ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３及びＨ２Ｏで洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して粗製物
０．４００ｇを得、これをシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付して、ヘキサン‐酢酸エチル混合液で極性を増加
させながら溶出させた。この例の標題化合物０．２００
ｇを白色固体物として得た（収率：８１％）。 ＩＲ（KBr)ν：3600-3200,2972,2230,1767,1743,1677,1
594,1278,1222,1186cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.20(d,J=8Hz,1H,Ar),
7.78(m,2H,Ar),7.07(s,2H,pyr),6.34(d,J=8Hz,1H,CHO),
5.51(d,J=8Hz,1H,CHOAc),2.32(s,3H, CH3 ),2.03(s,3H,
CH3 ),1.30(s,3H,CH3 ),1.27(s,3H,CH3 ).
【００７７】例７ １，２‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチル‐４‐（６‐ヒド
ロキシ‐３‐ピリダジニルオキシ）‐１‐オキソナフタ
レン‐６‐カルボニトリル トルエン３ml中例６で得られた生成物０．２００ｇ
（０．４９mmol）の溶液に１，８‐ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデカ‐７‐エン（ＤＢＵ）０．０９
ml（０．６mmol）を加え、混合液をアルゴン雰囲気下で
一夜還流下で攪拌した。溶媒の除去後、残渣を酢酸エチ
ルに溶解した。残渣をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥させた。溶媒を除去して粗製物０．１００ｇを得、こ
れをシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ヘキサン
‐酢酸エチル混合液で極性を増加させながら溶出させ
た。この例の標題化合物０．０７０ｇを白色固体物とし
て得た（収率：４７％）。 M.p.:225-227℃； ＩＲ（KBr)ν：3600-3200,2937,1671,1648,1566,1534,1
285,1253,1161,1148,1078,843,773 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.16(d,J=8Hz,1H,Ar),
7.69(m,2H,Ar),7.29(d,J=9.6Hz,1H,pyr),7.26(s,1H,N
H),7.06(d,J=9.6Hz,1H,pyr),5.97(s,1H,CH),1.38(s,6H,
2CH3 ). 分析計算値Ｃ17Ｈ13Ｎ３Ｏ３： Ｃ 66.44％；Ｈ 4.26 ％；Ｎ 13.67％ 実測値：Ｃ 66.33％；Ｈ 4.65 ％；Ｎ 13.49％
【００７８】例８ トランス‐６‐ブロモ‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロ
キシ‐４‐（６‐ヒドロキシ‐３‐ピリダジニルオキ
シ）‐１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレン‐１‐
オン 例１で記載された操作に従い、但し６‐ブロモ‐２，２
‐ジメチル‐３，４‐エポキシ‐１，２，３，４‐テト
ラヒドロナフタレン‐１‐オン（ＥＰ４８９３００）か
ら出発して、この例の標題化合物を白色固体物として得
た（収率：２１％）。 M.p.:247-250℃； ＩＲ（KBr)ν：3600-3200,2929,1683,1664,1648,1591,1
428,1284,1052,983 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ‐CD3 OD）δ(TMS):7.92(d,J=8Hz,
1H,Ar),7.60(m,2H,Ar),7.25(d,J=9.6Hz,1H,Pyr),7.01
(d,J=9.6Hz,1H,pyr),6.17(d,J=8Hz,1H,CHO),4.25(broad
s,2H,OH+NH+H2 O),3.97(d,J=8Hz,1H,CHOH),1.34(s,3H,
CH3 ),1.22(s,3H,CH3 ). 分析計算値Ｃ16Ｈ15BrＮ２Ｏ４・0.25Ｈ２Ｏ： Ｃ 50.06％；Ｈ 4.04 ％；Ｎ 7.30 ％ 実測値：Ｃ 49.76％；Ｈ 4.06 ％；Ｎ 7.09 ％
【００７９】例９ トランス‐７‐ブロモ‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロ
キシ‐４‐（２‐ピリジルオキシ）‐１，２，３，４‐
テトラヒドロナフタレン‐１‐オン 例１で記載された操作に従い、但し製造３で得られた生
成物から出発し３，６‐ジヒドロキシピリダジンの代わ
りに２‐ヒドロキシピリジンを用いて、この例の標題化
合物を白色固体物として得た（収率：１５％）。 M.p.:142-144℃； ＩＲ（KBr)ν：3600-3200,3063,2963,2927,1674,1588,1
566,1464,1427,1397,1267,1247,1011,780 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.19(m,2H,Ar),7.70(m,
2H,Ar),7.34(m,2H,Ar),7.05(m,1H,Ar),6.25(d,J=8.8Hz,
1H,CHO),4.8(broad s,1H,OH),4.02(d,J=8.8Hz,1H,CHO
H),1.41(s,3H,CH3 ),1.25(s,3H,CH3 ). 分析計算値Ｃ17Ｈ16BrＮＯ３： Ｃ 56.37％；Ｈ 4.45 ％；Ｎ 3.87 ％ 実測値：Ｃ 56.79％；Ｈ 4.52 ％；Ｎ 3.84 ％
【００８０】例１０ トランス‐６‐ブロモ‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロ
キシ‐４‐（２‐ピリジルオキシ）‐１，２，３，４‐
テトラヒドロナフタレン‐１‐オン 例１で記載された操作に従い、但し６‐ブロモ‐２，２
‐ジメチル‐３，４‐エポキシ‐１，２，３，４‐テト
ラヒドロナフタレン‐１‐オン（ＥＰ４８９３００）か
ら出発し３，６‐ジヒドロキシピリダジンの代わりに２
‐ヒドロキシピリジンを用いて、この例の標題化合物を
白色固体物として得た（収率：８％）。 M.p.:147-150℃； ＩＲ（KBr)ν：3600-3200,2967,2929,1683,1580,1462,1
424,1281,1263,1072cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.3-7.4(m,5H,Ar),7.02
(m,2H,Ar),6.28(d,J=9.6Hz,1H,CHO),4.02(d,J=9.6Hz,1
H,CHOH),1.8(broad s,1H,OH),1.41(s,3H, CH3 ),1.25
(s,3H,CH3 ). 分析計算値Ｃ17Ｈ16BrＮＯ３： Ｃ 56.37％；Ｈ 4.45 ％；Ｎ 3.87 ％ 実測値：Ｃ 56.28％；Ｈ 4.66 ％；Ｎ 3.88 ％
【００８１】例１１ トランス‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐１‐オ
キソ‐４‐（２‐ピリジルオキシ）‐１，２，３，４‐
テトラヒドロナフタレン‐６‐カルボニトリル 例１で記載された操作に従い、但し３，６‐ジヒドロキ
シピリダジンの代わりに２‐ヒドロキシピリジンを用い
て、この例の標題化合物を白色固体物として得た（収
率：９％）。 M.p.:43-51℃； ＩＲ（KBr)ν：3600-3200,2967,2929,2229,1691,1590,1
463,1426,1267,1245,1001cm -1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.18(m,2H,Ar),7.70(m,
3H,Ar),7.09(m,2H,Ar),6.32(d,J=9.2Hz,1H,CHO),4.06
(d,J=8.8Hz,1H,CHOH),1.44(s,3H, CH3 ),1.34(s,1H,O
H),1.28(s,3H,CH3 ). 分析計算値Ｃ17Ｈ16BrＮＯ３・0.25Ｈ２Ｏ： Ｃ 69.12％；Ｈ 5.28 ％；Ｎ 8.96 ％ 実測値：Ｃ 69.41％；Ｈ 5.33 ％；Ｎ 8.57 ％
【００８２】例１２ トランス‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐１‐オ
キソ‐４‐（３‐オキソ‐１‐シクロペンテ‐１‐エニ
ルオキシ）‐１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレン
‐６‐カルボニトリル 無水テトラヒドロフラン３７ml中１，３‐シクロペンタ
ンジオン０．３８ｇ（３．９mmol）の溶液にアルゴン雰
囲気下でＮａＨ（５５％）０．１６６ｇ（３．５mmol）
を加えた。３０分間後、臭化銅(I) 硫化メチル錯体０．
７０ｇ（３．５mmol）しかる後無水テトラヒドロフラン
６ml中２，２‐ジメチル‐３，４‐エポキシ‐１‐オキ
ソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレン‐６‐カ
ルボニトリル（ＥＰ４８９３００）０．５ｇ（２．３mm
ol）の溶液を加えた。混合液を室温で１５日間攪拌し、
溶媒を除去した。残渣をＣＨＣｌ３及びＨ２Ｏに分配
し、水相をＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機抽出液
をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）によ
り精製し、出発エポキシド（０．３００ｇ，６０％）と
一緒に所望の生成物を白色固体物（０．０３０ｇ，４
％）として得た。 M.p.:181℃； ＩＲ（KBr)ν：3600-3200,2967,2929,1683,1580,1462,1
424,1281,1263 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.20(d,J=8Hz,1H,Ar),
7.76(m,2H,Ar),5.68(s,1H,CH=),5.42(d,J=8Hz,1H,CHO),
4.08(d,J=8Hz,1H,CHOH),2.70(m,5H, 2CH2 +OH),1.39(s,
3H, CH3 ),1.27(s,3H,CH3 ). 分析計算値Ｃ18Ｈ17ＮＯ４・2.25Ｈ２Ｏ： Ｃ 61.45％；Ｈ 6.12 ％；Ｎ 3.98 ％ 実測値：Ｃ 61.20％；Ｈ 6.06 ％；Ｎ 3.36 ％
【００８３】例１３ トランス‐４‐アセチルアミノ‐２，２‐ジメチル‐３
‐ヒドロキシ‐１‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒ
ドロナフタレン‐６‐カルボニトリル クロロホルム９ml中トランス‐４‐アミノ‐２，２‐ジ
メチル‐３‐ヒドロキシ‐１‐オキソ‐１，２，３，４
‐テトラヒドロナフタレン‐６‐カルボニトリル（ＥＰ
４８９３００）０．２０ｇ（０．９mmol）の溶液にトリ
エチルアミン０．１２ml（０．９mmol）及び塩化アセチ
ル０．０６ml（０．９mmol）を加え、混合液を室温で３
０分間攪拌した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）に付し、この例の
標題化合物０．２２ｇを白色固体物として得た（収率：
８１％）。 M.p.:171-175℃； ＩＲ（フィルム）ν：3600-3200,2969,2927,2230,1685,
1649,1529,1298,1283 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.14(d,J=8Hz,1H,Ar),
7.69(m,2H,Ar),6.02(d,J=8Hz,1H,NH),5.34(t,J=9.6Hz,1
H,CHN),3.76(d,J=9.6Hz,1H,CHO),2.22(s,3H,CH3), 2.0
(broadシグナル,1H,OH),1.36(s,3H,CH3 ),1.17(s,3H,CH
3 ). 分析計算値Ｃ15Ｈ16Ｎ２Ｏ３： Ｃ 59.31％；Ｈ 6.42 ％；Ｎ 9.23 ％ 実測値：Ｃ 59.23％；Ｈ 6.49 ％；Ｎ 8.55 ％
【００８４】例１４ トランス‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐１‐オ
キソ‐４‐（２‐ピリジルカルボニルアミノ）‐１，
２，３，４‐テトラヒドロナフタレン‐６‐カルボニト
リル 無水ジメチルホルミアミド２．５ml中トランス‐４‐ア
ミノ‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐１‐オキソ
‐１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレン‐６‐カル
ボニトリル（ＥＰ４８９３００）０．２０ｇ（０．９mm
ol）の溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド０．１７
６ｇ（０．９mmol）、２‐ピコリン酸０．１０７ｇ
（０．９mmol）及び１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール
０．１１６ｇ（０．９mmol）を加え、混合液を室温で１
８時間攪拌した。懸濁液を酢酸エチルに注ぎ、濾過し
た。濾液をＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ及びＮａＣｌで洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）に
付し、この例の標題化合物０．２４ｇを白色固体物とし
て得た（収率：８２％）。 M.p.:207-208℃； ＩＲ（フィルム）ν：3600-3200,2964,2929,2229,1691,
1664,1518,1460,1427,1405,1291,1086,1070,940 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.53(m,2H,Ar),8.19(m,
2H,Ar),8.1-7.6(m,4H,Ar+NH),5.55(t,J=9.6Hz,1H,CHN),
3.97(d,J=9.6Hz,1H,CHO), 3.0(broadシグナル,1H,OH),
1.40(s,3H,CH3 ),1.25(s,3H,CH3 ). 分析計算値Ｃ19Ｈ17Ｎ３Ｏ３・0.25Ｈ２Ｏ： Ｃ 67.16％；Ｈ 5.15 ％；Ｎ 12.37％ 実測値：Ｃ 67.23％；Ｈ 5.36 ％；Ｎ 12.03％
【００８５】例１５ トランス‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐１‐オ
キソ‐４‐（３‐ピリジルカルボニルアミノ）‐１，
２，３，４‐テトラヒドロナフタレン‐６‐カルボニト
リル 例１４で記載された操作に従い、但し２‐ピコリン酸の
代わりにニコチン酸を用いて、この例の標題化合物を白
色固体物として得た（収率：７０％）。 M.p.:155-163℃； ＩＲ（フィルム）ν：3600-3200,2969,2928,2229,1685,
1642,1591,1529,1299,1282,1088,1068cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):9.09(m,1H,Ar),8.70(m,
1H,Ar),8.38(d,J=8Hz,1H,Ar),8.16(d,J=8Hz,1H,Ar),7.8
-7.3(m,4H,Ar+NH),5.47(d,J=9.6Hz,1H,CHN),3.92(d,J=
9.6Hz,1H,CHO), 3.0(broadシグナル,1H,OH+H2 O),1.39
(s,3H, CH3 ),1.23(s,3H,CH3 ). 分析計算値Ｃ19Ｈ17Ｎ３Ｏ３・１Ｈ２Ｏ： Ｃ 64.59％；Ｈ 5.38 ％；Ｎ 11.90％ 実測値：Ｃ 64.65％；Ｈ 5.08 ％；Ｎ 11.75％
【００８６】例１６ トランス‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐１‐オ
キソ‐４‐（４‐ピリジルカルボニルアミノ）‐１，
２，３，４‐テトラヒドロナフタレン‐６‐カルボニト
リル 例１４で記載された操作に従い、但し２‐ピコリン酸の
代わりに４‐ピリジルカルボン酸を用いて、この例の標
題化合物を白色固体物として得た（収率：６９％）。 M.p.:223℃； ＩＲ（フィルム）ν：3600-3200,2974,2231,1691,1665,
1529,1404,1279,1070 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.79(m,3H,Ar),8.3-7.6
(m,5H,Ar+NH),5.46(t,J=9.6Hz,1H,CHN),3.94(d,J=9.6H
z,1H,CHO),3.92(broadシグナル,1H,OH),1.39(s,3H,C
H3 ),1.23(s,3H,CH3 ). 分析計算値Ｃ19Ｈ17Ｎ３Ｏ３： Ｃ 68.05％；Ｈ 5.11 ％；Ｎ 12.53％ 実測値：Ｃ 67.82％；Ｈ 5.21 ％；Ｎ 12.01％
【００８７】例１７ トランス‐２，２‐ジメチル‐４‐（３‐フリルカルボ
ニルアミノ）‐３‐ヒドロキシ‐１‐オキソ‐１，２，
３，４‐テトラヒドロナフタレン‐６‐カルボニトリル 例１４で記載された操作に従い、但し２‐ピコリン酸の
代わりに３‐フロ酸を用いて、この例の標題化合物を白
色固体物として得た（収率：６７％）。 M.p.:220-224℃； ＩＲ（フィルム）ν：3600-3200,2964,2929,2229,1691,
1664,1518,1460,1427,1405,1291,1086,1070,940 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.68(m,3H,Ar),7.8-7.4
(m,3H,Ar+NH),6.87(broad s,1H,Fur),5.39(m,1H,CHN),
3.99(broadシグナル,1H,OH),3.87(d,J=9.6Hz,1H,CHO),
1.37(s,3H, CH3 ),1.21(s,3H,CH3 ). 分析計算値Ｃ18Ｈ16Ｎ２Ｏ４： Ｃ 66.66％；Ｈ 4.97 ％；Ｎ 8.64 ％ 実測値：Ｃ 66.42％；Ｈ 4.83 ％；Ｎ 8.87 ％
【００８８】例１８ トランス‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐１‐オ
キソ‐４‐（フェニルカルボニルアミノ）‐１，２，
３，４‐テトラヒドロナフタレン‐６‐カルボニトリル 例１４で記載された操作に従い、但し２‐ピコリン酸の
代わりに安息香酸を用いて、この例の標題化合物を白色
固体物として得た（収率：５５％）。 M.p.:230-234℃； ＩＲ（フィルム）ν：3600-3200,2964,2929,2229,1691,
1664,1518,1460,1427,1405,1291,1086,1070,940 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.4-7.3(m,9H,Ar+NH),
5.46(m,1H,CHN),4.0(broadシグナル,1H,OH),3.93(d,J=
9.6Hz,1H,CHO),1.39(s,3H, CH3 ),1.23(s,3H,CH3). 分析計算値Ｃ20Ｈ18Ｎ２Ｏ３.0.5Ｈ２Ｏ： Ｃ 70.18％；Ｈ 5.55 ％；Ｎ 8.19 ％ 実測値：Ｃ 70.17％；Ｈ 5.59 ％；Ｎ 8.41 ％
【００８９】例１９ トランス‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐４‐
（４‐メトキシフェニルカルボニルアミノ）‐１‐オキ
ソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレン‐６‐カ
ルボニトリル 例１４で記載された操作に従い、但し２‐ピコリン酸の
代わりに４‐メトキシ安息香酸を用いて、この例の標題
化合物を白色固体物として得た（収率：５４％）。 M.p.:205-208℃； ＩＲ（フィルム）ν：3600-3200,2970,2927,1683,1627,
1602,1496,1283,1256,1187cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.2-7.5(m,5H,Ar),6.98
(d,J=8Hz,2H,Ar),5.41(m,1H,CHN),3.90(d,J=9.6Hz,1H,C
HO),3.89(s,3H,OCH3 ),3.80(s,2H,OH+NH),1.38(s,3H, C
H3 ),1.22(s,3H,CH3 ). 分析計算値Ｃ21Ｈ20Ｎ２Ｏ４・0.25Ｈ２Ｏ： Ｃ 68.39％；Ｈ 5.56 ％；Ｎ 7.60 ％ 実測値：Ｃ 68.11％；Ｈ 5.65 ％；Ｎ 7.70 ％
【００９０】例２０ トランス‐３‐アセトキシ‐２，２‐ジメチル‐１‐オ
キソ‐４‐（２‐ピリジルカルボニルアミノ）‐１，
２，３，４‐テトラヒドロナフタレン‐６‐カルボニト
リル 例６で記載された操作に従い、但し例１４で得られた生
成物から出発して、この例の標題化合物を白色固体物と
して得た（収率：９２％）。 M.p.:193-197℃； ＩＲ（フィルム）ν：3321,3057,2982,2925,2229,1734,
1690,1658,1513,1245,1233,1029 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.7-7.4(m,8H,Ar+NH),
5.76(t,J=10.4Hz,1H,CHN),5.39(d,J=10.4Hz,1H,CHO),2.
00(s,3H,CH3 CO),1.33(s,6H, 2CH3 ).
【００９１】例２１ トランス‐１，２‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチル‐１‐
オキソ‐４‐（２‐ピリジルカルボニルアミノ）‐１，
２，３，４‐テトラヒドロナフタレン‐６‐カルボニト
リル 例７で記載された操作に従い、但し例２０で得られた生
成物から出発して、この例の標題化合物を白色固体物と
して得た（収率：６７％）。 M.p.:147.8℃； ＩＲ（フィルム）ν：3342,3062,2962,2225,1680,1523,
1476,1428,1311,1284,1219cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):9.75(m,1H,NH),8.71(m,
1H,Ar),8.3-7.4(m,6H,Ar),6.83(s,1H,CH=),1.42(s,6H,
2CH3 ). 分析計算値Ｃ19Ｈ15Ｎ３Ｏ２： Ｃ 71.91％；Ｈ 4.76 ％；Ｎ 13.24％ 実測値：Ｃ 71.57％；Ｈ 4.76 ％；Ｎ 13.09％
【００９２】例２２ トランス‐４‐（Ｎ‐シアノアセトイミドイルアミノ）
‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐１‐オキソ‐
１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレン‐６‐カルボ
ニトリル Ｎ‐シアノアセトイミド酸エチル０．５４ｇ（４．８mm
ol）にトランス‐４‐アミノ‐２，２‐ジメチル‐３‐
ヒドロキシ‐１‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒド
ロナフタレン‐６‐カルボニトリル（ＥＰ４８９３０
０）０．２００ｇ（０．９mmol）を加え、混合液を１０
０℃で一夜攪拌した。溶媒を除去して粗製物を得、これ
をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチ
ル）に付し、この例の標題化合物０．１０ｇを白色固体
物として得た（収率：４０％）。 M.p.:207-209℃； ＩＲ（フィルム）ν：3600-3200,3112,2978,2228,2184,
1679,1573,1407,1300,1057cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.84(m,1H,NH),8.15(d,
J=8Hz,1H,Ar),7.71(m,2H,Ar),5.39(m,1H,CHN),4.17(s,1
H,OH),3.80(d,J=9.6Hz,1H,CHO),2.49(s,3H,CH3),1.36
(s,3H,CH3 ),1.19(s,3H,CH3 ). 分析計算値Ｃ16Ｈ16Ｎ４Ｏ２・0.25Ｈ２Ｏ： Ｃ 63.89％；Ｈ 5.49 ％；Ｎ 18.63％ 実測値：Ｃ 63.75％；Ｈ 5.52 ％；Ｎ 17.71％
【００９３】例２３ トランス‐４‐（６‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐
２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐１‐オキソ‐１，
２，３，４‐テトラヒドロナフタレン‐６‐カルボニト
リル エタノール４ml中トランス‐４‐アミノ‐２，２‐ジメ
チル‐３‐ヒドロキシ‐１‐オキソ‐１，２，３，４‐
テトラヒドロナフタレン‐６‐カルボニトリル（ＥＰ４
８９３００）０．２５ｇ（１．１mmol）の溶液にトリエ
チルアミン０．１５ml（１．１mmol）及び４，６‐ジク
ロロピリミジン０．１７７ｇ（１．２mmol）を加え、混
合液を室温で２４時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を
ＣＨＣｌ３及びＨ２Ｏに分配した。水相をＣＨＣｌ３で
抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒
を除去して粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン‐酢酸エチル）に付した。この例の標
題化合物０．０３５ｇを白色固体物として得た（収率：
９％）。 M.p.:167-169℃； ＩＲ（フィルム）ν：3600-3200,2965,2929,2230,1690,
1577,1494,1094,1048 cm-1；1 H NMR(80MHz,CD3 OD）δ(TMS):8.34(s,1H,pyr),8.15
(d,J=8Hz,1H,Ar),7.70(m,2H,Ar),6.70(s,1H,pyr),5.53
(m,1H,CHN),3.95(s,2H,OH+NH+Solv),3.83(d,J=9.6Hz,1
H,CHO),1.38(s,3H,CH3 ),1.24(s,3H,CH3 ). 分析計算値Ｃ17Ｈ15ClＮ４Ｏ２： Ｃ 59.57％；Ｈ 4.41 ％；Ｎ 16.34％ 実測値：Ｃ 59.65％；Ｈ 4.86 ％；Ｎ 15.26％
【００９４】例２４ トランス‐４‐〔（４‐アミノ‐１，２‐ジオキソ‐３
‐シクロブテン‐３‐イル）アミノ〕‐２，２‐ジメチ
ル‐３‐ヒドロキシ‐１‐オキソ‐１，２，３，４‐テ
トラヒドロナフタレン‐６‐カルボニトリル エタノール８ml中トランス‐４‐アミノ‐２，２‐ジメ
チル‐３‐ヒドロキシ‐１‐オキソ‐１，２，３，４‐
テトラヒドロナフタレン‐６‐カルボニトリル（ＥＰ４
８９３００）０．２５ｇ（１．１mmol）の溶液に３，４
‐ジエトキシシクロブテン‐１，２‐ジオン０．２１３
ｇ（１．２５mmol）を加え、混合液を窒素雰囲気下で１
８時間攪拌した。エタノール中ＮＨ３の飽和溶液３mlを
加え、得られた混合液を更に４時間攪拌した。形成され
た沈澱物を濾過し、乾燥し、この例の標題化合物０．１
９２ｇを白色固体物として得た（収率：５４％）。 M.p.:291℃； ＩＲ（フィルム）ν：3600-3000,2969,2927,2232,1799,
1690,1653,1565,1522,1406cm-1；1 H NMR(80MHz,DMSO）δ(TMS):8.01(m,4H, Ar+NH2 +OH),
7.50(m,2H,Ar),5.84(m,1H,NH),5.16(m,1H,CHN),3.83(m,
1H,CHO),1.23(s,3H, CH3 ),1.07(s,3H,CH3 ). 分析計算値Ｃ17Ｈ15Ｎ３Ｏ４・0.25Ｈ２Ｏ： Ｃ 61.91％；Ｈ 4.70 ％；Ｎ 12.75％ 実測値：Ｃ 61.64％；Ｈ 4.61 ％；Ｎ 12.79％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/22 8413−4Ｃ 31/27 8413−4Ｃ 31/275 8413−4Ｃ 31/35 ＡＢＵ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 65/32 Ｃ 8930−4Ｈ 205/45 7188−4Ｈ 233/32 7106−4Ｈ 233/33 7106−4Ｈ 253/30 255/56 9357−4Ｈ 255/57 9357−4Ｈ 327/20 8619−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/64 213/81 239/47 Ｚ 8615−4Ｃ 307/68 (72)発明者 マリア、コンセプシオン、ゴンザレス スペイン国バルセロナ、サント、ボイ、 デ、ロブレガト、サン、フアン、ボスコ、 56 (72)発明者 マリア、カルメン、トレス スペイン国バルセロナ、カステルデフェル ス、トラモンタナ、14−16 (72)発明者 エレナ、カルセレル スペイン国バルセロナ、アラゴン、117 (72)発明者 ハビエル、バルトロリ スペイン国バルセロナ、ビベス、イ、トゥ ト、55

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式Ｉの化合物： 【化１】 〔上記式中：Ｒ１及びＲ２は水素、Ｃ1-4 アルキル、ヒ
    ドロキシル、Ｃ1-4 アルコキシ、ホルミル、Ｃ1-4 アル
    キルカルボニル、Ｃ1-4 アルキルチオカルボニル、カル
    ボキシル、Ｃ1-4 アルコキシカルボニル、Ｃ1-4 アルコ
    キシチオカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキ
    シ、Ｃ1-4 アルキルチオカルボニルオキシ、ヒドロキシ
    ‐Ｃ1-4 アルキル、メルカプト‐Ｃ1-4 アルキル、ペル
    フルオロ‐Ｃ1-4 アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、
    ハロゲン、トリフルオロメトキシ、エチニル、トリメチ
    ルシリルエチニル、Ｃ1-4 アルキルスルフィニル、アリ
    ールスルフィニル、Ｃ1-4 アルキルスルホニル、アリー
    ルスルホニル、Ｃ1-4 アルコキシスルフィニル、Ｃ1-4
    アルコキシスルホニル、Ｃ1-4 アルキルカルボニルアミ
    ノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノ、アミノスルフ
    ィニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アミノ
    チオカルボニル、Ｃ1-4 アルキルスルフィニルアミノ、
    Ｃ1- 4 アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-4 アルコキシス
    ルフィニルアミノ、Ｃ1-4 アルコキシスルホニルアミ
    ノ、（Ｃ1-4 アルキル）カルボニル（Ｃ1-4 アルキ
    ル）、ニトロ（Ｃ1-4 アルキル）、シアノ（Ｃ1-4 アル
    キル）、（Ｃ1-4 アルキル）Ｃ（＝ＮＯＨ）、（Ｃ1-4
    アルキル）Ｃ（＝ＮＮＨ２）又は（Ｃ1-4 アルコキシ）
    Ｃ（＝ＮＨ）を表すが、上記アミノ基は１又は２個のＣ
    1-4 アルキル基で場合により置換されている；Ｒ３は水
    素又はＣ1-4 アルキルであり、Ｒ４はＣ1-4 アルキルで
    ある；又はＲ３及びＲ４は一緒になってＣ2-5 ポリメチ
    レン鎖を形成している；Ｒ５はヒドロキシル、アセトキ
    シ又はホルミルオキシであり、Ｒ６は水素である；又は
    Ｒ５及びＲ６は一緒になって結合を形成している；Ｚは
    下記のようにＯ又はＮＲ８を表す： ａ）ＺがＯを表す場合、Ｒ７は基Ｒ９である（Ｒ９はＣ
    3-6 シクロアルキル、Ｃ3-6 シクロアルケニル、フェニ
    ル又はヘテロアリールであるが、それらのすべては１も
    しくは２個のハロゲン原子及び／又は１もしくは２個の
    Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-4 アルケニルメチル、Ｃ2-4 アル
    キニルメチル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6チオアルコキ
    シ、Ｃ1-6 アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6 アルキル
    カルボニル、Ｃ1-6 アルキルチオカルボニル、Ｃ1-6 ア
    ルコキシカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シ
    アノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、メルカプ
    ト、アミノ又は１もしくは２個のＣ1-4 アルキルもしく
    はアリール基で置換されたアミノで場合により置換され
    ている）； ｂ）ＺがＮＲ８を表す場合、Ｒ７は基Ｒ９又はＣ（＝
    Ｘ）Ｒ10を表す〔Ｒ８は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6
    アルコキシ、アリールオキシ、アリールメチルオキシ、
    Ｃ1-6 アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニル
    オキシ、Ｃ1-6 アルキルカルボニルアミノ又はアリール
    カルボニルアミノを意味する；Ｒ９は既に定義された意
    味を有する；ＸはＯ、Ｓ又はＮＣＮを表す；Ｒ10は水
    素、Ｃ1-6 アルキル（ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルコキシ又
    はＣ1-6 アルコキシカルボニル基で場合により置換され
    ている）、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ3-6 シクロアルキル、
    Ｃ3-6 シクロアルケニル、フェニル又はヘテロアリール
    であるが、これら最後の２つの基はハロゲン、Ｃ1-6 ア
    ルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 チオアルコキシ、Ｃ
    1- 6 アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6 アルキルカルボ
    ニル、Ｃ1-6 アルキルチオカルボニル、Ｃ1-6 アルコキ
    シカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、
    トリフルオロメチル、カルボキシル、メルカプト、アミ
    ノ又は１もしくは２個のＣ1-4 アルキルもしくはアリー
    ル基で置換されたアミノから選択される基で場合により
    置換されている〕及びその塩。
  2. 【請求項２】下記式Ia： 【化２】 （上記式中Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＺ
    は既に定義された意味を有する）の請求項１に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】下記式Ib： 【化３】 （上記式中Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＺは既に定義さ
    れた意味を有する）の請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】下記式Ic： 【化４】 （上記式中Ｒ１及びＲ７は既に定義された意味を有す
    る）の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】下記式Id： 【化５】 （上記式中Ｒ１は既に定義された意味を有する；Ｒ10*
    はフェニル又はヘテロアリールを意味するが、双方とも
    ハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6
    チオアルコキシ、Ｃ1-6 アルキルカルボニルオキシ、Ｃ
    1-6 アルキルカルボニル、Ｃ1-6 アルキルチオカルボニ
    ル、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、オキ
    ソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ
    ル、メルカプト、アミノ又は１もしくは２個のＣ1-4 ア
    ルキルもしくはアリール基で置換されたアミノから選択
    される基で場合により置換されている）の請求項１〜３
    のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】トランス‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロ
    キシ‐４‐（６‐ヒドロキシ‐３‐ピリダジニルオキ
    シ）‐１‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロナフ
    タレン‐６‐カルボニトリル及びその塩。
  7. 【請求項７】ラセミ‐トランス‐２，２‐ジメチル‐３
    ‐ヒドロキシ‐４‐（６‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐３
    ‐ピリダジニルオキシ）‐１‐オキソ‐１，２，３，４
    ‐テトラヒドロナフタレン‐６‐カルボニトリル及びそ
    の塩。
  8. 【請求項８】（−）‐トランス‐２，２‐ジメチル‐３
    ‐ヒドロキシ‐４‐（６‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐３
    ‐ピリダジニルオキシ）‐１‐オキソ‐１，２，３，４
    ‐テトラヒドロナフタレン‐６‐カルボニトリル及びそ
    の塩。
  9. 【請求項９】トランス‐２，２‐ジメチル‐３‐ヒドロ
    キシ‐４‐（４‐メトキシフェニルカルボニルアミノ）
    ‐１‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレ
    ン‐６‐カルボニトリル及びその塩。
  10. 【請求項１０】請求項１に記載された化合物の製造方法
    であって、 （ａ）一般式Ｉの化合物においてＲ５がＯＨ、Ｒ６がＨ
    及びＺがＯを表す場合、下記一般式Ｖの化合物： 【化６】 （上記式中Ｒ1'及びＲ2'は前記と同義のＲ１もしくはＲ
    ２であるか又はそれらに変換しうる基もしくは原子であ
    る；Ｒ３及びＲ４は既に定義された意味を有する）を極
    性溶媒、例えばエタノールのような適切な溶媒中ピリジ
    ンのような塩基の存在下で一般式Ｒ９ＯＨの化合物（I
    X；Ｒ９は既に定義された意味を有する）と反応させ
    る； （ｂ）一般式Ｉの化合物においてＲ５がＯＨ、Ｒ６がＨ
    及びＺがＮＲ８を表す場合、下記一般式VIの化合物： 【化７】 （上記式中Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は既に定義
    された意味を有する）を得るため一般式Ｖの化合物を極
    性溶媒、例えばエタノールのような適切な溶媒中ピリジ
    ンのような塩基の存在下で一般式ＨＮＲ８Ｒ９の化合物
    （Ｘ；Ｒ８及びＲ９は既に定義された意味を有する）と
    反応させるか又はＶを同実験条件下で一般式Ｈ２ＮＲ８
    の化合物（XI；Ｒ８は既に定義された意味を有する）と
    反応させ、しかる後上記化合物VIを極性溶媒、例えばエ
    タノールのような適切な溶媒中トリエチルアミンのよう
    な塩基の存在下で一般式Ｙ‐Ｒ９の化合物（XII;Ｒ９は
    既に定義された意味を有する；Ｙはハロゲン原子又はア
    ルコキシ基のような良い脱離基を表す）と反応させるか
    又は式VIの化合物を化合物XIII自体もしくはクロロホル
    ムのような適切な溶媒中トリエチルアミンのような塩基
    の存在下で一般式Ｙ‐Ｃ（＝Ｘ）Ｒ10の化合物（XIII；
    Ｙ、Ｘ及びＲ10は既に定義された意味を有する）と反応
    させるか又は代わりにVIをジメチルホルムアミドのよう
    な極性溶媒中ジシクロヘキシルカルボジイミドのような
    脱水剤の存在下で一般式ＨＯ‐Ｃ（＝Ｘ）Ｒ10の化合物
    （XIV;Ｘ及びＲ10は既に定義された意味を有する）と反
    応させる； （ｃ）Ｘがイオウであるすべてのケースにおいて、その
    化合物はＸが酸素である式Ｉの化合物をトルエンのよう
    な適切な溶媒中でローエッソン試薬のようなチオ化試薬
    と反応させることにより得てもよい； （ｄ）Ｒ５がアセトキシ及びＲ６が水素であるすべての
    ケースにおいて、Ｒ５がヒドロキシル及びＲ６が水素で
    ある式Ｉの化合物をピリジンのような塩基の存在下で無
    水酢酸と反応させる； （ｅ）Ｒ５がホルミルオキシ及びＲ６が水素であるすべ
    てのケースにおいて、Ｒ５がヒドロキシル及びＲ６が水
    素である式Ｉの化合物をピリジンのような塩基の存在下
    でギ酸と反応させる； （ｆ）Ｒ５及びＲ６が一緒になって結合を形成している
    すべてのケースにおいて、Ｒ５がＯＨ及びＲ６が水素で
    ある一般式Ｉの化合物をトルエン又はジオキサンのよう
    な適切な溶媒中水素化ナトリウム又は水酸化ナトリウム
    のような塩基と反応させる；又はＲ５がアセトキシ及び
    Ｒ６が水素である一般式Ｉの化合物をトルエンのような
    不活性溶媒中１，８‐ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウ
    ンデカ‐７‐エン（ＤＢＵ）のような塩基と反応させ
    る； （ｇ）場合により、式Ｉの化合物又は式II〜VIのいずれ
    かの中間体における基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ1'及び／又はＲ2'
    を他の基Ｒ１及び／又はＲ２に相互変換する； （ｈ）及び場合により、式Ｉの化合物を酸と反応させて
    その対応酸付加塩を形成させる；ことからなる方法。
  11. 【請求項１１】式Ｉの少なくとも１種の化合物又はその
    薬学上許容される塩の有効量を薬学上許容される賦形剤
    と一緒に含む医薬組成物。
  12. 【請求項１２】式Ｉの少なくとも１種の化合物又はその
    薬学上許容される塩の使用による、心血管、呼吸及び脳
    血管系と胃腸、尿及び子宮管における平滑筋収縮の調節
    に関連した疾患の治療及び／又は予防、特にヒトを含め
    た哺乳動物における高血圧及び喘息の治療及び／又は予
    防に関する薬剤の製造方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005534684A (ja) * 2002-07-30 2005-11-17 シェーリング　コーポレイション Ｃｘｃケモカインレセプタ配位子としての３，４−二置換シクロブテン−１，２−ジオン
US8883731B2 (en) 2010-11-09 2014-11-11 Calpis Co., Ltd Agent for reducing risk in onset of disease ascribable to non-dipper circadian rhythm of blood pressure

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2064228B1 (es) * 1992-10-19 1995-09-01 Uriach & Cia Sa J Nuevas tetralonas con actividad farmacologica, composiciones que las contienen y procedimiento para su preparacion.
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
GB0028844D0 (en) * 2000-11-27 2001-01-10 Celltech Chiroscience Ltd Chemical compounds
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
IL166241A0 (en) 2002-07-29 2006-01-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Method of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinedinediamine compounds
ES2421139T3 (es) 2003-07-30 2013-08-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunitarias
EP1805142A4 (en) 2004-09-23 2009-06-10 Reddy Us Therapeutics Inc PYRIDINE-BASED COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND COMPOSITIONS CONTAINING SAME
ATE540035T1 (de) 2004-11-24 2012-01-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Spiro-2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
AU2020300619A1 (en) 2019-07-03 2022-01-27 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (TNK1) inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8414987D0 (en) * 1984-06-12 1984-07-18 Beecham Group Plc Active compounds
DE3837809A1 (de) * 1988-11-08 1990-05-10 Merck Patent Gmbh Tetralinderivate

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005534684A (ja) * 2002-07-30 2005-11-17 シェーリング　コーポレイション Ｃｘｃケモカインレセプタ配位子としての３，４−二置換シクロブテン−１，２−ジオン
US8883731B2 (en) 2010-11-09 2014-11-11 Calpis Co., Ltd Agent for reducing risk in onset of disease ascribable to non-dipper circadian rhythm of blood pressure

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