JPH04506065A - ↑１↑６−ステロイドの ↑１↑７↑（↑２↑０↑）−２０−シリルエーテルへの転換 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Δ１・−ステロイドのΔｌ？＋１０１　２０−シリルエーテルへの転換本発明は 、Δ１６−ステロイドから、コルチコイド類の合成における有用な中間体である Δ１７＋１０１−２Ｑ−シリルエーテルへの転換についての２の製法を含む。

２、関連技術の記載 ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）／ＴＨＦ中の水素化リチウム アルミニウム（ＬＡＨ）によるα、β−、β−ケトン（シクロヘキサ−２−エノ ン）のヨウ化銅触媒共役（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）還元はジャーナル・オブ・ケミ カル・ソサイエテイ・ケミカル・コミューニケーションズ（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏ ｃ、Ｃｈｅｎ＋、Ｃｏａ＋ｍ、）、　１０　Ｌ　３（１９８０）に報告されてい る。同様にジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈ ｅｍ、）、　５１．５３７（１９８６）はステロイドのα、β−、β−ケトン（ プロゲステロン）を水素化ジイソブチルアルミニウム、触媒量のメチル銅（［） およびＨＭＰＡで共役還元して還元されたＡ環８４％および対応する２０−ヒド ロキシ−Δ４−３−ケトン６％が得られることを報告している。このプロセスを 本発明のΔ′６−ステロイド（Ｉ）に適用すると、ステロイドのＡ環は還元され なかったが、Ｄ−環においてΔ”−２０−ケト官能基の選択的還元があった。本 発明の共役還元による製法は、Δ４−３−ケトおよびΔ１−−３−ケトステロイ ド双方に適用できる。

シンテティック−）ミニ一二ケーシゴンズ（Ｓｙｎ、　Ｃｏａ＋ｍ、　）　１６ 　。

６３９（１９８６）およびジャーナル・オブ・オーガニ・２り・ケミストリー（ Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｔ）、　５２．４３９　（１９８７）は共にα、β−不飽和 ケトンとＤＩＢＡＨ，触媒量のメチル銅（Ｉ）およびＨＭＰＡとの反応を報告し ている。後者の文献は、生成したアルミニウムエノラートをシリル化した場合、 生成物は還元されたシリルエノールエ−テル 和不飽和ニルボニル化合物Ｉ　ＢＡＨ−ＨＭＰＡでのヒドロアルミナ化によるア ルミニウムエノラートの定量的形成を示すものである」と述べている。このプロ セスを本発明のΔ１８ーステロイド（Ｉ）に施した場合、いずれのシリルエノー ルエーテルの証拠も観察されなかった。

テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．）、　２　６．　６　０　１　 ５（１　９　８５）、同上２６．６０１９（１９８５）、同上２７．４０２５（ １９８６）および同上２７．４０２９（１９８６）は、すべて、塩化トリメチル シリルの存在下で共役カルボニル化合物と有機銅試薬とを反応させて予期したシ リルエノールエーテルが得られることを記載している。

該シリル化剤は反応を加速するのみならず収率を向上させた。本発明のΔ１６− ステロイド（１）の銅触媒共役還元を塩化トリメチルシリルの存在下で行った場 合、少量のシリルエノールエーテル（ＩＩＩ）のみが形成された。

米国特許第４５６８４９２号は、（φＰ）、ＲｈＣＣによって触媒されたΔ＋ｍ ーステロイドと塩化トリメチルシリルとの反応により、Δｌ？＋１０１　２　０ −シリルエノールエーテルが得られることを開示しているが、本発明者らは、該 プロセスはステロイドＡ−環においてはΔ１・４−３−ケト官能基では適用でき ないことを見い出した。

テトラヘト０７−レターズ（Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔ、）２８．１３６３（１９８７） は非ステロイド性エノールエーテルの過酸での酸化により対応するエポキシ−シ リルエーテルが得られること、および引き続いての非ステロイド性エポキシ−シ リルエーテルの単離を記載している。該エポキシ−シリルエーテルを単離するた め、非常に穏やかな反応条件を用い、炭酸水素ナトリウムを反応混合物に添加し て過酸反応体の酸生成物を中和した。テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ、　Ｌ ｅｔｔ、　）。

２６．３２２７　（１９８５）は、エポキシーシリルエーテル官能基がステロイ ドＡ環にあるステロイド性エポキシ−シリルエーテルを報告している。この化合 物は単離可能ではなかった。本発明では、Ｉ７α、２０α−エポキシ−２０−シ リルエーテル（ＪＶ）を単離するのに炭酸水素ナトリウムのごとき塩基の添加を 必要としない。

発明の概要 鋼種の存在下にて、Ｒｏ。が−Ｈまたは−ＣＨ，であってＲ２１が後記定義に同 じである式（Ｉ）のΔ′６−ステロイドを、予め形成された水素化銅または金属 水素化物の還元剤よりなる群から選択されるメンバーと接触させることを特徴と する式（■）：［式中、Ｒ１，はα−Ｈ：β−Ｒ，。１、ここにＲｌ１ｌ−１は −Ｈまたは−ＣＨ，。

Ｒ□は、−Ｈ，−０−Ｒ，、、、 ここに、Ｒ１１−１は−Ｈ１ Ｃ，−Ｃ，アルキル、 −ＣＨ，−０−ＣＨ，、 −ＣＨＲ，，，−０−Ｒ，，。

ここに、Ｒ，、、はＣ，−Ｃ，アルキルであってＲ□４はＣ，−Ｃ，アルキル、 −ＣＨ，−０−ＣＨ，ＣＨ，−０−Ｒ，、。

ここに、Ｒ□−４はＣ，−Ｃ，アルキル、ＴＨＰ。

−Ｃｏ−Ｒ□−６、 ここに、Ｒ２１−５はＣ，−Ｃ，またはφ〜Ｓ　ｉ　（Ｒ＊＋−ｓ）　ｓ ここに、Ｒ□−６は同一または異なり、ＣＩ−Ｃ４アルキルおよび−φから選択 される。

Ｍ、は銅イオンまたは金属水素化物還元剤から誘導される金属イオンを憲法する ］ で示される金属エノラートの製法を開示する。

また、Ｍ２゜が銅、アルミニウムまたはホウ素のカチオンであってＲ１，および Ｒ１１が後記定義に同じである式（■）金属二／ラードをシリル化剤と接触させ ることを特徴とするが式（■）：［式中、Ｌｍはα−Ｈ：β−Ｒ，，−１、ここ にＬｓ−２は−Ｈまたは−ＣＨ，。

Ｒｔｏは同一または異なり、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたは−φ；Ｃ，−Ｃ，アルキ ル、 −ＣＨ，−０−ＣＨ，、 −ＣＨＲ□−、−０−Ｒ□４、 ここに、Ｒ□１はＣｌ−０４アルキルであってＲ，、、はＣ，−Ｃ，アルキル、 ＣＨｔ　−ＯＣ）ｌ　＊　ＣＨ＊　ＯＲ＊　１−４、ここに、Ｒｍｌ−４はＣ， −Ｃ，アルキル、ここに、Ｒ□−１はＣ，−Ｃ，アルキルまたは−φ 一３ｉ（Ｒ□、。）８、 ここに、Ｒａｔ−ｓは同一または異なり、Ｃ３−Ｃ４アルキルおよび一φよりな る群から選択されるコで示される式（ＩＩ［）のシリルエーテルの製法を開示す る。

さらに、シリル化剤の存在下、鋼種の存在において、Ｒ３，が−Ｈまたは−ＣＨ ，であってＲ２，が後記定義に同じである式（Ｉ）のΔＩ０−ステロイドを予め 形成した調水素化物または金属水素化物の還元剤よりなる群から選択されるメン バーと接触させることを特徴とする式（■）： ［式中、Ｌｓはα−Ｈ：β−ＲＩＩ４、ここに、Ｒ１８４は−Ｈまたは−ＣＨ， 。

Ｒ１゜は同一または異なり、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたは一φ；Ｒ２，は−Ｈ，− ０−Ｒ，、−、。

ここにＲ□−１は−Ｈ１ −ＣＨＲｘ　１−　ｔ　ＯＲｔ　、−ｓ、ここに、Ｒ□１はＣ，−Ｃ，アルキル であってＲ１＋−３はＣ，−Ｃ，アルキル、 −ＣＨ，−０−ＣＨ，ＣＨ，−０−Ｒ，、、、ここに、Ｒ！＋−４はＣ，−Ｃ， アルキル、ＴＨＰ。

−Ｃｏ−Ｒ２，ｓ、 ここに、Ｒｔ＋−ｓはＣ，−Ｃ，または−φ、−３ｉ（Ｒ□−８）５、 ここに、Ｒ□−８は同一または異なりＣ、−Ｃ。

アルキルおよび−φよりなる群から選択される］で示されるシリルエーテルの製 法を開示する。

式（ＩＶＡ）　’： ［式中、 （Ａ−１）Ｒ，はα−Ｒ＠−Ｉ：β−Ｒ，−２、ＲＩＧはα−Ｒ４゜−１：β− Ｒ，，−，であってＲ９はα−Ｈ：β−Ｈ１ここにＲ＠−１およびＲ＠−１のう ち一方は−Ｈであって他方は−Ｈ，−ＦまたはＣＨ，、Ｌｏ−＊は−ＣＨ，、Ｒ １Ｇ−１およびＲ５は一緒になって−ＣＨ，−ＣＨ，−Ｇｏ−ＣＨ＝また＋ｔ− ＣＨ＝ＣＨ−Ｇｏ−ＣＨ＝。

（Ａ−ＩＦ）　Ｒ，はＲｅ−５：Ｒｓ−ａ、Ｒ７はＲ？−３：　Ｒ？−４、Ｒ８ ゜はα−ＲＩｏｓ　：β−Ｒ１Ｇ−４、ここにＲ，−１およびＲｓ−４のうち一 方は−Ｈであって他方はＲ？４およびＲ７−４のうち一方と一緒になってＣ６お よびＣ９の間に第２の結合を形成し、Ｒ９−５およびＲ？−４のうち他方は−Ｈ ，Ｒ，。−４は−ＣＨｓ、Ｒ１゜−１およびＲ，は−緒になって−ＣＨ，−ＣＨ ，−Ｃｏ−ＣＨ＝または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｏ−ＣＨ＝。

（Ｃ−１）Ｒ，、はＲ＋＋−＋　：　Ｒ＋＋−＊、ここにＲ１１−１およびＲｌ ｌ−１のうち一方はＲ８と一緒になってＣ６およびＣＩ　１の間に第２の結合を 形成し、Ｒｌｌ−１およびＲ１１−ｆｆｉのうち他方は−Ｈ；（ＣＩＩ）　Ｒｏ ｌｔａ　Ｈ：１３　０−１．：、こに１３−０−はＲ１と一緒になってＣ１およ びＣ１１の間にβ−立体配置のエポキシドを形成し； （Ｃ−■）　ａ−Ｒ，は−Ｈ，−Ｂ　ｒ、−ＣＱ　、−ＦであってＲ、、＝０ま たはα−Ｒ＋＋−ｓ：β−Ｒｌｌ−４、ここにＲ１１−３およびＲ１１−４のう ち一方は−ＨであってＲＩｌｌおよびＲ１１−４のうち他方は−Ｈまたは−ＯＨ 。

（Ｃ−ＩＶ）Ｒ，は−ＯＨであってＲｏはα−Ｈ１β−Ｈ；Ｒ１，はα−Ｈ：β −ＲＩＧ−２、ここにＲ，、−、は−Ｈまたは−ＣＨ，；Ｒ８゜は同一または異 なり、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたは−φ：Ｒ１，は−Ｈ，−０−Ｒ，、−、、 ここにＲ１１−１は−Ｈ２ −ＣＨＲ，，，−０−Ｒ，，，、 ここに、Ｒｔｒ−１はＣ，−Ｃ，アルキルであってＲ□−８はＣ，−Ｃ，アルキ ル、 −ＣＨ，−０−ＣＨ，ＣＨ，−０−Ｒ，、、、ここに、Ｒ□−４はＣ，−Ｃ，ア ルキルここに、Ｒｔｌ−ｓはＣ，−Ｃ，または−φ、Ｓ　ｌ　（Ｒｅ＋−＊）　 ３、 ここに、Ｒｘｒ−ａは同一または異なり、Ｃ，−Ｃ。

アルキルおよび−φよりなる群から選択されるコで示されるステロイド−１７α 、２０α−エポキシド−２０−シリルエーテルを開示する。

発明の詳細な記載 Δ１６−ステロイド（Ｉ）は当業者に公知であるか、あるいは公知出発物質から 容易に調製できる［例えば、米国特許第２８６４８３４号（Δ１６−ステロイド ）および第３４６１１４４号（１６−メチル〜Δ１８−ステロイド）参照］。

本発明の製法は、２０−金属エノラー）　（Ｉ［）の溶液を得るが、あるいは直 接にΔ１７０°′−シリルエーテル（ＩＩＩ）を与えるシリル化剤で進行させる のが望ましいか否かによって異なる。Δ′８−ステロイド（１）を直接にΔ１４ １１０１−シリルエーテルに転換するのが好ましい。

該２０−金属エノラー）　（ＩＩ）を生成させるには、鋼種の存在下で、予め形 成させた銅水素化物または金属水素化物の還元剤よりなる群から選択されるメン バーとΔＩ６−ステロイド（Ｉ）を接触させる。金属は銅イオンまたは金属水素 化物還元剤から得られる金属イオンである。当該分野では、Ｍ、。は特定の金属 以外に他の７ラグメントを含有し得る銅、アルミニウム、置換アルミニウムまた はホウ素のカチオンであることが理解されている。予め形成された銅水素化物は ［（φ５Ｐ）ＣｕＨ］　ｅ、（ＣｕＨ）、（ここに、Ｘは１ないし６）、Ｌｉｃ ｕＨｔ、ＬｉＣｕｔＨｓ、ＬｉＣｕＨｓ、Ｌｉ、ＣｕＨ，、Ｌｉ、ＣｕＨ，、Ｌ ｉ、ＣｕＨｓ、ＬｉＣｕＨｅ、Ｌｉ、ＣｕＨ，、ＣＨｓＣＨｔＣＨ＊−Ｃ＝Ｃ− ＣｕＨＬ　ｉ、ｔ−ブチル−０−ＣｕＨＬｉおよびφ５ＣｕＨＬ　ｉを包含する 。、（ＣｕＸ）、に関しては、該銅はアグロメレート（ａｇｌｏｍｅｒａｔｅ） 錯体であると理解されており、「Ｘ」は１〜６であると信じられている。予め形 成させた銅、例えば［（φ、Ｐ）Ｃｕ　Ｈ］　ｓはテトラヘドロン・レターズ（ Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、　）。

２９．３７４９（１９８８）またはＪ、Ａ、Ｃ，Ｓ、１１０．２９１（１９８Ｂ ）に記載されているごとくに調製でき、次いで反応混合物に添加する。別法とし て、該銅水素化物は金属水素化物還元剤および鋼種の反応によって反応系内にて 調製できる。適当な金属水素化物還元剤は、 Ａ）Ｘ、およびＸ、が同一または異なってＣ，−Ｃ，アルカルである（Ｘり　（ Ｘｌ）　Ａ１２’−Ｈ； Ｂ）カチオンがナトリウム、カリウムまたはリチウム、ｘ４か同一または異なっ て−Ｈまたは一〇−Ｘ、−１　（こ、：にＸ、−、はｃ、−（、ｓアルカル）で ある［カチオン］　”［（Ｘ、）、アルミニウムーＨ］−。

Ｃ）金属がナトリウム、カリウムまたはリチウムであってＸ、が−Ｈ２Ｏ，−Ｃ ，アルキル、−０−Ｘ、−、＜ここに、Ｘ、−、はＣ，−Ｃ。

アルキル）、−ＣＯ−ＸＩｌ−１（ここに、Ｘｌ−１は前記定義に同じ）である （金属）　ＣＸ６）　３Ｂ　Ｈ； を包含する。好ましいのはＤＩ　ＢＡＨＳＬＡＨおよび（金属）　（Ｘｓ）　Ｂ 　Ｈ（ここに、金属はナトリウムまたはカリウムであってＸ、は−ＣＨ（ＣＨ， ）−ＣＨ（ＣＨ，）、または−ＣＨ（ＣＨｓ）−ＣＨ，−ＣＨｌ）であり；より 好ましいのはＤＩＢＡＨまたはＬＡＨである。適当な鋼種は、いずれの可溶性銅 （１）または（Ｉ［）化合物、あるいは鋼種の可溶化形態も包含する。

好ましいのは、 （ｔ）ＸＳが−ＣＨ１、−ＣＱ、−Ｂｒ、−Ｔ、　−ＣＮ、アセテート、プロピ オネートであるＣｕ（１）Ｘ、、（２）ｘ、が−ＣＨ，、ＣＱ、−Ｂｒ、−１、 −ＣＮ、サルフェート、アセテート、プロピオネートであるＣ、ｕ（ＩＩＸＸ、 ）　、１、および（３）ジリチウムテトラクロロクプレート（Ｌ　ｉ　、Ｃｕ　 ｃＱ４）；である。より好ましいのは、プロピオン酸および酢酸銅（■）、ヨウ 化、塩化、臭化およびシアン化銅（１）であり：最も好ましいのは、プロピオン 酸および酢酸銅（ｎ）である。ＤＩＢＡＨを水素化物源として用いて水素化鋼を 生成させる場合、エノラートはそのカチオンとして前記定義のジイソブチルアン モニウム部位をａする。

１等量の［（φｓ　Ｐ　）　Ｃｕ　Ｈ］。を用いる場合、銅エノラートが得られ る。

活性種は水素化銅である。それ自体で用いる場合は、１等量が必要である。活性 種を生成させるのに還元剤を存在させる場合には、１等量未満の量（触媒量の） を用いることができる。例えば、［（φ−Ｐ）Ｃｕ−Ｈ］　、を調水素化（活性 種）として用いる場合、１等量を使用できる。水素、または他の適当な水素化物 源を活性種を生じさせるのに用いる場合には触媒量を用いることができる。１等 量を越える量を使用できるが、必要なくまた経済的でない。

鋼種の存在下におけるΔ′６〜ステロイド（１）および予め形成された銅水素化 物または金属水素化物の還元剤をエーテルまたは非ハロゲン化芳香族炭化水素の ごとき無水非プロトン性溶媒中で接触させる。好ましい溶媒はテトラヒドロフラ ン、ジオキサン、エーテル、ジグライム、トルエンおよびＨＭＰＡを包含し；よ り好ましいのはテトラヒドロフランである。反応は約−１００ないし約５０°　 ；好ましくは約−３０ないし約−６０’の温度範囲で行うことができる。

反応体の接触の程度は臨界的ではない。

必ずしも必要でないが、該接触はリガンドの存在下で起こるのが好ましい。適当 なリガンドはＨＭＰＡ、ＤＭＩ％ＤＭＰＵ、ＴＭＵ。

ＮＭＰＳＴＥＳ、ＤＭＡＰ、ＴＭＥＤＡおよび（Ｘ、、）、。（ココニ、Ｘ、。

はＣ，−Ｃ，アルキルまたは−φ）を包含する。好ましいリガンドはＨＭＰＡ、 ＤＭＩ、ＤＭＰＵ％ＴＭＵおよびＮＭＰである。

好ましくは、金属エノラート（ＩＩ）は単離せず、ｉｎ　５ｉｔｕにて行い、Δ ｌ？Ｌ意０１−シリルエーテル（ＩＩＩ）が得うレる。

シリル化剤と接触させることによって該金属エノラート（■）をΔＩ？＋１０１ −ンリルエーテルに転換する。使用することができるシリル化剤は、 （１）アミン触媒存在下におけるＸｌ　３１　（Ｒｔ。）、（ここに、Ｘｌは− ＣＩ２、−Ｂｒ、−１であって、ここに、Ｒ１゜は請求の範囲第８項の定義に同 じ）、 （２）式（ＩＭ−ＬＸここに、Ｘ８、Ｘ、およびＸｌｏは同一または異なり、− ＨまたはＣ，−Ｃ，アルキル）のシリル化イミダゾール、（３）　式＊ＮＳ　Ｉ 　（Ｒｔｏ）！−Ｎ＝ＣＸ１７　Ｎ＝ＣＸｔｓ＊　（：、こに、ｘｌ、およびＸ １８は同一または異なり、−ＨまたはＣ，−Ｃ，アルキルであって星印付きの原 子は相互に結合し、その結果環を形成する）の１−シリル化１．　２．　４−１ −リアゾール、（４）式＊Ｎ　（Ｒｈｏ）　ｓ　Ｎ＝Ｎ　Ｎ＝ＣＸ＋ｓ’ｋ　（ ココニ、Ｘ　ＩＩは−ＨまたはＣ，−Ｃ，アルキルであって、ここに、星印付き の原子は相互に結合して、その結果環を形成する）の１−シリル化テトラ（５） 所望により２−１４−１５−１６−および７−位が１〜５個のＣ，−Ｃ，アルキ ルで置換されていてもよい３−／リル化ベンツイミダゾールを包含する。該シリ ル化剤がシリルハライドである場合、該接触はアミン触媒の存在下で行わなけれ ばならない。該シリル化剤はトリメチルシリルハライド、ジフェニルメチルシリ ルハライド、ジフェニルメチルシリルイミダゾールまたはトリメチルシリルイミ ダゾール、１−シリル−１，２，４−トリアゾール、３−シリルベンツイミダゾ ールおよび１−シリル−２−メチルイミダゾール、より好ましくはトリメチルシ リルクロライドまたはトリメチルシリルイミダゾールよりなる群から選択される 。Ｒ２゜は−ＣＨ，または−φであるのが好ましく；Ｒ６゜は−ＣＨ，であるの がより好ましい。シリル化剤がシリルハライドである場合、金属エノラート（ｎ ）とシリル化剤との接触はアミン触媒の存在下で行う。適当なアミン触媒はピリ ジン、トリアジン、テトラジン、Ｘ　ｌ　ｌ、Ｘ１１およびＸ　ＩＩが同一また は異なり、−ＨまたはＣ，−Ｃ，アルキルである式（ＩＭ−２）のイミダゾール 、Ｘ　１４およびＸｌｓが同一または異なり、−ＨまたはＣ，−Ｃ，アルキルで あって星印付きの原子が相互に結合しその結果環ヲ形成スル式＊ＮＨ−Ｎ＝ＣＸ ＋４−Ｎ＝ｘ、、＊のｌ、２゜４−トリアゾール、Ｘ　ｔｓが〜ＨまたはＣ，− Ｃ，アルキルであって、ここに星印付きの原子が相互に結合しその結果環を形成 する式＊　Ｎ　ＨＮ　＝　Ｎ　Ｎ　＝　ＣＸ　ｒ　ａ　本ノｙ　トラゾール、所 望により２−１４−１５−１６−および７−位が１個ないし５個のＣ，−Ｃ，ア ルキルテ置換されていてもよいベンツイミダゾールを包含する。好ましいアミン 触媒はイミダゾール、ジメチルイミダゾール、トリアゾール、テトラゾールおよ びベンツイミダゾールであり；より好ましいのはイミダゾールである。反応の完 了を確実とするためには、反応の間さらにアミン触媒を添加するのが好ましい。

ｍ２０−４属エノラート（ＩＩ）およびシリル化剤は２〇−金属エノラート（■ ）の製造で使用できるのと同一溶媒中で接触させる。該反応は約−８０〜約８０ °　；好ましくは約−６０〜約４００　；より好ましくは約−６０〜約２５°の 温度範囲で行うことができる。

本発明の製法、即ち１工程によるΔ′６−ステロイド（１）の対応するΔ１７１ ０＋　２　Ｑ−シリルエーテル（ＩＩＩ）への転換は、該Δ１８−ステロイド（ １）を、（１）鋼種の存在下で、予め形成した水素化銅または金属水素化物の還 元剤と、しかも（２）シリル化剤の存在下で、接触させることによって実施する のが好ましい。該接触はリガンドの存在下で行うのが好ましい。好ましい試薬は 前記した通りΔｌ？＋３０１　２０−シリルエーテル（ＩＩ［）は、公知の方法 （過酸）によって、対応する１７α、２０α−エポキシド−２０−シリルエーテ ル（ＩＶ）に転換する。所望ならば、反応混合物を水性酢酸の希薄溶液に添加す ることによって１７α、２０α−エポキシド−２０−シリルエーテル（■）を単 離することができる。次いで、該生成物を適当な有機溶媒で抽出する。

該１７α、２０α−エポキシド−２０−シリルエーテル（■）は医薬分野におい て抗炎症剤としての有用性を有する対応するコルチコイド（Ｖ）に酸または塩基 によって転換することができる。

定義および約束 以下の定義および説明は明細書および請求の範囲を共に含めた全書類を通じて使 用する用語についてのものである。

１１式についての約束および変数の定義明細書および請求の範囲における種々の 化合物または分子断片を表す化学式には、明示的に定義された構造特徴に加えて 、変数置換基を含めることができる。これらの変数置換基は文字またはそれに続 いて数添字を付した文字、例えばｒＺ、ＪまたはＦｉｌが整数である「Ｒ４」に よって確認される。これらの変数置換基は一価または二価いずれかである。即ち 、それらは１個または２個の化学結合によって鎖式に結合した基を表す。例えば 、基Ｚ、は式ＣＨ，−Ｃ（＝Ｚ、）Ｈに結合するならば二価の変数を表すことに なろう。基Ｒ４およびＲＪは式ＣＨ−ＣＨ＝　Ｃ（ＲｉＸＲＪ）Ｈ−に結合する ならば一価の変数を表すことになろう。化学式を前記したもののごとく直線状に 描く場合、括弧に入れた変数置換基は、括弧に入れた該変数置換基に直ぐ左の原 子に結合している。２個またはそれ以上の連続する変数置換基を括弧に入れる場 合、該連続変数置換基の各々は括弧に入れられていない直ぐ左の原子に結合して いる。かくして、前記式において、Ｒ，およびＲ，は共に先行炭素原子に結合し ている。また、ステロイドのごとき炭素原子のナンバリングの確立した系におけ るいずれの分子についても、これらの炭素原子は、「ｉ」が炭素原子数に対応す るＣｉと示される。例えば、Ｃ８は６位または、ステロイド化学の分野における 当業者によって伝統的に示されているステロイド核における炭素原子番号を表す 。同様に「Ｒ，」なる語はＣ，位における変数置換基（−価または二価）を表す 。

直線状に描いた化学式またはその部分は直線状の原子団を表す。

「−」なる記号は、一般に、鎖中の２個の原子間結合を表す。かくして、ＣＨ， −０−ＣＨ，−ＣＨ（Ｒ１）−ＣＨ３は２−置換−１−メトキシプロパン化合物 を表す。同様に、記号「＝」は二重結合、例えばＣＨ，＝Ｃ（Ｒ，）−０−ＣＨ ，を表し、記号「＝」は三重結合、例えばＨＣＥＣ−ＣＨ（Ｒυ−ＣＨ，−ＣＨ ，を表す。カルボニル基は一部〇−または一部　（＝Ｏ）−の２つの方法のうち いずれかで表すが、簡潔性では前者が好ましい。

環状（環）の化合物または分子断片の化学式は直線状に表すことができる。かく して、化合物４−クロロ−２−メチルピリジンは、星印（本）付きの原子は相互 に結合しその結果環を形成するという約束の下−ＱＮ＊＝Ｃ＜ＣＨ，）−ＣＨ＝ ＣＣＱ−ＣＨ＝Ｃ＊Ｈによって直線状に表すことができる。同様に、環状分子断 片、４−（エチル）−１−ピペラジニルは−Ｎ＊　（ＣＨ＊）ｔ　Ｎ（ＣｚＨｓ ）　ＣＨ＊　ＣｚＨｓによって表すことができる。

本明細書中におけるいずれの化合物についての剛直環状（環）構造では、該剛直 環状化合物の各炭素原子に結合した置換基についての環の面に関して配位が定義 される。環系の一部である炭素原子に結合した２個の置換基を有する飽和化合物 −〇（Ｘυ（Ｘ、）−については、該２個の置換基は鎖環に対してアクシャル位 またはエカトーリアル位のいずれかであり得、またアクシャル／エカトーリアル の間を変化し得る。しかしながら、鎖環および相互に対する２個の置換基の位置 は固定されたままである。しばしばいずれかの置換基は面の上方または下方（ア クシャル）よりもむしろ鎖環の面内にある一方、一方の置換基は常に他方の上方 にある。かかる化合物を表す式において、もう１つの置換基（Ｘ、）の「下方」 にある置換基（Ｘｌ）はアルファ（α）立体配置であると確認され、それは炭素 原子に結合した破線、ダッシュ線または点線、即ち記号ｒ−−−Ｊまたは「・・ ・」によって確認される。他方（Ｘ、）の「上方」にて結合した対応する置換基 はベータ（β）立体配置であると確認され、それは炭素原子に結合した実線の結 合によって確認される。

変数置換基が二価である場合、結合手は変数の定義により、−緒になるか、ある いは別々にまたは共に存在し得る。例えば、Ｃ（＝Ｒよ）−のごとく炭素原子に 結合した変数Ｒ□は二価になり得てオキソまたはケトと定義され（かくして、カ ルボニル基（−ＣＯ−）を形成するか、あるいは２個の別々に結合した一価の変 数置換基α−Ｒ１−Ｊおよびβ−Ｒ１−にとして存在する）。二価の変数置換基 Ｒ。

が２個の一価変数置換基よりなると定義される場合、該二価変数置換基を定義す る約束は、「α−Ｒ１−、：β−Ｒ、−、Ｊの形式またはそれをいくらか変更し たものである。かかる場合、α−Ｒｌ−ＪおよびＲ１−には共に炭素原子に結合 して一部（α−Ｒ１−Ｊ）（β−Ｒ１−ｋ）−となる。

例えば、二価変数置換基Ｒ８、Ｃ（＝Ｒａ）−が２個の一価変数置換基よりなる と定義される場合、２個の一価変数置換基はα−Ｒｅ−＋：β−Ｒ、、、・・・ α−Ｒａ、：β−Ｒ６−０゜等であり、−Ｃ＜α−Ｒ８−υ（β−Ｒａ−＊）、 ・・・−〇（α−Ｒ，−０）（β−Ｒ８＝１゜）等が得られる。同様に、二価変 数Ｒ，，−Ｃ（Ｒ＝Ｒ，、）−については、２個の一価変数置換基はα−Ｒ＋＋ −＋：β−Ｒ１１−１である。（例えば、環における炭素−炭素間二重結合の存 在のため）別々のαおよびβ立体配置が存在しない環置換基については、および 環の一部でない炭素原子に結合した置換基については、前記約束はなお使用され るが、αおよびβの表示は省略する。

二価変数が２個の別々の一価変数置換基として定義されるのと丁度同様に、２個 の別々の一価変数置換基は一緒になって二価変数を形成すると定義され得る。例 えば、式−ＣＩ（Ｒｉ）ＨＣｔ（ＲＪ）Ｈ。

る）において、Ｒ，およびＲ３は一緒になって、（’１）Ｃ，およびＣ６の間に 第２の結合を形成すると定義できるか、あるいは（２）オキサ−（−０−）のご とき二価基を形成し、それにより鎖式はエポキシドを記載すると定義できる。Ｒ ４およびＲ１が一緒になって基−Ｘ−Ｙ−のごとくより複雑な集団を形成する場 合、該集団の立体配置は、鎖式におけるＣ３はＸに結合してＣ２はＹに結合して いるというごときである。かくして、約束により、「・・・Ｒ，およびＲ４は一 緒になって−ＣＨ，−ＣＨ，−０−ＣＯ−を形成する・・・」なる表示はカルボ ニルがＣ３に結合したラクトンを意味する。しかしながら、表示「・・・ＲＪお よびＲ，は−緒になって−ＣＨ，−ＣＨ，−０−ＣＯ−を形成する」なる表示は カルボニルがＣ４に結合したラクトンを意味する。

変数置換基の炭素原子含有量は２つの方法のうち１つで示す。第１の方法では、 「１」および「４」が該変数における最大および最小炭素原子数であるｒＣ，− Ｃ，Ｊのごとく変数の名称全体に対する接頭辞を用いる。該接頭辞はスペースに よって変数から離されている。例えば、ｒｃ、−ｃ４アルキル」は１〜４個の炭 素数のアルキルを表し、（明示された例外がない限りその異性体形を含む）。こ の単一の接頭辞が付与される場合は、常に、該接頭辞は定義される変数の全炭素 原子含量を示す。かくして、Ｃ，−Ｃ，アルコキシカルボニルは基ＣＨ，−（Ｃ Ｈ，）ｎ−０−Ｃｏ−を表し、ここにｎは０．１または２である。第２の方法に よると、定義の各部分のみの炭素原子含量が、ｒＣ，−Ｃ，Ｊ表示を括弧に入れ 、かつそれを定義される定義の部分の直前（スペースなし）に置（ことによって 別々に示される。この随時の約束によって、（Ｃ，−Ｃ，）アルコキシカルボニ ルはＣ，−ｃ４アルコ牛ジカルボニルと同義を有する。何故ならば、「Ｃ１−０ ３」とはアルコキシ基の炭素原子含量のみをいうからである。

同様に、Ｃ，−Ｃ，アルコキシアルキルおよび（Ｃ３ＣＳ）アルコキシ（Ｃ，− ＣＳ）アルキルは共に２ないし６個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル 基を定義し、２つの定義は異なる。というのは、前者の定義はアルコキシまたは アルキル部分単独が４または５個の炭素原子を含有するのを可能にする一方、後 者の定義はこれらの基いずれをも３個までの炭素原子に限定するからである。

■、定義 すべての温度は摂氏単位である。

ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーをいう。

ＴＨＦとはテトラヒドロフランをいう。

Ｄ　ｒ　ＢＡＨとは水素化ジインブチルアルミニウムをいう。

ＬＡＨとは水素化リチウムアルミニウムをいう。

ＨＭＰＡとはへ牛サメチルホスホリックトリアミドをいう。

ＤＭＩとは１．３−ジメチル−２−イミダゾリジノンをいう。

ＤＭＰＵとはＮ、Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素をいう。

ＴＭＵとはテトラメチル尿素をいう。

ＮＭＰとはＮ−メチルピロリジノンをいう。

ＴＥＳとはテトラエチルスルホンをいう。

ＤＭＡＰとはジメチルアミノピリジンをいう。

ＴＭＥＤＡとはテトラメチルエチレンジアミンをいう。

エーテルとはジエチルエーテルをいう。

セーラインとは水性飽和塩化ナトリウム溶液をいう。

−φとはフェニル（Ｃ，Ｈ，）　をいう。

溶媒対を使用する場合、用いる溶媒の比は容ｌ／容量（ｖ／ｖ）である。

ＮＭＲは核（プロトン）磁気共鳴分光法をいい、化学シフトはテトラメチルシラ ンから低磁場へのｐｐｍ（δ）で報告する。

実施例 当業者ならば、さらに尽力することなく、これまでの記載を用いて本発明を最大 限に実施できると信じる。以下の詳細な実施例は各種化合物の調製法および／ま たは本発明の各種製法を実行する方法を記載するものであり、例示的なものであ って、断じてこれまでの開示を限定するものと解釈されるべきでない。当業者な らば反応体ならびに反応条件および技術双方から適当な変法を直ちに認識するで あろう。

調製例１　２０．２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４，９（ Ｌ　Ｌ）　、１７　（２０）−テトラエン−３−オン−２１−アセテート・２１ −トリメチルシリルエーテル 不活性雰囲気下、プロピオン酸銅（ｎ）２．１９１　ｇを無水ＴＨＦＬ３２ｍＱ および１．３−ジメチル−２−イミダゾリジノン４８．０ｍＱに溶解する。混合 物をく一３０°まで冷却し、塩化メチルマグネシウム２．０７Ｍ（１２，０ｍ１ ２）をゆっくりと添加して低温を維持する。得られた混合物を２１−ヒドロキシ プレグナ−１，４，９（１１）。

１６−テトラエン−３，２０−ジオン・２１−アセテート（米国特許第４０２１ ０８１０号、実施例１）７６．６８ｇ、無水ＴＨＦ８３２ｍＱのスラリーに素早 （移し、＜−５０’にて撹拌する。クロロトリメチルシラン３４．５ｍ１２を冷 却したスラリーに添加する。

この混合物を１０分間熟成し、次いで塩化メチルマグネシウム２、０７Ｍ（１０ １ｍｆ２）を７５分間にわたって添加する。過剰のグリニヤール試薬６．０ｍ（ ２を次の５０分間に添加して出発物質を消費させる。トルエン１．２４１２およ び水性酢酸（５％）１．２４Ｑを添加することによって反応混合物をクエンチす る。５°における激しい４５分間の撹拌の後、二相を分離する。水性相をトルエ ン２００ｍρで抽出し、２のトルエン溶液を合する。この純溶液を水性酢酸（５ ％、２Ｘ４００ｍので洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過によっ゛て乾 燥剤を除去し、濾液を減圧下で濃縮して表記化合物を得る。

！Ａ製例ｚ　１７α−ブロモ−２１−ヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１ ，４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオン・２１−アセテート Ｎ−ブロモスクシンイミド４０．９６ｇ、アセトン２２５ｍ１２および水３７． ７ｍＱから調製したスラリーをく一４０°まで冷却する。

２０．２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４，９（１１）。

１７（２０）−テトラエン−３−オン・２１−アセテート・２０−トリメチルシ リルエーテル（調製Ｍｌ）９９．５６ｇおよびアセトン３５０ｒｌ！の混合物を 、温度を一３５６未満に保持しつつゆっくりと添加する。該シリルエーテル（Ｉ ＩＩ）は１時間内に消費され、ｎ−ブチルビニルエーテル５．４１ｍ１２を添加 していずれの過剰のブロモ化剤もクエンチする。該クエンチング反応は一３０° の温度にて２０分間進行させ、次いで５°まで加温する。この温度に達すると、 水４００ｍ＋２およびトルエン２００ｍ１２を添加する。適当に混合した後２相 を分離する。水性相をトルエン１００ｒｒ＋４で抽出する。該トルエン溶液を合 し、水２００ｍ１２で洗浄する。硫酸マグネシウムを用いて溶液を乾燥し、これ を減圧下で濃縮する。混合物を濾過して表記化合物を得る。

ＭＭ例３　２１−ヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４，９（１１）、１ ６−テトラエン−３，２０−ジオン・２１−アセテート（Ｉ） 炭酸リチウム３０．９２ｇおよび臭化リチウムｔ　８．１７ｇを１７α−ブロモ −２１−ヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４，９（１１）、トリエン −３，２０−ジオン（調製例２）９８．４３ｇのＤＭＦ中溶液に添加する。合計 量が３５０ｍ１２までにもなる十分なりＭＦに該固体をすすぎ入れる。反応物を ３時間４０分間にわたって９６６まで加温する。次いで、ＤＭＦ　１５ｍ１２を 含む滴加漏斗に移し、激しく撹拌した半飽和セーライン３．４Ｑに４０分間にわ たって添加する。該漏斗をＤＭＦ　１５ｍ１２ですすぎ、取り出したスラリーを く１０°まで冷却する。３０分後、濾過によって生成物を収集し、水（３Ｘ２５ ０ｍｉ２）で徹底的に洗浄する。湿った固体を窒素気流で乾燥して表記化合物を 得る。

実施例１６α−フルオロ−２０，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４，９（ １１）　、１７　（２０）−テトラエン−３−オン・２１−アセテート・２０− トリメチルシリルエーテル（Ｉ［［）の１７Ｚ−および１７Ｅ異性体窒素雰囲気 下、６α−フルオロ−２１−ヒドロキシプレグナ−１゜４、９（１１）、　１６ −テトラエン−３，２０−ジオン・２１−アセテート（Ｉ、米国特許第３２１０ ３４１号、実施例１）２０．ＯＯｇのジメチルイミダゾリジノン９．１０ｍ４お よびＮ−トリメチルシリルイミダゾール１５．３ｍ＋！を含有するＴＨＦ１５０ ｍ＋２中の予め冷却した一５０°スラリーにプロピオン酸銅（ＩＩ）０．５４５ 　ｇのＴＨＦ　１１０ｍ１２中溶液を５分間にわたって添加する。懸濁液を５分 間撹拌し、次いでＤＩＢＡＨのトルエン中溶液（２５％）５５．２７ｍＱを４０ 〜５０分間にわたってゆっくりと滴下する。添加の間、反応をＴＬＣによってモ ニターし［該ＴＬ’Ｃ試料は反応混合物をテトラヒドロフラン０．５ｍ１２とを 混合しテトラヒドロフラン／ヘプタン（４０／６’０）で溶出することによって 得たものである、表記化合物（ＩＩ［）Ｒｆ＝０．６４３　、還元が完了すると Ｄ　Ｉ　ＢＡＨの添加を中止する。

イミダゾール１．７７ｇを添加し、反応物を２０〜２５℃まで加温する。２０〜 ２５℃に到達すると、反応物をＴＬＣによって完全なシリル化についてチェック する。

シリル化が完了すると、反応物を水性酢酸（１，５％）１２５０ｍ１２およびト ルエン１５０ｍ１２の混合液に０″にて添加することによってクエンチする。混 合物を５〜１０分間撹拌し、次いで層を分離する。水性層をトルエン（２Ｘ２０ ０ｍ１２）で抽出し、合した有機抽出物を水（２ｘ３００ｍ＋２）で洗浄し、次 いでセーライン３００ｍｆ２で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し 、濾過する。トルエンを減圧下で除去して表記化合物を合計２２０ｍｆ２の容量 で得る。該表記化合物をさらに精製することなく酸化反応（実施例２）で用いる 。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）０．２．０．９．１．４．２，１．４．５および６， ２４δ 実施例２　６α−フルオロ−１７α、２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４，９ （１１）　−トリエン−３，２０−ジオン・２１−アセテート（Ｖ） ！素工、６α−フルオロ−２０，２１−ジヒドａキクシブレグナ−１，４，９（ １１）、１７（２０）−テトラエン−３−オン・２０−トリメチルシリルエーテ ル・２１−アセテート（Ｉ［［、実施Ｎ１）２３、８６　ｇのトルエン２２０ｍ Ｑ　（合計容量）中溶液に酢酸ナトリウム０．３８４　ｇを添加する。反応物を ０６まで冷却し、過酢酸１５．１ｍＱを５分間にわたって滴下する。５°の発熱 が観察される。反応物を００で３０〜４５分間撹拌し、次いでＴＬＣによってチ ェックする［酢酸エチル／ヘプタン（１／１）、該エポキシド（ＩＶ）は丁度シ リルエーテル（ＩＩＩ）より少し小さいＲｆ値を有する］。

反応が完了すると、過酸化物についてチェックするため、水８４ｍＱ中の重炭酸 ナトリウム６．６０ｇを５分間にわたって添加し、温度は３０〜４０°まで上昇 する。生成物は撹拌を停止すると水性層中に濃厚な固体として沈澱する。ヘプタ ン１８０ｍ１２を５〜１０分間にわたって添加し、スラリーを水浴中で６０分間 冷却する。生成物を濾過によって単離し、水（５×１００ｍｆ２）で徹底的に洗 浄する。ＮＭＲ（ＣＤＣｆ２．）０．６５．１．４．２．１６．４．９７および ６．３７δ 実ｍ例３　２０．２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４，９（ １１）、１７　（２０）−テトラエン−３−オン・２１−アセテート・２ｏ−ト リメチルシリルエーテル（ＤＩ）の１７２−および１７Ｅ−異性体不活性雰囲気 下に含有される２１−ヒドロキシー１６−メチルプレグナ−１，４，９（１１） 、　１６−テトラエン−３，２０−ジオン・２１−アセテート（Ｉ、調製例３） ５．３３ｇおよびシアン化銅５００ｇに無水ＴＨＦ１０６ｍｉ２およびＨＭＰＡ ｌ　２．２ｍ＋！を添加する。

この混合物を２３°で１０分間撹拌し、次いでそれをく一４０°まで冷却し、し かる後トリメチルシリルイミダゾール４．２ｍ１２およびＬＡＨ（９５％）０． ２１１ｇをそれに添加する。反応物を−４０゜かそれ未満に３時間保持し、還元 を完了させるためには新鮮なトリメチルシリルイミダゾール１．６３ｍＱおよび ＬＡＨＯ，１４５ｇの周期的な添加が必要である。次いで、反応物をアセトン３ ．５０ｍ１２およびイミダゾール０．４８２ｇで処理する。それを２３°まで加 温し、その温度で１時間熟成し、しかる後それを水性酢酸（２％）４２０ｍＱお よびヘキサン２５０ｍ１２に注ぎ、０°で激しく撹拌する。この混合物をセライ ト・パッドを通して濾過し、これを水性酢酸（２％）５０ｒｒｏ２およびヘキサ ン２００ｍ１２で洗浄する。濾液の２相を分離する。水性相をヘキサン（２×１ ０ｍＱ）で抽出する。有機相を合し、次いで水（３Ｘ）およびセーライン５６ｍ （！で洗浄する。残存する水を硫酸ナトリウムで除去する。乾燥剤を濾過によっ て除去し、濾液を減圧下３８°にて濃縮して表記化合物を油として得る。

実施例４　２０．２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４，９（ １１）、１７　（２０）−テトラエン−３−オン・２１−アセテート・２０−ト リメチルシリルエーテル（Ｉ［［）の１７Ｚ−および１７Ｅ−異性体不活性雰囲 気下、く−６０°にて撹拌したプロピオン酸銅０．３１４ｇ、無水ＴＨＦ　ＩＯ ，ＯｍｅおよびＨＭＰＡ５．２０ｍ＋２の混合物ニトルエン中のＤＩＲＡＨ（１ ，５０Ｍ）１６．０ｍ１２を添加する。２１−ヒドロキシ−１６−メチルプレグ ナ−３，２０−ジオン−１，４，９，１６−テトラエン・２１−アセテート（Ｉ Ｓ調製例３）５．７１　ｇ、ＴＨＦ７５．０ｍＮおよびトリメチルシリルイミダ ゾール６．６０ｍ４の溶液に該混合物を素早く添加し、く−５０°で撹拌する。

該反応をこの温度で４．５時間進行させ、その時間にわたって、プロピオン酸銅 ０．１５７ｇ、ＴＨＦ５．０ｍ１２、ＨＭＰＡｏ、９１ｍ１２およびＤＩＢＡＨ （１，５Ｍ）３．００ｒｒ＋２から調製した新鮮な水素化銅を５回分添加する。

イミダゾール０．５３２　ｇを添加し、反応物を２０’まで加温し、次いでそれ を１４時間撹拌する。

混合物をヘキサン３００ｍｆ２および水性酢酸（２％）３００ｍ（！中に注ぎ、 く１０°にて激しく撹拌する。セライト床を通して濾過してエマルジョンが得ら れる。濾液中の２相を分離し、水性相をヘキサン１００ｍ４で抽出する。有機抽 出物を合し、次いで水（４×１００ｍ１２）およびセーライン５０ｍ＆で洗浄す る。残存する水を硫酸ナトリウムで除去する。乾燥したヘキサン溶液を減圧下で 濃縮して表記化合物を油として得る。ＬＣは該化合物が１７Ｚ−＼１７Ｅ−の混 合物（４６，６／ｌ）であることを示す。

実施例５　１７α、２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４，９ （１１）−−トリエン−３，２０−ジオン・２１−アセテート（Ｖ） 粗製２１−ヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４，９（１１）。

１７（２０）−テトラエン−３−オン・２１〜アセテート・２０−トリメチルシ リルエーテル（Ｌ実施例４）３．９０６ｇおよびトルエン３９．０ｍＱから調製 した溶液をく５°まで冷却し、酢酸ナトリウム０．０７２ｇを添加する。過酢酸 （５，５７Ｍ）　２．３１　ｍＱをゆっくりと添加する。反応物を３．５時間〈 ５°の温度に保持する。次いで、硫酸ナトリウム２．３４ｇの水７．５０ｍ１２ 中溶液を添加する。クエンチした反応物を２３°で１９時間撹拌する。次いで、 ７時間にわたって塩酸（３７％）３．７５ｍＣを少量ずつ添加する。次いで、ヘ プタン２５ｍ（！を添加し、混合物を２°まで冷却する。酸性混合物の濾過によ って生成物を単離する。それを水（３ｘ　１２ｍ１２　）およびヘプタン（２Ｘ 　１０ｍ１２　）で洗浄する。生成物を窒素ガス気流で乾燥して表記化合物を得 る。濾液のトルエン層をアセトン１０ｍ１２で処理し、次いで水（２Ｘ１０）、 水性炭酸水素ナトリウム（５％）１５ｍ１２およびさらに水１５ｍ４で洗浄する 。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下、５６で濃縮して表記化合物 の第２収量を得る。

実施例６９β、１１β−エポキシ−２０，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１， ４，１７（２０）−トリエン−３−オン・２１−アセテート・２０−トリメチル シリルエーテル（ＩＩＩ） プロピオン酸［０，１３７ｇのテトラヒドロフラン１０ｍ４中溶液を窒素雰囲気 下、ドライアイス／アセトン浴中で一５０°マチ冷却する。ＨＭＰＡ３．６４ｍ １２　、続いてＤ　Ｉ　ＢＡＨのトルエン中溶液（２５重量％）１３．３ｍＩ２ を該銅溶液に５〜１ｏ分間にわたって添加し、温度は−５０°近くに保持する。

溶液は暗緑色に変化し、次いで添加に間に明るくなって茶色となる。この茶色溶 液を３〜５分間撹拌し、次いでそれをカニユーレを介して、９β、１１β−エポ キシ−２１−ヒドロキシプレグナ−１，４，１６−ドリエンー３゜２０−ジオン ・２Ｉ−アセテ−）（Ｉ）５．０００ｇのＮ−１−リメチルシリルイミダゾール ６．７１ｍＱを含有するテトラヒドロフラン３８ｍ１２中−５０°スラリーに１ ２分間にわたって添加する。Δ１＠−ステロイド出発物質（Ｉ）は溶液となるの に１時間を要する。添加完了後、該溶液を撹拌し、ＴＬＣによってチェックする ［該ＴＬＣ試料は反応混合物をテトラヒドロフラン０．５ｍＱと混合し、テトラ ヒドロ７ラン／ヘプタン（４０／６０）で溶出することによって得られたもので ある、表記化合物（ＩＩＩ）　Ｒｆ＝０．８４１゜還元反応が完了すると、イミ ダゾール０．４４５ｇを添加し、反応物を２０〜２５°まで加温し、その時点で 、前記したごとく、反応物をＴＬＣによって完全なシリル化についてチェックす る。

反応が完了すると、反応物を水性酢酸（１，５％）５００ｍＱおよびトルエン１ ２５ｍ１２の００ａ合物に添加することによってクエンチする。混合物を５〜１ ０分間撹拌し、次いで、層を分離する。

水性層をトルエン（２Ｘ１００ｍＱ）で抽出し、合した有機抽出物を水（２ｘｔ ２ｏｏｍｉ２）、次いでセーラインｌｏｏｍｊで洗浄する。有機層を硫酸マグネ シウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表記化合物を含有する合計容量３ ５ｍ１２を得る。

実施例７　２０．２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４，９（１１）。

１７（２０）−テトラエン−３−オン・２１−アセテート・２ｏ−トリメチルシ リルエーテル（ｎ［）の１７Ｚ−および１７Ｅ−異性体 窒素雰囲気下、プロピオン酸銅０．５７２ｇのテトラヒドロフラン１０ｍ４中溶 液をドライアイス／アセトン浴中で一５０°まで冷却する。トルエン中のＤＩＢ ＡＨ（２５重量％）５８ｍＱを該銅溶液に５〜１０分間にわたって添加し、温度 を−５００近くに維持する。該溶液は暗緑色に転じ、次いで、添加の間に明るく なって茶色なる。この茶色溶液を３〜５分間撹拌し、次いでそれをカニユーレを 介して、２１−ヒドロキシプレグナ−１，４，９（１１）、１６−テトラエン− ３，２０−ジオン・２１−アセテート（Ｌ米国特許第２８６４８３４号、実施例 １）２０．ＯＯｇのジメチルイミダゾリジノン９．５４ｍ１２およびＮ−１−リ メチルシリルイミダゾール１６．０ｍ１２を含有するＴＨＦ　１５０ｍＱ中−５ ０°スラリーに２５分間にわたって添加する。該溶液を添加完了後に１０分間撹 拌し、次いで実施例６に記載したごとくにＴＬＣによってチェックする。

還元が完了すると、イミダゾール１．８６ｇを添加し、反応物を２０〜２５°ま で加温し、しかる後反応をＴＬＣにより完全なシリル化についてチェックする。

該シリル化が完了すると、反応物を水性酢酸（１，５％）１２５０ｍＱおよびト ルエン２５０ｒｒ＋４の００混合物に添加することによってクエンチする。混合 物を５〜１０分間撹拌し、次いで層を分離する。

水性層をトルエン（２Ｘ２００ｎｌ）で抽出し、合した有機抽出物を水（２ｘ３ ００ｍ＋２）、次いでセーライン３００ｒｒ＋４で洗浄する。有機層を硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表記化合物を含有する合計容量 ２２０ｍ＋２を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣρ３）０．２．０．９．１，４．２．ｏｇ 、４，４７および６．１δ実施例８　２０．２１−ジヒドロキシプレグナ−４， ９（１１）　。

１７　（２０）−トリエン−３−オン・２１−アセテート・２０−トリメチルシ リルエーテル（１）の１７Ｚ−および１７Ｅ−異性体 窒素雰囲気下、プロピオン酸銅０．．０５７ｇのテトラヒドロフラン１２ｍｆ２ 中溶液をドライアイス／アセトン浴中で一５０°まで冷却する。ＨＭＰＡｌ、５ 　ＬｍＱ、続いてトルエン中のＤＩＢＡＨ（２５重量％）５．４４ｍＱを該銅溶 液に５〜１０分間にわたって添加し、温度を−５００近くに保持する。該溶液は 暗緑色に転じ、次いで、添加の間に明るくなって茶色となる。この茶色溶液を３ 〜５分間撹拌し、次いでそれをカニユーレを介して、２１−ヒドロキシプレグナ −１，４，９（１１）、１６−テトラエン−３，２０−ジオン・２１−７セｆ　 −ト（１、米国特許第２７７３０８０号、実施例１）２、　ＯｏｇのＮ−１−リ メチルシリルイミダゾール２．７１ｍＱを含有するＴＨＦ２５ｍｆ２中−５０’ スラリーに７分間にわたって添加する。

該溶液を添加完了後に撹拌し、次いでＴＬＣによってチェックする。

還元が完了すると、イミダゾールＯ，１８５ｇを添加し、反応物を２０〜２５° まで加温し、しかる後反応をＴＬＣによって完全なシリル化についてチェックす る。

該シリル化が完了すると、反応物を水性酢酸（１５％）２１０ｍ１２およびトル エン５０ｍ１２の００混合物に添加することによってクエンチする。混合物を５ 〜１０分間撹拌し、次いで層を分離する。水性層をトルエン（２Ｘ５０ｍので抽 出し、合した有機抽出物を水（２×５０ｍ１２）、次いでセーライン５０ｍ（２ で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して固 体が得られ、これをメタ／−ルから再結晶して表記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤ ＣＩ２ｓ）０．２２．　０．８８．　１．３７．　２．０９．　４．５．　５． ５５および−１，４，９（１１）、１７　（２０）−テトラエン−３−オン・２ １−アセテート・２０−トリメチル７リルエーテル（Ｉ［［）の１７２−および １７Ｅ−異性体窒素雰囲気下、プロピオン酸銅０．．５４５　ｇのテトラヒドロ フラン１１０ｍｆ２中青色溶液をドライアイス／アセトン浴中で−５０゜まで冷 却する。ＤＩＢＡＨのトルエン中溶液く２５重量％）５５．２７ｍＱを５〜１０ 分間にわたって添加し、温度を−５０°近くに維持する。該青色溶液は暗緑色に 転じ、次いで添加の間に明る（なって茶色となる。この茶色溶液を３〜５分間撹 拌し、次いでそれをカニューレヲ介して、６α−フルオロ−２１−ヒドロキシプ レグナ−１゜４．９（１１）、１６−テトラエン−３，２０−ジオン・２１−ア セテート（Ｉ）２０ｇのジメチルイミダゾリジノン９．１０ｒｒｕ２およびＮ− ４リメチルシリルイミダゾール１５．３ｍｆ２を含有するあらかじめ一５０°に 冷却したＴＨＦ１５０ｍ１２中スラリーに２５分間にわたって添加する。添加完 了後、反応混合物を１０分間撹拌し、ＴＬＣによってチェックする［該ＴＬＣ試 料は反応混合物０．５ｍｆ２をテトラヒドロフラン０．５ｍＱで希釈し、テトラ ヒドロフラン／ヘプタン（４０／６０）で溶出することによって得られたもので ある、表記化合物（ＩＩ［）　Ｒｔ−ｏ、６４］。還元が完了すると、イミダゾ ール１．７７ｇを添加し、反応物を２０〜２５°まで加温する。

２０〜２５°に達した後、混合物をＴＬＣによって完全なシリル化についてチェ ックする。該シリル化が完了すると、反応物を水性酢酸１２５０ｍＱおよびトル エン２５０ｍＱの００混合物に添加することによってクエンチする。混合物を５ 〜１０分間撹拌し、次いで層を分離する。水性層をトルエン（２ｘ２００ｍ１２ ）で抽出し、合した有機抽出物を水（２Ｘ３００ｍＱ）およびセーライン３００ ｍ１！で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過によって硫酸・ マグネシウムを除去する。トルエンを減圧下で濃縮によって除去して表記化合物 を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣ１２，）０．２．　０．９．　１４゜２．１．　４．５ および６．２４６ ナー１．４．９　（１１）　、　ｌ　７　（２０）−テトラエン−３−オン・２ １−アセテート・２ｏ−トリメチルシリルエーテル（ＩＩＩ）の１７Ｚ−および １７Ｅ−異性体 実施例４の一般的手法に従い、重大な変形を施すことなく、トリメチルシリルイ ミダゾールの代わりに１−シリル−１，２，４−４リアゾールを用いて表記化合 物を得る。１７Ｚ−／１７Ｅ−比は２２．１／１である。

実施例１１　２０．２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４，９ （１１）　、１７　（２０）−テトラエン−３−オン・２１−アセテート・２０ −トリメチルシリルエーテル（Ｉ［［）の１７Ｚ−および１７Ｅ−異性体 実施例４の一般的手法に従い、重大な変形を施すことなく、トリメチルシリルイ ミダゾールの代わりに３−シリルベンズイミダゾールを用いて表記化合物を得る 。１７２−／１７Ｅ−比は１５．８／１である。

実施例１２　２０．２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４，９ （１１）、　１７　（２０）−テトラエン−３−オン・２１−アセテート・２０ −トリメチルシリルエーテル（［［）の１７Ｚ−および１７Ｅ−異性体 実施例４の一般的手法に従い、重大に変形を施すことなく、トリメチルシリルイ ミダゾールの代わりに１−シリル−２−メチルイミダゾールを用いて表記化合物 を得る。１７Ｚ−／１７Ｅ−比は２７、４／　１である。

チャートＡ チャートへ−続き チャートＢ Ｒ６ ６、該プロセスをリガンドの存在下で行う請求の範囲第１項記載補正書の翻訳文 提出書 （特許法第１８４条の８） 平成３年１０月２８日■

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．銅種の存在下にて、Ｒ１０が−Ｈまたは−ＣＨ３であってＲ２１が後記定義 に同じであるΔ１６−ステロイド（Ｉ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｉ）を、予め形成させた水素化銅または金属水素化物の還元剤よりなる群から選 択されるメンバーと接触させることを特徴とする１７Ｅ−金属エノラート（ＩＩ ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１０はα−Ｈ：β−Ｒ１ ６−２、ここにＲ１６−２は−Ｈまたは−ＣＨ３； Ｒ２１は−Ｈ、−Ｏ−Ｒ２１−１、 ここに、Ｒ２１−１は−Ｈ、 Ｃ１−Ｃ４アルキル、 −ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、 −ＣＨＲ２１−２−Ｏ−Ｒ２１−３、 ここに、Ｒ２１−２はＣ１−Ｃ４アルキルであってＲ２１−３はＣ１−Ｃ４アル キル、 −ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｒ２１−４、ここに、Ｒ２１−４はＣ１−Ｃ ４アルキル、ＴＨＰ、 −ＣＯ−Ｒ２１−５、 ここに、Ｒ２１−５はＣ１−Ｃ４またはφ、−Ｓｉ（Ｒ２１−６）３、 ここに、Ｒ２１−６は同一または異なり、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−φから選 択される；Ｍ２０は銅イオンまたは金属水素化物還元剤から誘導される金属イオ ンを意味する］ およびそのＺ−異性体の製法。 ２．該Δ１８−ステロイド（Ｉ）が式：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ Ａ）［式中、 （Ａ−Ｉ）Ｒ６はα−Ｒ８−１：β−Ｒ６−２、Ｒ１０はα−Ｒ１０−１：β− Ｒ１０−２であってＲ７はα−Ｈ：β−Ｈ、ここにＲ６−１およびＲ６−２のう ち一方は−Ｈであって他方は−Ｈ、−ＦまたはＣＨ３、Ｒ１０−２は−ＣＨ３、 Ｒ１０−１およびＲ５は一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ＝または− ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ＝；（Ａ−ＩＩ）Ｒ６はＲ６−３：Ｒ６−４、Ｒ７はＲ ７−３：Ｒ７−４、Ｒ１０はα−Ｒ１０−３：β−Ｒ１０−４、ここにＲ６−３ およびＲ６−４のうち一方は−Ｈであって他方はＲ７−３およびＲ７−４のうち 一方と一緒になってＣ８およびＣ７の間に第２の結合を形成し、Ｒ７−３および Ｒ７−４のうち他方は−Ｈ、Ｒ１０−４は−ＣＨ３、Ｒ１０−３およびＲ５は一 緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ＝または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ ；（Ｃ−Ｉ）Ｒ１１はＲ１１−１：Ｒ１１−２、ここにＲ１１−１およびＲ１１ −２のうち一方はＲ８と一緒になってＣ９およびＣ１１の間に第２の結合を形成 し、Ｒ１１−１およびＲ１１−２のうち他方は−Ｈ；（Ｃ−ＩＩ）Ｒ１１はα− Ｈ：β−Ｏ−、ここにβ−Ｏ−はＲ９と一緒になってＣ９およびＣ１１の間にβ −立体配置のエポキシドを形成し； （Ｃ−ＩＩＩ）α−Ｒ８は−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＦであってＲ１１は＝Ｏま たはα−Ｒ１１−３：β−Ｒ１１−４、ここにＲ１１−３およびＲ１１−４のう ち一方は−ＨであってＲ１１−３およびＲ１１−４のうち他方は−Ｈまたは−Ｏ Ｈ； （Ｃ−ＩＶ）Ｒ８は−ＯＨであってＲ１１はα−Ｈ；β−Ｈ；Ｒ１０は−Ｈまた は−ＣＨ３であって、Ｒ２１は請求の範囲第１項の定義に同じ］ で示される請求の範囲第１項記載の１７Ｅ／１７Ｚ−金属エノラート（ＩＩ）の 製法。 ３．該予め形成された銅水素化物が［（φ３Ｐ）ＣｕＨ］６、（ＣｕＨ）ｘ（こ こに、ｘは１ないし６）、ＬｉＣｕＨ２、ＬｉＣｕ２Ｈ３、Ｌｉ２Ｃｕ３Ｈ５、 Ｌｉ２ＣｕＨ３、Ｌｉ３ＣｕＨ４、Ｌｉ４ＣｕＨ５、ＬｉＣｕＨ６、Ｌｉ５Ｃｕ Ｈ９、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣｕＨＬｉ、ｔ−ブチル−Ｏ−ＣｕＨＬｉ またはφＳＣｕＨＬｉである請求の範囲第１項記載の１７Ｅ／１７Ｚ−金属エノ ラート（ＩＩ）の製法。 ４．該金属水素化物還元剤が、 Ａ）Ｘ２およびＸ３が同一または異なってＣ１−Ｃ６アルキルである（Ｘ２）（ Ｘ３）Ａｌ−Ｈ； Ｂ）カチオンがナトリウム、カリウムまたはリチウム、Ｘ４が同一または異なっ て、−Ｈまたは−Ｏ−Ｘ４−１（ここにＸ４−１はＣ１−Ｃ６アルキル）である ［カチオン］＋［（Ｘ４）３アルミニウム−Ｈ］−；Ｃ）金属がナトリウム、カ リウムまたはリチウムであってＸ５が−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｘ５− １（ここに、Ｘ５−１はＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ−Ｘ５−１（ここに、Ｘ ５−１は前記定義に同じ）である（金属）（Ｘ５）３Ｂ−Ｈ； よりなる群から選択される請求の範囲第１項記載の１７Ｅ／１７Ｚ−金属エノラ ート（ＩＩ）の製法。 ５．該銅種が、 （１）Ｃｕ（Ｉ）Ｘ６、ここにＸ６は−ＣＨ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ 、アセテート、プロピオネート；（２）Ｃｕ（ＩＩ）（Ｘ７）ｎ、ここにＸ７は −ＣＨ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、サルフェート、アセテート、プロピ オネート；（３）ジリチウムテトラクロロクプレート（Ｌｉ２ＣｕＣｌ４）より なる群から選択される請求の範囲第１項記載の１７Ｅ／１７Ｚ−金属エノラート （ＩＩ）の製法。 ６．該プロセスをリガンドの存在下で行う請求の範囲第１項記載の１７Ｅ／１７ Ｚ−金属エノラート（ＩＩ）の製法。 ７．該リガンドがＨＭＰＡ、ＤＭＩ、ＤＭＰＵ、ＴＭＵ、ＮＭＰ、ＴＥＳ、ＤＭ ＡＰ、ＴＭＥＤＡおよびＸ２０がＣ１−Ｃ６アルキルまたは−φである（Ｘ２０ ）３Ｐよりなる群から選択される請求の範囲第１項記載の１７Ｅ／１７Ｚ−金属 エノラート（ＩＩ）の製法。 ８．Ｍ２０が、銅、アルミニウムまたはホウ素のカチオンであってＲ１６および Ｒ２１が後記定義に同じである式（ＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩ）で示される金属エノラートをシリル化剤と接触させることを特徴とする １７Ｅ−シリルエーテル（ＩＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ Ｉ）［式中、Ｒ１６はα−Ｈ：β−Ｒ１６−２、ここにＲ１６−２は−Ｈまたは −ＣＨ３； Ｒ２０は同一または異なって、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−φ；Ｒ２１は−Ｈ、 −Ｏ−Ｒ２１−１、 ここに、Ｒ２１−１は−Ｈ、 Ｃ１−Ｃ４アルキル、 −ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、 −ＣＨＲ２１−２−Ｏ−Ｒ２１−３、 ここに、Ｒ２１−２はＣ１−Ｃ４アルキルであってＲ２１−３はＣ１−Ｃ４アル キル、 −ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｒ２１−４、ここに、Ｒ２１−４はＣ１−Ｃ ４アルキルＴＨＰ、 −ＣＯ−Ｒ２１−５、 ここに、Ｒ２１−５はＣ１−Ｃ４または−φ、−Ｓｉ（Ｒ２１−６）３、 ここに、Ｒ２１−６は同一または異なって、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−φより なる群から選択される］およびその１７Ｚ−異性体の製法。 ９．該シリルエーテル（ＩＩＩ）が式：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ ＩＩＡ）［式中、 （Ａ−Ｉ）Ｒ６はα−Ｒ６−１：β−Ｒ６−２、Ｒ１０はα−Ｒ１０−１：β− Ｒ１０−２であってＲ７はα−Ｈ：β−Ｈ、ここにＲ６−１およびＲ６−２のう ち一方は−Ｈであって他方は−Ｈ、−ＦまたはＣＨ３、Ｒ１０−２は−ＣＨ３、 Ｒ１０−１およびＲ５は一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ＝または− ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ＝；（Ａ−ＩＩ）Ｒ８はＲ６−３：Ｒ６−４、Ｒ７はＲ ７−３：Ｒ７−４、Ｒ１０はα−Ｒ１０−３：β−Ｒ１０−４、ここにＲ６−３ およびＲ６−４−のうち一方は−Ｈであって他方はＲ７−３およびＲ７−４のう ち一方と一緒になってＣ６およびＣ７の間に第２の結合を形成し、Ｒ７−３およ びＲ７−４のうち他方は−Ｈ、Ｒ１０−４は−ＣＨ３、Ｒ１０−３およびＲ５は 一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ＝または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ ＝；（Ｃ−Ｉ）Ｒ１１はＲ１１−１：Ｒ１１−２、ここにＲ１１−１およびＲ１ １−２のうち一方はＲ９と一緒になってＣ９およびＣ１１の間に第２の結合を形 成し、Ｒ１１−１およびＲ１１−２のうち他方は−Ｈ；（Ｃ−ＩＩ）Ｒ１１はα −Ｈ：β−Ｏ−、ここにβ−Ｏ−はＲ９と一緒になってＣ８およびＣ１１の間に β−立体配置のエポキシドを形成し； （Ｃ−ＩＩＩ）α−Ｒ８は−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＦであってＲ１１は＝Ｏま たはα−Ｒ１１−３：β−Ｒ１１−４、ここにＲ１１−３およびＲ１１−４のう ち一方は−ＨであってＲ１１−３およびＲ１１−４のうち他方は−Ｈまたは−〇 Ｈ； （Ｃ−ＩＶ）Ｒ８は−ＯＨであってＲ１１はα−Ｈ：β−Ｈ；およびＲ１０、Ｒ ２０およびＲ２１は請求の範囲第８項の定義に同じ］で示される請求の範囲第８ 項記載の１７Ｅ／１７Ｚ−シリルエーテル（ＩＩＩ）の製法。 １０．該シリル化剤が、 （１）アミン触媒存在下におけるＸ１が−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＩであってＲ２０が 請求第８項の定義に同じであるＸ１−Ｓｉ−（Ｒ２０）３、（２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＭ−１）［式中、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１ ０は同一または異なり、−ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル］ で示されるシリル化イミダゾール、 （３）式＊ＮＳｉ（Ｒ２０）３−Ｎ＝ＣＸ１７−Ｎ＝ＣＸ１６＊の１−シリル化 １，２，４−トリアゾール、ここに、Ｘ１７およびＸ１８は同一または異なって −ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、星印付きの原子は相互に結合しその結果 環を形成する）、（４）式＊Ｎ（Ｒ２０）３−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＸ１６＊の１−シ リル化テトラゾール、ここに、Ｘ１８は−ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであって 、ここに、星印付きの原子は相互に結合して、その結果環を形成する、 （５）所望により２−、４−、５−、６−および７−位が１〜５個のＣ１−Ｃ３ アルキルで置換されていてもよい３−シリル化ベンツイミダゾール； よりなる群から選択される請求の範囲第８項記載の１７Ｅ／１７Ｚ−シリルエー テル（ＩＩＩ）の製法。 １１．該アミン触媒が、ピリジン、トリアジン、テトラジン、Ｘ１１、Ｘ１２は およびＸ１３が同一または異なって−ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＭ−２）のイミダゾール、Ｘ１４および Ｘ１５が同一または異なって−ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであって星印付きの 原子が相互にに結合しその結果環を形成する式＊ＮＨ−Ｎ＝ＣＸ１４−Ｎ＝Ｘ１ ５＊の１，２，４−トリアゾール、Ｘ１６が−ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであ って、ここに星印付きの原子が相互に結合しその結果環を形成する式＊ＮＨ−Ｎ ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＸ１６＊のテトラゾール、所望により２−、４−、５−、６−およ び７−位が１個ないし５個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよいベンツ イミダゾールよりなる群から選択される請求の範囲第１０項記載の１７Ｅ／１７ Ｚ−シリルエーテル（ＩＩＩ）の製法。 １２．シリル化剤の存在下、銅種の存在において、Ｒ１６が−Ｈまたは−ＣＨ３ であってＲＨが後記定義に同じである式（Ｉ）：▲数式、化学式、表等がありま す▼（Ｉ）のΔ１６−ステロイドを予め形成された銅水素化物または金属水素化 物の還元剤よりなる群から選択されるメンバーと接触させることを特徴とする式 （ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１６はα−Ｈ：β−Ｒ １６−２、ここにＲ１６−２は−Ｈまたは−ＣＨ３； Ｒ２０は同一または異なり、Ｃ１−Ｃ７アルキルまたは−φ；Ｒ２１は−Ｈ、− Ｏ−Ｒ２１−１、 ここに、Ｒ２１−１は−Ｈ、 Ｃ１−Ｃ４アルキル、 −ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、 −ＣＨＲ２１−２−Ｏ−Ｒ２１−３、 ここに、Ｒ２１−２はＣ１−Ｃ４アルキルであってＲ２１−３はＣ１−Ｃ４アル キル、 −ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｒ２１−４、ここに、Ｒ２１−４はＣ１−Ｃ ４アルキル、ＴＨＰ、 −ＣＯ−Ｒ２１−５、 ここに、Ｒ２１−５はＣ１−Ｃ４または−φ、−Ｓｉ（Ｒ２１−６）３、 ここに、Ｒ２１−６は同一または異なりＣ１−Ｃ４アルキルおよび−φよりなる 群から選択される］で示される１７Ｅ／１７Ｚ−シリルエーテルの製法。 １３．該Δ１６−ステロイド（Ｉ）が式：▲数式、化学式、表等があります▼（ ＩＡ）［式中、 （Ａ−Ｉ）Ｒ６はα−Ｒ６−１：β−Ｒ６−２、Ｒ１０はα−Ｒ１０−１；β− Ｒ１０−２であってＲ７はα−Ｈ；β−Ｈ、ここにＲ６−１およびＲ６−２のう ち一方は−Ｈであって他方は−Ｈ、−ＦまたはＣＨ３、Ｒ１０−２は−ＣＨ３、 Ｒ１０−１およびＲ５は一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ＝または− ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ＝；（Ａ−ＩＩ）Ｒ６はＲ６−３；Ｒ６−４、Ｒ７はＲ ７−３：Ｒ７−４、Ｒ１０はα−Ｒ１０−３：β−Ｒ１０−４、ここにＲ６−３ およびＲ６−４のうち一方は−Ｈであって他方はＲ７−３およびＲ７−４のうち 一方と一緒になってＣ６およびＣ７の間に第２の結合を形成し、Ｒ７−３および Ｒ７−４のうち他方は−Ｈ、Ｒ１０−４は−ＣＨ３、Ｒ１０−３およびＲ５は一 緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ＝または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ ；（Ｃ−Ｉ）Ｒ１１はＲ１１−１：Ｒ１１−２、ここにＲ１１−１およびＲ１１ −２のうち一方はＲ９と一緒になってＣ９およびＣ１１の間に第２の結合を形成 し、Ｒ１１−１およびＲ１１−２のうち他方は−Ｈ；（Ｃ−ＩＩ）Ｒ１１はα− Ｈ：β−Ｏ−、ここにβ−Ｏ−はＲ９と一緒になってＣ９およびＣ１１の間にβ −立体配置のエポキシドを形成し； （Ｃ−ＩＩＩ）α−Ｒ８は−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＦであってＲ１１は＝Ｏま たはα−Ｒ１１−３：β−Ｒ１１−４、ここにＲ１１−３およびＲ１１−４のう ち一方は−ＨであってＲ１１−３およびＲ１１−４のうち他方は−Ｈまたは−Ｏ Ｈ； （Ｃ−ＩＶ）Ｒ８は−ＯＨであってＲ１１はα−Ｈ：β−Ｈ；およびここに、Ｒ １６およびＲ２１は請求の範囲第１２項の定義に同じ］で示される請求の範囲第 １２項記載の１７Ｅ／１７Ｚ−シリルエーテル（ＩＩＩ）の製法。 １４．該予め形成された銅水素化物が［（φ３Ｐ）ＣｕＨ］６、ｘが１ないし６ である（ＣｕＨ）ｘ、ＬｉＣｕＨ２、ＬｉＣｕ２Ｈ３、Ｌｉ２Ｃｕ３Ｈ５、Ｌｉ ２ＣｕＨ３、Ｌｉ３ＣｕＨ４、Ｌｉ４ＣｕＨ５、ＬｉＣｕＨ６、Ｌｉ５ＣｕＨ６ 、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣｕＨＬｉ、ｔ−ブチル−Ｏ−ＣｕＨＬｉまた はφＳＣｕＨＬｉである請求の範囲第１２項記載の１７Ｅ／１７Ｚ−シリルエー テル（ＩＩＩ）の製法。 １５．該金属水素化物還元剤が、 Ａ）Ｘ２およびＸ３が同一または異なってＣ１−Ｃ６アルキルである（Ｘ２）（ Ｘ３）Ａｌ−Ｈ； Ｂ）カチオンがナトリウム、カリウムまたはリチウム、Ｘ４が同一または異なっ て、−ＨまたはＸがＣ−Ｃ８アルキルである−Ｏ−Ｘ４−１である［カチオン］ ＋［（Ｘ４）３アルミニウム−Ｈ］−；Ｃ）金属がナトリウム、カリウムまたは リチウムであってＸ５が−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｘ５−１（ここに、 Ｘ５−１はＣ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ−Ｘ５−１（ここに、Ｘ５−１は前記 定義に同じ）である（金属）（Ｘ５）３Ｂ−Ｈ； よりなる群から選択される請求の範囲第１２項記載の１７Ｅ／１７Ｚ−シリルエ ーテル（ＩＩＩ）の製法。 １６．該銅種が、 （１）Ｃｕ（Ｉ）Ｘ６、ここにＸ６は−ＣＨ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ 、アセテート、プロピオネート；（２）Ｃｕ（ＩＩ）（Ｘ７）ｎ、ここにＸ７は −ＣＨ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、サルフェート、アセテート、プロピ オネート；（３）ジリチウムテトラクロロクプレート（Ｌｉ２ＣｕＣｌ４）より なる群から選択される請求の範囲第１２項記載の１７Ｅ／１７Ｚ−シリルエーテ ル（ＩＩＩ）の製法。 １７．該プロセスをリガンドの存在下で行う請求の範囲第１２項記載の１７Ｅ／ １７Ｚ−シリルエーテル（ＩＩＩ）の製法。 １８．該リガンドがＨＭＰＡ、ＤＭＩ、ＤＭＰＵ、ＴＭＵ、ＮＭＰ、ＴＥＳ、Ｄ ＭＡＰ、ＴＭＥＤＡおよびＸ２０がＣ１−Ｃ８アルキルまたは−φである（Ｘ２ ０）３Ｐよりなる群から選択される請求の範囲第１７項記載の１７Ｅ／１７Ｚ− シリルエーテル（ＩＩＩ）の製法。 １９．該シリル化剤が、 （１）アミン触媒存在下におけるＸ１が−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＩであってＲ２０が 請求第８項の定義に同じであるＸ１−Ｓｉ−（Ｒ２０）３、（２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＭ−１）〔式中、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１ ０は同一または異なって−ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル］ で示されるシリル化イミダゾール、 （３）式＊ＮＳｉ（Ｒ２０）３−Ｎ＝ＣＸ１７−Ｎ＝ＣＸ１８＊の１−シリル化 １，２，４−トリアゾール、ここに、Ｘ１７およびＸ１８は同一または異なり、 −ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであって、星印付きの原子は相互に結合し、その 結果環を形成する、（４）式＊Ｎ（Ｒ２０）３−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＸ１８＊の１− シリル化テトラゾール、ここに、Ｘ１９は−ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであっ て、ここに、星印付きの原子は相互に結合して、その結果環を形成する、 （５）所望により２−、４−、５−、６−および７−位が１〜５個のＣ１−Ｃ３ アルキルで置換されていてもよい３−シリル化ベンツイミダゾール； よりなる群から選択される請求の範囲第１２項記載の１７Ｅ／１７Ｚ−シリルエ ーテル（ＩＩＩ）の製法。 ２０．該アミン触媒が、ピリジン、トリアジン、テトラジン、Ｘ１１、Ｘ１２お よびＸ１３が同一または異なって−ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＭ−２）のイミダゾール、Ｘ１４および Ｘ１５が同一または異なり、−ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであって、星印付き の原子が相互にに結合しその結果環を形成する式＊ＮＨ−Ｎ＝ＣＸ１４−Ｎ＝Ｘ １５＊の１，２，４−トリアゾール、Ｘ１６が−ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルで あって、ここに星印付きの原子が相互に結合しその結果環を形成する式＊ＮＨ− Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＸ１６＊のテトラゾール、所望により２−、４−、５−、６−お よび７−位が１個ないし５個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよいベン ツイミダゾールよりなる群から選択される請求の範囲第１２項記載の１７Ｅ／１ ７Ｚ−シリルエーテル（ＩＩＩ）の製法。 ２１．６α−フルオロ−２０，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４，９（１１ ），１７（２０）−テトラエン−３−オン・２１−アセテート・２０−トリメチ ルシリルエーテル、２０，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１， ４，９（１１），１７（２０）−テトラエン−３−オン・２１−アセテート・２ ０−トリメチルシリルエーテル、９β，１１β−エポキシ−２０，２１−ジヒド ロキシプレグナ−１，４，１７（２０）−トリエン−３−オン・２１−アセテー ト・２０−トリメチチルシリルオキシエーテル、２０，２１−ジヒドロキシプレ グナ−１，４，９（１１），１７（２０）−テトラエン−３−オン・２１−アセ テート・２０−トリメチルシリルオキシエーテル、 ２０．２１−ジヒドロキシ−４，９（１１），１７（２０）−トリエン−３−オ ン・２１−アセテート・２０−トリメチルシリルオキシエーテル の１７Ｚ−および１７Ｅ−異性体の混合物である請求の範囲第１５項記載の１７ Ｅ／１７Ｚ−シリルエーテル（ＩＩＩ）の製法。 ２２．式（ＩＶＡ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶＡ）［式中、 （Ａ−Ｉ）Ｒ６はα−Ｒ６−１：β−Ｒ６−２、Ｒ１０はα−Ｒ１０−１：β− Ｒ１０−２であってＲ７はα−Ｈ：β−Ｈ、ここにＲ６−１およびＲ６−２のう ち一方は−Ｈであって他方は−Ｈ、−ＦまたはＣＨ３、Ｒ１０−２は−ＣＨ３、 Ｒ１０−１およびＲ５は一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ＝または− ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ＝：（Ａ−ＩＩ）Ｒ６はＲ６−３：Ｒ６−４、Ｒ７はＲ ７−３：Ｒ７−４、Ｒ１０はα−Ｒ１０−３：β−Ｒ１０−４、ここにＲ６−３ およびＲ６−４−のうち一方は−Ｈであって他方はＲ７−３およびＲ７−４のう ち一方と一緒になってＣ６およびＣ７の間に第２の結合を形成し、Ｒ７−３およ びＲ７−４のうち他方は−Ｈ、Ｒ１０−４は−ＣＨ３、Ｒ１０−３およびＲ５は 一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ＝または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ ＝；（Ｃ−Ｉ）Ｒ１１はＲ１１−１：Ｒ１１−２、ここにＲ１１−１およびＲ１ １−２のうち一方はＲ９と一緒になってＣ９およびＣ１１の間に第２の結合を形 成し、Ｒ１１−１およびＲ１１−２のうち他方は−Ｈ；（Ｃ−ＩＩ）Ｒ１１はα −Ｈ：β−Ｏ−、ここにβ−Ｏ−はＲ８と一緒になってＣ９およびＣ１１の間に β−立体配置のエポキシドを形成し； （Ｃ−ＩＩＩ）α−Ｒ９は−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＦであってＲ１１は＝Ｏま たはα−Ｒ１１−３：β−Ｒ１１−４、ここにＲ１１−３およびＲ１１−４のう ち一方は−ＨであってＲ１１−３およびＲ１１−４のうち他方は−Ｈまたは−Ｏ Ｈ； （Ｃ−ＩＶ）Ｒ９は−ＯＨであってＲ１１はα−Ｈ：β−Ｈ；Ｒ１８はα−Ｈ： β−Ｒ１０−２、ここにＲ１６−２は−Ｈまたは−ＣＨ３；Ｒ２０は同一または 異なって、Ｃ１−Ｃ７アルキルまたは−φＲ２１は−Ｈ、−Ｏ−Ｒ２１−１、 ここに、Ｒ２１−１は−Ｈ、 Ｃ１−Ｃ４アルキル、 −ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、 −ＣＨＲ２１−２−Ｏ−Ｒ２１−３、 ここに、Ｒ２１−２はＣ１−Ｃ４アルキルであってＲ２１−３はＣ１−Ｃ４アル キル、 −ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｒ２１−４、ここに、Ｒ２１−４はＣ１−Ｃ ４アルキルＴＨＰ、 −ＣＯ−Ｒ２１−５、 ここに、Ｒ２１−５はＣ１−Ｃ４または−φ、−Ｓｉ（Ｒ２１−６）３、 ここに、Ｒ２１−６は同一または異なり、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−φよりな る群から選択される］で示される１７Ｅ−ステロイド−１７α，２０α−エポキ シド−２０−シリルエーテルまたはその１７Ｚ−異性体。 ２３．Ｒ２０が−ＣＨ３または−φである請求の範囲第２２項記載の式（ＩＶ） の１７Ｅ／１７Ｚ−ステロイド−１７α，２０α−エポキシド−２０−シリルエ ーテル。 ２４．（Ａ−Ｉ）Ｒ６がα−Ｒ６−１：β−Ｒ６−２であり、Ｒ１０がα−Ｒ１ ０−１：β−Ｒ１０−２であってＲ７がα−Ｈ：β−Ｈであり、ここにＲ６−１ およびＲ６−２のうち一方は−Ｈであって他方は−Ｈ、−ＦまたはＣＨ３であり 、Ｒ１０−２は−ＣＨ３であり、Ｒ１０−１およびＲ５は一緒になって−ＣＨ２ −ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ＝または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ＝である請求の範囲第 ２２項記載の式（ＩＶ）の１７Ｅ／１７Ｚ−ステロイド−１７α，２０α−エポ キシド−２０−シリルエーテル。 ２５．（Ｃ−Ｉ）Ｒ１１がＲ１１−１：Ｒ１１−２であり、ここにＲ１１−１お よびＲ１１−２のうち一方はＲ９と一緒になってＣ８およびＣ１１の間に第２の 結合を形成し、Ｒ１１−１およびＲ１１−２のうち他方は−Ｈである請求の範囲 第２２項記載の式（ＩＶ）の１７Ｅ／１７Ｚ−ステロイド−１７α，２０α−エ ポキシド−２０−シリルエーテル。