JPH04506079A - Ｎ―置換シクロアルキルおよびポリシクロアルキルα―置換Ｔｒｐ―Ｐｈｅ―およびフェネチルアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

Ｎ−置換ソクロアルキルおよびポリシクロアルキルα−置換Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−お よびフ、ネチルア゛ミン誘導体 発明の背景 中枢コレシストキニン（ＣＣＫ）レセプターで作用する剤は飽満を惹起させる（ Ｓｃｈｉｃｋ、Ｙａｌ＜ｓｈ　ａｎｄ　Ｇｏ、　Ｒｅｇｕｌａｔ−ｎｒｙ　Ｐｅ ｐｔｉｄｅｓ　１４　：　２７７〜２９１．１９８６）。それらはまｔ−鎮痛剤 として（Ｈｉｌｌ、　Ｈｕｇｈｅｓ　ａｎｄ　Ｐｉｔｔａｗａｙ、Ｎｅｕｒｏｐ ｈａｒｍａｃｏ−１ｏｇｙ　２６　：　２８９−・３００．　１９８７）および 抗けいれん剤として（ＭａｃＶｉｃａｒ、Ｋｅｒｒｉｎ　ａｎｄ　Ｄａｖｉｓｏ ｎ、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ。 ４０６　：　１３０〜１３５．　１９８７）作用するものと期待されている。 精神分裂病患者の脳中には対照と比較して減少したレベルのＣＣＫ−ペプチドが 見出されている（　Ｒｏ　ｂ　ｅ　ｒ　ｔ　ｓ　。 Ｆｅｒｒｉｅｒ、　１．ｅｅ、　Ｃｒｏｗ、ＪｏｈｎｓｔｏｎＣ，０ｖｅｎｓ、 　Ｂａｃａｒｅｓｅ−Ｈａｍｉｌｔｏｎ、ＭｃＧｒｅｇｏｒ、Ｏ’Ｓｈａｕｇｈ ｎｅｓｓｅｙ、Ｐｏ１ａｋ　ａｎｄＢｌｏｏｍ、　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃ ｈ　２８８．１９９−−２１１．１９８３）、）側坐核に突出しているＣＣＫＣ コニロンの活性の変化が、精神分裂病過程でドーパミン作用１！４機能に影響を 与えることによって１つの役割を演する可能性のあるらしいことが考えら第１て いる（Ｔｏｔｔｅｒｄｅｌｌ　ａｎｄ　Ｓｍ１ｔｈ、Ｎｃｕｒｏｓｃｉｅｎｃｃ １９、１８１〜１９２．１９８６）。これはＣＣＫペプチドが脳底神経節および 特に側坐核中のドーパミン作用性機能を調節するという多数の報告に一致してい る（Ｗｅｉｓｓ、Ｔａｎｚｅｒ。 ａｎｄ　Ｅｔｔｅｎｂｅｒｇ、リ見すｐ−９

【Ｌｌｏｇｙ−、−馬ｉ　ｏ　ｃ− １す１尤リ−Ｌｙ−ａすＢｅｈａｖ−阜四−ｕｒ　３０．　３０９〜３１７．　 １９８８　；　Ｓｅｔ＋ｎｅｉｄｅｒ、Ａ１１ｐｅｒｔａｎｄ　Ｉｖｅｒｓｅｎ 、　Ｐｅｐ−（回層４．７４９〜７５３．１９８３１、それゆえ、Ｃ（Ｊレセプ ター活性を変化させる剤は、中枢ドーパミン作用性機能の機能障害に関連した状 態例えば精神分裂病およびバーギンラン病に治療価値を有するかもしれないこと が期待されうる。 ＣＣＫおよびガストリンペプチドは普通のカルボギシ末端ペンタペプチド配列を 担持し、ＣＣＫペンタペプチドはヒトを含む多（の種において胃粘膜のガストリ ン１ノセブターに結合可能でありそしで酸分泌を誘発することかでき　る　（Ｋ ｏｎｔｕｒｅｋ、　Ｇａ５ｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｉｌｏｒｍｏｎｅｓ、 Ｃｈ、２３゜ｐｐ　５２９□５６４　。　１９８０、　７．　Ｇ、　Ｂ、　Ｊ、 　Ｇ］、ａｓｓ、　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ。 ＮＹ）。ＣＣＫ−旧ノセブターのアンタゴニストはまた、胃ガストリン１ノセプ ターにおけるアンタゴニストであることも期待され、これもまた過剰な酸分泌を 包含する状態に効能があるであろう。 ＣＣＫおよびガストリンペプチドは膵臓および胃腸管の種々の組織に栄養士の作 用を有し、（Ｊｏｈｎｓｏｎ、　１ｂｉｄ、　ｐｐ５０７へ５２７）、ＤＮＡお よびＲＮＡ合成の増加に関与する作用を有する。ざらに、ガストリン分泌細胞は ゾリンガーーエリソン症候群の場合のようなある種の胃腸１１１’ｉ瘍に関与し く５ｔａｄｉｌ、　１ｂｉｄ、、　ｐｐ　２７９〜７３９）　、そして結腸直腸 腫瘍もまたガストリン／　ＣＣＫ依存性である場合もある（Ｓｉｎｇｌｌ。 １６１２　（１９８６）、ａｎｄ　Ｓｍ１ｔｈ。Ｊ、Ｐ、、Ｇａ５ｔｒ凹−リ隼 １ｏＨｙ、９５１５４１（１９８８））。従って、ＣＣＫ／ガストリンレセプタ ーのアンタゴニストは抗ｌＩ！瘍剤として治療価値を有することが可能であろう 。 Ｃ（Ｊペプチドは胃腸管をはじめとする身体の種々の器官、内分泌腺並びに末梢 および中枢神経系の神経内に広く分布している。種々の生物活性形態が同定され ており、例えば該ペプチドの３３−アミノ酸ホルモンおよび種々のカルボキシル 末端フラグメント（例えばオクタペプチドＣＣＫ２６−３３およびテトラペプチ ドＣＣＫ３０−３３）がある（Ｇ、Ｊ、Ｄｏｅｋｒａｙ、Ｂｒ、Ｍｅｄ、ＢＩＪ Ｉｌ、、３８　（ＮＯ，３）：２５３〜２５８、　１９８２）。 種々のＣＣＫペプチドは平滑筋収縮性、外分泌腺および内分泌腺分泌、知覚神経 伝達並びに多数の脳機能の調節中に包含されるものと思われる。自然ペプチドの 投与は胆のう収縮、アミラーゼ分泌、中枢神経細胞の興奮、摂食の抑制、抗痙れ ん作用およびその他の行動上作用を惹起さぜる（“Ｃｈｏｌｅｅｙｓｔｏｋｉｎ ｉｎ　：　ｌ５ｏｌａｔｉｏｎ、５ｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｓ、”　Ｇ、　Ｂ、　Ｊ、　Ｇｌａｓｓ、　Ｅｄ、、　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ 。 ｔｈｅ　Ｎｅｒｖｏｕｓ　Ｓｙｓｔｅｍ、”　Ｊ、　ｄｅ　Ｂｅ１ｌｅｒｏｃｈ ｅ　ａｎｄ　Ｇ、　１゜Ｄｏｅｋｒｌｌｙ、　Ｅｄ、、　Ｅｌｌｉｓ　Ｈｏｒｗ ｏｏｄ、　Ｃｈｉｅｈｅｓｔｅｒ、　Ｅｎｇｌａｎｄ。 １９８４、　ｐｐ　１１０〜１２７）。 脳領域の多くにある高濃度のＣＣ）！ペプチドはまた、該ペプチドに関する主要 な脳機能を指摘している（Ｇ、Ｊ、Ｄ。 ｃｋｒａｙ、Ｂｒ、輩ｅｄ、Ｂｕ口、、　３８（Ｎｏ、３）　：　２５３□”２ ５８．　１９８２）。 検出される脳ＣＣＫの最も豊富な形態はＣＣＫ２６−３３であるが、少量のＣＣ Ｋ３０−３３も存在する（Ｒｅｈｆｅｌｄ　ａｎｄ　Ｇｏｔｔｅｒｍａｎ。 Ｊ、Ｎｅｕｒｏｅｈｅｍ、　、３２　：　１３３９＝１３４１゜１９７９）。中 枢神経系ＣＣＫの役割ははっきりとは知ら４１ていないが、それは結果として摂 食の抑制に影響を与えている（Ｄｅｌｔａ−Ｆｅｒａａｎｄ　Ｂａ１ｌｅ、　５ ｃｉｅｎｃｅ　２０６　：　４７１〜４７３．１９７９）。 今日入手しつる食欲抑制薬物はエネルギー消費の増大（例えばチロキシン）によ りまたはその他の手法（例えばビグアニド類）で末梢的に作用するか、または食 欲もしくは飽満に及ぼす中枢作用を働かせることにより作用するかのいずれかで ある。 中枢作用性の食欲抑制剤は、中枢カテコールアミン経路を強化しかつ刺激物（例 えばアンフェタミン）である傾向があるか、またはセロトニン作動性経路に影響 する（例えばフェンフルラミン）かのいずれかである。 薬物治療のその他の形態には胃を満腹にすることにより作用し、それで飽満の“ 感覚”を生起させるバルキング（ｂｕｌｋｉｎｇ）剤がある。 ＣＣＫは、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）をも含有するいくつかの皮質介在二〇− ロン中に存在することが知られている（Ｈ，Ｄｅｍｅｕｌｅｍｅｅｓｔｅｒ　ｅ ｔ　ａｌ、　Ｊ　Ｎｅｕｒｏｓｅｉｅｎｅｅ　８．９８８〜１０００、　１９８ ８）。ＧＡＢＡ作用を変更させる剤は不安緩解剤または催眠剤としての有用性が ある。（Ｓ、　Ｃ，Ｈａｒｖｅｙ、　ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　 Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　（７ｔｈ　ｅｄ、）１９８５． 　ｐｐ３３９〜３７１．　ＭａｃＭｉｌｌａｎ）。すなわち、ｃｃＫ作用ヲ変更 させる剤は不安緩解または催眠の並行活性を有することができる。 発明の要旨 本発明は式 （式中Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒａｓ、Ａおよび＾ｒは後述の 定義を有する）で表される新規化合物およびその医薬的に許容しつる塩に関する 。 本発明はまた食欲抑制に有効な単位剤形としての、式Ｉの化合物の有効量を医薬 的に許容しうる担体と組合わせて含有する医薬組成物に関する。 該化合物はまた不安緩解剤、特に精神分裂病行動治療用の抗精神病剤、錐体外路 運動系疾患治療用の剤、ＣＣＫおよびガストリンの栄養および成長刺激作用遮断 用の剤並びに胃腸能動性を治療するための剤として有用でもある。 本発明化合物はまた鎮痛剤として有用でありかつモルヒネの作用を強化する。そ れらは例えばガンの痛みのような重度疼痛の治療におけるモルヒネおよびその他 のオピオイドに対する補助薬として使用することができそしてモルヒネに禁忌を 示す疼痛の治療においてモルヒネの投与量を減少させることができる。 実施例２６の沃素化化合物のような化合物に関する別の用途は、適当な放射線標 識された沃素−１２７同位元素が結腸ガンに見出されるようなガストリン依存性 腫瘍の治療に適した剤を与えるということにある。実施例２６の１−１２５放射 線標識された化合物はまた、末梢および中枢の両組織中におけるガストリンおよ びＣＣＫ−Ｂレセプターの局所化により診断剤としても使用されつる。　。 本発明はさらに哺乳類の食欲抑制方法にも関する。それはこのような治療を必要 とする哺乳類に食欲抑制のために有効な量の前記組成物を投与することからなる 。 本発明はまた胃酸分泌を減少させるに有効な単位剤形として、式■の化合物の有 効量を医薬的に許容、しうる担体と組合せて含有する胃酸分泌を減少させるため の医薬組成物にも関する。 本発明はまた哺乳類の胃酸分泌を減少させる方法に関する。それはこのような治 療を必要とする哺乳類１４胃酸分泌を減少させるに有効な量の前記組成物を投与 することからなる。 本発明はまた不安を減少させるに有効な単位剤形としての、式■の化合物の有効 量を医薬的に許容しうる担体と組合せて含有する医薬組成物に関する。 本発明はまた哺乳類の不安を減少させる方法に関する。 それはこのような治療を必要とする哺乳類に不安減少に有効な量の前記組成物を 投与することからなる。 本発明はまた胃腸潰瘍の治療に有効な単位剤、形としての、式■の化合物の有効 量を医薬的に許容しうる担体と組合せて含有する医薬組成物に関する。 本発明はさらに哺乳類の胃腸潰瘍を治療する方法に関する。それはこのようｔ治 療を必要とする哺乳類に胃腸潰瘍の治療に有効な量の前記組成物を投与すること からなる。 本発明はまた精神病すなわち精神分裂病の治療に有効な単位剤形としての、式１ の化合物の有効量を医薬的に許容しうる担体と組合せて含有する医薬組成物に関 する。 本発明はさらに哺乳類の精神病の治療方法に関する。 それはこのような治療を必要とする哺乳類に精神病治療に有効な量の前記組成物 を投与することからなる。 本発明はまたＣＣＫもしくはガストリンレセプターを刺激または遮断するのに有 効な、脳神経細胞の活性を変更させるのに有効な、精神分裂病に有効な、錐体外 路運動系の疾患治療に有効な、ＣＣＫおよびガストリンの栄養および成長刺激作 用を遮断するのに有効な、および胃腸能動性の治療に有効な医薬組成物に関する 。 本発明はまた薬物もしくはアルコールの慢性治療まための医薬組成物に関する。 　。 本発明はさらに薬物もしくはアルコールの慢性治療または濫用の際の禁断によっ て生ずる虚脱反応の治療方法に関する。該薬物としてはベンゾジアゼピン類特に ジアゼパム、コカイン、アルコールおよびニコチンがある。 禁断症は禁断治療に有効な量の本発明化合物を投与することにより治療される。 特に化合物（２ｏ）および（２０Ａ）が有用である。 本発明はさらに前記状態の治療および瞬断のための医薬組成物および診断用組成 物を製造するための式１の化合物の使用にも関する。 本発明はさらに式１の化合物の製造方法を提供する。 本発明はさらに式１の化合物の製造に有用な新規中間体並びに該中間体の製造方 法を提供する。 図面の簡単な記載 図１はＧｈｏｓｈおよび５ｃｈｉｌｄの手法での化合物２０によるペンタガスト リン刺激胃酸分泌の抑制を示す。 図２はマウスの明／暗探査試験における、経口投与した化合物２０の不安緩解活 性を示す。 図３は側坐内投与されたアンフェタミンの拮抗作用による化合物２０Ａの抗精神 病活性を示す。 図４は側坐内投与されたアンフェタミンの拮抗作用による化合物２０の抗精神病 活性を示す。 図５は化合物２０を用いることによる、そコチン中毒の図６情死５合物２０Ａを 用いることによる、ニコチン中毒の長期治療および禁断時虚脱に及ぼず効果を示 す。 図７は化合物２０を用いることによる、ジアゼパム中毒の長期治療および禁断時 虚脱に及ばず効果を示す。 図８は化合物２０Ａを用いることによる、ジアゼパム中毒の長期治療および禁断 時虚脱に及ぼず効果を示す。 図９は化合物２０を用いることによる、アルコール中毒の長期治療および禁断時 虚脱に及ぼす効果を示す。 図１０は化合物２０Ａを用いることによる、アルコール中毒の長期治療および禁 断時虚脱に及ぼす効果を示す。 図１１は化合物２０を用いることによる、コカイン中毒の長期治療および禁断時 虚脱に及ぼす効果を示す。 図１２は化合物２ＯＡを用いることによる、コカイン中毒の長期治療および禁断 時虚脱に及ばず効果を示す。 図１３はラットの社会的相互作用試験（Ｒａｔ　５ｏｃｉａｌＩｎｔｅｒａｃｔ ｉｏｎ　Ｔｅ５ｔ）における、不安緩解剤としての化合物２０の効果を示す。 図１４はラットニレベイテッドＸ−メイズ（」−メイズ）テスト（Ｒａｔ　Ｅｌ ｅｖａｔｅｄ　Ｘ−Ｍａｚｅ　（−４−Ｍａｚｅ）　Ｔｅ５ｔ）における、不安 緩解剤としての化合物２０の効果を示す。 図１５はラットニレベイテッドＸ−メイズテスト（ＲａｔＥｌｅｖａｔｅｄ　Ｘ −Ｍａｚｅ　Ｔｅ５ｔ）におｌプる、不安緩解剤としての、ビヒクルおよび化合 物２０と比較した際の本発明化合物５個の効果を示す。 図１６は化合物２０がモルヒネと同様に、脳を除外してを椎の刺激されたラット 調製物において屈筋反応を抑制するということを示す。モルヒネと一緒に化合物 ２０を投りする場合（下方の図）は、その効果を非常に強（１、それは３時間持 続する。 詳細な説明 本発明化合物は２種の修飾アミノ酸の縮合により生成され、したがってそれらは ペプチドではない。むしろそれらは“ジベブトイド”、すなわち置換基Ｒ２が水 素ではない点において天然ジペプチドとは異なる合成のペプチド類似化合物であ る。 本発明化合物は式 で表される化合物またはその医薬的に許容しつる塩によって示される。 式中 Ｒ１はそれぞれ独立して１−約６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アル キル、〕１０ゲン、ＣＮ、　ＯＲ”、　ＳＲ”、Ｃ０２Ｒ”、　ＣＦ、、ＮＲ５ Ｒ＠まりｌ；！　−（ＣＢ７）ｎＯＲ’（：コＴＲ”ｌｔ、　水素または１．〜 ６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキルであり、Ｒ１およびＲ＠は それぞれ独立して水素であるかまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであ りモしてｎはＯ−６の整数である）からなる群より選択される０〜４個ま置換基 を有する３−１２個の炭素原子からなるシクロアルキルまたはポリシクロアルキ ル炭化水素であり： Ａは−（ＣＨｔ）ｎＣＯ−１−８Ｏ！−１−３（−０）−１−Ｎ［（ＣＯ−１こ でｎはＯ〜６の整数である）であり；Ｒ１は１〜６個の炭素原子を有する直鎖ま たは分枝鎖状アルキル、−ＤＣ＝ＣＨ２、−ＣｉＩＣＩ’ｌ、−ＣＩ’［、−Ｃ Ｉｌ−ＣＨ，、−ＣＩ、Ｃ＝Ｃ１１゜−ＣＨ２Ａｒ、−ＣＨ２０Ｒ”、−ＣＯ２ ０Ａｒ、−（ＣＨ２）ｎｃＯｔＲ”または−（ＣＨｚ）ＪＲ’Ｒ＠（ここでｎ、 Ｒ本、Ｒ１およびＲ６は前述の定義を有しモしてＡｒは後述の定義を有する）で あり；Ｒ３およびＲ（はそれぞれ独立して水素、Ｒ２および−（ＣＨ，）ｎ’　 −Ｂ−Ｄ （ここでｎ′は０〜３の整数であり、 Ｂは結合、 一０ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−１−０（ＣＨＩ）ｎ−１−ＮｔｌＣＯ（ＣＬ）ｎ−１− ＣＯＮＨ（Ｃ１’［ｔ）ｎ−１−ＮＨＣＯＣＨ−Ｃ）Ｉ−１−ＣＯＯ（Ｃｔｌ＊ ）ｎ−１−ＣＯ（ＣＬ）ｎ−１−３−（ＣＨｔ）ｎ−１−３（”０）−（ＣＨり ｎ−１（ここで１ｔ１およびｅは独立して水素おＪ−びｅから選択されるかまた は一緒になって環（ＣＨＩ）Ｉｌ　（ここでｍは１〜５の整数である）を形成し モしてｎは前述の定義を有する）であり； Ｄ　ｌ；Ｊ−ＣＯＯＲ”、−ＣＯＮＲ”Ｒ１，−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ”、ＯＲ，− １ヨヒ酸置換分例えばテトラゾール、 １、２．４オキサジアゾール　ｌ’［ｏ２Ｐ−ミーＣ１ｌ！ＯＲ本、 −ｃｏ”ｏＩＩＩ本、 −ＣＩ　！　ＳＲ本、 −ＣＩＩＲ２ＳＲ本、 （ここでＲ＊、　Ｒ１、ｇｉおよびＲ＠は前述の定義を有する）である）から選 択され： Ｆ−は水素であるかまたは１〜６１１の炭素原子を有する直鎖または分枝鎮状ア ルキル、−（ＣＨｇ）ｒｉｃＯ＊Ｒ”、−（ＣＢ、）ｔｉＯＡｒ’、−（Ｃ［１ １）、Ａｒ’または（Ｃｌｆｂ）ＪＲ’Ｒ＠（ここでｎ。 Ｒ＊、　Ｒ５およびＲ６は前述の定義を有するかまたはＲ３から選択されモして ＾ｒ′は後述の定義を有するＡｒから選択される）であり： Ｒ１１およびＲ目はそれぞれ独立して水素である（この場合結合している炭素原 子はキラル中心である）かまたはそれぞれがＲ３およびＲ４のそれぞれと一緒に なって炭素原子に二重結合した部分を形成しくこの場合炭素原子はキラルではな い）；そして Ａｒは単環または多環状の非置換または置換炭素環式または複素環式芳香族また はヒドロ芳香族部分である。 好ましいＡｒは２または３−チェニル、２または３−フラニル、２．３または４ −ピリジニルまたは下記式（式中ＥおよびＦはそれぞれ独立して水素、フッ素、 塩素、臭素、沃素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはニトロである ）で示される非置換または置換ベンゼン環である。 好ましいシクロアルキルまたはポリシクロアルキル置換置は６〜ＩＯ個の炭素原 子を有する。 本発明の好ましい化合物はシクロアルキルが置換または非置換の下記の基 である化合物およびポリシクロアルキルが下記の基（ここでｗ、ｘＳｙおよびＺ はそれぞれ独立して水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アル キル、ＣＦ３、　ＮＲ５Ｒ’、　−（ＣＨｚ）ｎｃＯｚＲ章、　ＣＮＳ　ＦＳ　 ＣＡ’、Ｂｒ、ＯＲ富、ＳＲ本（ここでＲ＊は水素であるかまたは１〜６個の炭 素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキルであり、ＲｓおよびＲ６は前述の定 義を有しモしてｎは１〜３の整数である）である）から選択される化合物である 。 その他の好ましい本発明化合物は、式ＩにおいてＲ１が２−アダマンチルまたは １−（Ｓ）−２−エンドボルニルであり； Ａが−ＮｆｌＣＯ−１−ＯＣＯ−１−８Ｏ□−１−Ｓ（−０）−または−ＣＨＩ Ｃｏ−であり； Ｒ２が−ｃｎ、、−ＣＨ，ＣＯ□Ｈまたは−ＣＨ，ＣｆＣＨであり；Ｒ３が−Ｃ Ｈ，−Ｂ−ＤまたはＨであり；Ｒ４が−（ＣＨｉ）ｎ−Ｂ−ＤまたはＨであり； Ｒ９が水素またはメチルである化合物である。 より好ましい本発明化合物は、式ｌにおいて１１が２−アダマンチルまたは１− （Ｓ）−２−エンドボルニルであり： Ａが一〇Ｃ（−０）−であり； Ｒ２が−ＣＨ，であり； Ｒ３がＨ，ＣＩ’ｈＯＨＳＣＨｔＯＣＯＣＨｔＣＬＣＯｔｌ’ｌ、　ＣＬＯＣＯ ＣＨ”ＣＨＣＯ□Ｈ１ＣＬＮＨＣＯＣＬＣＬＣＯｔＨまたはＣ１ｌ、ＮＨＣＯＣ Ｈ−ＣＩ’ｌＣＯ，Ｈであり；Ｒ４が■、−Ｎ）ｌｃＯｃＨ２ｃＨＩＣＯ２１１ （〔Ｄ）配置）またはＮＨＣＯＣＨ−Ｃ）ＩＣＯ２１１（ＣＤ　）配置）である 化合物である。 ＤおよびＬ配置はキラル中心において可能であり、それらは本発明の範囲内に包 含される。 １、　好ましいのはＲ２が−ＣＯ３［Ｄ］配装である場合であり；２、　好まし いのはＲ３がＴｒｐ　α−炭素原子でＣＤ）配置をそしてＰｈｅ−α−炭素原子 で〔Ｌ〕配７置を有する一ＣＪＯＣＯＣＨＩＣＨ２ＣＯＪまたは−Ｃｔｌ、ＮＨ ＣＯＣＨＩＣＨＩＣＯ□Ｈである場合であり；そして ３、　好ましいのはＲ４が、Ｔｒｐα−炭素原子で（Ｄ）配置を有する一ＮＨＣ ＯＣＨｚＣＨｚＣＯｘＨ（Ｄ　）配置またはＮＨＣＯＣＨ−ＣＨＣＯ、Ｈ（Ｄ） 配置である場合である。 最も好ましい本発明化合物は下記のとおりである。 １、　（Ｉｓ−［１α　、２β　（Ｓ”［Ｓ車（Ｅ））］、４α　］）−４−［ （２−（［３−（１，Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ− ２−［［（（１，７，７−トリメチルビシクロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イル ）オキシ〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕ア ミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、 ２、（ＩＳ−（１α、２β［Ｓ”（Ｓ”）］、　４α）：ｌ−４−［［２−（［ ３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［（（ １，７，７−）リメチルビシクロ［２，２，１）へブドー２−イル）オキシ〕カ ルボニル〕アミノ〕プロピル〕メチルアミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕 −４−オキソブタン酸、 ３、［ＩＳ−（１α、２β［Ｓ”（Ｓつ〕、４α））−４−（［２−（（３−（ ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［（（１，７ ，７−トリメチルビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル）アミノ〕カルボニ ル］アミノ）プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ ブタン酸、 ４、（Ｒ−（Ｒ本、Ｒ本）：ｌ−４−［（２−（［３−（１Ｂ−インドール−３ −イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（）リシツク［３，３，１，１！・ ７〕デス−２−イルスルホニル）アミノ］プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエ チル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、 ５、［Ｒ−ＣＨ富、８本）］−４−（［２−［（３−（ＩＨ−インドール−３− イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔（トリシクロ（３，３，１，１”・７ 〕デス−２−イルスルホニル）アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロ ピル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、 ６、（ＩＲ−［１α［Ｒ”（Ｓ”））、　２β〕〕および〔ＬＳ−［１α〔８本 （Ｒ７））　、　２β）］　−４−（（２−（（２−［［（（２−フルオロシク ロヘキシル）オキシ］カルボニル］アミノ〕−３−（０１−インドール−３−イ ル）−２−メチル−１−オキソプロピルコアミノ〕　−３−フェニルプロピル〕 アミノ〕−４−オキソブタン酸、 ７、　（ＩＲ−（１αｌ：Ｒ＊（Ｓ”））、２β〕〕およびＩ：ＩＳ−［：１σ ［８本（Ｒ″’））、２β）］　−４−［（２−［［２−［［［（２−フルオロ シクロヘキシル）オギシ］カルボニル〕アミノ）−３−（ＩＨ−インドール−３ −イル）−２−メチル−］、−オキソプロピル〕メチルアミノ〕−３−フェニル プロピルコアミノ〕　−４−オキソブタン酸、 ８、［ＩＲ−（１α　［Ｒ”（Ｓ富）〕、２β〕〕およびｃｉｓ−ｃｉα［５ｔ （Ｒ本）〕、２β））−４−［［２−［（３−（ＩＨ−インドール−３−イル） −２−メチル−１−オキソ−２−ｃｃｃｃ２−（トリフルオロメチル）−シクロ へキシル〕オキシ］カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプ ロピル〕　−アミノ〕　−４−オキソブタン酸、９、（ＩＲ−（１α〔Ｒ末（Ｓ ”））、　２β〕〕および（Ｉｓ−（１α〔８京（Ｒ本）〕、２β））−４−（ （２−［［３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−］−］オキソー ２−［（［２−（１−リフルオロメチル）−シクロヘキシル］オキシ〕カルボニ ル〕アミノ〕プロピル〕メチルアミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４ −オキソブタン酸、１０、（Ｒ−［Ｒ”、Ｓゝ））−４−（（２−（［３−（Ｉ ＩＩ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−ｃｃｃトリシク ロ（３，３，１，１３・７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕−アミノ〕プ ロピル〕メチルアミノ〕　−３〜フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソブタ ン酸、１１、ｃｉｓ−ｃｔα、２β（Ｓ”（Ｒ＊））、　４α））−（１−（Ｉ Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−（［２−［ （１−オギソー３−（ｌｌＮ−テトラゾール−５−イル）プロピルコアミノ］− １，−（フェニルメチル）エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸、１゜７．７ −トリメチルビシクロ［２，２，１）ヘプト−２−イルエステル、１２、［ＩＳ −［１α、２β［Ｓ”（Ｒ＊））、　４α））−（１−（ＩＨ−インドール−３ −イルメチル）−１−メチル・−２−オキソ−２−［（２−（［１−オギソー３ −（ＩＩＩ−テ１−ラゾールー５−イル）プロピル〕アミノ〕−２−フェニルエ チル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸、１゜７．７−）リメチルビシクロ〔２， ２，１〕ヘプト−２−イルエステル、１３、Ｎ　−（２−メチル−Ｎ−（（）− リシツク〔３，３゜１．１３・）〕〕デスー２−イルオギシ−カルボニル）−Ｄ −トリプトフィル）−Ｌ−フェニルアラニルグリジン、１４、Ｎ　−［２−メチ ル−Ｎ−［（トリシクロ（３，３，１，１”・７］デス−２−イルオキシ）−カ ルボニル）−Ｄ−１−リプトフィル）−Ｌ−フェニルアラニル−β−アラニン、 および １５、　（Ｒ）−ト’Ｊ　シフｏ　［３，３，１，１”）　テＸ　−２−イル［ １−（ＩＨ−インドール−３−イル−メチル）−１−メチル−２−〔メチル（２ −フェニルエチル）アミノコ−２−オキソ−エチルカルバメート。 さらに、最も特に好ましい本発明化合物は下記のとおりである。 １Ｇ、（±）−トランス−２−クロロシクロヘキシル〔１−−オキソー２−［（ ２−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバメート、 １７．２−クロロシクロヘキシル［２−（（１−（ヒドロキシメチル）−２−フ ェニルエチル）アミノ）−１−（１１１−インドール−３−イルメチル）−１− メチル−２−オキソエヂル〕カルバメート、 １８、　２−　（［２−［（［（２−クロロシクロヘキシル）オキシ］カルボニ ル〕アミノ］−３−（ｌｌＮ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキ ソプロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピルブタンジオエート、１９、　２− 　［［２−［［（（２−メチルシクロヘキシル）オキシ］カルボニル］アミノ］ −３−（１Ｂ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソプロピル］ア ミノ〕−３−フェニルブロピルブタンジオエー・ト、２０、　（±）−）　！Ｊ 　シフＯ［３，３，１，１”）　デス−２−イ／１ｚ（１−ｃｉｎ−インドール −３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−１−［（２−フェニルエチル） アミノコエチルカルバメート、 ２１、トリシクロ［３，３，１，１”・７〕デス−２−イル〔２−〔ロー（ヒド ロキシメチル）−２−フェニルエチルコアミノ〕−１−（ＩＨ−インドール−３ −イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバメート、２２、　２− 　［（３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［ （（）Ｊシフｏ（３，３，１，１”−’］　デス−２−イルオキシ）カルボニル 〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピルブタンジオエート、２３ 、　２−　［［３−（１！！−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキ ソ−２−［（（＋−リシクロ〔３，３，１，１３・７〕デス−２−イルオキシ） カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチルブタンジオエー ト、２４、［Ｒ−［Ｒ”、Ｒ”））−４−［［２−［（３−（１Ｂ−インＦ　− ルー３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［（１＝リシクロ（３，３， １，１”ｌ’）デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ 〕−１，−フェニルエチルコアミノ〕　−４−オキソブタン酸、 ２５゜　ｃｘｓ−ｃｉα、２β［Ｓ”（Ｓｔ））、　４α）：ｌ−４−［（２− ［［３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（ ［（１゜７．７＝Ｉ−リメチルビシクロ−２，２，１）ヘプト−２−イル）オキ シ〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕 −４−オキソブタン酸、 ２６、（Ｒ−［Ｒ”、Ｓ”−（Ｅ）））　−４−［［２−（［３−（ＩＩＩ−イ ンドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔トリシクロ〔３，３ ，１，１’・７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミ ノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、２７、［ Ｒ−（Ｒ１，Ｓ”））−４−［（２−［（３−（１１１−インドール−３−イル ）−２−メチル−１−オキソ−２−［［（）リシツク（３，３，１，１３・７］ デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ］プロピル〕アミノ〕−３−フェニ ルブロビル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、 ２８．　（Ｒ）−）リシツク［３，３，１，１”・７〕デス−２−イル〔１−（ ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−〔メチル（２−フェニ ルエチル）アミノコ−２−オキソエチルカルバメート、 ２９、［Ｒ−（８本、Ｓ富））−（（２−［（３−（１Ｂ−インドール−３−イ ル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（トリシクロ（３，３，１，１”・１ 〕デス−２−イルオキシ）〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フ ェニルプロピル〕スルフィニル〕酢酸、エチルエステル、３０、（Ｒ−（８京、 Ｓ”）］−（（２−（（３−（Ｉｌｌ−インドール−３−イル）−２−メチル− １−オキソ−２−（（（）リシツク（３，３，１，１”・）〕〕デスー２−イル オキシ〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕ス ルホニル〕酢酸、エチルエステル、 ３１、（Ｒ−（Ｒ”、Ｓ章）］−［（２−（（３−（１■−インドール−３−イ ル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ（３，３，１，１！・］ 〕］〕デスー２−イルオキシカルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フ ェニルプロピル〕スルフィニル〕酢酸、 ３２、　［Ｒ−（Ｒ寧、８京−（Ｅ）））−４−［（２−（［３−（ＩＨ−イン ドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−【〔（トリシクロ［３，３ ，１，１’・７〕デス−２−イルオキシ）〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕ア ミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、３３、［ Ｒ−（Ｒ”、３本））　−［（２−［［２−（３−（ＩＨ−インドール−３−イ ル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［（トリシクロ［３，３，１，１”・７ 〕デス−２−イルオキシ）〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フ ェニルプロピル〕チオ〕酢酸、 ３４、［ＩＳ−（１α、２β〔Ｓ寥（Ｓ”（Ｅ））ｌ　４α））−４−［［２− （（３−（１１−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（ ［（１，７，７−トリメチルビシクロ−［２，２，１］ヘプト−２−イル）オキ シ〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕 −４−オキソ−２−ブテン酸、メチルエステル、（ビシクロ系はＩＳ−エンド） 、 ３５、　（ＩＳ−（１α　、２β　〔３本　〔３本（Ｅ）３〕、　４α　］）− ４−（（２−［［３−（ＬＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキ ソ−２−（［［（１，７，７−トリメチルビシクロー〔２，２，１〕ヘプト−２ −イル）オキシ〕カルボニル］アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチ ル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、（ビシクロ系はＩｓ−エンド）、 ３６、（Ｒ−（８本、Ｒ富））−３−（［２−［［３−（ＩＨ−インドール−３ −イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［（トリシクロＣ３，３，１，１” ・７］デス−２−イルオキシ）〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１ −フェニルエチル〕アミノ〕−３−オキソ−プロパン酸、 ３７、　［Ｒ−（Ｒ”、Ｓす］−３−（０１−インドール−３−イルメチル）− ３−メチル−４，１θ−ジオキソ−６−（フェニルメチル）−１１−オキソ−８ −チア−２，５−ジアザトリデカン酸、トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デ ス−２−イルまたはエステル、 ３８、［Ｒ−（Ｒ宜、３本）〕−β−［（３−（１１−インドール−３−イル） −２−メチル−１−オキソ−２−（（（）リシツク（３，３，１，１”・７］デ ス−２−イルオキシ）〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕ベンゼンブタ ン酸、３９、［Ｒ−（Ｒ意、Ｓ”）３　−Ｎ−（３−（（３−（１Ｂ−インドー ル−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（１−リシツク（３，３， １，１’・７〕デス−２−イルオキシ）〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミ ノ〕−４−フェニルブチル〕ンドールー３−イル）−２−メチル−２−（（（ビ シクロ［３，３，１］ノン−９−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−オキ ソプロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブ テン酸、４１、モノ［Ｒ−（Ｒ”、Ｒ’）］　−２−（（３−（Ｉｌｌ−インド ール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（１−リシツク［３，３ ，１，１’・７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−フェニル エチルブタンジオエート、４２、　３−　（［３−［（３−（ＩＨ−インドール −３−イル）−２−メチル−１−オキソ〜２−　［（（トリジクロー（３，３， １，１”・７〕デス−２−イルオキシ）〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミ ノ〕−１−オキソ−２−フェニルプロピル〕アミノ〕プロパン酸（ＴＲＰはＲで あり、その他の中心はＲＳである）、 ４３、　（ＩＲ−［１α　〔８京（Ｓす〕、２β））−４−［（２−［［３−（ １！！−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（（（（２−メチル−１− シクロヘキシル）オキシ］カルボニル〕アミノ〕　−１−オキソプロピル］　− アミノ〕　−３−フェニルプロピル］アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、（ −）−異性体、 ４４、（ＩＲ−（１α〔８本（Ｓ車）〕、２β））−４−［（２−［（３−（１ Ｂ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（［［（２−メチル−１−シク ロヘキシル）オキシ］カルボニル〕アミノ〕　−１−オキソプロピル〕−アミノ ］　−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、（−）−異−イ ンドール−３−イル）−２−メチル−２−（（［（２−メチル−１−シクロヘキ シル）オキシ〕カルボニル〕アミノ〕−１−オキソプロピル〕−アミノ〕　−１ −フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、（−）−異性体、 ４６、（１１？−（１α［Ｒ”（Ｓ”）］、　２β））−４−（［２−（（３− （１！！−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［［（（２−メチル−１ −シクロヘキシル）オキシ］カルボニル〕アミノ〕−】−オキソプロピル〕　− アミノ〕　−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オギソブタン酸、（−）−異 性体、 ４７．２−メチルシクロへキシル−（ＩＲ−（１α［Ｒ’（Ｓ＊）’）。 ２β）−（２−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコアミノ） −１−（Ｉｌｌ−インドール−３〜イルメチル）−１−メチル−２−オキエチル 〕カルバメート、４８、［Ｒ−ＣＲ本、　Ｓ”　−（Ｅ、　Ｅ）））　−６−［ （３−（１８〜インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［（ トリシクロ〔３，３゜１．１３・７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミ ノ〕プロピル〕−アミノ〕−７−フェニル−２，４−ヘプタジエン酸、 ４り、（Ｒ−［Ｒ京、Ｒゝ））　−（２−（［２−（（１゜４−ジオキシ−４− （Ｉｎ−テトラゾール−５−イルアミノ）−ブチル〕アミノ〕−２−フェニルエ チル〕アミノ）−１−（ＩＩＩ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル− ２−オキシエチル〕カルバミン酸、 ５０、トリジクロー（３，３，１，１１′・７〕デス−２−イル−〔Ｓ−［Ｒ” 、５ｔ−（Ｅ））：ｌ−１２−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１２− メチル−３，１１−ジオキソ−９−（フェニルメチル）−２−オキサ−７、１０ ，１３−）ジアザテトラデス−４−エン−１４−オエート、 ５１、［Ｒ−［Ｒ”、Ｓ＊））−３−［［２−（（３−（ＩＨ−インドール−３ −イル）−２−メチル−】−オキソー２−（（（１−リシクロー〔３，３，１， １３・７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕− ３−フェニルプロピル〕アミノ〕−３−オキソブロバソ酸、５２、エチル［Ｒ− ［Ｒ＊、Ｓ”）］−［［２−［（２−［３−（１１１−インドール−３−イル） −２−メチル−１−オキソ−２−［［（１−リシクロ（３，３，１，１３・７〕 デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニ ルプロピル〕チオ〕アセテート、 ５３□　（Ｒ−（Ｒ”、　Ｓ”））−β−１：（３−（１８−インドール−３− イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［）リシクロ−［：３．３．１，１３ ・７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕　−４ −ヨード−ベンゼンブタン酸、 ５４、（Ｒ−（Ｒ＊、Ｒ本））−［２−（［３−（Ｉｌｌ−インドール−３−イ ル）−２−メチル−１−オキソー２−［［（１（トリシクロ［３，３，１，１３ ・７］デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１− フェニルエトキシ〕酢酸、 ５５、［（３−［：（３−（ＩＨ−インドール−・３−イル）−２−メチル−１ −オキソ−２−（（＋−リシクロ〔３，３，１，１３・７〕デス−２−イルオキ シ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−オキソ−２−フエニルプロ ピル〕アミノ〕酢酸（ＴＲＰ中心はＲであり、その他の中心はＲ３である）、５ ６、　（Ｒ）−［［（２−［［３−（１１１−インドール−３−イル）−１，− オキソ−２−メチル−２−［［（）リシクロ（３，３，１，１”・７］デス−２ −イルオキシ）カルボニル］アミノ〕プロピル〕アミノ〕　−１−フェニルエチ リデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸、 ５７、（Ｒ−（Ｒ”、　Ｓ’）：ｌ−β−［（３−（１１（−インドール−３− イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（（１−リシクロ［３，３，１，１” ・７］デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕ベンゼ ンブタン酸、５８、（Ｒ−（Ｒ”、８本））−Ｎ−（３−［［３−（１Ｂ−イン ド−・ルー３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［（１−リシクロ［３ ，３，１，１３・７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕プロピル〕アミノ〕 −４−フェニルブチルコグリジン、 ５９、　２−　［：［：（２−［（３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２− メチル−１−オキソー２−　（［（）リシクロ［３，３，１，１３・７〕デス− ２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチ ル〕アミノ〕カルボニル〕シクロプロパンカルボン酸（シクロプロパン環はトラ ンス−（±）であり、その他の中心はＲである）、 ６０、カルバミン酸、（１（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル −２−オキソ−２−［［２−［（１−オキソ−３−（１１１−テトラゾール−５ −イル）プロピル〕アミノ〕−２−フェニルエチル〕アミノ〕エチル〕−、トリ シクロ〔３，３゜１．１３・７〕デス−２−イルエステル、〔Ｒ−（Ｒ本、８京 ）〕−１ ６１、ベンゼンへブタン酸、α−（［３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２ −メチル−１−オキソ−２−［［（トリシクロ〔３，３，１，１”−’）デス− ２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕　−１［Ｒ−（Ｒ” 、Ｓ”））　＝、６２、メチル−（±）−β−〔〔（２−フェニルエチル）アミ ノコカルボニル〕−１β−［［（）−リシクロＩ：３．３．１、ｘｌｌ、７１デ ス−２−イルオキシ）カルボニルコアミノ）ｉ［（−インドール−３−ブタノエ ート、 ６３、　［Ｒ−（Ｒ京、８章）’）　−４−［［２−（１１１−インドール−３ −イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［トリシクロ（３，３，１，１３・ ７］デス−２−イルオキシカルボニル〕アミノ〕プロピル〕ア・ミノ〕　−３− フェニルプロピルコアミノ〕　−４−カギソー２−ブテン酸、 ６４、ビシクロ［２，２，１：ｌヘプタン−２−酢酸、３−　［：［［［：２− ［（１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコアミノ］−１−（ＩＨ− インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕アミノ〕カル ボニル〕オギシ：ｌ−４，７，７−トリメチルー、（ＩＲ−［１α、２β、３α 〔２束（８本）〕、４α〕〕−１ ６５、ブタン酸、４−　［［２−［［３−（１Ｂ−インドール−３−イル）−２ −メチル−２−［［（（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキシ］カルボニル ］アミノ〕−１−オキソプロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕− ４−オキ”／　−（ＩＲ−（ｌａ　［Ｒ”（Ｒ”）１．２９３）−（（−）−異 性体）、 ６６゜２−ブテン酸、４−　［（２−（［３−（ｌｆｌ−インドール−３−イル ）−２−メチル−２−［（（（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキシ〕カル ボニル〕アミノ〕　−１−オキソプロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕ア ミノ〕−４−オキソ−１（ＩＲ−［１α［Ｒ”（Ｒ寡）〕、２β）’］−（（− ）−異性体）、 ６７、ブタン酸、４−　［［２−［［３−（Ｉｌｌ−インドール−３−イル）− ２−メチル−２−（［［（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキシ〕カルボニ ル］アミノ］−１−オキソプロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ 〕−４−オキソ−（ＩＲ−（１α［Ｒ”（Ｓ”））、　２β））　−（（−）− 異性体）、および ６８．２−ブテン酸、４−　（［２−［（３−（１１−インドール−３−イル） −２−メチル−２−（［［（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキシ］カルボ ニル〕アミノ〕−１−オキソプロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミ ノ〕　−４−オキソ−（ＩＲ−（１α〔Ｒ８（ジ）〕、２β））−（（−）−異 性体）。 これらの外に好ましいのは下記化合物である。 ６９、（（３−［（３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オ キソ−２−［［トリシクロ［３，３，１，１３・７〕デス−２−イルオキシ）カ ルボニル〕アミノ］プロピル〕アミノ〕−１−オキソ−２−フェニルプロピル〕 アミノ〕酢酸、（ＴＲＰ中心はＲ１その他の中心はＲ３）、７０、　（Ｒ−（Ｒ ”、Ｒ”）］−（２−（（３−（ＩＩ（−インドール−３−イル）−２−メチル −１−オキソ−２＝［［（トリシクロ（３，３，１，１’・７〕デス−２−イル オキシ）カルボニル〕アミン〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエトキシ〕酢 酸、 ７１、［ＩＲ−［１α、２β（Ｒ”（Ｒ”）３〕〕−２−（（（２−［（３−（ ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［（トリシク ロ［３，３，１，１”・７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロ ピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕カルボニル〕シクロプロパンカ ルボン酸、 ７２、　（ＩＳ−（１α、２β　〔８本（Ｓつ）））−２−（（［２−［（３− （ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［（）リシ クロ（［３，３，１，１３・７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕 プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕カルボニル〕シクロプロパ ンカルボン酸、 ７３、　［Ｒ−（Ｒ末、８本）：ｌ−３−［２−（（３−（ＩＨ−インドール− ３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ［３，３，１，Ｉ Ｓ・７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕　− １−フェニルエトキシ〕プロパン酸、 ７４、　［Ｒ−（Ｒ末、Ｒ審）〕−モノ２−　［［３−（１Ｆ−インドール−３ −イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ（３，３，１，１３ ・７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−フェニルエチルブタ ンジ酸、７５、　３−　（（３−（［３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２ −メチル−１−オキソ−２−［（（トリシクロ［３，３，１，１３・７〕デス− ２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−オキソ−２− フェニルプロピル〕アミノ〕プロパン酸、（ＴＲＰはＲであり、その他の中心は Ｒ３である）、 ７６、　［Ｒ−（Ｒ”、８本）〕−β−［［３−（Ｉｌｌ−インドール−３−イ ル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（トリシクロ（３，３，１，１”・７ 〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕　−４−ヨ ードベンゼンブタン酸 ７７、　［ＩＲ−［１α（Ｒ”（Ｓ”）］、２β））−４−（［２−（［３−（ ｌ）ｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［（［（２−メチル−１− シクロヘキシル）オキシ〕カルボニル〕アミノ〕−１−オキソプロピル〕アミノ 〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、（（−）− 異性体）、 ７８、（ＩＲ−［１α［：Ｒ”（Ｓ”））、　２β））−４−［（２−［［３− （ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［（［（２−メチル−１− シクロヘキシル）オキシ〕カルボニル〕アミノ〕　−１−オキソプロピル〕〕ア ミノ〕　−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、（（−）− 異性体）、 ７９、［ＩＲ−（１α（Ｒ”（Ｓ”））、　２β］）−４−［［２−［（３−（ ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［（［（２−メチル−１−シ クロヘキシル）オキシ〕カルボニル］アミノ〕−１−オキソプロピル〕アミノ〕 −１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、（（−）　−異 性体）、 ８０、［ＩＲ−［１α〔Ｒ寡（Ｒ寡）〕、２β］）−４−［［２−［［３−（１ １−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［（［（２−メチル−１−シク ロヘキシル）オキシ］カルボニル〕アミノ〕−１−オキソプロピル〕アミノ〕− １−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、（（−）−異性８１、　 （Ｒ−（Ｒ＊、Ｓ”））−β−１：（３−（０１−インドール−３−イル）−２ −メチル−１−オキソ−２−［［（トリシクロ（３，３，１，１３・７〕デス− ２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕ベンゼンへブタン酸 、８２．２−（（（２−（（３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル −１−オキソ−２−［（（トリシクロ（３，３，１，１３・７〕デス−２−イル オキシ）カルボニル］アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミ ノ〕カルボニル〕シクロプロパンカルボン酸、（シクロプロピル環はトランス− （＊）であり、その他の中心はＲである）、 ８３．２−メチルシクロヘキシル ２β］　−（２−（（１−　（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコアミ ノ）−１−（１Ｂ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエ チル〕カルバメート、（（＝）−異性体）、 ８４、［Ｒ−（Ｒ″、Ｓ＊−（Ｔ：、ｌ：）’ｌ−６−（（コ１（１１１−イン ドール−３−イル）−２−メチル−１−Ａギン−２−１：（（トリンクロ［３， ３，ｌ、１″・７１　ニア′スー２−イルオヤーシ）カルボニル〕アミノ〕プロ ピル〕アミノ〕　−７−フＳニル−２，４−へブタジェン酸、 ８５トリシクロ〔３，３，１，１３・７〕デス−２−イル［２−（［１−（ヒド ロキシメチル’）−：ｌＥドロキシ−２−フェニルエチルコアミノ］−１−（Ｉ ＩＩ−インドール−３−４ルメチル）−１−メチルエチル〕カルバメート、８６ トリンクロ［３，３，１，１３・７］デス・−２−イル［Ｒ−〔Ｒ″′、Ｒ本） Ｌ−［１−（１１１−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ −２−（［２−（（１−オキソ、−３−ｃｉｎ−テトラゾール−５−イル）プロ ピル〕アミノ〕−２−フエ、−ルエチル〕アミノ〕エチル〕カルバメ−１・、 ８７、　（Ｒ−（Ｒ＊、５ＩＩ））−２−［（２−（［３−（１１＋−インドー ル−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２１［（１−リシツク［３，３，１ ，１３・７］デス−２−イルオキシ）カルボニール〕アミノ〕プロピル〕アミノ 〕−３−フェニルプロピル〕スルフィニル〕酢酸、 ８８、　［Ｒ−（Ｒ”、Ｓ”））−［［２−［（３−（ＩＨ−インドール−３− イル）−２・−メチル−１−オキソ−２−（［（１−リンクロ［３，３，１，１ ３・７］デス−２−イルオキシ）〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕　 −３−フェニルプロピル〕スルホニル〕酢酸、 ８９、Ｊ−ナル［Ｒ−（Ｒ”、Ｓ１′ｌ）：ｌ　−［２−（１：３−　（１１１ −、イン１；−ルー３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（（１−リシ ツク（３，３，１，ＩＳ・７〕デス−２−・イルオキシ）〕カルボニル〕アミノ 〕ブｌコピル〕ア二ノ〕−３−フ、ニルブＹ１ビル〕スルホニル〕アセテート、 ９０．２−−クロロシクロヘキシル〔２〜ｃｃｉ−ｃヒドロキシメチル）−２フ エニルニーチル〕アミノ）−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１− メチル−２・−オキソエチル〕カルバメート、異性体■、（環中心はＩ・ランス であり、Ｔｒｐ中心はＩ〕であり、その他の中心はＳである）、（（−）または （＋）形態）旧、（Ｒ−［Ｒゝ、Ｓゝ（Ｅ）］）　−４−（（２＝　（［３−（ ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−ｃｃｃｈリシク ロ［３，３，１，１３・７］デス−２−イルアミノ）〕カルボニル〕アミノ〕プ ロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オギソー２−ブテン酸 、９２、［Ｒ−［Ｒ”、Ｒ”）］−４−（［２−（［３−（ＩＨ−インドール− ３−イル）−２−メチル−１−オキソ−１−［（（）−リシク０　［３，３，１ ，１３・７］デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕 −１−フェニルエチルコアミノ〕　−４−オキソブタン酸、 ９３、（Ｉｆ−（Ｒ”、Ｓ″）〕−モノ［２−（［３−（Ｉｎ−インドール−３ −イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［（１−リシツク（３，３，１，１ ’・７〕ガス−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３ ・−フェニルプロピルコブタンジオエート、 ９４、トリシクロ〔３３゜１４１′・７〕デス−・２−イル［Ｒ−［Ｒ”。 Ｓ＊））−（２−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコアミノ ＞１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル 〕カルバメート、 ９５、（ＩＳ−［１α、２β〔Ｓゝ〔８本（１シ））：ｌ、４α’ｌ：ｌ　−４ −（［２−［：［：３−　ｃｘｎ・−インドール−３・−イル）−２−メチル− １−オキソー２−　［［［（１，７，７−トリメヂルビシクロ〔２，２゜１〕ヘ プト−２−イル）オキシ〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェ ニルエヂル〕アミノ〕　−４−オキソ−２〜＝ブテン酸 （ビシクロ系はＩＳ・−エニ／ドである）９Ｇ、　［ＩＳ−［，１α、２β〔Ｓ 簀計）〕１４α’ｌ’ｌ　−４−（［２−（（３−（１１１−インドール−３− ・イル）−２−メチル−１−オキソー２−　（［［（１，７，７−トリメチルビ シフ１コｌ：２．２．１）ヘプト−２−イル）オキシ］カルボニル〕アミ、ノ」 プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン 酸 （ビシクロ系はＩＳ−エンドである） ９７、［Ｒ−ＣＲ本、Ｓ”　（Ｅｍ−４−（［２−１’［３−（ＩＨ−インドー ル−３−イル）−２−メチルへ−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ［３，３， １，１３・７］デス−２−イルオキシ）カルボニル」アミノ〕プロピル〕アミノ 」−３−フェニルプロピル〕アミノ］−４−オキソ−２−ブテン酸、９８、Ｎ− （２−−メチル−Ｎ〜〔（トリシクロ〔３，３，１，１３・７〕デス−２−イル オキシ）カルボニル］−Ｄ−１−リプトフィル）−Ｌ−フェニルアラニルグリジ ン、９９、（Ｒ−（Ｒ”、Ｓゝ））　−４−１：［２−［［３−（ＩＨ−インド ール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（トリシクロ（３，３， １，１”・７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ〕プロピル〕アミノ 〕　−３−フェニルプロピルコアミノ〕　−・４−オキソブタン酸、１００、（ Ｉｆ−［計、Ｓ’）’ｌ　−［２−［（２＝　［［１，４−ジオキソ−１（ＩＨ 〜テｌ−ラブ−ルー５−イルアミノ）ブチル］アミノ〕−２−フｙニルエチル〕 アミノ：ｌ　−１，−（ＩＨ−インドール−３・−イルメチル）−１−メチル− ２−オキソエチル〕カルバミン酸、 １０１、［Ｒ−ＣＲ寡、［？”）：ｌ　−３−（（２−［［３−（ＩＢ−インド ーノ１ハ３−・イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（１−リシクｏ　［ ３゜３．１．１３・７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ〕プロピル 〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−３−オギソブロバン酸、１０２、 （Ｒ−（Ｒゝ、Ｓ’））−３〜ｌ：ｌ：２−１：（３＝　（ＩＢ−インドール− ３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［（）リシツク（３，３，１，１ ３・７］デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３ −フェニルプロピル〕アミノ〕−３−オギソブロバン酸、１０３゜　（Ｒ−（Ｒ ＊、Ｓ寡−（Ｅ）））　−４−１：（２−（（３−（ＩＨ−インドール−３−イ ル）−２−メチル−２−［［（ビシクロ［３，３，１］　ノン−９−イルオキシ ）カルボニル〕アミノ〕−１−オキソプロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピ ル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、１０４、（Ｒ−（Ｒ”、Ｓ”））− ５−（［２−［（３−（１Ｂ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキ ソ−２−［［（トリシクロ（３，３，１，１３・７〕デス−２−イルオキシ）カ ルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−５ −オキソペンタン酸、１０５、エチル（Ｒ−［Ｒ享、Ｓ”）：ｌ　−１：（２− （［３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２＝〔〔 （トリシクロ［３，３，１，１３・７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕ア ミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕スルフィニル〕アセテート 、１０６、［Ｒ−［Ｒｅ、Ｒ”−（Ｅ）））］−４−［（２−［（３−（ＩＨ− インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ［３ ，３，１，１３・７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ］プロピル〕 アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、１０７ 、（Ｒ−（Ｒ”、Ｓ”））−Ｎ−（３−［［３−（ＩＨ−インドール−３−イル ）−２−メチル−１−オキソ−２−［（（トリシクロ［３，３，１，１３・７〕 デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−オキソ −４−フェニルブチル〕−β−アラニン、 １０８、Ｎ−（Ｎ−（α−メチル−Ｎ−（（トリシクロ（３，３，１，１”・７ 〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕−Ｄ−トリプトフィル］−Ｌ−フェニル アラニル〕−Ｌ−アラニン、 １０９、（Ｒ−［Ｒ本、Ｓジ］−３−［（２−（［３−（ＩＨ−インドール−３ −イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［（）リシツク［３，３，１，１３ ・７］デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３− フェニルプロピル〕チオ〕ブｐパン酸、 １１０、（Ｒ−［Ｒ本、ｓ”）：ｌ−［［２−［［２−（３−（ＩＨ−インドー ル−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ［３，３，１ ゜１３・７〕デス−２−イルオキシ〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕 −３−フェニルプロピル〕チオ〕酢酸、 １１１、［Ｒ−ＣＲ京、Ｓ”）］−β−［［３−（ｌｌ’ｌ−インドール−３− イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（）リシツク［３，３，１，１”・ ７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕ベンゼン ブタン酸、１１２、トリシクロ［３，３，１，１３・７〕デス−２−イル（Ｒ− （Ｒ”、Ｓ”））−３−（ｌｌ’ｌ−インドール−３−イルメチル）−３−メチ ル−４，１０−ジオキソ−６−（フェニルメチル）−１１−オキサ−８−チア− ２，５−ジアザトリデカン酸。 表Ｉおよび表■は代表的な本発明化合物を説明している。左の欄にある番号は前 記化合物Ｎｏ、に相当する。立体化学は表Ｉには示されていない。 前記表に記載の化合物の外に、本発明化合物はインドール部分が２−インドリル である式Ｉの化合物を包含す該化合物は式Ｉの化合物の溶媒和物および水和物並 びに医薬的に許容しうる塩を包含する。 本発明化合物は多数のキラル中心、例えば該化合物の構造に左右されるが前記式 中＊、十十で示されたキラル中心を有することができる。例えばＲ３がＲ１１と 一緒になりそしてＲ４がＲｅ３と一緒になってそれら炭素原子に二重結合を形成 する場合には、それらはもはやキラルではない。さらに、不整中心は置換基Ｒ１ 、Ｒｅ、　Ｒ３、Ｒ４および／またはＡｒ上に存在することができる。特に本発 明化合物はジアステレオマー、ジアステレオマー混合物または混合されたかもし くは個別の光学対掌体として存在することができる。本発明はこのような形態全 ての化合物を意図している。代表的にはジアステレオマーの混合物は下記に詳細 に記述する諸反応の結果として得られる。個別のジアステレオマーは慣用技法例 えばカラムクロマトグラフィーまたは繰り返し行う再結晶によって該ジアステレ オマーの混合物から分離されうる。個別の光学対車体は当業者によく知られた慣 用手法により、例えば光学活性化合物で塩に変換し次にクロマトグラフィーまた は再結晶により分離しそして塩でない形態に再び変換することにより分割されつ る。 本発明化合物の好ましい立体化学は実施例２０の化合物によって示されるもので ある。 本発明化合物は当業者によく知られた手法で個々の置換α−アミノ酸を結合する ことにより生成させることができる（例えば数巻より成る論文”Ｔｈｅ　Ｐｅｐ ｔｉｄｅｓ。 Ａｎａｌｙｓｉｓ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂｉｏｌｏｇｙ、”　ｂｙ　Ｇｒｏｓ ｓ　ａｎｄＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、＾ｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　 Ｙｏｒｋで論じられている標準的な合成法を参照されたい）。個々の置換α−ア ミノ酸出発物質は一般に知られているかまたは、知られていない場合には当業者 による諸手法で合成しかつ所望によっては分割することができる（ラセミ　（Ｄ Ｌ）−α−メチルトリブトファンメチルエステルの合成についてはＢｒａｎａ、 　Ｍ、　Ｆｌ、　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅ＋ｗ 、、　１９８０゜１７　：　８２９を参照されたい）。 式１の化合物の製造における重要な中間体は下記式（式中ＲはＲ１，９−フルオ レニルメチル、Ｂｚおよびその他の適当なＮ−遮断基から選択される）で表され る化合物である。これらは式１の化合物の製造において中間体として有用である 。Ｒが１−アダマンチル、２−アダマンチル、４−プロトアダマンチル、エキソ −ボルニル、エンド−ボルニル、エキソ−ノルボルニル、エンド−ノルボルニル 、２−メチルシクロヘキシル、２−クロロシクロヘキシルまたはカンホリルであ る化合物は新規であって、より好ましい。 米国特許第４．７５７．１５１号１ニー訳載の開示を参考までに本明細書中に組 み入れる。そ、二では９−フル第１ノニルメチル遮断基が記載されている。 式Ｈの化合物は、式■ ＲＯＩ（ｌ］Ｉ （式中Ｒは前述の定義を有する）の化合物をホスゲンまたはホスゲン置換物と反 応させて式■ ＲＯＣＯ（Ｊ！　ＩＶ に相当する化合物を製造し、次に式■の化合物をα−メチルトリブ！・ファンと 反応させて前記式■の所望化名物を製造することによって得られる、。 別法としては、式■の化合物をα−メメチトリブトフ７ジメチルエステルと反応 させて下記式■の化合物を製造し、ついでそれを例えば水酸化リチウム水溶液に よる加水分解のような知られた手法で式■の化合物に変換することができる。 下記のスキーム■には弐■の最終生成物を製造するのに有用な中間体の製造方法 が説明されている。 スギ−ヘム■ 中　間　体 略語表 （ｉ）　ＣＯＣ／！２．　ンホスゲンまたはトリホスゲン、ピリジン （ｉｉ）　α−メメチトリブトファンメチルエス１ル（ｉｎ）　Ｌｉｏｎ、　ａ ｑ、　１．４ジオキザン（ｉｖ）　α−メメチトリブトファン （ｖ）　ＴｓＣｌ、ピリジンまたはＮＥｔ。 （Ｉｉ）　ＮａＮ３．１１Ｍ　Ｆ （癲）　ＴＳＯｔｌ、　ｃｒｉ、ｃｌ。 （ｖｉｉ）　］コハク酸水素ベンジル　ＤＣＣＩ、　ＨＯＢＴ（ｉｘ）　リンド ラ−、ＥｔＯＨ 重要な中間体（１，りは］−アダマンチル、２−・アダマンチル、４−プロ１７ ”ダー々ンチル、９−フルオｌノニルメチル、エギソーボルニル、１−ンドーホ ルニル、丁ギソーノルボル−ル、２〕−ンドーノルボルニル、２−メヲールシク ロヘギシル、２−クロＶコシクロ・＼キシルおよびカンホリルから選択３）れる ランカルのアル７コール形態から製造される。アルコールは例えばメチ１ノンク ｊＪライドのような溶媒中に一溶解づ゛る。３次にそれをピリジン中で約Ｏ℃に 名５いてビス（トリクロロメチル）カルボネー　トと反応さ→ｌることにより対 応するクロロポルメ−１・に交換する。生成物は例えばα−メチル−Ｄｉ−リブ トファンメチルエステルのようなアミンとの縮合により生成される。該反応をＴ ＨＦのよ・うな溶媒中で行うと、例えばＮ〜〔（２−アダマンチルオキシ）カル ボニル〕−α−メチルーＤ−１＝リブトファンメチルエステルが製造さ第１る。 次にこれを水酸化リチウムで処理１１７、室温で一夜撹拌すると対応するカルボ ン酸が製造される。この新規な重要中間体（２）は後述のスキーム■および■に 記載の式Ｉの化合物の製造において有用である。 別法としては、クロＬｌホルメートがα、−メチル−ＤＩ−トリブトフＴンのア ルカリ溶液との反応によ７２．τ（２）　ｌ：ｍ変換され・）る。 別の方法では、（反応１稈３．４．５．６　）ピリジン中のｔｃｒｔ−ブアール オキシ力ルポニール−［、−フェニルアラニノールをｐ　−１−ルエンスルホニ ルク１−１ライドで処理して対応するトシ何ハートを得ろ。該トシｌ）−１・を Ｎ、Ｎ−ジメチルポル１１アミド中においてすｌ・リウムｒシトで処理して対応 するｊ′シトを得る。これを、室温におけるジクＩ７０メタン溶液中でのｐ−） ルエンスルホン酸との反応に才っ℃遊離アミンアジド（６）に変換する。次にこ れを式２の所望化合物と反応させて、例えばスキーム１．．ＩＩおよび■に記載 の本発明化合物を製造する。３同様に（反応工程７・−１２）　、　ｔｅｒｔ− ブチルオキシカルボニル−１）〜２−フェニルグリシツールは前記手法を用い℃ 対応するアミン置換アジド（１０）に変換されつる。コハク酸水素ベンジルの溶 液をＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリ アゾールの等モル混合物と反応させる。該反応は酢酸エチル中で約１時間実施さ １′する。次にこの反応混合物に遊離アミン（１０）を加えてアミド（１１）を 得る。（１１）のアジド部分をリンドラ−（Ｌｉｎｄｌａｒ）触媒で水素化して アミン（１２）を得る。 酢酸エチル中に溶解した２−アダマンチルオキシカルボニル−し−メチル−Ｄ− トリプトファンの溶液をＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドおよび１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾールの等モル溶液と反応させる。この反応混合物を室温 で約１時間撹拌させる。次にスキームＩのアミン（１２）を酢酸エチル中に入れ て、室温で１８時間反応させてジペプトイドベンジルエステル（スキーム■）を 得る。最後に該ベンジルエステルを炭素上パラジウムの触媒を用いて４時間水素 化分解する。濾過および洗浄後に濾液より式Ｉの所望生成物を得る。 式■の中間体におけるＲがＲＩ基以外ある場合にはいつでも、Ｒはそれぞれの各 基およびそれで置換される所望のＲ１について本技術分野で知られた手法によっ て合成中の適当な箇所で除去されつる。 下記のスキームＨには、スキームＩで得た重要な中間体化合物（２）を用いて式 Ｉの化合物を製造する方法が説明されている。 スキーム■ 略記表 （ｉ　）　ＤＣＣＩ、　ＨＯＢＴ、　（＋）または（−）２−アミノ−１−フェ ニルエタノール （ｉｆ）　無水コハク酸、ＤＭＡＰ （ｔｔｉ　）　ＤＣＣｌ、　ＰＰＰ、２−フェネチルアミン（ｔｖ）　ＤＭＦ中 の２０％ピペリジン（ｖ　）　ＲＯＣＯＣ／ （ｖｉ　）　ＤＣ（Ｊ、　ＰＰＰ、　Ｌ−フェニルアラニノール（ｖｉ）　Ｒ− アセチルクロライド （ｖｉ）　Ｒ−スルホニルクロライド （Ｌｘ）　Ｒ−イソシアネート １つの方法は反応工程２．１３．１４で説明されているように、２−アダマンチ ルオキシカルボニル−α−メチル−Ｄ−トリプトファンを酢酸エチル溶液中でジ シクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）および１−ヒドロキシベンゾトリア ゾール（ＨＯＢＴ）と反応させることからなる。 引続き２−アミノ−１−フェニルエタノールを加えると、スキームの化合物（１ ３）のようなアルコールが得られる。次にこのアルコールを無水コハク酸と反応 させて本発明化合物である化合物（１４）を得る。 本発明の別法はスキーム■の反応工程２．１５．１６により説明される。該方法 では中間体（２）を酢酸エチル中でＤＣＣＩおよびペンタフルオロフェノールと 反応させる。室温で１時間撹拌後に、混合物をＬ−フェニルアラニノールと反応 させて化合物（１６）を得る。次にこれを無水コハク酸およびＤＭＡＰとともに ２４時間還流する。反応混合物を洗浄し、有機相をＭｇ５Ｏ，で乾燥する。溶媒 を蒸発させて、（１５）で示される化合物が得られる。 反応工程２．２Ｌ　２２では、ペンタフルオロフェノールとの溶液状態にある中 間体（２）（Ｒは９−フルオレニルメチルである）を酢酸エチル中のＤＣＣＩの 溶液で処理する。 この溶液を０℃で１時間次に室温で４時間撹拌する。濾過し、沈殿したＤＣＵを 洗浄した後に、合わせた濾液を２＝フエニルエチルアミンと反応させて化合物（ ２１）を得る。 この化合物は、ＤＭＦ溶液中の２０％ピペリジンとの反応によって遊離アミン（ ２２）に変換される。これを、置換クロロホルメ−１・で処理すると所望のア２ ．ド（２１）を製造することができる。 反応工程２．１６．１７次に１８または１９または２０での別の方法においては 、化合物（２）は前述のようにして化合物（１６）、（Ｒは９−フルオレニルメ チルである）に変換される。アミド（１Ｇ）はＤＭＦ中での２０％ピリジンとの 反応により遊離アミン（１７）に変換される。 アミン（１７）の溶液を置換アセチルク「ｊライドと反応さぜると対応する置換 アシルアミド（１８）が得られる。 別法としで、遊離ア゛ミン（１７）の溶液を置換スルボニルクロライドど反応さ せると対応するスルホンアミド（１９）が得られる。この反応はＴＨＦおよびジ メチルＴ′：、ノｌ！リジン（ＤＭＡＰ）溶液中で室温において約・１時間行わ れる。 さらに遊離アミン（１７）の溶液を置換イソシアネ〜　１・と反応させると所望 の化合物（２０）が製造される。Ｊ第１は所望により、医薬的に許容しうる塩に 変換されうる。 下肥のスキーム■には式ｌの化合物の製造方法が説明されている。 スキーム■ 略記表 （ｉ）１２、ＤＣＣｉ、ＩＩ　ＯＢ　Ｔ（ｉｉ）１０％Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＩＩ また化合物（２Ｇ）をフマリルジクロライドと反応さ（壊ると化合物（２７）が 製造されろ。 化合物（２７）または（２８）は所望（、−より、その医薬的に許スキーム■ スキーム■の続き １３Ａ　Ｒ宜４＝ＣＨ，−（Ｊ１２−Ｃ，Ｆｌｓインドールエチル２−カルボキ シレートをインドール窒素上でトシル化により保護して（６）を得、それをＲｅ ｄ−＾ｌにより還元して対応する２−ヒドロキシメチル化合物（７）にする。ア ルコール（７）を、臭素およびトリフェニルホスフェンを用いて対応する臭化物 （８）に変換する。この臭化物（８）を用いて、アラニンのメチルエステルから 誘導されるシッフ塩基のアニオン（８＾）をアルキル化してシッフ塩基（９）を ラセメートとして得る。シッフ塩基の加水分解により遊離アミン（１０）を得、 それを２−アダマンチルクロロホルメートと縮合してメチルエステル（１１）を 得、それをエタノール中の水酸化カリウムで加水分解しついで酸による後処理を 行なりで遊離カルボン酸（１２）を得る。 中間体（２）の２−インドール類似体であるこの酸もまた前記スキームエおよび Ｖで説明したようなアミンと縮合して最終生成物を製造する。例えば（１２）と フェニルエチルアミンとの縮合では化合物（１３Ａ）が、そして（Ｓ）−（−） −２−アミノ−３−フェニル−１−プロパツールとの縮合では（１３Ｂ）がジア ステレオ異性体の混合物として得られる。これらをクロマトグラフィーにより分 離すると、１：９の割合のＭｅＯＨ／　ＣＨ２Ｃｌ！！中でＲｆ　Ｏ，７０およ び０．６５を有するジアステレオ異性体１およびジアステレオ異性体２の泡状物 が得られる。 下記のスキームＶには、スキーム■で説明した最終生成物を製造するのに使用す る好ましいＣ−末端側鎖Ｒ３およびＲ４の合成が説明されている。 スキームＶ Ａｒがフーｒ、−’ｌ−ルである場菖に＋ｌ！ｒ＜はメチル’ＱＡうろ。 Ａｒがｐ−ヨー・ドノエニルである場合にはＲは２−（１−リメチルシリル）エ チルである。 略記表：（ｉ）Ｎ・−メチルモルポリン、イソブチルクｏｏポルメート、ＴＨＦ ；　（ｉｉ）安息香酸銀、ＮＥｔｓ、ＭｅＯＨまたは２−（＋・リンチルシリル ）ゴータノ・−ル；（ｉｉｌ）　ＴＦＡ。 ＣＩ！２（Ｊ’２．　（ｔｖ）　２−０リメチルシリル）エヂルクロロホルメ　 −１・、Ｎ　Ｅ　ｔ　、、ＴＨＦ；　（ｖ）ＮＪＯＩｌ、Ｈ（Ｊ’、ＣＨ３ＣＯ ２Ｎａ。 ＥｔＯＨ／ＬＯ：　次にｌ：ｃｌ（ｓ（ＣＬ）ｓＬ？ＪＩ３ｒ、ＢｒＣｌ１２Ｃ ＯＪｅ、ｉｏ％Ｎａ０１１．　Ｉ−ルエン；　（ｖｉ）　ＴＢＡＦ：　１３Ｔｓ ｃ７？、ＮＥｔ、、ＣＨ２Ｃ７！２゜（ｖｉ）　ＮａＮ３、ＤＭＦ、Δ：　（ｉ Ｘ）　Ｈ，、、リンドラ−触媒、ＥｔＯＡｅ＋　（ｘ　）　ＮａＮ３、ＮＨ４（ Ｊ！、ＤＭＦ、△。（ｘｉ）ｔ３ｚＢｒ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ：　（ｘ　ｉｆ 　）　ＬｉＯＨ，ａｑ　ＴＨＦ：　（ｘ　ｉｉ　）　Ｃｌｌ３Ｎ１１０ＣＩ！３ ・ＨＣｌ、・イソブチルりロロホルメ−１・、Ｎ−メチ１トＴＩ（Ｆ；　（ｘ　 ｉｖ）　ｌ、ＡＨ，　ＴＨＦ。（Ｘ　Ｖ　）　Ｐｈ５Ｐ＝Ｃ１１＝ＣＩｌ−ＣＨ ３ＣＯ２ＣＨ３、ＴＩＩＦ；　（ｘ　Ｘｌ１）Ｎａ）ｌ，　ＩＣＨ２Ｃ０２ＣＩ （３、ＴＭＥＤＡＳＴＩＩＦ；　（ｘ　ｙｉ）　１０％　Ｐｄ／Ｃ，　＋１２、 ＨＣ７ｒ／ＥｔＯＨ０すなわち（３５）の（３７）への変換は、（３５）のイソ ブチルホルミルエステルを２−（ｈリメｆルシリル）エタノ・−ルで縮合して中 間体（３６）を得、次にＴＭＳ基をＴＦＡで開袋しτ゛（３７）を得る。 オキシムエステル中間体（４０）はアミノアセ１−フェノン塩酸（３８）をＴ　 １１　Ｆ　ｒ４ｊにおいて２−（ｈリメチルシリル）エチルクロロポルメーＩ− で了シル化し次にＬ−ドロギシルアミン塩酸塩および酢酸すトリウムで縮合して オキシドを得る、−とにより型造さ第１る。次に化合物（３９）はトルエン中で １０％　Ｎａ０ＮおよびＴＢＡＢの存在下でブロモ酢酸メチルを加スる、七によ り製造さオ］る。次（Ｊトリメチルシリルエヂル基をテトラブｆルアンモニウム フルオライド′７′選択的に除去する。 中間体（４２）はアルコール（４１）から、アルコールのトシル化、ＤＭＦ中で のすトリウムアジドによるｌ・シレートの置換・ついで接触還元からなる各工程 を経て製造される。 テトラゾールカルボン酸中間体（４４）は二ｌ・リル（４３）から、アジドを加 えてテトラゾ・−ルを得、それをベンジル化により保護し次に水酸化リチウムの ＴＩＩＦ水溶液を用いてメチルエステルを遊離カルボン酸に加水分解する３上稈 を経て製造される。 ジエンエステル（４７）は、ウイッチヒ試薬Ｐｈ５Ｐ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｃ ｎ，を用いてＢＯＣ−保護されたフェニルアラニン（４５）からアルデヒド（４ Ｇ）を介して製造される。 中間体エーテル（５０）はクロロヒドロギシ化合物（４８）から、該クロライド をすトリウムアジドで置き換え次にヒドロキシル基のアニオンをヨードで酢酸メ チルでアルギル化１７でアジドエーテル（４９）を得、ついでそれを接触条件下 で還元することにより製造される。。 エチルエステル（５２）は、、７−　１−リル（５１）の接触水添により製造さ 才する。 下記のスギ−・ム■には式■のＲ３およびＲ４の好ましい例をさらに説明する化 名物の合成が示されている。 スキー゛■　□ 略記表　：　（ｉ）　ＤＣＣ，　ＨＯＢ’ｃ，　３どく、　ＥｔＯＡｅ：　（ｉ ｉ）　ＴＲＡＦ。 ＴＩＩＦ；　（ｊｔｉ　）　ＤＣＣ，　ＨＯＢｔ、む−リ、ＮＥｔ，、ＥｔＯＡ ｅ：　（ｉｖ）　ＩＭ　Ｎａ０ｔｌ。 ＥｔＯＨ；　（ｖ　）ＤＣＣ，ＨＯＢｔ、５２、ＮＥｔ８、ＥｔＯＡｃ；　（ｖ ｉ　）１．１０Ｌａｑ　ＴＲ　Ｆ：　（ｖｉ）　ＤＣＣ，　Ｊｉｏ　１二、　Ｈ ＣＡ．ＮＨ２ＣＪＣＯＪｎ　、、、　ＮＥｊｓ　、ＥｔＯＡｅ；　（ｖｉｉ）２ ０％　Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ，Ｊ　ＥｔＯＩ＋＋　（ｉｌｘ）ＤＣＣ。 １１０ＢｔＳす、ＥｔＯＡｃ；　（ｘ）　ＤＣＣ，　）１０ＢｔＳ３７，　ＮＥ ｔｓ、ＥｔＯＡｅ　；（ｍ）　ＤＣＣ，　ｌｌ０Ｂｔ’，　Ｉｃ／！、１２ＭＣ １１２ＣＯ２Ｅｔ，　ＮＥｔ３、ＥｔＯＡＣ；　（ｘｉ）ＤＣＣ，　！Ｉｎ１ｅ ｔ，　４２、ＥｔＯＡｃ；　（ｘ　ｉＶ　）　ＤＣＣ，　ＨＯＢｔ．、モノメチ ルシクロプ１７バンジカルポギシｌ／−１＝、ＥｔＯＡｃ：　（ｘｖ）＠τΣな 中間体（２）は、前駅アミン（スキームＶの５０）との縮へ・ぞぢ１−に続く加 水分解によってＯ〜エーテル結合さ′１１を二側鎖カルボン酸（５４）に変換き れる１、αーペンタン酸側鎖を有り“ろ化合物（６５）は１、可撓性酸（２）、 ”＝７ミン（スキームＶの４７）との縮合で製造した不飽和エステル（６４）の 水素化それ（：［＜加水分解によって製造される。 グリシル誘導体（５Ｇ）は１，グリシンのベンジルエステルを酸（５５）と縮合 しついで接触水添＋，てベンジル基を除去することにより製造される。次に酸（ ５５）は可撓性酸（２）から、アミン（スキームＶの５２）との縮合によって製 造される。 オキシムエ・−チルカルボン酸（５７）もまた可撓性酸中量体（２）から、中間 体（４０）　（スキームＶ）との縮合そわに続（ＴＨＦ中の水酸化リチウム水溶 液でのエチルエステルの加水分解によって製造される。 テトラゾール（６２）は、アミン（６０）をベンジル化テトラゾールカルボン酸 （スキームＶの４４）と縮合しついで接触水添によりベンジル基を除去すること により製造される。 中間体アミン（６０）は可撓性酸（２）から、スキームＶのアミン（４２）との 縮合それに続く接触水添によるベンジルオキシカルボニル基の除去によって製造 される。 α−グリシネート誘導体（５９）は、α−酢酸誘導体（５８）をエチルグリシネ ートと縮合しついでエチルエステルをエタノール中においてＩＭ　ＮａＯＨで加 水分解することにより製造される。 酸（５８）は重要中間体（２）から、スキームＶの（３７）　（ここでＲはメチ ルでありモして＾ｒはフェニルである）との縮合それに続くメチルエステルの、 ７１１　Ｆ中における水酸化リチウム水溶液での加水分解によって製造される。 α−酢酸（５３）は主要酸（２）から、スキームＶの（３９）（ここでＲは２− （トリメチルシリル）エチルでありそして＾ｒはｐ−ヨードフェニルである）と の縮合それに続くＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオライドによる２− （トリメチルシリル）エチル保護基の除去によって製造される。 下記のスキーム■には、Ｒ２が官能基ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅである式Ｉの例を説明し ている化合物７１の合成が示されている。 スキーム■ 略記表＋　（ｉ　）　ＣｓＩＣＯ３、ＢｎＢｒ、　ＤＩＩＦ　：　（ｉｆ　）　 （ＢＯＣ）　ｚｏ。 ＤＭＡＰ、ＤＭＦ；　（ｆｆｉ）　トリホスゲン、ＮＥｔ３、ＣＨｘＣｌｚ：　 （ｔ％’）ＢｒＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＬＤＡ、ＨＭＰ＾、ＴＴＩＦ；　（ｖ）　 ｘタノール性ＨＣ１；　（ｖｉ）　２−アダマンチルクロロホルメート、ＮＥｔ 、、ＥｔＯＡｃ；　（ｖｉ）　Ｌ、１０％Ｐｄ／Ｃ，エタノール；　（４）　Ｄ ＣＣ。 ＰＦＰ１フェネチルアミン、ＥｔＯ＾ｃ０出発物質のホルミルトリプトファン（ ６６）はインドール窒素をＢＯＣにより保護しそしてカルボン酸をベンジルエス テルとして保護する（６７）。次にＮ−ホルミル基をトリホスゲンで脱水して対 応するイソニトリルを得るが、その際そのアニオンはＬＤＡでの処理により生成 されついでブロモ酢酸メチルでアルキル化されて（６８）になる。 イソニトリル（６８）はエタノール性ＨＣＩで加水分解されて対応するアミンに なり、ついでそれは２−アダマンチルクロロホルメートによるアシル化で直接（ ６９）に変換される。次に（６９）のベンジルエステル基を１ｏ％Ｐｄ／炭素に よる水素化で選択的に除去し、次に得られた遊離カルボン酸（７０）をフェニル エチルアミンで縮合して最終生成物（７１）を生成させる。 下記のスキーム■には式■においてＲ３がヒドロキシメチレンでありそしてＲ４ がヒドロキシルである二官能化された誘導体の合成が説明されている。 試薬・　（ｉ）　ＰＦＰ、　ＤＣＣ，Ｌ−（＋）スレオ−２−アミノ−１−フェ ニル−１，３−プロパンジオール中間体（２）は（２）のＰＰＰエステルを用０ てＬ　−（＋）−スレオ−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオー ルで縮合される。 下記のスキーム■には、ＴＨＦ中でフッ化テトラブチルアンモニウムを用いる穏 和な条件下で７ＭＳエステル（８１）を開裂してカルボン酸（８２）を製造する 場合の化合物（８２）を製造するための好ましい穏和な手法が説明されている。 該スキームにはまた、酢酸エチル中での無水コハク酸によるアミン（６０Ｋ）の アセチル化を用いての、化合物（８０）の製造が説明されている。 スキーム■ 試薬＝　（ｉ）無水コハク酸、ＥｔＯＡｃ；　（ｉｔ　）　ＰＦＰ、　ＤＣＣ， 上ランス、　ＭｅｓＳｉＣＨｚＣＨ２０ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯ＊Ｈ１ＥｔＯ＾ｃ； 　（ｆｆｌ）（ｎ−Ｂｕ）４Ｎ”Ｆ−１ＴＨＦ０ 本発明化合物の生物活性は、知られているＣＣＫレセプター部位に対する供試化 合物の結合を迅速かつ正確に測定りる初期スクリー　＝−ング試験を用い１″評 価しノ′、−８特異的ＣＣＫＬ／セブターは中枢神経系！４“、存在ケることが 証明されている（Ｈａｙｓ　ｅｔ　ａｌ、　Ｎｅｏｒｏｐｅｐｔｉｒｌｅｓ　１ ：５３〜６２．１９８０　：および５ａｔｕｅｒ　ａｔ　ａｌ、５ｃｉｅｎｃｅ 、２０Ｅｔ：　１１５５−＝１１５６．１９８０参照）。 該スクリーニング試験６、＝おいて、体重１が３０−・４０ｇ′Ｔ′あるＣＦＬ Ｐ系雄マウスから摘出（２，た大脳皮質を氷上で切開し、ｆｆ１ＪＩｌ測定し一 ついで１０容量の５ｈｌ！　Ｔｒｉｓ−［ＩＣ／’緩夜ｉ液（０−４℃でｐＨ７ ，４）中Ｃ均質化した。得られた懸濁液を遠心分離し、」二澄液を廃棄し、ベレ ッ１−を再びＴｒｉｓ−ＨＣｆ！緩衝潜緩衝−９濁する、−と（、′より洗浄し パついで再遠心分離にかけた。 最後のべｌ／　ッ’・を、１３０ｍＭ　ＮａＣ／！、４．７ｎｌｌ　ＫＣ／、５ ｎＭ　ＭｇＣｆｆ２．１ｎｌｌ　ＥＤＴＡ、５１１１９／１１／！牛ｒルブミン およびバシトラシン（ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ：　０．２５＊ｇ／　１ｆ１）を含 有するｌｏｎＭ　Ｈｅｐｅｓ緩衝液（２３°ＣｒｐＨ７，２）　２０８　ｍ中に 再懸澗した。 飽和照射調査において大脳皮質膜を０．２−＝　２０　ｎ　Ｈのトリチウム標識 したペンタガストリン（Ｏｍｅｒｓｈａｍ　Ｉｎｔｅｒ−ｎａｔｉｏｎａ１社製 、英国）と−緒にして最終容量５００μｌのＩ　ｅ　ｐ　ｃ　ｓ培＃：緩衝液（ ｐＨ７゜：２）中で２３℃においで１２０分培養した。 置換実験では、単−濃度（２ｎＭ）の配位子を用いで謄を累増焉度（１０−１’ 〜１０−”Ｍ）の拮抗供試化合物と一緒に培養しまた。各場合において、非特異 的結ハは標識されていないオクタベプヂドＣＣＫ２Ｇ−３３（１０−’Ｍ）の存 在十で存続する結合とし゛Ｃ定義されｔ−６ 培養に請い−〔、股に結へした放射１ｊしをワットマンＧＦ／Ｂノイルクー　（ Ｗ１１ａｔ＋１ａｎ　ＧＦ／　Ｂ　ｆｉｌｔｅｒｓ）に通ず急速−過によって、 溶液中に遊離の放射能から分離ｌバついで氷冷Ｔｒｉｓ−肛ｌ緩衝液４ｍＵ７３ 回洗浄した。トリチウム標識さＡまたペンタガストリンとともに培養した試＊１ からのフィルクーをシン千１ノ〜ショ°ンカクテル１４Ｌ＋１と一緒にポリエチ ｌノンバイアル中に入れ、その放射能を液体ランチ１フーンヨン分光測定法（効 率４７−・５２％）により評価した。 ＣＣＫＩノ（Ｉブタ一部位への特異的結合は１．１０−’ＭオクタペプチドＣＣ Ｋ２６−３３の存在下で結合したトリチウム標識ペンタガスＩ・リンのイを引い たトリチウム標識ペンタガストリン結合の総計として定義された。 マウス皮質膜に対する特異的なトリチウム標識ペンタガストリン結合の鉋和曲梓 を、５ｃａｔｃｌｉａｒｄ氏（Ａｎｎ、　ＮｅｗＹｏｒｋ　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ 、５１　：　６６０〜６７２．　１９４９）およびＨｉ　１．１氏（］７Ｐｈｙ ｓｉｏ１．４０　：　ｒＶ　□−■、１９１０）の名手法により分析して結合部 位の最大数（Ｂｌ、１ＡＸ）および平衡解離定数（ＩＸａ）の推定値を得た。 置換実験において、阻害曲線をロジッＩ−−ログブロツ）　（１ｏＨｉｔ−１ｏ ｇｐｌｏｔｓ）または反復曲線プイッテイングコンビ、−タブログラム（ｉｔｅ ｒａｔｉｖｅ　ｃｕｒｖｅ　ｆｉｔｔｉｎｇｃｏｍｐｕｔｅｒ　ｐｒｎｇｒａ＋ ｎ）ＡＩ−１−ＦＩＴ　（Ｄｅｍｅａｎ、）！ｕｒ＋ｓｏｎ　ａｎｄＰｅｄｂａ ｒｄ、　１９７８）のいずれかにより分析してＩ（：５゜値およびｎｌｌ値（見 かυ上のヒル（Ｈｉｌｌ）係数）ｍ定値を得た。（ＩＣ，。 値は特異的結合の５０％阻害をもたらすのに必要とされる供試化合物の濃度とし て定義さオ′また）６゜次に供試化合物の阻害定数（Ｋ１）を下記のＣｈ　ｅ　 ｎ　ｇ　。 Ｐｒｕｓｏｆｆ式： （ここで〔夏、〕は標識用放射性同位元素の濃度であり、Ｋ８は平衡解離定数で ある）により計算した。 い（つかの代表的な本発明化合物についてのＫｉ／Ｍ値は表■に示されている。 本発明化合物は下記試験に基づ（ように食欲抑制剤として有用である。 美味ダイエツト摂食検定（Ｐａｌａｔａｂｉｅ　Ｄｉｅｔ　Ｆｅｅｒｉｉｎｇａ ｓｓａｙ）において、体重が２００〜４００ｇであるＩＩ　ｏ　ｏ　ｄ　ｅ　ｄ Ｌｉｓｔｅｒ種の大人の雄ラットを個別に収容し、美味ダイエｙ　ｌ・を食べる ように訓練した。該ダイエツトは、−緒にブレンドすると安定した粘稠度の得ら れるＮｅ５ｔｌｅｓ社製の加糖されたコンデンスミルク、粉末状ラットフードお よびラットウォーター＝からなった。各ラットに５日間の訓練期間において明暗 サイクル（１１ｇ１ｉｔ−ｄａｒｋ　ｃｙｃｌｅ）の明相（ｌｉｇｈｔ　ｐｈａ ｓＣ）中に毎日３０分間この美味ダイエツト２０〜３０９を与えた。美味ダイエ ツトの吸収は３０分の摂食（ａｃｃｅｓｓ）期間の前と後の食物容器を計量する ことによって測定した（精度限界０１ｇ）。ダイエラＩ−のわずかにこぼれた量 も注意して集めかつそれについて修正を行なった。ラットは３０分の試験期間中 を除いて自由にベレント状フードおよびウォーターを摂食した。 訓練期間後に、ＣＣＫ８およびいくつかの代表的な棒発明化名物！、ノついて粗 景一応答曲線を作成した（用量１ノベル当たり１１−８・・−１０ラツ１）。Ｍ ＰＥｓｏ値（辻−９５％信頼限界）をこれらの化合物の食欲不振効果に一ついて 得たが、それは表■に示すとおりである。 食欲抑制剤として治療上使用する場合、本発明化合物は１．　Ｂ当たり約２００ へ・約２８００１の用ｉ１ノベルで患者に投与される。 ｔ゛記表■（ごは結合および効力データが示されている。 表　■ １　１．２３　（３）　ＮＴ ２　３．１５　（３）　９．６ ３　０．２６　（３）　３０．７ ４　０．１７　（３）　＞２０ ５　２．２３　（３）　３３．６ ６　０．４４　（３）　ＮＴ ７　０．７６　（３）、ＮＴ ８　０．８４　（３）　ＮＴ ９　７．５０　（２）　ＮＴ １０　８．８０　（２）　ＮＴ １１　０．０５４　（３）　ＮＴ １２　０．０８５　（３）　ＮＴ １．３　０．１．２７　（３）　ＮＴ １４１０．５　（１）　１９．５ １５０．０２６　（３）　１５．７ １６　０．０３　（２）　１０．５ １７　０．０６３　（２）　１３．１ １８２１．０２　（］）　ＮＴ １９　０．０１４　（２）　ＮＴ １９Ａ　Ｏ，００００ｇ　（Ｄ　ＮＴ ２Ｏ０，００８５（２）　１７．４ ２０＾０．００３　（３）　ＮＴ ３３　０．００６　（１）　ＮＴ ３２　０．００５１　（１）　ＮＴ ４０　０．００３９　（１）　ＮＴ ４１　０．０００２９　（１）　ＮＴ ４３　０．００４　（１）　ＮＴ ＮＴ−試験されていない。 ＭＰＥａｏｍ”これらの実験で食物吸収が０である最大可能効果の５０％が得ら れる化合物の投与量。 （ｎ）”＝検定数 Ｈｏｏｄｅｄ　Ｌｉ５ｔｅｒ種の雄ラット（１７５〜２５０９　）を個別に収容 し、−夜絶食させた（水は自由に摂取）。それらをウレタン（１，５９／ｈａ、 腹腔内）で麻酔し、気管カニユーレを挿入して自発呼吸できるようにした。Ｐａ ｒｓｏｎｓによる“Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　５ｔｕｄｉｅｓ　ｏｆ　ｄｒｕ ｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ　ｇａｓｔｒｉｃａｃｉｄ　５ｅｃｒｅｔｉｏｎ”に記載の ように、Ｇｈｏｓｈ　＆　５ｃｈｉｌｄのＣｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　ｒｅｃｏｒｄ ｉｎｇ　ｏｆ　ａｃｉｄ　５ｅｃｒｅｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅｒａｔ”、　Ｂｒ 　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　１３：　５４〜６１．１９５６の厚手法の変法を用 いて胃を連続的に潅流した（Ｐｈ、Ｄ、Ｔｈｅｓｉｓ。 Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｌｏｎｄｏｎ、　１９６９）　ｏ胃腔を毎分３Ｍ ｌの速度で５．４％　ｗ／ｖグルコース溶液を用いて、食道および体両方のカニ ユーレを通過させて潅流した。体液はローラーポンプ（Ｇ１１ｓｏｎ、　Ｍｉｎ ｉｐｕｌｓ　２　）により推進し、ヒーティングコイルを通過させてその温度を ３７±１℃にした。潅流液を基底部収集漏斗で集め、Ｊｅｎｖａｙ　ｐＨ計（Ｐ Ｉ（Ｍ６）に接続したｐＨ電極に通した。アウスブット（ｏｕｔｐｕｔ）をｐＨ 計からＲｉｋａｄｅｎｋｉチャートレコーダーに捕えて胃潅流液のｐＨをオンラ イン記録した。 ペンタガストリンは凍結アリコートとして保存されたが、滅菌性の０．９％ｖ／ ｖ　ＮａＣｌで必要濃度に希釈した。実験日に新規化合物を滅菌性の０．９％Ｗ ／Ｖ　ＮａＣｌ中に溶解した。薬物は０．９％ｗ／ｖ　ＮａＣｌ　０．１５ｍＡ ’で洗浄した１ｍｌ／に９の投与容量中の巨先側として、カニユーレ挿入した頚 静脈に通して投与された。基底ｐｌ’ｌを安定化させてから化合物の投与を開始 した。手術と第１回の化合物投与との間は代表的には３０分経過した。 化合物（２０）は１０モル／Ｊ１９のペンタガストリン標準投与量により産生さ れる胃酸分泌の刺激を拮抗した（図１）。 化合物（１６）もまたｌｎモル／ｋｑ用量のペンタガストリンに対して分泌され た胃酸の量を減じた（初期のペンタガストリン応答２５４μモル／ＩＨ″″、化 合物（１６）の投与後（１，１μモル／ｂｙの累増用量）１２８μモル／ＶＨ“ ）。両化合物に関して拮抗作用は可逆的であり、ペンタガストリンへの応答は十 分に回復された。 本発明化合物はまた下記に論するように抗潰瘍剤としても有用である。 アスピリン惹起による胃損傷をそれぞれ１０匹のラットからなる群で評価した。 動物全てを実験の２４時間前および実験中には絶食させた。０．５％カルボキシ メチルセルロース（ＣＭＣ）中に懸濁したアスピリン４５ｍｇ／ｍｌの懸濁液Ｉ Ｍｌの経口投与１０分前に薬物またはビヒクルを投与した。 アスピリン投与の５時間後に動物を犠牲にし、試験のために胃を取出しついで開 いた。 胃損傷は下記のように得点させた。 得点 １、小出血 ２、大出血 ３、小潰瘍 ４、大潰瘍 ５、穿孔潰瘍 食塩水対照群の潰瘍平均得点は１２．１±６．８５（±ＳＤ）であった。ラニチ ジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ　；　１５ｍｇ／　Ｊ１９、経口投与）での治療は 潰瘍得点３．２±２．３５（対照と比較してｐ〈０、００１）を与えて、潰瘍形 成を７４％に抑制した。（Ｒ−（Ｒ末、Ｒ本）−４−［（２−Ｃ〔３−（ＩＦＩ −インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（）リシツク［ ３，３，１，１”・７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル 〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸（１０ｍ＋９ ／　ｋｇ、経口投与）での治療は潰瘍得点６．３±４．１４（対照と比較してｐ ＜０．０５）を与え、潰瘍形成を４８％減少させた。 しかし、使用する具体的投与量は患者、治療される状態の重度および用いる化合 物の活性によって変更可能である。最適量の決定は当業者ならば自明であろう。 本発明化合物はまた下記に記載かつ論述されるように不安緩衝剤としても有用で ある。 図２には経口投与した化合物（２０）の不安緩解活性についての有効性が説明さ れている。不安緩解活性はマウスの明／暗探査試験（ｌｉｇｈｔ／ｄａｒｋ　ｅ ｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ　ｔｅｓｔ　；Ｂ、Ｊ、　Ｊｏｎｅｓ、　ｅｔ　ａｌ、　 Ｂｒ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　９３：　９８５〜９９３゜１９８８）で評 価した。 図２（−二おいてマウスの数はＪ　ｐ［−Ｃあり、前処［６゛時間は４０分Ｃ７ ）　−）　ｆ−６化合物１ｎｔｏ、　１ｂ＋ｇ％　１９、］、　ｎ　９　／　ｈ 　ｇ　Ｊイア：　ｒＪ’　１０１１１９／ｋｆ−の用量−でゝ経り投与した。３ 装置はＭ　４５　ｃ　ｒｎ、横２７　ｃ　ｍ　、高、：”　２７　ｃ　ｌｌの先 端の開いた箱（ｏｐｅｎ−ｔｏｐｐｅｄ　ｂｏｘ）であって、９．ｌす２０ｃ＝ ４−に延びた仕切り６．＝よって小（２１５）領域お上ひ人（３／　５　）領域 に分りられでいた。床１ノベルの仕切りには７．５Ｘ７．５ｃｌｌの開１−コ部 があ、ｆ’：ｏ小区画を黒色に塗りし、大区画を白色に塗装した１、各区画の床 １ｉ９ｃｘ正方形に印を付けた。白色区画を箱の上１７ｃｍに付けた１００ワッ トクンゲス゛デン電球で照明し７、黒色区画は同様の場所に置いた６０ワット赤 色電球（ｒｅｄ　ｂｕｌｂ）で照明した。 全試験は１３００時間０分＝１８００時間０分で実施した１、名マウスを白色領 域の中央に置いて５分間新しい環境を探査さＭることにより試験した。ラッ１− の行動をビデオテープに記録し、引続きその行動分析を該記録に基づいて実施し た。５つのパラメータずなわぢ暗区画中進入・＼の潜伏期間、各領域で費′り） された時間、両区両開の移動数、各区画中におりる横断した線（！１ｎｅ）の数 および各区画中における後足（ｒｅａｒ）の数を測定した。っ該試験において明 領域中で費やされた時間の増加は、いくつかの標準的な石安緩解薬物の不安緩解 作用の感受性基準（ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　ｍｅａｓｕｒｅ）であり、すなわち不 安緩解作用に直接関係している。薬物は水中または食塩水中に溶解さｈついで胃 穿刺（ｓｔｏｍａｃｂ　ｎｅｅｄｌｅ）経由で皮下、Ｂ　Ｌ’二内または１−１ 内（’　ＩＩ　ｒａ的１：’）（Ｑ　イｉ”　Ｉ’ｔ　カＴ”ｆ’ｉ−”ｉサム ６゜化合物（２０）によび化名物ロー？　−（１７ネ。Ｒ：ｌ′）・−４−（［ ２−（［３−（１１（−・インドール−３−イル）−２−メチル−１〜オー１ユ ソー２−（［（）リシクｖ」〔３，３，１３−’：ｌ　デス−・２−イルオキソ ）カルボニル〕　アミノ〕プ［ローｒル］　γミノ〕−１・−フ、Ｌニルｊ”− チル〕アミノ〕−４−オキソブテン酸は皮下経路（、−よる場合には活性であっ た。対照動物は５分の測定期間において暗領域中への横断３％を示した。化合物 （２０）　１　ｍｇｌ的の皮下投与−で処置ｌ、・た゛７ウスは明領域中べの横 断８５回を、そして暗領域中への横断２４回を示し、その際対照の不安症マウス からの有意（ｐ＜０．０１）差を示した。ジアゼパム（０，２５ｍｇ／　ｋｇ。 胛腔内）は同一実験において化合物（２０）と同一の効果を有１、た。追加実験 ６．二おい「化合物（Ｒ−（＋？”、Ｒゝ）’）−４−（（２〜（［３−（１１ １−インド−・ル−３−イル）−２−メチル−１−オｉ−ソー２−（［（トリニ ／り［１（３，３，ＩＳ・７〕デス−２−イＪレオキシ）カルボニール〕アミノ 〕プロピル〕アミノ〕−１・−フｙニルエチル〕アミ、ノ」−４−オキソブチ〉 ・酸（１哩／＆？、、、皮下）および化合物（２０）　（１ｍｙ／　ｋｑ、経口 ）は、試験箱の明領域中で費やされる時間を有意１．Ｚ（ｐ＜０．旧）増加させ た。 本発明化合物は抗精神病剤として有用である。化合物（２０）　（こ第１、はス キルへｍに化合物（２４）として示さ４７でいる）および化合物（２０Δ）を以 下の記載のようにして、ラッｌ−における側座内Ｙンフエクミンの作用を減少さ せ得る能力について試験した。 ５ｐｒａｑｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ　（ＣＩ＋’）　ｒ（ｒａｄｆｏｒ＋Ｊｉの１つ ’ソＩ−を用いた。 ラットは５匹ずつの群にして、０７時間００分−・２０時間００分の照明を有す る１２時間明暗リイクルで２１±２℃の温度において収容し７た。１ラットにＣ Ｒ１４ダイ−Ｔ−ツｈ　（Ｌａｂｓｕｒｅ社胛）を−りえそして水は無制限に許 可した１゜ラットをり１ｌｌｌラー・ル（ｃｈｌｏｒａｌ）水和物（４００，、 ／）ｋｗ、皮下）で麻酔し、＝ｌｌラフ定位フＬ、”−ム（Ｋｏｐｆ　５ｔｅｒ ｅｏ−ｔａｘｉｃ　ｆｒａｏ＋ｃ）中に入Ａ’Ｅ、　？、：　ｏ慢性的に内在Ａ ６導干プノニコ−−１ノ（ｇｕｉｄｅ　ｃａｎｎｕｌａｅ）（Ｐａｒｓｉｉｅｘ ホルダー内の両側に保持され！、−１直（￥０４６５肝のステラ１ノス鋼管で作 られている）を、側座核の中央より３．５ｉＩ上にある部位（Ａｎｔ、９．４゜ Ｖｅｒｔ、　０．０．　ｉ、ａｔ、　１．６）または小脳扁桃の正中核より５０ ｖＩｌｌ上（：″ある部位（Ａｎｔ、　５．８．　Ｖｅｒｔ、−１，８，Ｉ−ａ ｔ、第４．５）（Ｄｅ　Ｇｒｏｏｔの図譜、１９５９を照）で終らせる標準定位 技法を用いて移植した。導子は、その先端より０．５１１１Ｐ！延長するＱ、　 ３１１ｍ直径ステン１ノス網探り５１を用いて１４回の回復期間中開放されたま まであった。 ラットを手で拘束して、探り針を除去した。０．３１＝１１直径の大脳自注入力 ニュー１．ノを挿入し、薬物をポリエチレン管を介して注入ユニットに結合し、 たハミルトン（Ｉ（ａｍｉｌｔｏｎ）注射器から５μｌ容ゑで５秒間放出させた （さらに５５秒が析出のために当てらイアだ）。各動物は１回だけ使用した。 行動の実験は２２±２℃に維持した静かな部屋で０７時間３０分−２１時間３０ 分実施した。ラットを一時的保存用室から取出！−７，１時間新１．２い環境に 適応ざ一１孝だ。、運動活性ｉ、！、それぞれが側面から３．５ｃＩｌｌの長い 方の軸に沿って光電セルユニット１個を具備した個別の仕切られたＰｅｒｓｐｅ ｚケ・ジ（２５Ｘ　１５Ｘ　１５ｃｍ（高さ））　（３０匹）％群Ｔ’並へ？、 ：）　中Ｔ評価した３、」−記の３．５＋Ｉｍの位置は、動物が静止し７丁いる 際の例スば繕う動作および陶酔動作各、°よる見（（かけ語性数を最小にするこ とが見出されていシ）。光線ビー　ムの妨害（基５分毎に記録、され、′ｊ、、 。７−の時点で各動物をまた、運動活性の記録を妨害ｌ１．得ろ運動活性のい４ ′４１の非特異的変化例えば鎮静、Ｃ１脱、同常症勅作の存在について観察した １、 ラットの側坐核中へのアンフェタミンの注入により惹起される活動η二進を化合 物（２０）および（２ＯＡ）が抑制り、得る能力を測定した。 運動活性の増加は側坐核中へのアンプ５．クミン（２０１１９）の両側性注入に よる結県とし、て起った。活動亢進のピーク（５分当たり５０〜６０カウント） は注入後２０〜・４０分に起った。 化合物（２０Δ）（２０叶／ｈｇまたは３０ｐｇ／　＆ｇ）または化合物（２０ ）　（１０ＩＩｇ／　ｋｇ）をラッｈＯ：）ｒＤＩ腔内に注射すると、アンフェ タミンの側坐内注入で惹起された活動亢進は減少りまた（図３おノニび４）。こ の試験は抗精神病活性を予測するものとして知られている（Ｃｏｓｔａｌｌ、　 Ｄｏｍｅｎｅｙ　＆　Ｎａｙｌｏｒ＆　Ｊｙｅｒｓ、　Ｒｒｉｔ、Ｊ　Ｐｈａｒ ｍａｅ　９２　：　８８１〜８９４）。 ｉｑ’）の拮抗作用が示されている。アンフェタミン対照は一ローにより示され 、ビヒクルは−φ−により示されている。÷は１１９／に９　ＩＰ　（腹腔内投 与）での化合物（２０）を示しそして→トは１０ｘｑ／ｂｙ　ＩＰでの化合物を 示す。試験数は５である。仲は＜　０．０５である。分で表示された時間が活性 （カウント１５分）に対して示されている。 図４には化合物（２０）に関する側坐内アンフェタミン（２ｈｇ）の拮抗作用が 示されている。図形は前記の図３に記載のとおりである。 本発明化合物は、薬物による慢性的処置が停止される場合またはアルコール濫用 が停止される場合に生ずる虚脱反応を予防しかつ治療する。すなわち、これらの 化合物は下記に論述し、記載するように慢性の薬物またはアルコール濫用の療法 における治療剤として有用である。 本発明化合物の効果は例えば図５〜１２においてマウスの“明／暗箱（ｌｉｇｈ ｔ／ｄａｒｄ　ｂｏｘ）　”試験で説明されティる。 図５では５匹の動物にニコチン０．１１１９／ｈ９を１４日間１日２回ｉ、ｐ、 （腹腔内）投与した。２４時間の虚脱期間後に化合物（２０）　１．０１１９／ 　ｋｇを１日２回ｉ、ｐ、投与した。明領域中で費やされた増加した時間が、ニ コチンによる虚脱作用を治療するための剤としての化合物（２０）の効果を示す 感受性基準である。 図６には化合物（２０Ａ）を使用する際のニコチン中毒の長期治療および虚脱に 対する効果が説明されている。５匹のマウスにニコチン０．１１９／　ｋｑを１ ４日間１日に２回ｉ、ｐ。 投与した。２４時間の虚脱期間後に、化合物（２０Ａ）　１０ｍｗ／ｈｇを１日 に２回ｉ、ｐ、投与した。化合物（２０Ａ）の効果は明領域中で費やされた時間 の増加で知ることができる。 図７には化合物（２０）の介入によるジアゼパム中毒の長期治療および虚脱に対 する効果が説明されている。５匹のマウスにジアゼパム１０ｍｇ／＆ｅを７日間 １日に２回ｉ、　Ｉ）。 投与した。虚脱は２４時間であった。化合物（２０）　１．１）＋ｑ／に９を１ 日に２回ｉ、　ｐ、投与した。明セクション（ｌｉｇｈｔ　５ｅｃｔｉｏｎ）中 で費やされた増加時間が化合物（２０）の効果を示す。 図８にはジアゼパム中毒の長期治療および虚脱に対する化合物（２０Ａ）の効果 が説明されている。５匹のマウスにジアゼパム１０ｍ＋９／ｈ９を７日□間１日 に２回ｉ、　ｐ、投与した。 ２４時間の虚脱期間の後に、化合物（２０Ａ）　ＩＴｏｅ／＆ｇを１日に２回ｉ 、　り、投与した。化合物（２０Ａ）の投与後に明セクション中で費やされた時 間の量が該化合物の効果を示す。 図９にはアルコール中毒の長期治療および虚脱に対する化合物（２０＾）の効果 が説明されている。５匹のマウスに１４日間飲料水中のアルコール８％Ｗ／Ｖを 投与した。２４時間の虚脱期間後に、化合物（２０）　１．０１１９／　ｋｇを １日に２回ｉ、ｐ、投与した。該化合物の投与後に明セクション中で費やされた 時間の量が該化合物の効果を示す。 図１０にはアルコール中毒の長期治療および虚脱に対する化合物（２０＾）の効 果が示されている。５匹のマウスに１４日間飲料水中のアルコール８冗Ｗハを投 与した。２４時間の虚脱期間後に化合物（２０Ａ　）　１０１９　／　ｋ　９を １日に２回ｉ、　Ｉ）、投与した。明セクション中で費やされた増加時間がマウ スに及ぼす化合物（２０Ａ）の効果を示す。 図１１にはコカイン中毒の長期治療および虚脱に対する有効性が説明されている 。５匹のマウスにコカイン１．Ｏｍｑｌｋｑを１４日間１日に２回ｉ、ｐ、投与 した。明セクション中での増加時間が治療における化合物（２０）の有効性を説 明している。 図１２には化合物（２０Ａ）の介入によるコカイン中毒の長期治療および虚脱に 対する有効性が説明されている。５匹のマウスにコカイン１．０ｍｑ／　ｂｙを １４日間１日に２回ｉ、ｐ。 投与した。２４時間の虚脱期間の後に化合物（２０＾）　１．０＋＋ｗ／ｂｙを １日に２回ｉ、　ｐ、投与した。化合物（２０＾）による介入の効果は明セクシ ョン中で費やされた時間の増加によって示されている。 図１３には対のラットの皮下に０．００１〜１．Ｏｍｑｌｋｑの用量を投与する 際におけるラットソシアルインターアクションテスト（Ｒａｔ　５ｏｃｉａｌ　 Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　Ｔｅ５ｔ）での化合物（２０）の不安緩解効果が示さ れている。化合物（２０）の不安緩解効果は、対照値Ｃと比較した場合の社会的 相互作用（ｓｏｃｉａｌ　１ｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）の下で費やされた時間の増 加によって指摘される（Ｃｏｓｔａｌｌ、Ｂ、、Ｌｌｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ Ｂｒａｄｆｏｒｄ）。 図１４には０．０１〜１．０１１９／に９の皮下投与におけるラットエレベーテ ッドＸ−メイズテスト（Ｒａｔ　Ｅｌｅｖａｔｅｄ　Ｘ−Ｍａｊｅ　Ｔｅ５ｔ） での化合物（２０）の不安緩解効果が示されている。不安緩解効果は、対照Ｃと 比較した場合のオーブンアームエンドセクション（ｏｐｅｎ　ａｒｍ　ｅｎｄ　 ５ｅｃｔｉｏｎ）中で費やされた時間によって示されている。 図１５にはラットエレベーテッドＸ−メイズテストにおけるビヒクルだけと比較 した場合および化合物（２０）と比較した場合の本発明化合物５個の不安緩解効 果が示されている。投与量はｐ、　ｏ、　（経口投与）による化合物（２０）　 ０．１ｍｙ／　ｋｙに相当した。 図１６には化合物（２０）がモルヒネと同様に、脳を除外してを椎を刺激された ラット調製物において屈筋応答を抑制するということが示されている。化合物（ ２０）をモルヒネとともに投与する効果（下方の図）は、３時間継続するその効 果を非常に強化する。 本発明化合物から医薬組成物を調製する場合、医薬的に許容しうる不活性担体は 固形または液状のいずれかであることができる。固形製剤には粉剤、錠剤、分散 性顆粒、カプセル剤、カシェ剤および生理がある。 固形担体は希釈剤、香味剤、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤 として作用することも可能な１種以上の物質であることができる。それはまたカ プセル化物質であることもできる。 粉剤の場合、担体は微粉化活性成分との混合物で存在する微粉化固形物である。 錠剤では、活性成分を必要な結合性質を有する担体と適当な割合で沢合しついで 所望の形および大きさに圧縮する。 生理の調製では、例えば脂肪酸グリセリドおよびココアバターの混合物のような 低融点ワックスを最初に融解し、その中に活性成分を例えば撹拌により分散さゼ る。 次にこの融解した均質混合物を都合のよい大きさの鋳型中に注ぎ、放置して冷却 ついで固化させる。 粉剤および錠剤は５−約７０％の活性成分を含有するのが好ましい。適当な押体 は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、砂糖、 ペクチン、デギストリン、デニ／ブン、トラガカント、メチルセル融解ワックス 、ココアバター等である。 医薬的に許容しうる好ましい塩はＮ−メチルグルカミン塩である。 ″製剤”の用語は、カプセル中で活性成分（−Ｆ．の他の担体と一緒かまｊ−は な［、、で）がそれと共に存在する担体によって取囲まれるカプセルを提供１゛ る担体としてのカプセル化剤を用いた活性成分の製剤を包含する，−とを意図す る。、同様に、カニ／丁−剤も包含さ，ｉする。 錠剤、粉剤，カクエ剤およびカプセル剤は経１’　ＦＩＺ．”Ｊ用に適した固形 剤形とＬ２で使用されうる。 液体製剤には溶液、懸濁液および乳液がある、、活性化合物の滅菌水溶液または 水−プロピレングリ二７ール溶液が非経口投与用に適した液体製剤の例どし７丁 あげられろ。 液体製剤はまたポリエチｌノングリコール水溶液の溶液状態で処方されつる。 経口用水溶液は活性成分を水中に溶解し、所望に応じて適当な着色剤、香味剤、 安定剤および濃化剤を加えることにより調製されうる。経口用水性懸濁液は粘着 性の物質例えば天然合成ガム状物、樹脂、メチルセルロース、プトリウム、カル ポギシメチルセルロースおよび製薬処方技術で知られたその他の懸濁剤と一緒に 微粉化活性成分を水中に分散させることによって調製されうる。 製剤は単位剤形であるのが好ましい。このような形態において製剤は適当な最の 活性成分を含有する単位用量に分割される。単位剤形は包装製剤であることが′ Ｐき、七のバラゲージは個別儀の製剤を含有し、、例えばバイアルまたはアンプ ル中に包装さ４また錠剤、カプセル剤および粉剤であることができる。単位剤形 はまたカプセル剤、ノノシゴ剤または錠剤そわ自体であることもできるか、また は４−第１は適当な数の、、：れらの包装された形態のいずれかであることがで きる。 実施例Ａ　−、−　Ｉに１式、前記各スキー・ノ、中に記載の数に相当するＮｏ ．とじてではな（て実施例１−４５（図および実験用で記載した化合物１．−４ ５に相当する）に説明されている最終生成物の前駆体まｔ，−（勾中間体を製造 する方法が示されている。 中間体実施例Ａ Ｎ−（（１−アダマンチルオキシ）カルボニル〕−（えーメチルーＤ１．Ｉーリ ブトノアン ０　℃で１＋４　ＮａＯＨ溶液（１０１１１４）中に溶解し，たＵ−、）エチル −ＤＣ−）リプトフノ・ン（２．　１８σ．１０１０モル）の溶液１５−Ｎａｌ ｌＣＯ．＋（０．　９２　９．１１ミリモル）つい′ｃ１、４〜ジオギリン（　 ｌＱｉｌ）中におけるｌ　アダ“マンチルフルオｌ−１１ホルメ−＃・（２，１ ８９．　１１″′．り什ル）の溶液を加えＩ−ｏこの８合物を０℃で１時間次に 室温で２４時間撹拌した。 ジオキサ“ンを真空中で除去し、水性相をエーテル（３０１［＃）　３回で抽出 した。水性相を氷中ｒ冷却し、酢酸エチル（３０１１１）ｒおおイツイテ硫酸水 素１−　ｊ−リウム溶液−ｐｐｌ＋２　＝−　３の酸性にした。さらに２回有機 すなわち酢酸エチル抽出を行ない、３４１機層を合一　シ、水（　３０．１）“ ｒ１５１．浄しついでＭｇＳ０４で乾燥した。酢酸エチルを真空中で除去して１ −アダマンチルオキシカルボニル−α−メチル−ＤＬ．−１〜リプトファン（１ ．　１５４　ｇ．　２９％）を白色固形物どして得、酢酸エチルから再結晶した 。融点２０６−２１８℃（　ＥｔＯＡｃ）　； ＩＲ　（フィルム）　１６８１ｃＦ＋−’　；ＮＭＲ　（ＣＤ，００）δ１．４ ３　（３！（、　Ｓ）、１．６８　（６１１．　ｂｒ．ｓ）、２、　δ３　（９ Ｈ，　ｂｒ．　ｓ）、３、３５　（２Ｈ，　ＡＢｑ　Ｊ　１４１１ｚ）、６．　 ９５−７．　５６（５１１．彌）。 中間体実施例Ｂ ２〜アダマンチルクロロポルメート 乾燥Ｃｆ１２Ｃ／’２（１５１１７り中に溶解ｌ，，た２−アダマンタノール（ ０．　９１２り、６ミリモル）の撹拌溶液にビス（トリクシｊ１」メブール）カ ルボネーＩ−　（０．　６５３　ｇ）　、乾燥Ｃ１１２Ｃ／！２（１０門ｌ）中 のピリジンを０℃で加Ｘ．．．　ｆ：　ｏ反応混合物を室温に加泥り．、ついで ２時間撹拌した。溶媒を１３０℃で真空中６，：おい下除去し、酢酸エチル（　 ３０ｍ／）中に取入れついで１０分間撹拌した。ピリジニウム塩酸塩６：順を濾 去し、溶媒を３０°Ｃ１゛真空中に４．５いで除去し・で油状物を得、そわを放 置（、、ｒ固化り，た（１．２９ｇ＝、１００％）。 ＩＲ　（フィルム）　１７７８ｃお−１；ＮＭＲ　（ＣＤ（Ｊ！ｓ）６１．５５ −１−６５　（２１１．ｍ）、１．　７０−１、８０（４１１。 ｍ）、１．８５−１．９５　（４Ｈ．　ｍ）、２．００−２−１０（２１’ｌ， 　ｍ）、２．１５−２．　２０（２Ｈ．　ｍ）、５．０２　（ｉｌｌ．　６，　 ！　３、３１１ｚ　ＣＨＯＣＯＣ／）、。 中間体実施例Ｃ Ｎ−［（２−アダマンデルオキシ）カルボニル〕・−σーメチルーＤｌーリブト ファンメチルエステル乾岑Ｔ訂（ｉｏＩｌ）中に溶解した２−アダマンチルクロ ロホルメ−１・（０．９６５ｇ　、　４．５ミリモル）の撹拌溶液に、乾燥ＴＩ ＩＦ（２０ｍ７）中に溶解したα−メチル−Ｄ−トリプトファンメチルエステル （０．９２８９　、４　Ｅリモル）の溶液を滴加し次に乾燥ＴＴＩＦ（２０ｍ／ ）中に溶解したトリエチルアミン（０．　８０８　ｑ、８ミリモル）の溶液を滴 加した。１５分後に反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去しついで溶離剤と して２％ｌｅｏｌ（　：　９８％ｃｎ，ｃｚ２を用いるカラムクロマトグラフィ ーにかりて欅記化合物（１、４２ｇ、８９％）をシロツブとして得た。 ＩＲ（フィルム）　１７４０−１６９５　ｂ、ｒ　ｃｍ−’；ＮＭＲ（ＣＤＣ１ ｓ）　６１．５０−１．６０　（２Ｂ、ｍ）、１．６７　（３Ｈ，ｓ）、１．７ ０−２．１０　（１２Ｈ，ｍ）、３．３８　（ＩＬ　ｄ、　Ｊ＝１４．５ｔｌｚ ）、３．５０−３．６０　（１１，ｂｒ、ｓ）、３．６８　（３Ｂ、ｓ）、４． ８６　（ＦＨ，ｂｒ、ｓ）、１１ｚ）、８．１８　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）。 中間体実施例Ｄ Ｎ−（（２−アダマンチルオキシ）カルボニル〕−α−メチルー〇−トリプトフ ァン 水性１．４−ジオキサン（１：　２）　（２０麿り中に溶解したＮ−（（２−ア ダマンチルオキシ）カルボニル〕−α−メチルーＤ−ｈリプトファンメチルエス テル（１，３６９，３，３ミリモル）の撹拌溶液に過剰のＬｉ０Ｈ（０，２１０ ９，５ミリモル）を加えついで室温で一夜撹拌した。溶媒を真空中で除去後残留 物を、溶離剤として５％ＭｅＯＴｌ　：　９５％Ｃｌ１２ＣＡ！２次に１０％Ｍ ｅＯＨ：　９０％ＣＨ２Ｃｌ２を用いてのクロマトグラフィーにかけて酸（０， ９５３Ｗ９．９０％）を白色固形物として得、ｎ−ヘキサンから結晶化させた。 融点２１０〜２１５°Ｃ（ＥｔＯ＾ｃ／ｎ−ヘキサン）； ＩＲ（フィルム）　１６８９ｃ＋＊−’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＤｚＯ）、δ１ ．３−２．２　（１４Ｂ、　ｍ）、１．７０　（３Ｈ。 ■）、３．２６　（１８，ｄ、　！　１３．５Ｈｚ）、３．６３　（ＩＨ，ｄ、 　１３．５Ｈｚ）：４．７７（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）、６．８５−７．６０　（５８ ，ｍ）。 中間体実施例Ｅ （±）−９■−フルオレン−９−イルメチル（１−（Ｉｔ（−インドール−３− イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）アミノ 〕エチル〕カルバメート 乾燥酢酸エチル（３５０１ＬＪ）中に溶解したＮ−［（９Ｂ−フルオレン−９− イルメチルオキシ）−カルボニル〕−α−メチルーＤＬ−トリプトファン（８， ８０９，２０ミリモル）の溶液にペンタフルオロフェノール（３，６８９，２０ ミリモル）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル （２５ｍＡ’）中に溶解したジシクロへキシルカルボジイミド（２０ミリモル） の溶液を滴加した。この溶液を０℃で１時間次に室温で４時間撹拌しついでそれ を４℃で一夜放置した。混合物を濾過し、沈殿を冷酢酸エチル（３０＋＋１りで 洗浄し、酢酸エチル（３１）ａ）中に溶解した２−フェネチルアミン（２，６６ ９，２２ミリモル）の溶液を滴加して濾液を合一した。混合物を室温で４８時間 撹拌させた。反応混合物を濾過し、残留物を冷酢酸エチル（２Ｘ　３０ｍＡりで 洗浄して標記化合物（３，７３ｑ、７５％）を得た。 濾液を合一し、溶媒を真空中で除去しついで再び酢酸エチル（５ｍｌ）中に取入 れて第２群の１．６７９　（１５％）を得た。９０％の全体は白色固形物として 得られた。融点１７９〜１８１℃（ＥｔＯＡｃ）　； ＩＲ（フィルム）　１７０８．１６５２　ｃｍ−’；７．２Ｈｚ）、３．２−３ ．３　（４８，ｍ）、４．１９　（１Ｂ、ｔ、１　６．７）１ｚ）、４．２５− ４．４０（２Ｈ，ｍ）、６．９−７．９（２０Ｈ，ｍ）、１０．８　（ＩＨ，ｓ ）。 中間体実施例Ｆ （±）−α−アミノ−α−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インド ール−３−プロパンアミド（±）−９■−フルオレン−９−イルメチル［１−（ ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−［（２− フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバメー）（１０９，１８，４ミリモル） をＤＭＦ中の２０％ピペリジン溶液（５０ｍＪ）に溶解し、室温で１２時間撹拌 した。溶媒を真空中で除去し、溶離剤としてｃｎ、ｃ１２、次に５％ＭｅＯＨ： ９５％ＣＨ２Ｃｆ２を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。標記 化合物を酢酸エチルから結晶化させた（　４．７３９．８０％）。融点１０６〜 １１Ｏ℃（ＥｔＯＡｃ）　；ＩＲ（フィルム）　１６４６　ｃｍ−’；ＮＭＲ（ ＣＤＣ１３）δ　１．３９　（３Ｈ，ｓ）、２．５６−２．７４　（２Ｈ，ｍ） 、８．３　（ＩＨ，Ｓ）； 元素分析（Ｃ２゜Ｈｚ３ＮｓＯ）、　Ｃ、Ｈ、Ｎ０中間体実施例Ｇ ９■−フルオレン−９−イルメチル−［２−（［１−（ヒドロキシメチル）−２ −フェニルエチルコアミノ）−１−（Ｉｌｌ−インドール−３−イルメチル）− １−メチル−２−オキソエチル〕カルバメート、（Ｓ　−（Ｒ”、Ｒ束）〕およ び［Ｒ−（Ｒ”、　Ｓ＊））異性体の混合物 乾燥酢酸エチル（２００＋＋Ａ’）中に溶解したＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９ −イルメトキシ）カルボニル〕−α−メチルーＤＬ−トリプトファン（１０９， ２２，７ミリモル）およびペンタフルオロフェノール（４，１８９，２２，７ミ リモル）の溶液を０℃において、酢酸エチル（２０ｍ１）中に溶解したジシクロ へキシルカルボジイミド（４，９９，２４ミリモル）の溶液で滴下処理した。こ れをそのままで室温に戻しついでさらに１時間撹拌した。次にこの混合物を、酢 酸エチル（１５寵ｌ）中に溶解したし一フェニルアラニノール（３，７７５９， ２５ミリモル）の溶液で滴下処理し、得られた混合物を１５時間撹拌させた。こ の混合物を濾過し、濾液を２Ｍクエン酸溶液、１ＭＮａＯＨ溶液、飽和ＮａＨＣ Ｏ３溶液ついで水で順次洗浄し次にＭｇＳＯ４で乾燥しそして真空中で濃縮して 油状物を得た。この油状物を、溶離剤として４％ＭｅＯＨ：　９６％ＣＨｚＣＩ ２を用いてのシリカゲルクロマトグラフィーに付して白色固形物としての標記化 合物（１１，７９，９０％）並びに２種のジアステレオ異性体の混合物を得た。 これら２種のジアステレオ異性体を溶離剤として１％１−ＰｒＯＨ：　９９％Ｃ ＨＣｌ、を用いてさらにクロマトグラフィー精製することにより分離して、等量 の純粋ジアステレオ異性体を白色無定形固形物として得た。 異性体Ｉ ［Ｒ−（Ｒ”、３本））　−９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル〔２−［［１− （ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル〕アミノ〕−１−（ＩＨ−インドー ル−３−・イルメチル）−１−メチル−２−−Ａギソエーチル〕カルバメート。 融点８９〜９３℃（ＣＨＣら）： ＩＲ（ＫＢｒ）　１６９６．１６５１　ｃｍ−’；ＮＭＲ（ＣＤＣＪ　ｓ　）δ １．３５　（３８，３）、２．７４　（２Ｈ，ｌ１１）、３．３０元素分析（Ｃ ３８Ｈ３５Ｎ３０４）、　ＣＳＨ、Ｎ　０異性体■ ［５−（Ｒゝ、　Ｒ’）］　−］９１１−フルオｌノン−９−イルメチル〔２− （（１，−（ビトロキシメチ′ル）−２−フエーニル−丁−チル〕アミノ］−１ −（ＩＨ〜インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カ ルバメート、融点８９−・９３℃（ＣＨＣ／１）： ＩＲ（ＫＲυ１７０３および１６４６　ｃｍ−’；ＮＭＲ（ＣＤＣ＃３）δ１． ５０　（３）１．　Ｓ）、２．７０　（２１１，ｄｑ、　ｆｉ　１４および８Ｈ ｚ）、３．２０　（２＋（、Ａｂｑ　Ｊ　１４．５Ｈｚ）、３．４１　（ｉｌｌ 、　ｄｄ。 ！１１５および５Ｈｚ）、３．６０　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　Ｈ，！５および３． ５１１ｚ）、４．１２　（２１１，ｍ）、４．３５　（２１１゜ｍ）、５、：３ ７　（Ｉ　ＩＩ　、　ｓ　）、６０Ｇ（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ　８１！ｚ、）　、６． ７５　（１０，ｃｌ、厚２　Ｈｚ　）、７．０８−／、　７７（１７Ｈ，ｍ）、 ８．０７　（ＩＩｌ、　Ｓ）：元素分析（Ｃ３，１１１３ｓＮ３０＋・０２５Ｈ ２０）　、　（：、Ｈ，Ｎ、、。 中間体実施例Ｈ （Ｒ）−）リシクＵＪ　（３，３，１３・７〕デス−２−イル（２−１：ｌ：２ 〜ヒドロキシ−２−フェニルエチルコアミノ：ｌ−１−（ＩＩ（−インドール− ３−イルメチル）−１−メチル−２−オキーソエチル〕カルバメート。 酢酸エチル（７ｍ４）中に溶解した２−アダマンチルオキシカルボニル−α−メ チル−〇−トリプトファン（０，０６０ｇ　、ｏ、　１５ミリモル）の溶液をジ シクロへキシルカルボジイミド（０，０３４９，０，１６５ミリモル）および１ −ヒドロギシベンゾトリアゾーヘル（０，０２２、、，０，１６３ミリモル）で 処理した。室温で２時間撹拌後に酢酸エチル（２＋Ｉ／？）中の２−アミノ−１ −フェニルユタノール（０，０２１ｇ、０．１５３ミリモル）を加え、反応混合 物をさらに２時間撹拌した。 次に＠温液を濾過し１．濾液を真空中で濃縮して無色ガム状物（０，１７５９） を得た。粗生成物を、溶離剤としで８０％ＥｔＯＡｅ：２０％　ｎ−ヘキサンを 用いてアルミナ上でクロマトグラフィーにかけて標紀化会物を若干不純な白色固 形物（０，０５８９，７４％）として得た。 １１？（フィルム）　３３３ｇ、２９２７．２８５５．１６９０および１６２２ ＮＭＲ（とりわけ）　（ＣＤＣＶ＊）　δ　１．５０−２．０５　（１７Ｈ，ｍ ）、３．１５−３．５５　（４Ｈ，ｍ）、３．７５　（ＩＩＬ　ｍ）、４．８５ 　（１）１．ｍ）、５、ｌＯおよび５．２０（それぞわ０．５Ｈ，ｓ）、６．５ ５　（ＩＨ，ｍ）、’７，００７．４０　（９■９ｍ）、７．６０　（１０，ｄ 、Ｊ　９１１ｚ）、８．１５　（Ｉｌｌ。 ２５）。 中間体実施例Ｉ （４−−−Ｔ、、　Ｉ・ロフｙニル）メチル（ｉＲ−（１α９２α７３β）］− ２−ｒ（クロロカルボ、−ル）オキシ）　１．７．７１−リメチルビシクロ（２ ，２，１：ｌヘプタン−３−アセ戸−１・（ＩＲ−（２−エニ／ド、３−、ｉニ ギソ：］−ニー１−　）ニドｏ４−シー４．７．７−１−リメチルビジク１コ〔 ２゜２．１〕ヘプタン−２−酢酸、１）　−”　Ｆ　”ベンジルエ、ステルを使 用−夕る以外はＯｊＪ記の中間体実施例Ｈに記載の手法に従って得ら）ｌ′また 。 ＩＲ（フィルム）１７７３および１７４１　ｃＦｌ−’；ＮＭＲｃｃｏｃ１３） ６０．８ｇ　（３１１，！□Ｎ）、０．８９　（３８，５）、１．０５（３ＩＩ 　、　ｓ　）　、、１．０６−１．１５　（ＩＨ，ｍ）、１．２５−１．４０　 （ＩＩＩ、　ｍ）、１、５０−１．８０　（３１Ｌ　ｍ）、２．４５　（ＩＨ， ｄｄ、Ｊ　？および１５　ｔｌ　ｚ　）、２．５５−２．８５　（２Ｈ，ｍ）、 ４．４１　（０１，ｄ、Ｊ　４１１ｚ）、５．２０　（２１！−５）、７．５０ 　（２！Ｉ、ｄ、８１１ｚ）、　８．２２　（２＋ｉ、ｄ、：’　８［１ｚ）。 実施例１ （±）ｉ＝リシクロ［３，３，１，２’−”ｌデス−１−イル（１−（ｉｌｌ− インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソー２−［（２−フェニ ルエチル）アミノ〕エチル〕カルバメート １．４−ジオキサン（４０ＩＩＩ中のＮ−［（＋・ジシクロ〔３，３，１，１３ ・７〕デス−１−イルオキシ）カルボニル〕−α〜メチル−ＤＬ−１−リブト・ ファン（１，０９，２，５ミリモル）の溶液に、１．４−ジオキサン（５ｍｌ） 中のペンタフルオロフェノール（０，４６５ｇ、　２．５　ミリモル）の溶液を 添加し、室温で１５分撹拌し、０℃に冷却し、１．４＝ジ号キザン（１０ｍ１） 中のジシクロへキシルカルボジイミド（０，５４７Ｑ、　２．６５　ミリ１そル ）の溶液を滴下して添加したｎ　＋−，れを２時間室温で撹拌した後、フェネチ ル７、ン（０，３３３り、２．７５ミリモル）を１回１゛添加した１つ混合物を ２４時間撹拌放Ｗ　Ｌ７た。。 反応混合物を濾過しｌ、：後に溶媒イ）真空トに除去し２、残存物を酢酸７ｆ〜 チル（３Ｑｍ／りに溶解回収し、１Ｍクエン酸溶液（２Ｘ　１０ａ（？）　ｌ、 飽和Ｎａ１ｌＣＤ、溶液（３Ｘ１０ｎ／）　、ＩＭＮ　ａ　０　！１溶液（２Ｘ 　１（ｈ／り、食塩水（２Ｘ　ＩＱｉｉ？）および水（２Ｘ　２０ｍ１）で洗浄 １．、　＊　、、有機相を闘［ＳＯ，で乾燥し、溶６ｊにを真空１・に蒸発さけ て白色固体（０゜６１７ａ、　４９％）を得た１゜川）　８４−８６°（１（Ｅ ｔＯＡｅ）　；Ｉ　Ｒ（フィル／−）１７００．１６００ｅｍ　１；ＮＭｌ？（ ＣＤ（１７３）。δｉ、５０（３＋（、ｓ）、１．６３（６０，ｂ［、Ｓ）、　 ２゜００−２、０５（６１１，ｍ）、　２．１４（３Ｂ、　ｂｒ、　ｓ）、２． ６６（Ｉｌｌ、ｔ、Ｊ　７．２Ｈｚ）。 ２．６７（１■、ｔ、Ｊ　６．９Ｈｚ）、３．１９（ＩＩｌ、ｄ、Ｊ　１４．５ Ｈｚ）、３．４−３．５０（３１１，ｍ）、　４．９３（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、６ ．３０（ＩＨ９ｂｒ、ｓ）、　６．９８−７．６０（１０１’１．ｍ）、　８． ２４（１１１゜ｂｒ、ｓ）。 実施例２ （±）−トランス−２−クロロシクロヘギシル［１−（ＩＨ−インド・−ルー３ −イルメチル）−１−メチル−２−オキソー２−［（２−フェニルエチル）アミ ノ］エチル〕カルバメー　１＝ 室温で無水ＴＩＩＦ（５ｍ□ｌ）中のｌ・ランス（モ）−２−クロロシクロへギ ンルクロロホルメーｈ　（０，１Ｇ９．０．７５ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＨ Ｆ（５，６）中のα−メチル−吐−トリブトフィルフェネチルアミド（０，２３ ９，０，７ミリモル）の溶液、次いでＴＨＦ（５ｍｌ）中トリエチルアミン（０ ，０７９，０，７ミリモル）の溶液を滴下添加した。薄層クロマトグラフィー分 析によれば３０分後に反応は終了した。溶媒を真空下に除去し、残存物を酢酸エ チル（３（ｂ４）中に溶解回収し、１Ｍクエン酸水溶液（２Ｘ　２（ｂ／）　、 飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２Ｘ２０ｍＡり　、Ｉ　Ｍ　ＮａＯＨ溶液（２０８／） および水（４Ｘ２０ｍＡ’）で順次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し濾過 した。 真空蒸留により溶媒を除去し、エーテル−ヘキサンから結晶化させた白色固体と して標題化合物（０，２７３９，８１％）を得た。 ｆｆ１ｐ６９−７８℃（エーテル−ヘキサン）；ＩＲ（フィルム）　１７０９お よび１６５６ｃｍ−’；ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’　ｓ　）δ１．２−１．４（３Ｈ， ｎ）、　１．５４（３８，ｓ）、１．６−１．８（３Ｈ。 Ｉｎ）、　２．０３−２．２３（２Ｈ，ｍ）、　２．６３−２．６９（２８，ｍ ）、　３．２−３．５（４１゜ｍ）、　３．７２−３．７９（１８，ｍ）、　４ ．６７−４．７３（ＩＨ，ｍ）、　５．２３（ＩＨ，ｂｒ。 ｓ）、　６．１−６．２（ＩＬｍ）、　７．０−７．６（１０１（、ｍ）、　８ ．０８（１）１．ｂｒ、ｓ）；分析値（ＣｚｙＨ３□Ｎ３０３Ｃ１）、　Ｃ、Ｈ 、Ｃ１，Ｎ０実施例３ （±）−トランス−２−クロロシクロヘキシルＣ２−（［１−（ヒドロキシメチ ル）−２−フェニルエチルコアミノ〕−１−（１８−インドール−３−イルメチ ル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバメート（Ｄ−トリプトファン残基 ；Ｌ−フェニルアラニン残基）室温で無水ＴＨＦ（１０＋＋１）中の（±）−ト ランス−２−クロロシクロへキシルクロロホルメート（１，９４９，９，１ミリ モル）の撹拌溶液にＴＴＩＦ（２０ｍｌ）中α−メチル−Ｄ−）リプトファンー Ｌ−フェニルアラニノール（２，９９，８，３ミリモル）の溶液、次いでＴＨＦ 　（１０＋＋／）中トリエチルアミン（９，９２９，９，１ミリモル）の溶液を 滴下添加した。薄層クロマトグラフィーによれば反応は３０分後に終了した。反 応混合物を濾過し溶媒を真空下に除去した。溶離剤としてＣＬＣ４ｌ’２次いで ４％ＭｅＯＩＩ　：　９３％Ｃｌ　ｚｃｌ　２を用いてシリカ上のクロマトグラ フィーにより残存物を精製した。酢酸エチルからの再結晶により白色針状物とし て生成物（３，１９゜７３％）を得た。 ｍｐ　１１７−１２７℃（ＥｔＯＡＣ）　：ＩＲ（フィルム’＞　１６９９およ び１６００ｃｍ−’　；ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）δ１．２０−１．４５（３Ｈ，ｍ ）、　１．３２（３Ｂ、ｓ）、　１．４０（３Ｈ。 ｓ）、　１．７０−１．８０（３Ｈ，ａ＋）、　２．０９−２．２５（２Ｈ，ｍ ）、　２．６７−２．８３（２ＬＩ１１）；　３．２８−３．５２（３Ｈ，ｍ） ；　３．６８−３．８３（２Ｈ，ｍ）、　４．１０−４．３０（ＩＨ。 ｍ）、　４．６８−４．８０（Ｉｎ、ｍ）、　５．９７（ＩＬｓ）、　６．０８ （１Ｂ、ｓ）、　６．０９（ｌｌ’ｌ、ｄ、Ｊ　７．９Ｈｚ）、６．１９（ＩＬ ｄ、Ｊ　７．６Ｈｚ）、６．９１−７．６０（ＩＯＨ。 ｍ）、　８．０８（１Ｂ、ｍ）； 分析値（ＣｚａＨｓ４ＮｓＯａＣ４・０．２５Ｈ！Ｏ）、　Ｃ，Ｈ，Ｎ、　Ｃｉ ０実施例４ ２−　（［２−（［（２−クロロシクロヘキシル）オキシ〕−カルボニル〕アミ ノ）−３−（１１１−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソブロビ ル〕アミノ〕−３−フェニルプロピルブタンジオエート乾燥酢酸エチル（５０ｍ １’）中の２−クロロシクロヘキシル［２−［（１−（ヒドロキシメチル）−２ −フェニルエチルコアミノ１ｌ−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１− メチル−２−オキソエチル〕カルバメート（１，３９，２，５４ミリモル）、無 水コハク酸（０，２５４９，２，５４ミリモル）および４−Ｎ、Ｎ−ジメチルア ミノピリジン（０，６２９，５，０８ミリモル）の溶液を１８時間還流した。次 に反応混合物を１Ｍクエン酸溶液、次いで水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。 真空下に濃縮して油状物を得て、これを溶離剤として１０％Ｍｅａｎ　：　９０ ％ＣＨ，ＣＩ、を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、不定形の固 体として標題化合物（０，８６９，５５％）を得た。 ｍｐ　７５℃（ＥｔＯＡｃ　−ヘキサン）：ＴＲ（フィルム）３３７０．１７２ ３および１６５９ｃａ＋−’　；ＮＭＲ（ＣＤＣＡ！３）δ１．３０（３８，ｍ ）、　１．４５（１，５Ｈ，ｓ）、　１．５８（１，５Ｈ。 ｓ）、　１．６６（３Ｈ，ｍ）、　２．１６（２Ｈ，ｍ）、　２．６０（５Ｈ， ｍ）、　２．７９（ＩＨ，ｄｄ。 ジ１１および６Ｈｚ）、　３．２８（２８，Ａｂｑ、　ｈ−１４，５Ｈｚ）、３ ．８５（３Ｈ。 ｍ）、　４．４５（１１，ｌ１１）、　４．７０（ＩＨ，ｍ）、　５．４５（１ １，ｂｒ、ｓ）、　６．５（ＩＨ。 ｍ）、　６．９０−７．７０（１０Ｂ、ｍ）、　８．３７（０，５Ｈ，ｓ）およ び８．４９（０，５１５）。 分析値ＣＣ５２ＨｓｓＮｓＣｈＣ１）、　Ｃ、Ｈ、Ｎ　、　ＣＩ。 実施例５ ［Ｒ−（Ｒ”、８本）　：ｌ　−Ｎ−［１’−（ヒドロキシメチル）−２−フェ ニルエチル］−α−メチル−α−〔（トリシクロ（３，３，１，１３・７〕デス −１−イルアセチル）−アミノコ−１Ｈ−インドールー３−プロピンアミド０℃ の乾燥ＴＨＦ（５０ｍ４）中のα−メチル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−フェニル アラニノール（１９，２，８５ミリモル）および４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピ リジン（０，３５９，２，８７ミリモル）の溶液を撹拌しながら、１−アダマン チルアセチルクロリド（０，６０５９，２，８５ミリモル）の溶液を滴下して処 理した。即座に沈殿が生じた。ＴＬＣおよびＩＲスペクトル分析により全出発物 質が消費されたことが示されるまで反応混合物を放置した。最後ＴＬＣでは３つ のスポットがみとめられた（１０％ＭｅＯＨ：　９０％ＣＨｚＣ１ｚ）　。反応 混合物を１Ｍクエン酸溶液で洗浄し酢酸エチル中に抽出した。次に有機相を水で 洗浄し、１１ｇ５０４で乾燥した。真空下に濃縮して得られたシロップ状物（１ ，７９）を溶離剤として２％ＭｅＯｆｌ　：　９０％ＣＩ、ＣＡ’２を用いたシ リカ上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて白 色固体として標題化合物（１，３５ｇ、　９０％）を得た。 ｍｐ　９０−９４℃（ＥｔＯＡｃ　−ヘキサン）；ＩＲ（ＫＢｒ）　３３０４お よび１６５２ｃｍ−’　；ＮＭＲ（ＣＤＣＡ！ｓ）δ１．４８（９１，ｍ）、　 １．５９（６Ｈ，ｌ）、　１．７６（２Ｈ，Ｑ、！１３Ｈｚ）、　１．９（３Ｈ ，ｍ）、　２．７４（２８，ｄ、Ｊ　７Ｈｚ）、　３．２１（１Ｂ、半＾ｅｑ！ 　１４．５Ｈｚ）、３．３０（１８，６，Ｊ　６Ｈｚ）、３．４０（９１８，半 ＾Ｂｑ、　！１４．５Ｈｚ）、　３．４５（ＬＨ，ｍ）、　３．７０（ＩＨ，ｍ ）、　４．１６（ＩＬｍ）、　５．９１び８．５４（ＩＨ，ｓ）　： 分析値（Ｃ３１■１＜＋Ｎ３０３・０．２５Ｈ２０）、　Ｃ、Ｈ、Ｎ　。 実施例６ （」二）−トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デス−２−イル〔１−（１０− インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソー２−［（２−フェニ ルエヂル）アミノ］−エチル〕カルバメー　１・ ２−アダマンチルクロロホルメートを用いた外は実施例２の方法と同様に行なっ た。生成物はＣＣｌ４−ヘキサジから固体として得られた（０．３８５９．７７ ％）６゜ｍｐ　（非結晶性）　７９−８５℃； ＩＲ（フィルム＞　１７０１および１６５６ｃＩＲ−’　；ＮＭＲ（ＣＤＣ１３ ）６１．５−１．６（２Ｈ，＋ｎ）、１．５４（３８，８）。１．７−２．０（ １２Ｈ，ｍ）、２．６（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　７）１ｚ）、３．２６（１Ｂ、　ｄ、 　１　１４．５１１ｚ）、３、４０−３．５０（３Ｂ９ｍ）、４．７９（ＩＨ， ｂｒ、　ｓ）。５．１５（ＩＨ，ｂｒ、　ｓ）。 ６、２０（ｉｎ、　ｔ）、６．９５−７．１１（１０１＋、　ｍ）、　８゜０８ （ＩＨ，ｓ）　；分析値（Ｃ３１Ｈ３７Ｎ３０３）　、　Ｃ，■、　Ｎ。 実施例′７ （立）−エンド−１，７，７−ドリメチルビシクｒｊ［２，２，ｌ：ｌヘプト− ２−イル−〔１・　（１１トーイニノドー　ル−！１−イルメチール）−１−メ チル−２−オキソ−２−［（２−プエニルユ、チル）アミノ〕エチル〕−カルバ メート■−（Ｓ）−２〜エンドボロニルクロＩＴ＋ポルメー　１−を用（、）だ 外は実施例２の方法と同様に行な−）だ。粗製の残存物を７溶離剤としてＣＨＣ ｆｆ、、を用いたノリカー１ｒ、のりｌノー、？′トグラノイ−に付して、無色 の泡状物として！■成物（０，４４３２７８８％）を得た。 ｍｐ（非結晶性）　６５−６９℃： ＩＲ（Ｔ／（ルム）　３３２７．１７０２および１６５８ｅｉ−’　；ＮＭＲ（ ＣＤ（Ｖｓ）６０．８１（３ｔｌ、　ｓ）。０．８５（３１１，５）、０．８９ （３Ｈ，ｓ）。 ０．９６−１．０２（１！＋、ｍ）、１．１１−１．３０（３Ｈ，ｍ）。１．５ ４（１，５Ｈ，ｓ）。 １、５４（１５Ｉ（、ｓ）、１．６５−１．８２（２１１，ｍ）、２．３２（ｌ ｔｌ、　ｌ１１）、２．６５（２Ｈ。 ｔ、　Ｊ　７Ｈｚ）、　３．２５（１０，半ＡＢＱ、！　１４．５Ｉ（Ｚ）、　 ３．３９−３．４９（３Ｈ，ｍ）。 ４．８４（１０，ｍ）、５．２１（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、Ｇ。１４（ＩＨ，ｂｒ、 ｓ）、６．９５（ＩＨ。 実施例８ （−’、：）−一エキソー１．７．７−１−リメチルビシクロ［２，２，１：ｌ ヘプト−２−イル−（１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−−メチ ル−２−オギソー２−［（２−７エールエチル）アミノ〕Ｌチル］−力ルバメー ト（ゴー）・−エキツボ１′１ニルクロロホルメ・−１−を用いた４は実施例２ の方法と同様に行なった。３粗梨の残存物を、溶離剤としてＣ旧：１３を用いた シリカ」−４のクロマトグラフィーに付して、淡黄色の泡状物として標題生成物 （０，２９４ｇ。 ５９％）を得た。 ｍｐ（非結晶性）６１−６５°Ｃ： ｆＲ（フィルム）　１７０Ｅｉおよび１６５８ｃｎ＋−’　；ＮＭＲ（ＣＤＣ７ ′、ｌ）δ０７ト１．３０（１３１＋、ｍ）、　ｌ、４５−４．８２（６Ｈ，１ ｉｔ）。 ２、６３（２１ｉ、　ｍ’）、３．２３（ＩＩｌ、半ΔＢｑ、Ｊ　１４．５ｔｌ ｚ）、３．３５−３．５２（３１１゜ｕ＋）、　４．５６（ＩＩｌ、　ｍ）。５ ．１８（０，５Ｈ，！、）、　５．２５（０，５１Ｌ　ｓ）、６．１６（ｌｉｉ 、ｍ）、６．９５（ｌｔｉ、ｄ、Ｊ　２）Ｉｚ）、６．９９−７．２５（７ｔｉ 、ｍ）、７．３４（ＩＨ１実施例９ （１−）−エキソ・−ビシクロ（２，２，１）Ｉ＼−ノ

【・−２−・イル〔１− （ｌＩｌ−１’ンド−ル−３＝・イルメチル）−１−メチル−２〜オキソ−２− （（２−ソテーニルエチル）７”：、ノ］上グル〕　カルバゴー　Ｉ・ （±）−エヤソノルボマ」ニルク【目ｊホルメ−１・を用いたり■は実施例の方 法と同様に行な−〕だ、３粗習の残存物を、溶離剤とじて０１１□Ｃ１２次いで ２％１１（・Ｏｆｌ　：　９ｇ％〔１１□Ｃｌ、を用いたシリカ」二のり「ｊ７ トグラフイー（３付Ｌ　−ｃ　、無色泡状物として標題化合物（０，３４６２， ７５％）を得た１、ｍｐ（非結晶性）７４−７８℃。 Ｉ　Ｒ（フィルム’）　３３４ｉ、１７０３および１６５６ｃｍ−’。 ＮＭＲ（ＣＤ（Ｖｓ）δ１．０６−１．１６（３１１，ｍ）、１．３３−１．５ １（３Ｈ，ｍ）。 １．５３（１，５１１，ｓ）、　１．５４（１，５１＋、ｓ）、　１．６５−１ ．７０（２１１，ｍ）。２２４（２１−１，ｂｒ、　ｓ）。２．６５（２Ｈ，ｍ ）、３．２１（ＩＩｌ、半Ａｌ３Ｑ　Ｊ　１４．５Ｈｚ）。 分析値（Ｃ２ａＨａ３ＮｓＯｚ・０．２５Ｈ２０）　−Ｃ３Ｈ，Ｎ０実施例】０ （±）−エンド−ビシクロ［２，２，１３ヘプト−２イル〔１−（ＩＩｌ−イン ドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−［（２−フエ；、ル エチル）アミノ〕エチル］カルバメ−１・ （引＝）−エンド、ノルボロニルク「−＋ロホルメー　１・を用いた仝）、は実 施例２の方法と同様に行なった０、粗製の残存物を、溶離剤とり、　’ｒ　５０ ％ＥｔＯＡｃ　：　５０％１１−へキザ７．　ｙ、２用いｌ、−シリカＬのりｆ ：ｉ７トグラフイーに付して、無色泡状物とし７で標題化音物（０，３１８ｐ、 　６９％）を得た１、１ηｐ（非結晶性）６２−６８°Ｃ： ＩＲ（ノイルム）　３３２５．１７０３および１６．５４ｃｍ−’　；ＮＭＲ（ ＣＤＣＩ２３）６１１．９４（ｌｌｉ、ｍ）、ｉ、　＋９−４．４０（４１１， ＋１）、１．４８−１、、７２（５１１，ｔｏ）、ｌ。９５（ＩＨ，ｍ）。２． １９（ＩＩＩ、　ｂｉ＼ｓ）、　２．４３（Ｉｌｌ。 ｂｒ、　ｓ）、２．６５（２４！。ｔ、、Ｔ　７ｔｌｚ）、３．２３（１１１、 ’＃ＡＢｑ　Ｊ　１４．５Ｈｚ）。 ３、　、”：１９−３．４８（３１１，ＩＩｌ）、４．８８（ＩＨ，ｍ）、　５ ．１７（０，５Ｈ８Ｓ）、５４２１（ＬＨ，ｓ）；分析値（Ｃ２ａｌｌｓｓＪＯ ３Ｊ。７５Ｂ２０）　、Ｃ，Ｈ，Ｎｃ、実施例１１ ２゜Ｆｌ−メタノ−１１１−インデン−７−イル［２−［［：１−（ｌニトロキ シメチル）−２−フェニルＬチル］アミノ〕−１−（１１１−−インドール−３ −イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバメー　１・４−プロト アダマンチルクロロホルメートを用いた舛は実施例３の方法と同様に合成を行な った。生成物を、溶離剤として４％ＭｅＯＨ：　９６％Ｃ１１２Ｃ７＋２を用い たシリカ−」−のクロマトグラフィーに付し、白色不定形固体および２つのジア ステレオ異性体（プロトアダマンタン；Ｄ−トリブトファン残基について）の混 合物として標題化合物（８０％）を得た。 ｍｐ　９０−９２℃（ＥｔＯ＾ｃ−ヘキサン）；ＩＲ（フィルム）　３３１８． １６９１および１６６２ｃｍ−’　；ＮＭＲ（ＣＤＣら）δ１．３４（１，５Ｈ ，ｓ）、　１．３６（１，５Ｈ，ｓ）、　１．３−２．５（１４■、ｍ）、　２ ．７４−２．７８（２■、ａ＋）、　３．１３（１１，ｂｒ、ｓ）、　３．４３ （ＬＨ。 ８Ｈｚ）、　７．５４（ＩＨ，ｄ、Ｊ　８Ｈｚ）および８．５１（１Ｂ、　ｂｒ 、　ｓ）　：分析値（Ｃ３２０口Ｎ３０４）、　Ｃ，Ｈ，Ｎ０実施例１２ ２−（３−１８−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［（［（オクタヒ ドロ−２，５−メタノ−ＩＨ−インデン−７−イル）オキシ〕カルボニル〕アミ ノ〕−１−オキソプロピル〕−３−フェニルプロピルブタンジオエート実施例１ １のアルコールを用いた外は実施例４と同様にして合成を行なった。生成物は、 溶離剤として２％ＭｅＯＨ：　９８％ＣＨＣｌ５を用いたシリカ上のクロマトグ ラフィーに付して白色不定形固体（８０％）および２つのジアステレオ異性体（ プロトアダマンクンについて）の混合物を得た。 ＋＋１ｐ５６−５７℃（ＥｔＯ＾（−ヘキサン）：ＩＲ（フィルム’Ｉ　１７２ ４および１６５９ｃｍ＋−’　；ＮＭＲ（ＣＤＣ４，）δ１．２５−２．５０（ １７Ｈ，ｍ）、　２．５９（６Ｈ，ｍ）、　３．２５（２Ｂ、２ｘＡＢｑ、Ｊ　 １４．５１’ｌｚ）、　３．９１（２Ｈ，ｍ）、　５．５１（１１Ｔ、ｂｒ）、 　６．６２（１１（、ｌ１１）、６．９２−７．５７（１０１１，ｍ）、８．６ ５（ＩＬｂｒ、ｓ）および９．０４（１Ｂ、　ｂｒ）　； 分析値（ＣｓｓＨ４ｓＮｓＯｙ・１．２５ＨｔＯ）　、　Ｃ，Ｈ，Ｎ。 実施例１３ （Ｒ）−）リシツク（３，３，１，１”・７〕デス−１−イル−〔１−（Ｉｎ− インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−［（２−フェニ ルエチル）アミノ〕エチル〕カルバメート ２−アダマンチルオキシカルボニル−α−メチル−Ｄ−トリプトファンを用いた 外は実施例１と同様にして合成を行なった。生成物は、溶離剤として４％１ｌｅ ＯＨ：　９６％ＣＨ，（Ｊ、を用いたシリカ上のクロマトグラフィーに付し、白 色固体として標題化合物（０，１３９，２６％）を得た。 ｍｐ　８２−８８℃ＣＣＨＣら一ヘキサン）；ＩＲ（フィルム）１６９９および １６５９ｃｍ−’　；５．１５（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）、　６．１７（ＩＨ，ｂｒ、 ｓ）、　６．９５−７．６０（１０Ｂ、ａ）および８．０５（１Ｂ、　ｂｒ、　 ｓ）　；分析値（Ｃｓ＋Ｈｓ７ＮｓＯｓ・０．２５Ｈ１０）、　Ｃ，Ｈ，Ｎ。 実施例１４ （±）−トランス−２−クロロシクロへキシル−〔２−［（１−（ヒドロキシメ チル）−２−フェニルエチルコアミノ’ｌ−１−（１Ｂ−インドール−３−イル メチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕−力ルバメートα−メチル−Ｌ−ト リプトファン−Ｌ−フェニルアラニノールを用いた外は実施例３と同様にして合 成を行なった。生成物を、溶離剤として４％ＭｅＯＨ：　９６％ＣＨ，ＣＩ、を 用いたシリカ上のクロマトグラフィーに付し、無色泡状物として標題化合物（０ ，６０％）を得た。 吋（非結晶性）　８２−８６℃； ＩＲ（フィルム）３４０２．１７０３および１６５７ｃｍ−’　；Ｐｉ）ＩＲ（ ＣＤＣ４ｓ）δ１．３２（３１１，ｍ）、　１．５４（１，５Ｈ，ｓ）、　１． ５７（１，５）１゜ｓ）、　１．５８−１．７５（４Ｈ，ｍ）、　２．０４（１ １，ｍ）、　２．２０（ｌｌ’ｌ、ａ＋）、　２．６６（２Ｈ，ｍ）、３．１５ （Ｉｎ、半へＢＱ、！　１４．５Ｈ２）、３．２６（１１，半ＡＢｑ、　！１４ ．５Ｈｚ）、　３．４５（ＩＨ，ｄｄ４６および１１Ｈｚ）、　３．６０（０， ５Ｈ，ｍ）。 ３．７５（１，５Ｈ，ｍ）、　４．０５（０，５Ｈ，ａ＋）、　４．１７（０， ５Ｈ，ｍ）、　４．７０（ＩＨ。 ｍ）、　５．２７（０，５Ｈ，ｓ）、　５．２９（０，５Ｈ，ｓ）、　６．１２ （ＩＬｍ）、　６．８８（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ　２）１ｚ）、　６．９２（０，５ Ｈ，ｄ、Ｊ　２１１ｚ）、　７．０８−７．２８（７Ｈ。 ｍ）、７．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ　８Ｈｚ）、７．５７（ＩＨ，ｄ、Ｊ　ＩＨｌｚ ）および８．１３（ＩＨ，ｂｒ、　ｓ）　； 分析値（ＣｚｓＨｓＪｓ０４Ｃ１’）　、　Ｃ，Ｈ，Ｎ、　Ｃ１０実施例１５ （Ｒ−（Ｒ富、Ｓ”））　−トリシクロ［３，３，１，１３・７］デス−２−イ ル−Ｃ２−（［１−（ヒドロキシ−メチル）−２−フェニルエチルコアミノ］− １−（Ｉｆｔ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル 〕カルバメート 工程１ 実施例Ｇの方法に従って、ＦｌｌＯＣ−α−メチル−〇−）リプトフィルーし一 フェニルアラニノール（７ｑ、　１２．２ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中の ピペリジン２０％溶液に溶解し、室温で１２時間撹拌放置した。次に溶媒を蒸発 させ、残存物を溶離剤としてＣＨｘＣ１ｚ次いで４％１ｉｅＱＨ：　９５％ＣＴ Ｉ、（Ｊ！２を用いたシリカ上のクロマトグラフィーに付し、無色泡状物として 生成物（４９，９５％）を得た。 ＩＲ（フィルム）　３３０５および１６４６ｃ＋ｓ−’　；Ｓ）。 工程２ 無水ＴＨＦ（２０ｇｊ’）中のび一メチルーＤ−トリプトフィルーし一フェニル アラニノール（０，５９，１，４２ミリモル）および４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ ノピリジン（０，２ｇ、　１．６４ミリモル）の溶液に、室温で無水ＴＨＦ（２ ０ｍｌ）中の２−アダマンチルクロロホルメート（１，４ミリモル）の溶液を滴 下して処理した。反応はＩＲスペクトル分析でモニターした。 終了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍクエン酸溶液、次いで水で洗浄 した。乾燥（ＭｇＳＯ４）有機相を蒸発乾固させ、溶離剤として２％ＭｅＯト９ ８％ｉ、Ｃｊ！２を用いたシリカ上のクロマトグラフィーに付した。これにより 所望の化合物が得られた（６５％、不純物とじて２０％力−ボネー　１・を伴な う。注記：酸により不安定なつ１ノタンの一部はクロマトグラフィーの際に中性 の固定相が必要ｅある。） ｍｐ　９６−１００℃（ＥｔＯＡｅ　−ヘキサジ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）　３３１６．１６９５および１６５８ｃｍ−’　；ＮＭＲ（ＣＤ 、ＯＤ）δＬ　２８（３１，８）、１．５５（２ｒ（、Ｎ）、１．６８−２．０ ６１）ｒ、ｓ）および６．８−７．５（１０１１，ｍ）　；分析値（Ｃｓ２１！ ３ｏＮｓＯ＜）、　Ｃ、Ｈ、Ｎ　。 実施例１Ｇ ［Ｒ−（Ｒ京、Ｓ”）：ｌ−２−［［３−（１１１−インドール−３−イル）− ２−メチル−１−オキソ−２−（［（）リシクロ（３，３，１，１３・７〕デス −・２−イルオキシ）カルボニル〕アミノＪ−プロピル〕アミノ〕−３−フエ、 ：′ルブロビルブタンジオｊ′、−１一 実施例４の変換について記載（２，た方法（；従って、実施例１５の生りふ物か ら十記化合物を調製した。！土成物は単一のノアステ１／オ異性体とじて単離さ れ、溶離剤とし°Ｃ５０％Ｍｅ０１１　：　５０％水、次い’Ｔ’７ｊｉ％Ｍｅ ＯＩＩ　：　２５％水を用いた逆相ソリ力固定相上のクロマトグラフィーに付し 、白色不定形固体（９８％収率）を得た。 ｍｌｌ　６６−６９’Ｃ（１１ｅ０１１−！１２０）　、ＩＲ（フィルム）１７ １８および１６６０ｃｍＨｌｌ−１：ＮＭＲ（ＣＤ（：ｆｓ）δ１．５４（５Ｈ ，ｍ）。　１．７０−２．００（１２１（。ｍ）。　２６２（４Ｈ，Ｓ）、　２ ．７６（２１’（、ΔＢｘ、Ｊ　１３および１３．５１１ｚ）、　３．３３（２ ［’［、ＡＢＱ。 Ｊ　１４．５Ｈｚ）。３．９０（２Ｈ，ｍ）。４．３５（１１１，ｍ）、４．８ ８（Ｉｌｌ、ｂｒ、ｓ）。 分析値（Ｃ３６１１２３Ｎ３０７）、　Ｃ、Ｈ、Ｎ　。 実施例１７ ２−（（３−（１）１−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２ −（（（）リシクＩ’　−［３，３，１，Ｉｓ・７］デス−２−イルオキシ）カ ルポール〕アミノ〕プ「】ビルコアミノ）−１−フェニルエチルブタンジオエー ト酢酸エチル（１０，／ｌ’）中の実施例Ｈのフルニ】−ル（０，０５ｇ９゜０ ．１１３１：リモル）の溶液を２４時間無水−】ハク酸（０，０１３り。 ０．１３ミリモル）および４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０，０２ｂ＋ 。０．２２ミリモル）とともに還流１２．た１１次に反応混へ物を１Ｍクエン酸 溶液で洗浄し２．４１機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。真空下Ｉ：溶媒を蒸発させ 、得られた無色のガフ１状物（０，１３９）を、溶離剤として１０％ＬｌｅＯＩ Ｉ：旧）％ＣＨ２Ｃｌ２、次いで２０％）ＩｅＯＨ：　８０％Ｃ１ｌ、Ｃ７！２ を用いたシリノＪ上のクロマ１−グラフィー・にイ号

【、７、非結晶性白色固体 （０，０２１ｇ、　３０％）ｔ５よび２つのシアステｌｚオ異性体の混合物とし ての標題化合物を得た。 ｍｐ　９４−４００℃　（ＭｅＯＩトＣＪ（ｊ！２）　：ＩＲ（フィルム）３３ ５２．２９１Ｌ２８５５．１７２２および１６６５ｃｍ−’　；ＮＭＲ（ＣＤＣ ら）６１．４５−２．１０（１７Ｈ，ｍ）。　２．６０（４Ｈ，ｈｒ、ｓ）。 ３、１５−３．５０（４１１，ｍ）、３．８５（１１１１，ｂｒ、　ｍ）、４． ９０（ＩＨ，２１］ｒ、　ｓ１５、６０（０，５１（、ｓ）。５．００（０，５ １！、ｓ）、６．９５−７．６０（１０１１，ｍ）　：分析値（ＣｐｓｔＬａ＋ Ｎ３（，１７・１．２５１１２０）　、　Ｃ，Ｈ，Ｎ、、実施例１８ σ−（［［（７，７−シメチルー２−オキソビシクロ（２，７，１’ｌ−ヘプト ・・１−イル）−メチル〕スルホニル」アミノ〕−Ｎ・〜〔１−（ヒドロキシメ チル）−２−フ丁ニルーＩチル〕−α−メチル−Ｉｌ＋−インドール−３−ゾロ パンアミド−（Ｔｒｐ中心Ｒ０）５．ニルア゛ラニル中心Ｓ）無水ＴＩＩＦ　（ ２０＋＝／り中の実施例１５の工ｈｉ１の遊離塩基（０，３２２９，０，９２ミ リモル）および４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０，２５ｖ、２ミリモル ）の溶液を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の１０−（＋）〜カンフアルスルホニルクロ リド（０，２３ｇ。 ０、９２　Ｅリモル）の溶液を滴トして処理した。反応混合物を４時間室温で撹 拌放置した後、水で反応停＋）：　［−、た。反応混合物を酢酸エチルで希釈し 、飽和Ｎａ１ｌＣＯ３溶液、水、１Ｍクエン酸溶液、そして水で順次洗浄した。 乾燥（ＭｇＳＯａ）有機相を真空下に蒸発さゼ残存物を、溶離剤としで２％１ｅ ＯＨ：　９８％Ｃｌ２ＣＮ２次いで４％１ｌｅ０１１　：　９６％ＣＨ２Ｃ，１ ２を用いたシリ力士のクロマ１−グラフィーに付し、泡状物として標題化合物を 得た。不定形の固体がＥｔＯＡｃ−ヘキサジから得られた（　０．４ｇ、　７０ ％）。 ｍｐ　８１−８５℃（ＥｔＯＡｅ−ヘキづン）。 ＩＲ（ＫＢｒ）　３２５Ｇ、１７４２．１６７２．１３５９および１１７０ｃｍ −’　；Ｎ１１Ｒ（ＣＤＣ７！３）δ０．７５（３１１，ｓ）、　１゜０Ｘ（３ １１，ｓ）、　１．２８（ＩＩ（、ｍ）。 １、４８（１１（。ｍ）、ｉ、６４−１．９９（７１１，ｍ）、２．２４（ＩＩ Ｉ、ｂｒ、ｓ）。　２．２９（Ｉｌｌ、　ｔ−＞ｒ、　ｓ）、２．５７（ｉｌｌ 、　ｍｌ　２．７６および３．３３（２１（、八”ｑ’：ｊｌ・１．５１［ｚｌ 　３．４０（２１（、ｍ）、３．３９（ＩＩｌ、　ｍ）、４．１０（２Ｈ，ｍ） 、５，８０９．６０（ｉｎ。！、；）。 実施例１９ （Ｒ−（Ｒ’、　Ｓ’））・−４−［（２−（（３−（ＩＩＬ−イン１乙−ルー ３〜イル）・２−メチル−１−オキソー２−ｒ（（トリシク０　（３，３，１， １”・′〕デスー２−イルオキシ）カルボ丁フル〕アミノＪ−プロピル〕アミノ ］−３・−フェニルプロピル〕　！ミノ＞、４・〜オキソブタン酸工程１ 無水ピリジン（９＋ｄ）中のす一ブヂルＡキンカルボニルー１−７−フォールア ラニーノール（２，０４３り。８．１４ミリモル）の冷却（氷水バス）溶液を、 撹拌しなからｐ　−１−ルエンスルホニルクロリド（１，６ｇ。８８１４ミリモ ル）で処理した。 、−のρ合物を、４℃で一夜放置した後、氷水（６００ｍｆｆ）中に注ぎ込んだ 。形成した固体を濾過し、氷冷水、次いで１１−ヘキサジで洗浄し、真空下に乾 燥して、更に精製することなく工程２で使用するのに十分な純度を有する所望の トシ１ノーｈ　（３９，９５９に）を得た。 ｍｐ　９６−９８℃（ＥｔＯＡｃ−へ＋”３ン＞　：ＩＲ（ＫＢｒ）　、　３３ ２０．３０２９．２９７８および１７１３ｅ１１；ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｌ’ａ）δ １．３８（９１（、ｓ）　；　２．４５（３Ｈ，ｓ）。２．８（２８，ｍｌ３． ９（３Ｈ，ｗ）、４．７１（１１，ｂｒ、）、７．０５−７．７９（９Ｂ、ｍ） 。 工程２ 無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｊり中の工程１のトシレート（３９ ，７，４ミリモル）の溶液を、ナトリウムアジド（０，５２ｇ、８ミリモル）で 処理し、得られた混合物を１．５時間１２０℃に加熱した。これを放冷し、真空 下に濃縮した。シロップ状物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した（３回）。有 機相をｌ［ｇｓｏ、で乾燥し、蒸発させて僅かに不純物を含むワックス状の固体 としてアジド（１，３１９）を得た。これをそのまま工程３に用いた。ｍｐ　４ ４−４５°Ｃ；ＩＲ（フィルム）（なかんず＜　）　３３４Ｌ　２９７８．２１ ０１および１６９８ｃｍ弓。 工程３ 工程２で調製した不純物を含有するウレタン（１，１７９）の溶液をジクロロメ タン（２５，４’）に溶解し、室温で１８時間ｐ−ｔ−ルエンスルホン酸（１ｇ 、５．３ミリモル）とともに撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、残存物を酢酸 エチルに再溶解した。この溶液を水、飽和ＮａＨＣＯｓ溶液、次に水で洗浄し、 有機相をＭｇ５Ｏ，で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、得られた粗製のシロッ プ状物（０，６９）を溶離剤として５％１ｌｅＯＨ：　９５％ＣＨ２Ｃ４２を用 いてシリカ上で分画して、シロップ状物として純粋な遊離アミン（０，４ｑ。 ５４％）を得た。 ＩＲ（フィルム）　２１００ｃ「’　；１２Ｈｚ）、　２．７６（１Ｂ、半＾Ｂ ｘ、Ｊ　１８および１２Ｈｚ）、　３．１０−３．３４（３Ｈ。 ｍ）、７．１４−７．３１（５Ｂ、ｌ１１）。 工程４ ０℃の無水酢酸（３５ｍ１）中の２−アダマンチルオキシカルボニル−α−メチ ル−Ｄ−トリプトファン（０，９ｇ。 ２．２７ミリモル）およびペンタフルオロフェノール（０，４１８９゜２．２７ ミリモル）の溶液を、酢酸エチル（６１１Ａ’）中のジシクロへキシルカルボジ イミド（０，４６８ｇ、　２．２７ミリモル）の溶液で処理した。この混合物を 室温に戻し、更に２時間撹拌した後に、工程３で調製したアミン（０，４９，２ ，２７ミリモル）を添加した。この混合物を４８時間放置し、濾過し、濾液を飽 和ＮａＲＣＯｓ溶液、水、１Ｍクエン酸溶液、そして再度水で順次洗浄した。有 機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させて、得られたシロップ状物 を、溶離剤として２０％水＝８０％メタノールを用いた逆相シリカ上のクロマト グラフィーに付した。これにより［Ｒ−（Ｒ末、８束）〕−トリシクロ［３，３ ，１，１３・７〕デス−２−イル〔２−［（１−（アジドメチル）−２−フェニ ルエチルコアミノ：ｌ−１−（ｌｌ’ｌ−インドール−３−イルメチル）−１− メチル−２−オキソエチル〕カルバメート（０，６９，４８％）が得られ、これ をＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサンから結晶させた。 ｍｐ　７７−７８℃（ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン）；ＩＲ（フィルム）３３３９ ．２９０９．２１０２．１６９９および１６６８ｃｍ”　；ＮＭＲ（ＣＤＣｊ’ 　ｓ　）δ１．４５−２．１．（１７Ｈ，ｍ）、　２．７３（２ＴＩ、ａ）、　 ３．１０（２Ｈ。 ｍ）、３．４０（２Ｈ，ＡＢＱ、！　１４Ｈｚ）、４．２５（１）１．ｍ）、４ ．８４（ＩＨ，ｓ）。 ７、００−７．６０（９Ｈ，ｍ）および８．６１（ＩＨ，ｓ）　；分析値（Ｃｓ ＪｓｓＮａＯｓ）。 ５％酢酸：９５％エタ／　／Ｉ／　（１０Ｔｏｌ）中（７）　［Ｒ（Ｒ”、Ｓ” ）］−トリシクロ［３；３．１．１３・７〕デス−２−イル［２−［［１−（ア ジドメチル）−２−フェニルエチルコアミノ〕−１−（１Ｂ−インドール−３− イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバメー）　（０，２９，０ ，３６ミリモル）の溶液をｌＯ％Ｐｄ／　Ｃ（０，０２ｇ、　１０％ＩＦ／Ｗ） で処理し、撹拌しながら３０℃で５１ｐｓｉの圧力の水素雰囲気下に置いた。 水素がそれ以上取り込まれないとわかった後、混合物をセライトで濾過し、真空 下に濃縮して、得られた泡状物（０，２５９）をすぐに工程６に使用した。 ＩＲ（フィルム）　１６７６　ｂｒ　ｃｍ−’工程６ 工程５で調製した粗製の酢酸アミン（０，２５９）を無水酢酸エチル（３０ｍ１ ）に溶解し、無水コハク酸（０，１５９，１，５ミリモル）およびＤＭＡＰ（０ ，１５９，１，２３ミリモル）で処理し、１８時間還流下に加熱した。次に溶液 を１Ｍコハク酸溶液、次いで水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し 、真空下に蒸発させた。得られた残存物を、溶離剤として２０％水：８０％メタ ノールを用いた逆相シリカ上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサ ンから結晶化させて白色固体として標題化合物（０，１９，工程５から４４％） を得た。 ｍｐ　１１０−１１４℃（ＥｔＯ，Ａｃ　−ヘキサン）：ＩＲ（フィルム）３３ ０６．２９０６．２８５４．１６９５および１６５１ｃｍ−’　；ＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１ｓ　）δ１．３４−１．９７（１７Ｈ，ｍ）、　２．３８（２Ｈ，ｍ）、　 ２．５５（２ＴＩ、ｍ）、　２．６２（２Ｈ，ｍ）、　２．９８（Ｉｎ、ｍ）、 　３．２７（２Ｈ，ｍ）、　３．４５（ＬＨ，ｍ）、４．２０（ＩＨ，ｍ）、４ ．７７（ＩＨ，ｓ）、５．４３（１１１，ｂｒ、ｓ）。 ６．０５（１８，ｂｒ、ｓ）、　６．４３（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、　６．８５−７ ．５５（ＩＯＨ，ｍ）および８．９１（ＩＨ，ｓ）　； 分析値（Ｃ３６Ｈ４４Ｎ４０６）、　Ｃ，Ｈ，Ｎ０実施例１９Ａ ［Ｒ−（Ｒ束、８本））−４−［［２−（１■−インドール−３−イル）−２− メチル−１−オキソ−２−（（）ジクロロ［３，３，１，１３・７〕デス−２− イルオキシルカルボニル〕アミノ〕プロピル〕　−アミノ〕　−３−フェニルプ ロピルコアミノ〕　−４−オキソ−２−ブタン酸工程Ｉ ＥｔＯＡｃ　（２０＋＋ｌ）中のモノメチルフマレート（２０Ｌｖ。 １．５４ミリモル）の懸濁液を、ペンタフルオロフェノール（３４０１１９，１ ，８５ミリモル）およびジシクロへキシルカルボジイミド（３４９ｍｗ、　１． ６９ミリモル）で処理し、３時間撹拌放置した。その後、懸濁液を濾過し、濾液 を実施例１９の工程５のアミン（８１６℃ｇ、　１．５４ミリモル）で処理し、 室温で１８時間撹拌放置した。次に反応混合物を濾過し、濾液を真空下に蒸発さ せ、残存物を、溶離剤として水中７５％メタノールを用いた逆帽ソリカゲル上の り負７トグラフイーに付し、不定形白色固体としＣ′生成物（８６７ｕｇ、　８ ８Ｉ！６　）を得た。 ｍｐ　１６１−１６６℃（Ｍｅ０１１７１（２０）　；〔α：＋Ｈ＋ｔ３．３° （ｅ　＝　１．０４．　ＭｅＯＨ）　；Ｉｆ？（フィルム）　１７２ｇ、１７０ ０およｔ下１６６６Ｃ［Ｏ−’　；ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！、）６１．３４（３１１ ，ｓ）、１，５０４．６０（２ｌｍ）、１７０−ｍ）、　３．７５（：Ｅ、ｓ） 、　４．２５−４．３５（Ｉｎ、ｍ）、　４．８０（ＩＨ，ｓ）、　５．００分 析値（Ｃｓ７Ｈ４Ｊ４０１．１−Ｒ２０）　；　Ｃ、１４、Ｎ　。 工程２ （］′″Ｃ，（７）　ＴＨＦ（３５１１／り中の溶液と１．−？Ｔ　（７１１１ 工程１のメチルエステル（８６７ｘｐ、　１．３５　Ｅリモル）に水酸化りｆ〜 １す１１水溶液（ＬＭ溶浦１３．５ｍ／！。１．３５：１．リモル）を滴下して 処理した。 得られた混合物を４，５時間Ｏ℃で撹拌し、室温にもどし、１Ｍクエン酸溶液Ｔ 酸性化した。、混合物を初期容量の’／３１Ｘ：までａ　４１し、残存物をＥｔ ＯＡｃ　（７５ｉｕ？）　’１？抽出し、本（７５Ｉ１１）で洗浄した。有機相 を硫酸了グネソウムで乾燥１、、濾過し、真空Ｆに蒸発させた３、次に残存物を 、溶離剤としＴ′水中７５％メタノールを用いた逆相シリカゲル十のりＹ】７ト グラフイ・−・により精製し、不定形の白色固体として生成物（６１１ｒ１９． ７２９６　）を得た３、１１６６−１７０℃（ＭｅＯＨ／　Ｉ（２０）　：１’ 、　ａ　：］：　＋　１０５．２°（ｅ＝１．０７．　Ｍｅｏｌｌ）　；ＩＲ（ フィルム）　３３４１．１７０Ｇおよび１６６５ｃｍ−’　；ＮＭＲ（ＣＤ（Ｖ ３）６１．３８（３１（、ｓ）、　１．４５−１．５５（２Ｈ，ｍ）。１．７０ −２、１０（１２１，ｍ）、　２．００（ＣＯ２ＨおよびＲ２０）、　２．６０ −２．８０（２ｌ３ｍ）。 ３、１０−３．２０（１Ｂ、　ｂｒｍ）、　３．２２（１Ｂ、　ｄ、　’Ｉ　１ ２１１Ｚ）、３．３４（１１１，６１、！　１４Ｈｚ）、　３．５０−３．６０ （ＩＨ，ｂｒ　ｍ）。４．２０−４．３０（１Ｂ、　ｂｒ　ｍ）。 ４、７８（ＩＨ，ｓ）。５．２３（ＩＩ（、ｓ）、　６．３５−６．４５（Ｉｎ 、ｈｒ　ｌ１ｌ）。６．７５分析値（Ｃ３ａｌ１４２Ｎ、ｌ０ａ）　、　Ｃ，Ｈ ，Ｎ。 実施例２０（化合物２０） ［Ｒ−（Ｒ”、Ｒ”）−４−（（２−（［３−（Ｉｎ−インドール−３−・イル ）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（１−ジシクロ（３，３，１，１３・７ ］デス−２・−イルオキシ）カルボニルコアミノ〕　−プロピル〕アミノ〕　・ １−・フ５．二Ｊレエチル１アミノ〕　−４−オキソブタン酸 工程１ ０℃の無ホジクｒ：ＩＩＪメタン（６０ｍ／）中のｔ　ブア゛ルオキシカルボニ ルーＤ−２−フェニルグリシノール（５，８ｈ。 ２４、７　：リモル）の溶液に、トリエチルアミン（５，０８９，５０，３ミリ モル）、次いでｐ−トルエンスルポ：−ルクｉｊリド（６，８９，３５，７′： １．リーヒル）を、ジクロエコメタン中（１０１＋／りの溶液と１７“Ｃ添加し た。反応混合物を室温に戻し、１８時間放置した。次に混合物をジク「ｊロメタ ン（１０（ｂ／りで希釈し、１Ｍのクエン酸溶液で洗浄した３、有機相を硫酸″ ？グ才、シウムで乾燥し、真空下に蒸発さゼで、得られた固体を酢＠エヂルーヘ キサジから再結晶さ→また（　６．８９．７０％）。 ｍｐ　１１４−１１８℃（Ｅｔ０八ｘへ　／％、、ギ（Ｊ−ン）；ＩＲ（フィル ム）３３８８．２９７８．．１７１３，１３６５および１１７６ｃｎ＋−’；Ｎ ｌ１ｌＲ（ＣＴＩＣら）δ１．４０（９Ｈ，ｓ）、　２．４３（３１１，ｓ）、 　４．２０（２Ｂ、ｎ）。 ４．８９（ｉｌｌ。ｂｒ、ｓ）、　５．１０（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、　７．２７（ ２ｌ１ｍ）、　７．３１（５１１゜ｍ）、　７．６５（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８１１ｚ ）　；分析値（Ｃ７ｏＨ２ｓＮＯｓＳ）　、　Ｃ，ＨｏＮ。 」二程２ 実施例２０の工程１で調製したトシレー　１・（２，３７ｇ、　７０％）を使用 し、た外は実施例１９の工程２に記斜、シたｈ法と同様に行なった。Ｖ＊製は行 なわなかった。１７６−７８℃：ＩＲ（フィルム）、３３８０．２０９５．１６ ８２および１５１５ｃｍ−’　；ＮＭＲ（ＣＤＣ７！３）δ１．４４（９ｎ、Ｓ ）、３．７６３（２Ｌｍ）、４．８７（ＩＩＩ。 ｂｒ、ｓ）、　５．０３（１Ｂ。ｈｒ、　ｓ）、　７．３０−７．４０（５１＋ 、　ｍ）。 工程３ Ｔ雄側２０の工程２で調製したウレタン（３，４３σ、＞１００％）を使用した 外は実施例１９の工程３と同様に行な−、た１、菫に精製Ｍずに］−桿４に用い た。 ＩＲ（フィルム）３０３０および２１０４ｃ膿−１；７、４０（５Ｈ，ｍ）。 に程４ 酢酸工ずル（６０ＩＩｌ）中のペンジルヘミスフシネ−１・（３，Ｒ４り、１５ ．１：、リモル）の溶液にＮ、Ｎ−ジシクロへキシル力ルポジイミド（３，４２ ｇ、　１６．６ミリモル）および１−ヒドロヤシベンゾトリアゾール（２，２４ ｇ、　１６．６ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間放置した後に、工程 ３で罪シしたアミン（２，２３ｇ）を酢酸エチル（５ｍ＋／’）中の溶液とし、 て添加しｔ′：ｏこの最終混合物を更に３時間撹拌放置した後に、濾過し、濾液 を真空下に蒸発させで、得ら４またガム状物（ｌ（）ｇ）を、溶離剤として２５ ％Ｅ↑１）Ａｅ　：　７５％ローヘギザン次いで５０％ＥｉＯＡｅ　：　５０％ ｎ−ヘキサンを用いたジリノＪ−４〕のクロマトグラフィーに例し、白色固体と して所望のアミドアジド（３，９６９，７０％）を得た。 ｓｐ　５１−５４℃（ＥｔＯ＾ｃ−ヘキサン）；ＩＲ（フィルム）３２９５．３ ０６５．２１０３．１７３６および１６５１ｃｍ−’、；Ｎ１１Ｒ（ＣＤＣＩ、 ）δ２．５５（２＋１．ｔ、Ｊ　７１’ｌｚ）、　２．７２（２Ｈ，ｔ４６Ｈｚ ）。 ３Ｊ３（２Ｂ、ｄ、Ｊ　７［１ｚ）、　５．１２（２１，ｓ）、　５．１６（Ｉ ｎ、ｍ）、　６．２５（１８゜ｂｒ、ｄ）、　７．３０−７．４０（１０Ｂ、ｍ ）；分析値（Ｃ＋ｅＨｚ。Ｎ１□０□）、Ｃ，Ｈ，Ｎ０工程５ 無水エタノール（４５＋＋ｊ’）中の工程４のアミドアジド（１，６５９９，４ ，７ミリモル）の溶液に、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（０，６６４す、４０％ｗ／ｗ） を添加した。次に反応系を３時間水素雰囲気下に置いた。次に反応混合物をセラ イト上で濾過・しエタノールで洗浄した。溶媒を真空下に蒸発させ、残存物を更 に精製することなく即座に工程６で使用した。 （１，０７９，約７０％）　。 ＩＲ（フィルム）　３３２５．１７３３．１７０３および１６５１ｃｍ−’　； ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ２．６５（２Ｈ，ｌｌ１）、　２．７０（２１’ ｌ、ｍ）、　４．７４（ＩＨ。 ｂｒ、ｑ）、　５．０８（２Ｈ，ｓ）、　７．２０−７．４０（ＩＯＨ，ｍ）、 　８．２５（ＬＨ，ｄ）。 工程６ 酢酸エチル（３０，１）中の溶液として２−アダマンチルオキシカルボニル−α −メチル−Ｄ−トリプトファン（１−３６ｇ、　３．４ミリモル）を順次、Ｎ、 Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（０，７７８９，３，８ミリモル）および １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，５１９，３，８ミリモル）で処理し、 １時間撹拌放置した後に、工程５で調製したアミン（１，０７９）を酢酸エチル （５＋＋＋１）中の溶液として添加した。得られた反応混合物を１８時間室温で 撹拌放置した後に、濾過した。濾液を真空下に濃縮して、得られたガム状物（３ ，４９）を、溶離剤として３０％水ニア０％メタノール次いで２０％水：８０％ メタノールを用いた逆相シリカ上のクロマトグラフィーに付して、非結晶性の固 体として所望の生成物（１，４０３９，工程５から４１％）を得た。 ＩＲ（フィルム’Ｉ　３３０５．２８５６．１７２９．１６９５および１６５１ Ｃ「１： ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）δ１．４７（３Ｈ，ｓ）、　１．５０−２．０５（１４Ｈ ，ｍ）、　２．５７６．４０（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）、　７．００（ＩＨ，ｄ）、　 ７．０５−７．３５（９Ｂ、ｍ）、　７．５７無水エタノール（５０ｔ／）中の 工程６で調製したベンジルエステル（１，４０３ｇ、　２．０ミリモル）の溶液 を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０，１４９，１０％ｗ／ｖ）で処理し、４時間水素雰囲気 下に置いた。次に反応混合物をセライト上で濾過し、エタノール次いでアセトン で洗浄した。濾液を真空下に濃縮し、得られた標題化合物（０，９６７９，７９ ％）をメタノールから再結晶させた。ｍｐ　１４２−１４６℃（ＭｅＯＨ）　； ＩＲ（フィルム）　３３０６．２９０８．１７１３および１６７０ｃｍ−Ｉ；Ｎ ＭＲ（（ＣＤ３）ｚｓＯ）δ１．２０（３Ｂ、ｓ）、　１．４９（２Ｈ，ｂｒ、 ｓ）、　１．６５−１．８５（８Ｈ，ｍ）、１．９５（４Ｈ，ｍ）、　２．３９ （４Ｈ，ｂｒ、ｓ）、　３．４０（４）１゜ｂｒ、ｍ）、４．６９（１Ｂ、ｂｒ 、ｓ）、４．９６（ｌｆｌ、ｂｒ、ｄ、Ｊ　６Ｈｚ）、６．７０（ＬＨ。 （１１，Ｓ）および１０．８５（ＩＨ，ｓ）　；分析値（Ｃ３ｓｌＴａｚＮａＯ ｓ・０．５＋１，０）、　Ｃ，Ｈ，Ｎ０実施例２０Ａ １−（Ｓ）−２−エンドボルニルオキシカルボニル−［Ｄ］−α−メチルトリプ トファンを用いた外は、同様の方法で、（Ｉｓ−（１α、２β〔ジ（Ｓジ〕、４ β：１）−４−［（２−［［３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル −１−オキソ−２−［（（（１，７，７−トリメチルビシクロ−２，２，１３ヘ プト−２−イル）オキシ］カルボニル］アミノ〕−プロピル〕アミノ〕−１−フ ェネチル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸を調製した。 実施例２１ （Ｒ）−トリシクロ（３，３，１，１３・７〕デス−２−イル（１−（ＬＨ＝イ ンドール−３−イルメチル）−１−メチル−２〔メチル（２−フェニルエチル） アミノコ−２−オキソエチル〕カルバメート Ｎ−メチルフェネチルアミンを使用した外は実施例１９の工程４と同様に行なっ た。不定形白色固体として５０ｗｑが得られた（収率６１％）。 ｍｐ　９０−９５℃（ＭｅＯＨ４，０）　；ＩＲ（フィルム）　、３２９５．２ ８５５．１６９８および１６２５ｃ１’　；ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）δ１．５−２ ．０（１７Ｈ，ｍ）、　２．８４（２■、ｂｒ、ｔ、Ｊ　７Ｈｚ）。 ３．０７（３Ｈ，ｂｒ、ｓ）、３．４−３．８（４Ｈ，ｍ）、４．８６（ＬＨ， ｂｒ、ｓ）、５．２８分析値（ＣＳ□Ｈ３ｅＮｓ０３）、　Ｃ，Ｈ，Ｎ０実施例 ２２ １：Ｒ−［Ｒ＊、Ｒ”−（Ｅ））］　−４−［［２−［（３−（ＩＨ−インドー ル−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ（３，３，１ ，１’・７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕−アミノ 〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸工程０℃の無水 ジクロロメタン（６（１ｍＡ’）中のｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−フェニ ルグリシツール（５，８５９゜２４．７ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン （５，０８す。 ５０．３ミリモル）次いでり−トルエンスルホニルクロリド（６，８ｑ、　３５ ．７ミリモル）をジクロロメタン（１０＋＋４）中の溶液として添加した。反応 混合物を室温に戻し１８時間放置した。次に混合物をジクロロメタン（１００＋ ＋４）で希釈し１Ｍクエン酸溶液（１０（１＠／）で洗浄した。有機相を無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させて得られた固体を酢酸エチル／ｎ− ヘキサンから再結晶させた（６．８９．７０％）。 ＋ａｐ　１１４−１１８℃（ＥｔＯ＾ｃ／ｎ−ヘキサン）：ＩＲ（フィルム）３ ３８８．２９７８．１７１３．１３６５および１１７６ｃｍ−’；Ｎｉ１Ｒ（Ｃ ＤＣ／ｓ）δ１．４０（９Ｈ，ｓ）、　２．４３（３１，ｓ）、　４．２０（２ １，ｍ）。 ４．８９（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、　７゜２７（２＋１．　ｍ）。　７．３１（５１ １１，ｍ）、７．６５（２１Ｌｄ。 Ｊ８Ｈｚ）； 分析値（Ｃ７ｏＬＪＯｓＳ）、　Ｃ、Ｂ　、　Ｎ　。 工程２ 無水ＤＭＦ（６０訳ｌ）中のトシレー）−（４，６７９，１１，９ミリモル）の 溶液をすトリウムアジド（８６８ｉａ、　１３．４　ミリモル）で処理した。混 合物を１．５時間１２０℃に加熱した。冷却後、溶液を水（２５０ｍｌ）に注ぎ 込み、水層を等量のエーテルで抽出した。エーテル相を水で洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去して白色結晶固体とし、て所望のアジド（ ２，３７ｇ、　７０％）を得て、更に精製することなく使用した。 ｍｐ　７６−７８℃： ＩＲ（フィルム）　３３８０．２０９５．１６８２および１５１５ｃｍ−’　； ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）６１．４４（９［１，ｓ）、３．７６（２Ｈ，Ｉｌｌ）、 ４．８７（１１゜ｂｒ、ｓ）、　５．０３（１８，ｂｒ、ｓ）、　７．３０−７ ．４０（５Ｈ，ｒａ）。 工程３ 無水酢酸エチル（１００ｍ７り中のアジド（６，４４９，２４，６ミリモル）の 溶液を室温で６時間Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（２，５ｈ、　４０％ｗ／ｗ）で、４５ ｐｓｉの圧力で、水素雰囲気Ｆに置いた。この後、反応混合物をＩｔ！過助剤で 濾過し、更に酢酸エチルで洗浄した。溶液の粗生成物を次反応工程ですぐに使用 した。 ＩＲ（フィルム）　３３５０．３０００および１６９６ｃｍ−’　；ＮＭＲ（Ｃ ＤＣ／’ｓ）δ１．４３（９Ｈ，ｓ）、２．１０（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）、３．１０ （２Ｈ。 １）ｒ、ｓ）、４゜７０（ＩＨ，＋ｎ）、５．４５（Ｉｌｌ、ｂｒ、ｓ）、７． ２５−７．４０（ＦＪ、ｍ）。 工程４ 酢酸エチル（３５＊ｎ）中のＦｗｏｃ−ａ−Ｍｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ（１，８０ ０１１ｇ、　４．０９１ミリモル）の溶液に、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボ ジイミド（９２７ｇ、　４．５０ミリモル）および１−ヒドロキシベンシトリア ゾ・−ル水和物（６８９ｍｅ、　４．５０ミリモル）を添加した。１時間室温で 撹拌した後５、酢酸エチル（５罠ｌ）中のアミン（９６５ｍｇ、　４．０９ミリ モル）を懸濁液に添加した。更に３時間撹拌した後、反応混合物を渉過し、濾液 を真空下に蒸発させてガム状物（２，９ｇ）を得た。粗生成物を、溶離剤として ｎ−へキサン中２５％〜・７５％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィー により精製し、黄色の非結晶性固体として所望のｒ＝ド（１９７０す、７３％） を得た。１７８−８２℃。 ＩＲ（フィルム）３３００．３１００−２９００．１６９５および１６６０ｃｍ −’；ＮＭＲ（ＣＤＣら）６１．４０（９Ｈ，ｂｒ、ｓ）、１．５０（３Ｈ，ｓ ）、　３．３０−３．５０（３Ｈ，ｍ）、　３．６５（ＩＨ，ｍ）。４．１５（ ＩＩ（、ｂｒ、ｓ）、　４．４１（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）。 ４．７５（１Ｂ、＋ｍ）、　５．３５（１１１，ｓ）、　５．４５（ＩＨ，ｍ） 、　６．５５（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）。 ６．８３（ｉＨ，ｂｒ、ｓ）、　７．１０−７．４５（１２Ｈ，ｍ）、　７．５ ０−７．６５（３１゜Ｉｌｌ）。 ７．７５（２Ｈ，ｉ）、　８．０５（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）。 工程５ 無水ジクロロメタン（４０ｍ／）中のウレタン（３，６１１９゜５、４８８ミリ モル）の冷却溶液（０℃）に、ｐ−ｔ−ルエンスルホン酸（１，３旧ｃｐ、　６ ．８３９ミリモル）を添加した１１反応混合物を室温に戻し、１８時間放置した 。次のジクロし１メタン（１００□ｌ）を添加し、混合物を飽和炭酸水素すトリ ウム溶液（１００Ｎ／りで洗浄した。有機相を乾燥（Ｒｌｇｓｏ、）　シ、蒸発 させ、得られた黄色非結晶性固体としてのアミンを、溶離剤としてＣｌｌ２ＣＩ ２中５％ＭｅＯ）１を用いたクロマトグラフィーにより精製した（２．９１５ｇ 、　９５９６）。叩８４−８８℃。 ＩＲ（フィルム）　３３００−３４００．１７１３および１６５８ｃｍ−’　： ＮＭＲ（ＣＤＣｔ？、）６１．５０（３Ｈ，ｓ）、１．６５（２８゜ｂｒ、”ａ ）、　３゜１５（ＩＨ。 （１２１１，ｍ）、　７．５０−７．６５（３１］、ｍ）、　７．７５（２Ｈ， ｍ）。８．０５（ＩＩｌ、　ｓ）　：ｍ／ｃ　５５９　（Ｍ　十、ベースビーク ）：分析値（、Ｃｓ５ＨｙｘＮ４０３・０．２５ＣｏＩＩａ＞、　Ｃ，Ｈ，Ｎ。 工程６ Ｆｍｏｃ−ａ　−Ｍｅ−Ｄ　−ＴｒｐＮ１１ＣＨ２ＣＴＩ（Ｎ）ＩＣＯＣＲＣＩ ＩＣＯ２Ｍｅ）Ｐｈ　；［Ｒ−（Ｒ”、Ｉ？”−（Ｅ）））−４−（（２−［［ ２−（（（９Ｂ−フルオレン−・９−イルＩ　ｌ＝ギシ）−カルボニルコアミノ 〕−３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１・−オキソーブロビ ル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸メチ ン１へ丁、ステル酢酸エチル（５０ｍＡ）中のモノメチルフマレート（３３０１ １ｐ。 ２．５４ミリモル）の溶液に、１−ヒドロギシベンゾトリアゾール水和物（３９ ０す、２．５５ミリモル）、次いでＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（ ５７０ｍ１９．２．７７ミリモル）を添加（１，た。室温で１時間撹拌Ｌ２ｊ− 後、酢酸エチル（３＋ｉ１）中の工程５のアミン（１，４０９，２６５１ミリモ ル）を添加し、得られた＠温液を１８時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、 濾液を真空下に蒸発させて、得らメまた残存物を、溶離剤としてｎ−ヘギづン中 ５０　＝　７５％ＥｔＯＡｅを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより 精製し、白色不定形固体として生成物（１，２１ｇ、　７２％）を得た。 ｍｐ　７８−８２℃： ＩＲ（フィルム）３３０９．３０６４，２９５０．１７２４および１６６８ｃｍ −’；ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）６１．３９（３１（、ｓ）、　３．３０（３Ｈ，ｍ ）、　３．６９（３Ｌｓ）、４．０５（Ｉｌｌ、ｍ）、　４．１６（ＩＨ，ｔ、 Ｊ　８Ｈ７）、　４．４０（ＩＩ（、ｄｄ、Ｊ　８および１１Ｈｚ）、　５．１ ６（Ｉｎ、ｓ）。５．２１（１１１，ｍ）、　６．２１（ＩＨ，＋ｎ）、　６． ７８（１８゜ａ、Ｊ　１５Ｈｚ）、　６．７９（１Ｂ、ｄ、１２Ｈｚ）、７゜０ ３（１Ｂ、Ｉｌｌ　１５Ｈｚ）。 ７．１５−７．６０（１６８，ｍ）、　７゜７７（２［１，ｔ、７８Ｈｚ）、　 ８．１７（１１１，ｓ）：分析値（ＣａｏＨｓｓＮ４０６・５Ｈ２０）　、　Ｃ 、Ｈ、Ｎ　。 工程７ Ｈ−ａ　−Ｍｅ−Ｄ　−ＴｒｐＮＨＣＲ２ＣＩ！（ＮＩＩＣＯＣＩＩＣＨＣＯ□ Ｍｅ）Ｐｈ　；（Ｒ−［Ｒ寡、Ｒ＊−（Ｅ）：ｌ　）　−４−［：　［２−［Ｃ ２−アミノ−３＝（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソプ ロピル］アミノ］−１−ノ３−ニルエヂル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン 酸メチルエステルピペリジン（１５６ｍｇ、　１．８４ミリモル）を０℃の無水 ＤＩＩＦ（２０１１１）中のつ【メタン（１，２１ｇ、　１．８１　Ｅリモル） の溶液に添加した。反応混合物を室温に戻し、４時間段濃縮してガム状物とした 。この粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２ＣＡｔｚ中２．５＝５％ＭｅＯＨを用い たシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、非結晶性の淡黄色の固体としてア ミン（８旧り、９７％）を得た。ｍｐ　７５−７７℃。 ＩＲ（７イルム）　３４００−３３００．３１００．２９００．１７２ｇ、１６ ６゜および１６４６ｃｌ’　； ＮＭＲ（ＣＤＣ１’３）δ１．４１（３Ｈ，ｓ）、　１．６０（２Ｈ，ｂｒ、ｓ ）、　２．８１（１Ｂ。 ＡＢｑ（Ｄ　Ｈａ、　Ｊ　１５Ｈｚ）、３．４５−３．６０（３０，ｍ）、５． ００（ＩＨ，ｍ）、６．８０分析値（ＣｚｓＨ２ｓＮ４０４）、　Ｃ、Ｈ、Ｎ　 ０工程８ ２−　Ａｄｏｃ−ａ　−Ｍｅ−Ｄ　−ＴｒｐＮＨＣＬＣＨ（ＮＨＣＯＣＨＣＩＩ ＣＯ２Ｍｅ）Ｐｈ　；（Ｒ−ＣＨ末、Ｒ”−（Ｅ）））　−４−（（２−（（３ −（Ｉｌｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［（１ −ジクロロ［３，３，１，１３・７］デス−２−イルオキシ）カルボニル〕−ア ミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２− ブテン酸メチルエステル無水Ｔ肛（１０ｍ７＋）中のアミン（７９４１１９，１ ，７７ミリモル）の水冷溶液に、ＴＨＦ（３１７り中の２−アダマンチルクロロ ホルメート（３８０１ｇ、　１．７７ミリモル）次いでＴＢＦ　（２ｍｌ）中の トリエチルアミン（２１５真９．２．１３ミリモル）を滴下して添加した。反応 混合物を３時間室温で撹拌し、次に真空下に濃縮して茶色の残存物（１１９）を 得た。粗生成物を、溶離剤として６０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いたカラ ムクロマトグラフィーにより精製し、不定形の固体（７３４菖ｖ、　６６％）と して所望のウレタン（５１ｃ）を得た。 ｍｐ　１０９−１１２℃： ＩＲ（フィルム）　３４４０−３３００．２９００．１７２０および１６６７ｃ 「Ｉ；ＮＭＲ（ＣＤＣ１’３）δ１．４２（３Ｈ，Ｓ）、１．５４（２Ｈ，ｍｌ ）、１．７０−２．０５（１２ｔｌ、　ｍ）、３．３４（ＩＨ，ＡＢｑ）Ｈａ、 　Ｊ　１４１’ｌｚ）、３．４２（１８，ｍ）、３．５０（１■、ＡＢｑのＨｂ ４１４１’ｌｚ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、４．０５（ＩＬｍ）、　４．８４（ ＩＨ，Ｂｒ、ｓ）、　５．０３（ＬＨ，ｓ）、　５．２０（ＬＨ，ｍ）、　６． ３５（ＩＨ，ｍ）。 ６．８２（ＩＨ，δ４１５Ｈｚ）、　６．９５−７．３５（１０Ｈ，ｍ）、　７ ．５７（２１’１．ｄ、Ｊ８ｔｌｚ）、　８．３０（Ｉｎ、　ｓ）　；分析値（ Ｃｓｅ１］４２Ｎ４０ｓ・０．５１’！２０）、　Ｃ，Ｈ，Ｎ０工程９ ２−　Ａｄｏｃ−ａ　−Ｍｅ−Ｄ　−ＴｒｐＮｌ’１ＣＨ２ＣＨ（Ｎｌ’１ＣＯ ＣＩＩＣＨＣＯＪ）Ｐｈ；［Ｒ−［Ｒ”、Ｒ”（Ｅ）））　−４−（［２−（［ ３−（Ｉｎ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［（ト リシクロ［３，３，１，１３・７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕−アミ ノ〕プロピル〕アミノ〕　−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２− ブテン酸水性水酸化リチウム（０，１Ｍ溶液１２．１６薦１．１．２２ミリモル ）を２時間かけて０℃のＴＲＦ（７３ｔｌ）中のメチルエステル（７２６ｍ＋９ ．１．１６　ミリモル）の溶液に滴下添加した。次に反応混合物を室温に戻し、 １８時間撹拌放置した。その後、塩酸（１Ｍ溶液１．３４ｍ１）を添加し、混合 物を濃縮した。 次に酢酸エチル（１５０＋＋１）および水を添加し、分離した有機相を硫酸マグ ネシウムで乾燥し、蒸発させて粗製の固体を得た。これを、溶離剤として水中７ ５％メタノールを用いた逆相シリカ上のクロマトグラフィーに付し、不定形の固 体として所望の生成物（３２４１１９，４６％）を得た。 ｎａｐ　１４５−１５０℃； 〔α］”＋１３．７０　（ｃ　＝０．２４．　ＣＨＣＡ）、）　；ＩＲ（フィル ム）３３００．２９１０．１７ｏ６および１６６７ｃｍ−宜：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ −δ６）δ１．１８（３ｔｌ、ｓ）、　１．７４（２０，ｍ）、　１．．６５− ２．００（１２ＦＩ、ｍ）、３．３０−３．５０（４■十ＨｔＯ）、４．６６（ ＩＬｂｒ、ｓ）、５．Ｏ５（１■、ｍ）、　６．５２（１Ｂ、δ４１５Ｈｚ）、 　６．７７（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）、　６．９０−７．１０（４Ｈ，ｍ）、　７．２ ０−７．３５（６１１，ｍ）、７．４４（Ｉｎ、ｄ、Ｊ　８Ｈｚ）。 ７．８２（ＩＨ，ｔ、Ｊ　６Ｈｚ）、　８．７８（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、　１０． ８５（Ｉｎ、ｓ）；分析値（Ｃ３５Ｈ４ＯＮ４０６”０．５１１２０）、　Ｃ、 Ｈ、Ｎ　０実施例２３ ［Ｒ−（Ｒ束、８本）］−［［２−［［３−（１Ｂ−インドール−３−イル）− ２−メチル−１−オキソ−２−［（（１−ジクロロ［３−３，１，１３・７〕デ ス−２−イルオキシ）カルボニル〕−アミノプロピル〕アミノ〕−３−フェニル プロピル〕スルフィニル〕酢酸 工程１ 水（１０買ｌ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（９０８ｍｇ、　４．２４ミリモル） を室温のメタノール（２０ｔｌ）中スルフィドＢＯＣＮＨＣＨ（ＣＨ２ＳＣＨ２ ＣＯＪｔ）ＣＨ２Ｐｈ（７５０ｍｇ、　２．１２ミリモル）に滴下添加した。こ の混合物を２時間放置し、初期容量のＩｂまで濃縮し、酢酸エチルと塩化ナトリ ウム溶液との間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空 下に蒸発させて白色固体（７８２ｍｑ、　１００％）とし、これは、２つのジア ステレオマーの混合物であり、更に精製することな（そのまま使用した。 ＩＲ（フィルム）　１７３９．１６８９および１０４６ｃｍ−’　；ＮＭＲ（Ｃ ＤＣ４３）δ１．２７（３Ｈ，ｔ、Ｊ　７Ｈｚ）、　１．４１（４，５Ｈ，ｓ） 、　１．４２（４，５■、ｓ）、　２．９２−３．２０（４Ｈ，ｍ）、　３．６ ６−３−８４（２Ｈ，Ｉｌｌ）、　４．１８−４．２９（３Ｈ，ｌ１１）、　４ ．８０（０，５１’１．ｂｒ、）、　５．３０（０，５Ｈ，ｂｒ、）、　７．１ ９−７、３５（５Ｈ，ｍ）。 工程２ Ｈ２ＮＣＲ（ＣＨ，５ＯＣＨ２ＣＯ□Ｅｔ）ＣＦＩ、Ｐｈ　。 （Ｓ）−［（２−アミノ−３−フェニルプロピル）スルフィニル］酢酸エチルエ ステル Ｎ　−ＢＯＣ−ホゴスルホキシド（４６２籾、　１．２５ミリモル）を室温で１ 時間トリフルオロ酢酸を含有するジクロロメタン（１：１混合物５　ｍｌ）中で 撹拌した。全揮発成分を真空下に除去し、得られたシロップ状物を更に精製する ことなく用いた（４７９り）。 工程３ ２−　Ａｄｏｃ−ａ　−Ｍｅ−Ｄ−ＴｒｐＮＨＣＨ（ＣＨ２ＳＯＣＨ２ＣＯ２Ｅ ｔ）ＣＨＩＰｈ；［Ｒ−（Ｒ宜、ｓ”））−［［２−Ｃ［３−（１■−インドー ル−３−１）−２−メチル−１−オキソ−２−［［（）ジクロロ〔３，３，１， １３・７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−プロピル〕アミノ〕 −３−フェニルプロピル〕スルフィニル〕酢酸エチルエステル Ｎ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（１６５１１９゜０、８０１ミリ モル）を酢酸エチ／ｌ／　（−ＬＯｍ／）中ノ２−ＡＤｏｃαＭｅ−Ｄ　−Ｔｒ ｐＯＨ（２８６＋＋ｇ、　０．７２０ミリモノ１）および１−しドロキシベンゾ （・リアゾール水和物（１２２＋ｑシ、０．７９７−、リモル）の溶液に添加し た。１時間後、酢酸−１：′ｆル（１Ｏｎｌ）中の粗製のアミン塩（６３）　（ ３４５ミリ１ｇ、　０．９ミリモル）おコ−びトリエチルアミン（２４３ｍｇ、 ２．４０ミリモル）を滴下１−、、混合物を２２時間室温で撹拌しｊ゛。、二の 混合物を濾過Ｉ１、ｆ液ＩＭクエン酸溶液（２×１昨ｉ）、飽和炭酸水素すトリ ウム溶液（２Ｘ　１０Ｆ１１）および塩化すｌ・リウム溶液（１（］１１１１り で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、真空下に濃縮して、残 存物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ、中２％ＭｅＯＨを用いたシリカゲル上のクロ マトグラフィーに付し、２つのジアステレ号異性体の浜へ物として白色不定形固 体の４１−代物（２６３１１Ｌ　５６％）を得た。 ｍｐ　８７−９９℃： ）Ｒ（フィルム）　１７１９．１６５９および１０７２ｃｌ！＋−’　；ＮＭＲ （ＣＤＣ／）δ１．２２−１．２８（３Ｈ，ｍ）、１．４７−２．００（１７Ｈ ，ｍ）。 ２、８１−３．１４（４＋１゜ｍ）、　３．２２−３．４９（２＋（、ｍ）、　 ３．５６−３．７９（２１１゜ｍ）。 ４、１６−４．２３（２１１、ｍ）、　４．４８（ＩＨ，ｍ）、　４．８０（１ ｔ１．ｓ）、　５．２１（１１゜ｓ）、　６．７７−７．６２（１１１Ｌｌ１１ ）：１１Ｓ　Ｉｌｌ／ｅ（ＥＩ）６４８（７２）１３０（１００）：分析値（Ｃ ３６１１４５Ｎ３０６Ｓ）、Ｃ，１１，Ｎ、Ｓ。 工程４ ２−　Ａｄｏｃ　−ａ　−Ｍｅ−Ｄ−ＴｒｐＮＨＣＨ（Ｃ１１２ＳＯＣＨ２ＣＯ ２１（）ＣＨ２ｐＨ；（Ｒ−（Ｒ’、　Ｓゝ）：ｌ−［［２−［（３−（Ｉｌｌ −インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソー２−（（（）リンクロ［ ３，３，１，１３・７　〕、〕５？スー２−ｆルオ′３１：一ンカルボニル〕ｒ −ノコ　−ブ［ロピル］アミノ］−３−″ノエニルブｏビル〕スルフィコール〕 酢酸 水酸化リチウム（０，１Ｍ溶液８．３．ｆ、　０．８３ミリ丘ル）５：ＴＨＦ（ ４５ミリ）中のＬステル（４８１ｍｇ、　０．７５２　：、リモル）の冷却溶液 に滴下して添加した１、泥合物を室温“τ゛６時間撹拌１．２、次に塩酸（０１ Ｍ溶液９．ｉｐ＋＃、　０．９１ミリモル）を添加し、ＴＨＦを蒸発さ七た。残 存物を酢酸エチルに溶解回収し、水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥 し、濾過し１、濃縮し、得られた残存物を、溶離剤として水中８０％メタノール を用いた逆相シリカゲル上のクロマトグラフ、イーに付し、不定形白色固体とし て生成物（３０４ｙ＋９゜６５％）を得た。＋１１１）　１２５−１４１℃。 ＩＲ（フィルム）　１７０９および１６６４ｃｍ−’　；ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ１．５０−２．０４（１７Ｒ，ｍ）、　２．６８−３．０５（４■、　ｍ）。 ３．１６−３．７７（４１１，ｍ）、　４．３９−４．４６（ＩＨ，ｍ）、４． ８Ｏ（ＸＩ（、ｂｒ、　ｓ）５．４６（２Ｈ，ｂｒ、）、　６．９９−７．３４ （１０Ｈ，ｍ）、　１．５４（１■、ｄ、７８０Ｈｚ）。 ８、７９（ＩＨ，ｈｘ〜、）： ＭＳ　ｍ／ｅ（ＦＡＲ）６２０（１００）分析値（ＣｓＪ（ａｉＮｓＯａ”１． ２ＬＯ）　、　Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｓ。 実施例２４ （Ｒ−（Ｒ＊、Ｓ”））−［［２−［［２−（（３−（Ｉｌｌ−インドール−３ −イル）−２−メチル−１−オキソー２−　ｃｃｃｈリシクロ（３，３，１，１ ”・７］デス−２−イルオキ・シ）カルボニル〕アミノ〕−プロピル〕アミノ〕 −３−フェニルプロピル〕ヂオ〕酢酸 ニー捏　Ｉ ＢＯＣＮｌｌＣＨ（Ｃ１１２０１１ｓ）ＣＩ２Ｐｈ　。 （ｓ）−ｃｉ　−ｃｃ　＜メチルスルホニル）オキシ〕メチル〕−２−フエ、ニ ルエチル チルエステル 無水ＴＨＦ（１０ｍ＋＃）中のメタンスルホニルクロリド（２．５１り．　２１ ．９１１：リモル）を０℃の無水ＴＩＩＦ　（２０１１１）中のＮ−ｔ−［ＯＣ −Ｌ−フェニルアラニノ−ル（５．００９．　１９．９ミリモル）およびトリエ チルアミン（２．７７ｇ，　２７．４ミリモル）の溶液に滴下して添加した。１ 時間後、反応混合物を濾過し、濾液を真空ＦにＳ縮し、得られた固体を酢酸エチ ル−ｎ−ヘギサンから再結晶させた（　Ｇ．　３５９．　９７％）。 ｍｐ　１０６−１０８℃（ＥｔＯＡｅ／　ｎ　−　ヘギ＋ン）；ＩＲ（フィルム ）　１６８２、１３５６および１１６７ｃｍ−’　；ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１ ．３８（９ｉ（、Ｓ）、　２．８１−２．９１（２１’ｌ，　ｍ）、３．旧（３ １１。 ｓ）、　４．　０９−４．　２５（３Ｈ．　ｍ）、４．　７２（Ｉｌｌ．　ｂｒ ．　ｓ）、　７．　２０−７．　３５（５１Ｈｍ）。 工程２ ＢｏｃＮ１＋Ｃ［１（Ｃ１１２ＳＣＨ２ＣＯ□Ｅｔ）Ｃｌｆ，Ｐｈ　；（Ｓ）− ・　〔ｃ２−ｃｔ（１，ｘ−ジメチルエ（・キシ）カルボニルコアミノ〕　−３ −フェニルプロピル〕チオ〕酢酸エチルニスチル 無水ＴＴＩＦ（１０ｍ／２）中のエチル−２−メルカプトアセテート（１．　２ ０６り。１０．４ミリ王ル）をＴＩＩＦ　（３０Ｉ１１４）中で撹拌されている ６０％水素化ナトリウム（４００ｍｐ，　１０、０ミリモル）の懸濁液に室温で 滴下添加１，７た。１．５時間後、ＴＨＦ　（　１５ｍ／り中のメジ１ノー・ト （２）（３．　０ｇ．　９．　１１ミリモル）を５分間かけて滴下添加し７た。 室温で２４時間撹拌した後、溶媒を真空下に除去し、残存物を酢酸，ＴＸ、チル と塩化すトリウム溶液との間に分配した、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、溶媒を真空下に蒸発させて、得ら第１だ油状物を、溶離剤としてＣＨ， Ｃ７！，を用いたシリカゲル−ｈのクロマトグラフィーに付し、シロップ状物と して生成物（１．５８ｇ．　４９％）を得た。 ＩＲ（フィルム）　１７３３および１７１３ｃｍ−’　；Ｈ２ＮＣ１１（Ｃ１１ ２ＳＣＨ２ＣＯ□Ｅｔ）ＣＲ２ｐＨ・ＣＦ，ＣＯ２Ｉ＋、（Ｓ）−（（２−アミ ノ−３−フェニルプロピル）チオ〕酢酸エチルニステルトリフルオロ酢酸（塩） Ｎ〜保護エステル（２２５す，　０．６３７ミリモル）を室温の純粋トリフルオ ロ酢酸（　３　ｍｌ）中で３０分間撹拌した。過←１のトリフルオロ酢酸を真空 下に蒸発させ、得られた粗トリフルオロアセテート塩を更に精製−することなく 即座に使用した、、収Ｍ３２１票り。 工程４ ２　−　Ａｄｏｃ　ａ　−　Ｍｅ−Ｄ　−　ＴｒｐＮＲＣｎ（ＣＩ＋２ＳＣ）１ ２ＣＯ２Ｅｔ）ＣＨ２ｐＨ１；［Ｒ−（Ｒ束、Ｓ宜））−［（２−［［３−（０ １−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［（トリシクロ ［３，３，１，１”・７］デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ］−プロ ピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕チオ〕酢酸エチルエステル Ｎ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（１４５ｍｇ。 ０、７０４ミリモル）を酢酸エチル（ＩＴｏｌ）中の２−　Ａｄｏｃ−ａ−Ｍｅ 　−Ｄ　−ＴｒｐＯＨ（２５４ｍｇ、　０．６４０ミリモル）および１−ヒドロ キシベンゾトリアゾール水和物（１２２ｍｇ、　０．７９７ミリモル）の撹拌溶 液に添加した。１時間後、アミノピリジン（２０肩９．０．１６ミリモル）次い で酢酸エチル（１０ｍ１）中のトリフルオロアセテート塩（５９）　（２３５肩 ｑ、　０．６４ミリモル）およびトリエチルアミン（１５２ｍｇ、　１．５０ミ リモル）の溶液を添加した。２４時間室温で撹拌した後、反応混合物を濾過し、 濾液を１Ｍクエン酸溶液（２Ｘ　２（１＋１）　、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 （２Ｘ　２（１＋／）　、次に塩化ナトリウム溶液（２０ｔ／）で洗浄した。有 機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下に蒸発させ、残存物 を、溶離剤としてＣＨ，ＣＩ２次いでＣＨ２Ｃ４ｚ中２％ＭｅＯＨを用いたシリ カゲル上のクロマトグラフィーに付し、白色泡状物として生成物（２９３１９， ７３％）を得た。 ｍｐ　６３−６８℃： ＩＲ（フィルム）　１７１３および１６５８ｃｍ−’　；（１■、ＡＢｑの県、 Ｊ　１５Ｈｚ）、３．４９（１１，ＡＢｑのＷｂ、厚１５Ｈｚ）、４．１６８． １７（１１，ｂｒ、）： ＭＳ　ｍ／ｅ（ＦＡＢ）６３２（１００）：分析値（Ｃ３６Ｈ４５Ｎ３０６Ｓ） ；　Ｃ，Ｈ，Ｎ、　Ｓ。 工程５ ２−　Ａｄｏｃ−ａ　−Ｍｅ−Ｄ　−ＴｒｐＮＨＣ１’ＩＣＣＨ２５ＣＩ’１ｚ ＣＯＪ）ＣＨ，Ｐｈ　。 ［Ｒ−（Ｒ本、Ｓ”））−（（２−（（３−（１１１−インドール−３−イル） −２−メチル−１−オキソ−２−（［（トリシクロ［３，３，１，１”・７〕デ ス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−プロピル〕アミノ〕−３−フェニ ルプロピル〕チオ〕酢酸 エタノール（２翼ｌ）中のエチルエステル（１００１１９，０−１６ミリモル） の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（０，１７ｍ１り溶液を添加した。得られた均 質な反応混合物を２時間室温で撹拌した。その後、溶液を真空下に濃縮し、残存 物を酢酸エチルと１Ｍ塩酸溶液との間に分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム 溶液で洗浄し、乾燥（１１ｇ５Ｏ４）　Ｌ、濃縮して不定形の固体（８０ｍｇ） を得た。この粗生成物を、溶離剤として水中６６％メタノールを用いた逆相カラ ムクロマトグラフィーにより精製し、不定形の固体（６１ｍｇ。 ６３％）として所望の生成物（６１）を得た。 ｍｐ　１１２−１３０．５℃： ＩＲ（フィルム）１７０９および１６５７ｃｍ−’　；ｍ）、４．８２（１Ｂ、 ｂｒ、ｓ）、５．４０（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、６．７９（ＩＨ，ｂｒ、ｍ）。 ６．９８−７．２５（９１，ｍ）、７．３１（ＩＨ，ｄ、Ｊ　８Ｈｚ）、７．５ ６（ＬＨ，ｄ、Ｊ　８Ｈｚ）、８．４４（ＩＨ，ｂｒ、Ｓ）： ＭＳ　ｖａｌｅ　（ＦＡＢ）１３５（１００）６０４（１３）；分析値（Ｃ３４ Ｈ４１ＮＳ０５Ｓ・０．１ｆｈＯ）、Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｓ。 実施例２５ ［Ｒ−（Ｒ本、８本）〕−〔〔２−〔〔３−（１■−インドール−３−イル）− ２−メチル−１−オキソ−２−（［（）ジシクロ（３，３，１，１３・７〕デス −２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−プロピル〕アミノ〕−３−フェニル プロピル〕スルホニル〕酢酸 工程Ｉ ＢＯＣＮＨＣｌｌ（ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＯ□Ｅｔ）Ｃ［１２Ｐｈ　；（Ｓ）− ［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ〕−３−フェニ ルプロピル］スルホニル〕酢酸エチルエステル 水（５ｍ／）中通マンガン酸カリウム（４１１ｍｖ、　２．６０ミリモル）の溶 液を、５０％水性酢酸（１０ｔ／）中のスルフィドＢＯＣＮＨＣ■−（ＣＩ’ｌ 、５ＣＨ２ＣＯ□Ｅｔ）ＣＢ、Ｐｈ（４５９薦ｑ、　１．３ミリモル）の溶液に ５分間かけて滴下して添加した。１時間後、混合物が無色になるまで過酸化水素 の３０％溶液を添加した。 次にこれを酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥 （Ｍｇｓ０４）有機相を濾過し、溶媒を真空下に除去して、不定形の固体として スルホン（４２４り、８５％）を得た。 ｍｐ　１４１−１４２℃； ＩＲ（フィルム’）　、１７４１．１６９２．１３２３および１１３８ｃｍ−貫 ；ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’ｓ）δ１．２８（３Ｔｌ、ｔ４７Ｈｚ）、　１．４１（９ ８，ｓ）、　２．９９−３．０３（２Ｈ，ｍ）、　３．４３−３．５１（２８， ａ＋）、　４．００−４．１１（２■、ｌ１１）、　４．２３Ｈ２ＮＣｔｌ（Ｃ Ｈ２ＳＯ□Ｃ）１２ｃＯ２Ｅｔ）ＣｈＰｈ−ＣＦｓＣＯＪ　；（Ｓ）−［（２− アミノ−３−フェニルプロピル）スルホニル〕酢酸エチルニステルトリフルオロ 酢酸（塩）上記Ｎ−保護エステルを用いた外は実施例２４の工程３と同様に行な った（収量４２４すから４３９１１９）。 工程３ ２−＾ｄｏｃ−α−Ｍｅ−Ｄ　−ＴｒｐＮＨＣ）ｌ（ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＯＪ ｔ）ＣＪＰｈ；［Ｒ−（Ｒ寡、Ｓ”）］−［［２−［［３ｍ　（ＩＨ−インドー ル−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（（トリシクロ［３，３，１ ，１３・７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕アミノ〕　−プロピ ルコアミノ〕　−３−フェニルプロピル〕スルホニル〕酢酸エチルエステル上記 アミンを用いた外は実施例２４の工程４と同様に行なった（収率５５％）。ｍｐ 　６９−８０℃。 ＩＲ（フィルム）　１７３９．１７０４および１６６５ｃｍ−’　；ＮＭＲ（Ｃ Ｄ（Ｊ３）δ１．２５（３８，ｔ、　：！　７）１ｚ）、１．４６（３１＋、　 ｓ）、ｉ、　５２−４．６４−４．６８（ＩＨ，ｍ）、４．７９（１８，ｓ）、 ５．０７（Ｉｎ、ｓ）、６．９５−７．３９（１０１１，ｍ）、７．５９（１８ ，ｄ、　Ｊ　８Ｈｚ）、Ｌ　１５（ＩＨ，ｂｒ、　）　；１１３　ｍ／ｅ　６６ ４（１００）。 分析Ｆｆｉ　（Ｃｓｅｌｌ＜ｓＮ＋＋ｏｔｓ）、　Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｓ、。 Ｔ稈４ ２−４　＾ｄｏｅ−ａ　−Ｍｅ−一　丁）　−ＴｒｐＮｌｌＣｌ（Ｃ１］２Ｓ０ ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）Ｃ）１２Ｐｌｉ；［Ｒ−（Ｒ１１，Ｓ′：））−（［２−（ （３−（ＩＨ−インドール・−３−イル）−２−メチル−１−オキ゛ノ〜２−（ ［（１−リンクロＣ３，３，１，１３・７］デス−２−イルオキシ）カルボニル 〕アミ、ノ〕−プロピル〕アミノ〕　−３−フ１−ニルブ［７ビル１スルホニル 〕酢酸 炭酸エステルを用いｔ−外は実施例２４の上程５と同様にして白色不定形固体を 得た（収率６３％）。ｍｐ　１２１−１３６℃ＩＲ（フィルム）　１７１３．１ ６６４．１３１７および１１１６ｃｍ−’　；ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１．４６ −２．旧（１７Ｈ，ｍ）、　２．９４（２１＋、　ｄ、　１６１１ｚ１３．１７ −３．４４（４Ｈ，ｍ）、　３．９２（２Ｈ，ｂｒ、）。４．６３（ＩＩＩ。ｍ ）、４．８０（１１，１゜分析値（Ｃ３４１１４＋Ｎ３０ｒＳ・０．Ｉｎ２Ｏ） 　、　Ｃ，Ｈ’、　Ｎ、Ｓ。 実施例２Ｇ （Ｒ−（Ｒ’、Ｓ”）］　Ｂ−（Ｃ３−（１）Ｉ−インドール−３−（ル）−２ −メチル−１−オキソーＺ−ＣＣ＋・リンクＩ−：＋ｉ：３゜３゜１．１３・７ 〕デス−２−イルレオオシ）カルボニループロピル〕了ミノ〕　−４−インド− ベンゼンブタン酸上程ｊ （Ｓ）−２−ｔ□−ブチルオキシカルボニル−１′ミノ−３−・（４−インドフ ェニル）プロピオン酸（Ｉｌ　７９Ｌ　２．　Ｏミリモル）を窒素下に無水ＴＨ Ｆ（１０＋ｎｌ）に溶解し、Ｎ−メチル行ルホリン（　０．　２０ｇ、２６０ミ リモル）を添加した。混菖・物を氷／塩で冷却し、イソブチルクロ１コホルメ− １−　（０．２７り。２．０ミリモル）を滴下して添加した、２０分間撹拌り， た後、硯へ物を濾過し、沈殿・物をＴ　ｔｌ　Ｆ　Ｔ’洗浄した。Ｅｔ２０中ジ アゾメタン（約７ミリモル）の溶液を冷却濾液に１回で添加し、溶液を一夜撹拌 した。蒸発乾固の後，、残存物を酢酸２］−チルに溶解し、水、１０％クエン酸 溶液、飽和炭酸水素す［・リウム溶液そして水７゛洗浄した。硫酸マグネシウム で乾燥後、溶媒を蒸発させ、残存物を酢酸エプールから再結晶させ、淡黄色結晶 として標題化金物（　０．　４３９。 ！□ｉ２％）を得た。 ＋１１１）　１１！！−１２２℃： ＩＩ？（フィルム）　２１１４ｃ＋ｕ−’　；ＰＪ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　 ／　、　）δ１．４１（９１１，ｓ）、　２．８５−３．０５（２Ｆ１．ｍ）、 　４，３０４、５０（１１＋．ｍ）、　５．００−５．１０（ＩＨ，ｌｉ＋）、 　５．２０−５．３０（ＩＨ，Ｓ）、　６．９３（２Ｈ．ｄ．Ｊ　８１１ｚ）、 　７．６２（２！ｌ，ｄ．Ｊ　８［１ｚ）　：分析値（Ｃ口Ｌ　ＩＩＩＮ３０１ １）、Ｃ　、　Ｈ　、　ｈｉ　。 工程２ 工程１てぢ得られたジアゾ’ｌ’　ｌ□ン（１、０７ｇ．　２．５８ミリモル） を２−　（）リンチルノリル）、仁タノ・−ルに懸濁し、トリエチルアミン（１ １Ｉｌ）中の安息香酸銀（０．１０９）の溶液を滴下添加した。窒素の発生が終 了した後、更にトリエチル７ミ、ン（０．　１０ｍｌ）中の安息香酸銀（０．　 ０１９）を添加した。 １５分間撹拌した後，、混合物を酢酸エチルで希釈し、木炭で処理し、濾過した 。溶液４１Ｍ炭酸水素すトリウム溶液、水、１Ｍ塩酸、水、ＩＭ炭炭酸水素ノド トリウム溶液そして水で洗浄し・た。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥１−７ 、濾老し、蒸発，トぜた。残存物を、溶離剤としで２０％ＥｔＯΔｃ／ｎーヘギ ザンを用いたフラッジコク＋１マトグラノイーにより精製し、、淡黄色油状物（ ０．　８０ｇ。６１％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｆ３）δ０．　０５（９１ｉ．ｓ）、０．　９５−４．　００（ ２Ｈ，　ｍ）、１．　４０（９Ｈ。 ｓ）、２．４０（ＩＨ．ｄｄ．、Ｊ　６．１６１１２）、２．４７（１１１．ｄ ｄ．ｆｉ　６．１６Ｈｚ）。 ２、　７６（ＩＩｌ．　ｄｄ．　Ｊ　７．　１４Ｈｚ）、　２．　８０−２．　 ９５（Ｉｎ，　ｍ）、　４．　０５−４．　２０分析値（Ｃ２。！＋，，ＩＮＯ ４Ｓｉ）、Ｃ　、　Ｈ　、Ｎ　。 上程３ Ｃｌ１２（Ｊ！２（１０ｍ＃）中のＩ程２　ノ（Ｓ）　−　ト’）　Ｊ　チルン ｉ　ルーＴーチルー３−ｔ−プチルオキシカルボニルアミノ−４−（４−インド フェニル）ブチ１ノー　Ｉ□（０．７５り．　１５−：リモル）の溶液に、トリ フルオ「Ｊ酢酸（０，６肩ｌ、７．８ミリモル）を添加した。−夜室温で撹拌し た後、溶液を飽和炭酸水素すｌ・リウム溶液および水で洗浄した，、硫酸マグネ シウムで乾燥した後、溶液を濾過し、蒸発乾固させ、油状物とし５て所望のアミ ン（　０．　６０ａ。９９％）を得た。 ＮＩＩＲ（ＣＤ（Ｊ！ａ）６０．　０４（９Ｌ　ｒ，ｌ　ｏ．　９５−１．　Ｏ ｎ（２１，　ｍ）、　２．　２９（１８。 分析値（Ｃ４５１１２４ＩＮＯ２Ｓｉ）、　Ｃ．　Ｈ．　Ｎ。 工程４ α−メチル−Ｎ−（０リシクロ〔３、３、１．１３・７〕デス−２−、イルオキ シ）力２ルボニル）−Ｒ−１＝リブトフ，・ン（　０．　５５ｇ、１．４ミリモ ル）を窒素下に酢酸エチル（　２０．ｎ）中で撹拌した。１−ヒドロギシベンゾ トリアゾール水和物（　０．　２１に？。１４ミリモル）、次いで、Ｎ，　Ｎ’ −ジシクロへヤシル力ルボジ・イミドを添加した。室温で２時間撹拌した後、混 合物を濾過し、ｆ液に酢酸エチル（　１０ｍ／）中のゴー程３の（Ｓ）−１−ジ メチルシリルエチル３−アミノ−・４（４−・インドフェニル）ブチレート（０ ．６０９．　１．５′：、リモル）の溶液を添加した。１６時間撹拌した後、混 合物を真空Ｆ　ｌ：’ｍ　！縮し、、残存物を、溶ＦＡｆＨ％ＴＩとシテ３　０ 　％Ｅ　ｔ　Ｏ　Ａ　ｅ　／　ｎ、−ヘキサンを用いるフラッジ，りＶ」７トグ ラフイーにより精製した。生成物をＥｔｏＡｃ／　Ｉレヘキサンから２回再結晶 させて、無色の結晶として所望のアミド（０，４９，３６％）を得た。 ｍｐ　９８−１０３℃： ＮＩＩＲ（ＣＤＣＡ’５）６０．０２（９ｔ１．ｓ）、　０．９０−１．００（ ２０，ｍ）、１．４５−ｍ）、　４．７８（ＬＨ，ｓ）、　５．１１（ＬＨ，ｓ ）、　６．８７（２８，ｄ、Ｊ　９Ｈｚ）、　６．９０（ｌｌ’ｌ、ｄ、ジ３Ｈ ｚ）、７．０７（１１’１．ｄ、シフＨｚ）、７．０９（ＬＩＴ、ｔ、Ｊ　７ｆ ｌｚ）。 窒素下ＴＨＦ　（２５１１１’）中工程４で得たエステル（０，３０９，０、３ ８ミリモル）の水冷溶液に、テトラブチルアンモニウムフロリドの溶液（ＴＨＦ 中１．０Ｍ、　１．０翼１．１．０ミリモル）を滴下添加した。１時間室温で撹 拌した後、反応混合物を真空下に濃縮した。残存物を酢酸エチルに溶解回収し、 １０％クエン酸溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで 乾燥し、真空下に濃縮した。残存物をＭｅＯＨに溶解回収し、水を添加して、無 色の固体として標題化合物（０，１２９，５９％）を得た。 ｍｐ　１０４−１０９℃： ＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ１．２１（３０，ｓ）、　１．４５−１．６０（２ Ｈ，ｍ）、　１．７０−２、０５（１２８，ｍ）、　２．３０−２．５０（２Ｈ ，ｍ）、　２．６５−２．８５（２ｔｌ、　ｍ）。 ｍ）、４．６９（ＬＨ，ｓ）、６．７３（１Ｂ、ｂｓ）、６．９０−７．２０（ ５Ｈ，＋＋＋）、７．３３分析値（ＣｓｓＨｓａＩＮｓＯｓ）、　Ｃ，Ｈ，Ｎ０ 実施例２７ （Ｒ−（Ｒ京、８本）］−（２−［（３−（ｉｌｌ−インドール−３−イル）− ２−メチル−１−オキソ−２−Ｃ〔（１（トリシクロ［［（３，３，１，１”・ ７）デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミン〕−プロピル〕アミノ〕−１− フェニルエトキシ〕酢酸 工程１ 無水１）ＩＩＦ（４０皺り中の（Ｒ）−２−クロロ−１−フェニルエタノール（ ３，５６９，２２，８９ミリモル）の撹拌溶液に、−回でナトリウムアジド（１ ，６４９，２５，１８ミリモル）を添加した。１００℃で８時間維持した後、混 合物を氷上に注ぎ込み、ジエチルエーテル（３Ｘ　１０（１＋／）で抽出した。 合わせたジエチルエーテル抽出液を水（３Ｘ５（１＋Ａ’）で洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去した。残存物を、ＣＨ２Ｃｌ２ を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物 として所望のアジド（３，１０ｑ、　８５％）を得た。 ＩＲ（フィルム）　３４１３および２１０７ｃ〔Ｉ；ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６２ ．８６（ＬＨ，δ４３．０Ｈｚ）、３．３２−３．４４（２［１，ｍ）。 ４、７５−４．８０（ＩＨ，ｍ）、　７．２６−７、３７（５Ｈ，ｍ）　：分析 値（Ｃ８Ｈ＋＋Ｎ５Ｏ）　、　Ｃ，Ｈ，Ｎ０工程２ ０℃窒素下の無水ＴＨＦ（３ｍＡ’）中の６ｏ％ＮａＨ（１４’ｌＪ＋ｇ、　’ 　３．７１ミリモル）の懸濁液に、テトラメチルエチレンジアミン（０，９０ｍ １．５．９４ミリモル）、次いで無水ＴＨＦ　（３１１１１’）中の工程１の（ Ｒ）−２−アジド−１−フェニルエタノール（４８５ｍｖ、　２．９７ミリモル ）の溶液を３分間かけて添加した。 冷溶液を１．５時間撹拌し、次に無水ＴＨＦ　（３ｍｌ）中のメチルヨードアセ テ−）　（７４２寓９．３．７１ミリモル）の溶液を滴下して添加した。室温２ ４時間の後、溶液をジエチルエーテル（２５肩ｌ）で希釈し、５％クエン酸溶液 （２Ｘ　２５ｓ＋１’）および食塩水（２５ｍ１）で洗浄した。ジエチルエーテ ル層を乾燥（ＭｇＳＯ４）シ、濾過し、溶媒を真空下に除去した。 残存物を、溶離剤としてＣＩＴ、Ｃｊ！、を用いたシリカゲル上のクロマトグラ フィーにより精製し、白色ワックス状固体として所望のエーテル（２５７＋＋ｖ 、　３７％）を得た。 ｍｐ　３７−４１℃： ＩＲ（フィルム）　２１０５および１７５７ｃｍ−’　；−７，４２（５８，ｍ ）　： 分析値（ＣＩＩＨ１３Ｎ３０３）、　Ｃ，Ｈ，Ｎ０工程３ 無水エタノール（５０＠ｌ）中の工程２のアジドエステル（２４７Ｂ、　１．０ ５ミリモル）および１０Ｍ塩酸溶液（０，５３ｍ１゜５．３ミリモル）の溶液を 、５時間４５ｐｓｉの水素雰囲気下、４０℃でＩＯ％Ｐｄ／　Ｃ（２５ｍｇ）上 で還元した。触媒を濾去し、溶媒を真空下に除去して、得られたアミン塩酸塩（ ２８７ｍｇ）を更に精製することなく次工程に用いた。ＩＲ（フィルム）酢酸エ チル（３０ｍ１）中α−メチル−Ｎ−［（）ジシクロ［３，３，１，１”・７〕 デス−２−イルオキシ）カルボニル〕−Ｒ−トリプトファン（３３３ｍｇ、　０ ．８４ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１６１Ｂ、 　１．０５ミリモル）の撹拌溶液に、Ｎ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイ ミド（１９ｂ＋ｐ、　０．９２ミリモル）を添加した。室ｍ１時間の後、トリエ チルアミン（０，，１７４ｍ４１．２５ミリモル）を添加し、次いで、酢酸エチ ル（Ｌｏｗｌ）中工程３のアミン塩酸塩（２７２１１Ｌ　１．０５ミリモル）の 溶液を滴下して添加した。 ２４時間後、反応混合物を濾過し、酢酸エチル溶液を５％クエン酸溶液（２Ｘ　 ２５＠ｌ）　、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２５ｍ１）、５％クエン酸溶 液（２５ｍｊり　、そして食塩水（２５ｍ１）で洗浄した。酢酸エチル抽出液を 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去した。 残存物を、溶離剤として３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン次に７０％酢酸エチル ／ｎ−へキサンを用いたシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、白色固体 として所望のアミド（２００■９，４０％）を得た。 ｍｐ　７４−８１℃； ＩＲ（フィルム）　１７４３．１７０５および１６５９ｃａ−’　；ＮＭＲ（Ｃ ＤＣ４３）δ１．２６（３Ｈ，ｔ、Ｊ　７．２Ｈｚ）、１．４８−２．０４（１ ７０，ｍ）。 ３．１７−３．２６（１８，ｍ）、３．４８−３．６０（２１’ｌ、ｍ）、３． ６１−３．６８（ＩＨ，ｍ）。 ３．８１（１Ｂ、ｄ、Ｊ　１６．８Ｈｚ）、４．０７（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１７．０ Ｈｚ）、４．１５−４．３２（３Ｌａ＋）、４．８４（ＩＨ，ｓ）、５．６０（ ｌｌ’ｌ、ｂｒ　ｓ）、７．０３−７．’４２（１０Ｈ，ａ）、７．６８（０１ ，ｄ、７７．８Ｈｚ）、８．１４（１［１，ｓ）；分析値（Ｃ３ｓＨｔｓＮｓＯ ｓ）、　Ｃ，Ｈ，Ｎ０８９、０．３０ミリモル）の撹拌溶液に、１．０Ｍ水酸化 ナトリウム溶液（０，３ｈ１．０．３３　ミリモル）を滴下添加した。冷却溶液 を２．５時間撹拌し、次に２１時間室温で撹拌した。 １．０Ｍ塩酸溶液（０，３６ｍ１．０．３６ミリモル）を添加し、溶媒を真空下 に除去した。残存物を酢酸エチル（２５ｍ１）に溶解し、次に食塩水（２５ｍ／ ）で洗浄した。酢酸エチル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を 真空下に除去した。残存物を、６７％メタノール：３３％水、次に７５％メタノ ール＝２５％水を溶離剤とする逆相シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し 、白色固体として酸（６７り、３９％）を得た。 ｍｐ　１９８−２１２℃： ＩＲ（フィルム）１７００および１６４９ｃｍ−’　；ＮＭＲ（ＣＤＣ１’ｓ） δ１．５４−２．０１（１７８，ｍ）、　３．１３−３．１７（ＩＨ，ｉ）。 ３、２１−３．５５（３■、ｍ）、　３．７０−３．７５（ＩＨ，ｍ）、　３． ９５（ＩＮ、ｄ、Ｊ　１６．６Ｈｚ）、　４．１２（ＩＨ，ｍ）、　４．１８（ ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　７．０１−７．６３（１０Ｂ、ｍ）；分析値（Ｃｓ３！ｈ ｓＮ３０ｓ・０．５Ｈ２０）、　Ｃ，Ｈ，Ｎ０実施例２８ ［（３−［［３−（ｌｌ’ｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキ ソ−２−［１：　（トリシクロ［３，３，１，１”・７〕デス−２−イルオキシ ）カルボニル〕アミノ〕−プロピル〕アミノ〕−１−オキソ−２−フェニルプロ ピル〕アミノ〕酢酸（ＴＲＰ中心はＲ１他中心はＲ３）工程１ エタノール（２００ｔｊ’）中のＩ？Ｓ−エチルフェニルシアノアセテ−ｈ　（ ５，０ｇ、　２６．４３ミリモル）および１０Ｍ塩酸（１３，２ｍＮ＋　１３２ ミリモル）の溶液を１８時間４５ｐｓｉの水素雰囲気下、３０℃で、１０％Ｐｄ ／Ｃ上で還元した。触媒を濾去し、溶媒を真空下に除去して、固体残存物を得た 。エタノール：ジエチルエーテル（１：　３　、１００ｍ／）から再結晶させて 、白色プリズムとしてアミン（４，９０９，８１％）を得た。 ｍｐ　１５８−１６０℃（Ｅｔ０１’ｌ　：　Ｅｔ２０）　；ＮＭＲ（ｄ’−Ｍ ｅＯＨ）δ１．２２（３Ｈ，ｔ４７．１Ｈｚ）、　３．２２（Ｉｆｔ、ｄｄ、δ ６．０．１２．９Ｈｚ）、　３．５５（１Ｂ、ｄｄ４８．９．１２．’ＪＨｚ） 、　４．０９−４．２８（３Ｈ，ｍ）、　７．２８−７．４３＜５Ｒ，ｍ）　； 分析値（Ｃ，、Ｈ，、Ｃ４Ｎ０．・０．１ＨｚＯ）、　Ｃ，Ｈ，Ｎ０工程２ 酢酸エチル（４０ｍＡ＋）中のα−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ（３，３，１， １”・７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕−Ｒ−トリプトファン（３９７ ｍｗ、　１．０ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１ 旧１１９．１．２５ミリモル）の撹拌溶液に、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカル ボジイミド（２２７Ｂ、　１．１０　ミリモル）を添加した。１時間後、工程１ のアミノエステル塩酸塩（２５３＋＋ｇ、　１．１０ミリモル）を添加し、次に 、酢酸エチル（５ｍＡり中トリエチルアミン（０，１５３菖／、　１．１０ミリ モル）の溶液を滴下して添加した。 ２０時間室温で撹拌した後、混合物を濾過し、酢酸エチル溶液を５％クエン酸溶 液（２Ｘ　２５＋＋Ａ’）　、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２Ｘ２５＋１’） 　、５％クエン酸溶液（２５ｍＡ）、そして食塩水（２５ｍＡ’）で洗浄した。 次に酢酸エチル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除 去した。残存物を、溶離剤として１％１ｌｅＯＨ：　９９％ＣＨ２Ｃ１ｘを用い たシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として所望のアミド（ ３６１ｍｗ、　６３％）を得た。 ｍｐ　６８−７７℃； ＩＩ？（フィルム）　１７１９および１６６１ｃ＋＋＋−１；ＮＭＲ（ＣＤＣ１ ’ｓ）δ１．１７（３Ｈ，ｔ４７．ＨＩｚ）、１．４７−１．９９（１７Ｈ，ｍ ）。 ３．２４−３．４４（２８，ｍ）、　３．６１−３．９０（３Ｈ，ｍ）、　４． ０５−４．１４（２Ｈ，ｍ）。 ４．８０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　５．０５−５．２０（ＬＨ，ｍ）、　６．５０ −６．７０（ＩＨ，ｍ）。 ６、９２−７．５９（１０１１，ｍ）、　８．１６−８．１８（（ＩＨ，ｍ）　 ；分析値（ＣｓＪ＜＋Ｎ５Ｏｓ・０．２５ＬＯ）、Ｃ，Ｈ，Ｎ０工程３ ０℃のＴＦＩＦ　（１３０諺ｌ）中の工程２のエステル（１，２８ｇ。 ２、２３　ミリモル）の撹拌溶液に、０．１Ｍ水酸化リチウム溶液（２４，６＋ ＋１’、　２．４６ミリモル）を７５分間かけて滴下添加した。 冷却溶液を徐々に室温まで加温しながら２７時間撹拌した。 １．０Ｍ塩酸溶液（２，１ｍ１．２．７ミリモル）を添加しＴＨＦを真空下に除 去した。残存物を酢酸エチル（２Ｘ　２５ｍ１）で抽出し、合わせた有機抽出物 を食塩水（Ｉ　Ｘ　５０＋＋／）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去した。残存物を、溶離剤として６７％メ タノール＝３３％水を用いた逆相シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、 白色固体として、２ジアステレオ異性体の混合物として所望の酸を得た。 ｏｐ　１７９−１８８℃； ＩＲ（フィルム）１７００．１６５７ｃａ＋−’　；ＮＭＲ（ｄ’−ＭｅＯＨ） δ１．３１および１．３３（３Ｈ，２ｓ）、１．５４−２．０３（１４Ｂ、ｍ） 、　３．１８−３．８１（５８，ｍ）、　４．７５（１■、ｂｒ　ｓ）、　６． ９４−７．５０（１０Ｂ、　ｍ）　； 分析値（Ｃ３□Ｈ３７Ｎ３０．・１．０Ｉ’＋２０）、　Ｃ，Ｈ，Ｎ０工程４ 酢酸エチル（３（ｂｊｌ’）中の工程３の酸（２７２１１９，０，５０ミリモル ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９６ｍ９．０．６３ミリモ ル）の撹拌溶液にＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（１２’ｌＩＩ ｇ、　０．６０ミリモル）を添加した。室温１時間の後、グリシンベンジルエス テル塩酸塩（１５１冨９．０．７５ミリモル）、次いでトリエチルアミン（０， １１２ｔｊ’、　０．８０ミリモル）を添加した。混合物を２４時間室温で撹拌 し、濾過した。酢酸エチル溶液を５％クエン酸溶液（２Ｘ　２５１１）　、飽和 炭酸水素ナトリウム溶液（２×２５ＩＩｌ）、５％クエン酸溶液（２５冨ｌ）、 そして食塩水（２５ｍ１）で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾 燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去した。残存物を５０％酢酸エチル：５０％ｎ −ヘキサンを用いたシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、白色固体とし て、そして２ジアステレオ異性体の混合物として所望のアミド（２２２諺９，６ ４％）を得た。 ｍｐ　８６−９５℃； Ｉｌｌ（フィルム）　１７４２．１７１０および１６６１ｃｍ−’　；Ｎ１１Ｒ （ＣＤＣ１ｓ）δ１．４９−２．０３（１７Ｈ，ｍ）、　３．２２−３．５３（ ４Ｈ，ｍ）。 ：１６８−３．８０（２Ｂ、ａ＋）、　３．９４−４．１３（ＬＨ，ｍ）、　４ ．８０（１１’１．ｍ）、　５．０６−５．４０（３８，＋ｏ）、　５．７４− ５．７８（ＩＨ，ｍ）、　６．７８−７．３９（ＩＯＨ，ｍ）。 ７．５７および７．６５（１Ｂ、２ｄ、Ｊ　８Ｈｚ）、８．０６および８．２２ （Ｉｌｌ。 ２ｓ）； 分析値（Ｃ４＋Ｈ４ａＮ４０ｇ・０．２５１１２０）、　Ｃ，Ｈ，Ｎ０工程５ 無水エタノール（５０＋＋／）中の工程４のベンジルエステル（１４５す、　０ ．２１ミリモル）の溶液を、６時間４５ｐｓｉの水素雰囲気下、４０℃でＰｄ（ ＯＨ）　ｚ／　Ｃ（１５肩ｇ）上で還元した。 触媒を濾去し、溶媒を真空下に除去して泡状物を得た。 溶離剤として６７％メタノール＝３３％水、次いで７５％メタノール＝２５％水 を用いた逆相シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、２ジアステレオ異性 体として、白色固体の生成物（６２ｍｖ、　４９％）を得た。 ｍｐ　１２２−１３１℃； ＩＲ（フィルム）１７００および１６６１ｃｌ’　；ＮＭＲ（ｄ’−ＤＭＳＯ） δ１．２２−１．９７（１７Ｈ，ｍ）、３．１７−３．６７（６ｆ１．ｍ）。 ３．９０（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　７．５．１５．１Ｈｚ）、４．７１（ＩＨ，ｂｒ　 ｓ）、６．６１−６．６５（１Ｂ、ｍ）、６．９２−７．０８（３Ｌｍ）、７． ２４−７．４８（７１１，ｍ）、７．６２および７．８１（ＬＨ，２ｂｒ　ｓ） 、　８．２９−８．３６（ＩＨ，ａ＋）、　１０．８８（１１１，ｓ）；分析値 （Ｃ３４’ｆＪ４゜Ｎ４０６・０．７５１’１２０）、　Ｃ，Ｈ，Ｎ０実施例２ ９ （Ｒ）−［［［２−（（３−（０１−インドール−３−イル）−１−オキソ−２ −メチル−２−［（（）リシクロ（３，３，１，１”・７〕デス−２−イルオキ シ）カルボニル〕アミノ〕−プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチリデン〕ア ミノ〕オキシ〕酢酸 工程１ ０℃の無水ＴＨＦ　（１０（ｂ／）中のα−アミノアセトフェノン塩酸塩の撹拌 懸濁液に、２−（トリメチルシリル）エチルクロロホルメート（７，０９，３８ ，５ミリモル）、次いでＴＨＦ（３０票Ｉ）中トリエチルシアミン（７，７８９ ，７６、９ミリモル）の溶液を添加した。薄層クロマトグラフィーによれば反応 は１０時間後に終了した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下に除去した。残存 物を、２５％酢酸エチル／ｎ−へキサンを用いたシリカ上のクロマトグラフィー により精製し、黄色結晶性固体として所望のウレタン（５，６２ｇ。 ５３％）を得た。 ＩＲ（フィルム）　１６９２ｃ＋ｒ’　；（２Ｌｔ、ジ４Ｈｚ）、４．６４（２ Ｈ，ｄ、Ｊ　４Ｈｚ）、５．７２（ＩＨ，ｂｓ）、７．４２無水エタノール（５ ０ｍＡ’）中の工程１のケトン（５，６２Ｌ２０．１ミリモル）の撹拌溶液に、 水（２５ｍ１）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（２，３１ｇ、　３３．２ミリモ ル）および酢酸ナトリウム（３，３ｈ、’　４０．２ミリモル）の溶液を添加し た。反応混合物を還流し、薄層クロマトグラフィーによれば反応は１８時間後に 終了した。反応系を室温に冷却し、溶媒を真空下に除去した。有機物質を酢酸エ チル（２Ｘ　１００ｔｊりに抽出し、水（２ｘ　５０ｍＡ’）で洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥した。溶媒を真空下に除去した。残存物を、２５％酢酸エチル ／ｎ−ヘキサン、次いで５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いたシリカ上のク ロマトグラフィーにより精製し、淡黄色結晶固体としてオキシム（３，０１９， ５１％）を得た。 ｍｐ　６１−６５℃； ＩＲ（フィルム）　１６９２ｃｍ”　；ＮＭＲ（ＣＤＣＪｓ）δ０．０２（９８ ，ｓ）、１．２３−１．２８（２Ｂ、ｔ４７Ｈｚ）。 ４．１６（２Ｈ，ｔ、Ｊ　８Ｈｚ）、　４．４５（２Ｈ，ｄ、Ｊ　６Ｈｚ）、　 ５．３７（ＩＨ，ｂｓ）。 トルエン（３０ｍ１）中の段階２のオキシム（１，８５ｇ、　６．３ミリモル） の撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムプロミド（０，３７９，１，１ミリモ ル）およびメチル−２−ブロモアセテート（１，９３９，１２，６ミリモル）を 添加した。この反応混合物に、水酸化ナトリウム溶液（５ｍＡ’、１０％ｗ／ｗ ）を滴下添加した。薄層クロマトグラフィーによれば反応は４時間後に終了した 。反応混合物をＥｔ２０　（５（ｂｌ）で希釈し、有機相を水で洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去した。残存物を、２５％酢酸エチル／ ｎ−ヘキサン次いで５０％酢酸エチル／ｎ−へキサンを用いたシリカ上のクロマ トグラフィーにより精製し、淡黄色油状物として所望のオキシムエーテル（１， ８２９，４９％）を得た。これは必要となるまで、冷蔵庫内で窒素下に保存した 。 ＩＲ（フィルム）　１７５１．１７１７ｃｍ−’　；ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）δ０ ．０３（９８，ｓ）、　０．９９−１．０２（２ｆ１．ｍ）、　３．７９（３Ｈ ，ｓ）、４．１６−４．２２（２Ｈ，ｍ）、４．４５（２８，δ４６Ｈｚ）、４ ．８１（２１゜ｓ）、　６．０５（ＩＨ，ｂｓ）、　７．３６−７．３９（３Ｈ ，ａ）、　７．７５−７．７７（２Ｈ。 ｍ）。 工程４ 窒素雰囲気下アセトニトリル（５０＋１り中の工程３のエステル（１，００９， ２，７ミリモル）の撹拌溶液に、ＴｔｌＦ中の１Ｍテトラブチルアンモニウムフ ロリド溶液（２ｍｊ！、　６．９ミリモル）を添加した。薄層クロマトグラフィ ーによれば反応は７０時間後に終了した。溶媒を真空下に除去し、残存物を酢酸 エチル（２ｘ　５０ｍ１＞で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および水で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残存物を、５％ １１ｅＯＦＩ／　ＣＨ，Ｃｒ２を用いたシリカ上のクロマトグラフィーにより精 製し、黄色油状物としてアミン（０，２６５９，４４％）を得た。 ＩＲ（フィルム）　１７５７ｃｍ−’　；ＮＭＲ（ＣＤＣら）６１．６７（２Ｈ ，ｂｓ）、　３．７７（３Ｈ，ｓ）、　３．９２（２Ｈ，ｂｓ）。 ４．７８（２Ｈ，ｓ）、　７．３７−７．４０（３Ｂ、ａ）、　７．６１−７． ６４（２１１，閣）。 工程５ 酢酸エチル（２０＊４）中のα−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ（３，３，１，１ ３・７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕−Ｒ−トリプトファン（４４６禦 ９．１．１３ミリモル）の撹拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和 物（１８９ｍ９゜１．２３ミリモル）次いで酢酸エチル（５ｍ／）中のＮ、　Ｎ ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（２７８ｍ＋９．　１．３５ミリモル）を 添加した。混合物を１時間撹拌した後、酢酸エチル（１０ｔｊ’）中の工程４の アミン（２５０り、１．１３ミリモル）を添加した。この混合物を２４時間撹拌 し、濾過し、溶媒を真空下に除去した。残存物を、溶離剤として２５％酢酸エチ ル／ｎ−ヘキサン、次いで５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いたクロマトグ ラフィーにより精製した。これにより白色泡状物として所望のアミド（３７９１ １９，５６％）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤ（：ｌ３）６１．４７−１．９６（１７Ｈ，ｍ）、　３．４６（２ ）１．ｂｓ）、　３．７２（３Ｈ，ｓ）、　４．５３（２Ｈ，ｄ、Ｊ　５Ｈｚ） 、　４．７５（２Ｈ，ｓ）、４．８１（ＩＨ，ｂｓ）。 ６．５８（１Ｂ、ｂｓ）、　６．８７−７．７２（１２Ｈ，ｍ）、　７．９０（ １０，ｂｓ）。 工程６ 一１５℃のＴＨＦ（８ｍ／）中の工程５のメチルエステル（１００ｍｇ、　０． １７　ミリモル）の溶液に、１時間かけて０．１Ｍの水酸化リチウム（１，１５ ｍ１．０．１７５ミリモル）を滴下添加した。 得られた溶液を１０時間かけてゆっくり室温に戻した。反応混合物を１Ｍ塩酸で ｐＨ４まで酸性化し、溶媒を真空下に除去した。有機残存物を酢酸エチル（２Ｘ 　２ＴｏＩ）で抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。次 に溶媒を真空下に除去した。粗生成物を、２．５：ｌ　Ｍｅｎｕ：水を用いた逆 相クロマトグラフィーにより精製した。これにより白色泡状物として所望の酸（ ５５１９，５６％）が得られた。 ｍｐ　１３８−１４２℃； ＩＲ（フィルム）　１７２６．１７０３ｃ「’　；ＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ １．０ｇ（３Ｈ，ｂｓ）、１．４７−１．９０（１４Ｈ，ｍ）。 ３．１６（２）１．ｓ）、　４．４３（２Ｈ，ｄ、Ｊ　４Ｈｚ）、　４．６４（ ＩＦｌ、ｂｓ）、　４．７０（２Ｈ，ｂｓ）、　６．５６（ＩＨ，ｂｓ）、　６ ．８７−７．５４（ＩＯＲ，ｍ）、　８．０４（１８゜ｂｓ）、　１０．８（１ ０，ｂｓ）　；分析値（ＣｓｓＨｓａＮ４０ｇ）、　Ｃ、Ｈ、Ｎ　。 実施例３０ ［Ｒ−（Ｒ京、８本）〕−β−［［３−（ｉｌｌ−インドール−３−イル）−２ −メチル−１−オキソ−２−（［（１−ジシクロＣ３，３，１，１”・７〕デス −２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕−アミノ〕ベンゼンブタン 酸工程１ 一１０℃の無水ＴＨＦ（５０翼ｌ）中のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−８− フェニルアラニン（７，１２９，２６，８ミリモル）およびＮ−メチルモルホリ ン（３，０ｍＪ、　２６．８ミリモル）の撹拌溶液に、イソブチルクロロホルメ ートＣ３，４ｍ１．２６．８ミリモル）を滴下添加した。２０分後、Ｎ−メチル モルホリン塩酸塩を濾去し、ジエチルエーテル（５０ｍ１）中のジアゾメタン（ ３３，４ミリモル）の溶液を一１０℃の濾液に一回で添加した。冷却溶液を３０ 分撹拌し、次に室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残存物を酢酸 エチル（５０冒ｌ）に溶解し、水（２Ｘ２５請ｌ）、５％クエン酸溶液（２Ｘ２ ５真ｌ）、１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液（２５＠ｌ）そして食塩水（２５ｍ／） で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空 下に除去して淡黄色固体としてジアゾケトン（７，０４９，９０％）を得た。 ＩＲ（フィルム’）　２１０９．１７０９および１６４１ｃｍ−冨；ＮＭＲ（Ｃ ＤＣＩりδ１．４１（９Ｌｓ）、３．０２（２Ｈ，δ４６．８Ｈｚ）、４．４０ （ＬＨ，ｂｒ　ｓ）、　５．０８−５．２１（２Ｈ，ｍ）、　７．１７−７．３ ３（５８，ｍ）。 工程２ メタノール（７（１−／）中の工程１の２−オキソ−３−（ｔ−ブチルオキシカ ルボニルアミノ）−３−フェニルプロパツール（７，０４９，２４，０ミリモル ）の撹拌溶液に、窒素を発生させながらトリエチルアミン（１４ｍＪ）中の安息 香酸銀（Ｉ）（１，３７９，６，０ミリモル）の溶液７ｍｌを添加した。 窒素の発生が終了した時点で、安息香酸銀（Ｉ）溶液（０，２８ｍ１）を更に添 加し、得られた茶色の溶液を１５分間撹拌した。その後、溶液を木炭で処理し、 濾過し、溶媒を真空下に除去し、得られた残存物を酢酸エチル（５Ｔｏｉりに溶 解した。黄色の酢酸エチル溶液を水（２Ｘ　２５ｍ１）　、Ｉ　Ｍ炭酸水素ナト リウム（２Ｘ　２５ｔｊ’）　、Ｉ　Ｍ塩酸（２ｘ　２５＋＋１）、１Ｍ炭酸水 素ナトリウム（２５＋＋１）そして食塩水（２５ｍＪ）で洗浄した。次に酢酸エ チル溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、、濾過し、溶媒を真空下に除去して、油状 物としてメチルエステル（５，２７９，７５％）を得た。 ＩＲ（フィルム）　１７４１および１７１３ｃｍ−’　；ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ） δ１．４０（９Ｈ，ｓ）、　２．４０−２．５５（２Ｈ，ｍ）、　２．７７−２ ．９５（２１ｍ）、　３．６７（３Ｈ，ｓ）、　４．０８−４．１７（ＩＨ，ｍ ）、　４．９７（ＩＨ。 ｂｒ　ｓ）、　７．１１−７．３１（５１’ｌ、ｍ）。 工程３ ＣＨ２Ｃ１’ｚ　（１０ｔｊ’）中の工程２のメチル−３−（ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ）−４−フェニルブチレート（４，１６９，１４，１９ミリモ ル）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍ１）を添加した。室温で１時間撹 拌した後、溶媒を真空下に除去して油状物として所望のアミンを得たが、これは 更に精製することなく次工程に用いた。 工程４ 室温の酢酸エチル（１００ｍｌ）中のα−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ〔３，３ ，１，１３・７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル］−Ｒ−トリプトファン（ ４，５ｇ、　１１．３５ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水 和物（１，９２す、　１２．５４ミリモル）の撹拌溶液に、Ｎ、　Ｎ’−ジシク ロヘキジルカルボジイミド（２，９３９，１４，１９ミリモル）を添加した。１ 時間後４−ジメチルアミノピリジン（０，１４９，１，１４ミリモル）を添加し 、次に、酢酸エチル（２５ｓ＋ｊり中工程３のメチル−３−アミノ−４−フェニ ルブチレートトリフルオロ酢酸塩（４，３６ｇ、　１４．１９　ミリモル）およ びトリエチルアミン（４，５諺／、　３２．００ミリモル）の溶液を滴下して添 加し、混合物を７２時間室温で撹拌した。次に反応混合物を濾過し、酢酸エチル 溶液を５％クエン酸溶液（２×２５ｍＡ’）　、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（ ２Ｘ２５ｍ＋１）　、５％クエン酸溶液（５０＋＋１）　、そして食塩水（５０ ｍ１）で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、濾過し、溶媒を真 空下に除去した。残存物を、溶離剤として１％ＭｅＯＨ：９９％ｃｔｉ、ｃ１２ を用いたシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として所望のア ミド（３，２７９，５０％）を得た。 ｍｐ　７ｇ−８４℃： ＩＲ（フィルム）　１７２２および１６５８ｃｍ−’　：ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ’ｓ ）δ１．４５（３１Ｔ、ｓ）、　１．５０−２．１６（１４Ｂ、ｍ）、　２．４ ０（２Ｈ，ｄ、Ｊ　５．ＩＨｚ）、２．７１（Ｉｎ、ｄｄ、Ｊ　７．９，１３． ７Ｈｚ）、２．８４（ＩＨ。 ｄｄ、Ｊ　６．６．１３．７Ｈｚ）、３．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１４．７Ｈｚ） 、３．４７（ＩＬｄ。 Ｊ　１４．７１１ｚ）、　３．６０（３Ｈ，ｓ）、　４．４２−４．４５（ＩＨ ，ｍ）、　４．８１（ＩＨ，ｓ）。 分析値（Ｃ３４Ｈ４□Ｎ３０５・０．２５Ｈ２０）、　Ｃ，Ｈ，Ｎ０工程５ ０℃のＴｔｌＦ　（２５０■ｌ）中の工程４のメチルエステル（２，５９、４， ３７ミリモル）の撹拌溶液に０．１Ｍ水酸化リチウム溶液（４８ｍ１．４．８０ 　ミリモル）を５０分間かけて滴下添加した。 冷却溶液を２時間かけて室温まで戻し、この温度で更に２０時間撹拌した。その 後１Ｍ塩酸溶液（５，３ｍ１．５．３　ミリモル）を添加し溶液をジエチルエー テル（２，Ｘ　１００ｍ１）で洗浄し、ジエチルエーテル抽出液を乾燥（ＭｇＳ Ｏ４）　シ、濾過し、溶媒を真空下に除去して白色固体として酸（２，２４９， ９２％）を得た。 ｍｐ　１２３−１３７℃； ＩＲ（フィルム）　１７０８および１６５８ｃｍ−’　；ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ’ｓ ）δ１．５１−２．００（１７０，ｍ）、　２．２７−２．３４（２１Ｔ、ｍ） 。 ２．７０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　８．１．１３．５Ｈｚ）、　２．８２（比ｄｄ、　 Ｊ　６．３．１３．６Ｈｚ）。 ３．２３（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１４．７Ｈｚ）、　３．４３（１／Ｈ，ｄ、Ｊ　１４ ．７Ｈｚ）、　４．４２（ＬＨ。 ｍ）、　４．８１（１Ｂ、ｓ）、　５．４１（ＩＴＴ、ｂｒ　ｓ）、　６．８７ −７．３１（ＩＯＨ，ｍ）。 ７．５５（ＩＨ，δ４７．８Ｈｚ）、　８．５０（Ｉｎ、ｓ）；分析値（Ｃ８ｓ ＨｓｓＮｓＯｓ・０．ＩＨ２０）、　Ｃ，Ｈ，Ｎ０実施例３１ ［Ｒ−（Ｒ京、Ｓ寡））−Ｎ　−［３−（［３−（Ｉ　Ｈ−インドール−３−イ ル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［（トリジクロー［３，３，１，１”・ ７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕プロピル〕アミノ〕−４−フェニルブ チルコグリシン工程Ｉ ＥｔＯ＾ｃ（３０ｓ＋／）中の工程５の酸（２９１ｍｖ、　０．５２ミリモル） および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８８ｍ９゜０．６５ミリモル ）の撹拌溶液に、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（１２９−９，０ ，６２ミリモル）を添加した。室温１時間の後、４−ジメチルアミノピリジン（ ６１１９゜０．０５ミリモル）を添加し、次に、トリエチルアミン（０，１０９ ｍ１．０．７８ミリモル）およびグリシネチルエステル塩酸塩（１０９ｍｇ、　 ０．７８ミリモル）を添加した。混合物を２時間室温で撹拌し、次に濾過した。 ＥｔＯＡｃ溶液を５％クエン酸溶液（２Ｘ　２５＋＋／）、飽和Ｎａ１ｌＣＯｓ 溶液（２Ｘ　２５＋＋１）、５％クエン酸溶液（２５翼ｌりそして食塩水（２５ 菖Ａ’）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真 空下に除去した。残存物を２％ＭｅＯＨ：　９８％ＣＨ２Ｃｌ２を溶離剤とする シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として所望のアミド（２ １２１１ｇ、　６４％）を得た。 ｉｐ　８２〜９４℃； ＩＲ（フィルム）１７４１．１７０５および１６５１ｃｍ−’　；ｍ）、　４． ３９−４．４８（ＩＩ、　ｍ）、　４．７４（１１，ｂｒ　ｓ）、　５．１７（ １１，ｓ）。 （１Ｂ、　ｂｒ　ｓ）； 分析値（ＣｓｔＨ４ｓＮ４０ｓ）、　Ｃ、Ｈ、Ｎ　。 工程２ ０℃のＥｔＯ■（７５＊１’）中の工程１のエチルエステル（７８８貫９゜１． ２３ミリモル）の撹拌溶液に、１０分間かけてＮａ０Ｆｌ溶液（０，１Ｍ溶液１ ３．５ｍ１．１．３５ミリモル）を添加した。冷却溶液を５．５時間、撹拌しな がら徐々に室温まで再加温した。 ＥｔＯ■を真空下に除去し、残存物に５％クエン酸溶液（２５翼ｌ）を添加した 。水溶液をＥｔ、Ｏ（２Ｘ　２５翼ｌ）で抽出し、Ｅｔ、０抽出液をＭｇ５Ｏ， で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去して白色泡状物として所望の酸（５５３ １１９，７３％）を得た。 ｍｐ　９８〜１０３℃： ＩＲ（フィルム）１７００および１６５７ｃｍ−’　；ＮＭＲ（ＣＤＣら）δ１ ．３７−１．９８（１７Ｈ，ｍ）、　２．２５−２．３２（２Ｂ、　ｍ）。 分析値ＣＣｓ５Ｈ４□Ｎ４０．・ＩＨｚＯ）、　Ｃ，Ｈ，Ｎ０実施例３２ ２−　（（［２−［［３−（１１１−インドール−３−イル）−２−メチル−１ −オキソ−２−［（（）リシクロー［３，３，１，１”・７］デス−２−イルオ キシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ 〕カルボニル〕シクロプロパンカルボン酸（シクロプコバン環はトランス−（± ）、他の中心はＲ）。 工程１ 無水ＣＨｚＣ１２（５０肩Ｉ）中の（Ｒ）−β−〔１−（フェニルメチル）アミ ノコベンゼンエタノール（６，４４９，２３，８ミリモル）の溶液を、トリエチ ルアミン（２，８ｇ９．２８．５ミリモル）次いでＣＤＣ１’ｓ（２０ｔ／）中 のｐ−トルエンスルホニルクロリド（５，４３９，２８，５ミリモル）の溶液で 処理した。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を１Ｍクエン酸溶液（２Ｘ５ ０１１１）で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し溶媒を真空下に蒸発 させて、粗製の淡黄色固体（８，４９９）を得た。 ｍｐ　１０３〜１０５．５℃（ＥｔＯＡｃ／　ｎ　−ヘキサン）；ＩＲ（フィル ム）３４１０．　１７０３．１３６１および１１９０ｃ＋＋−’　；ＮＭＲ（Ｃ ＤＣＪｓ）δ２，４２（３８，ｓ）、　４．２３（２１，ｉ）、　４．９８（Ｉ Ｈ。 ｂｒ　ｓ）、　５．０７（２Ｈ，ｓ）、　５．３５（ｉｎ、　ｂｒ　ｓ）、　７ ．２０−７．４０（１２Ｆｌ。 ｍ）、　７．６５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８１１ｚ）：分析値（Ｃ＋ｅＬ□Ｎｏ３） 、　Ｃ，Ｈ，Ｎ。 この粗製の固体（７，５７９）を無水ＤＭＦ（１００ｉＪ）に溶解し、ナトリウ ムアジド（１，２１９，１８，６ミリモル）で処理し、３時間８０℃に加温し、 冷却して氷水（２０（１＋／）に注ぎ込んだ。 この混合物をＥｔｚＯ（２Ｘ　２００ｍＡ’）で抽出し、合わせた有機相を水（ ２００ｉＪ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に蒸発させて黄色油状物（ ４，９５９）を得た。 ＩＲ（フィルム）３３００．２１３０および１６９７ｃ＋＋−’　；ＮＭＲ（Ｃ ＤＣ１’ｓ）δ３．６６（２Ｈ，ｍ）、　４．９５（ＩＨ，ｍ）、　５．０９（ １８，ｄ。 ！　１１１’ｌＺ）、５．１２（ＩＨ，ｄ、！　ＩＩＩ２）、５．３１（１１１ ，ｍ）、７．２５−７．４５（ＩＯＨ，ｍ）。 ＥｔＯＡｃ（１００＋＋４’）中のこの粗製油状物（５ｇ）をＬｉｎｄｌａｒ触 媒（２９，４０％ｗ／ｗ）で処理し、６時間３０℃で４５ｐｓｉの水素雰囲気下 に置き、濾過助剤を通して濾過し、所望のアミン（Ｒ）−β−〔１−（フェニル メチル）アミノコ−ベンゼンエタノールの溶液を得たが、これは定量的な収率で あると考え即座に使用した。ＩＲ（フィルム）３３００．１７０３ｃｍ−’。 工程２ ＥｔＯＡｃ（３０寓Ａ’）中の酸α−メチル−Ｎ−（（トリシクロ［３Ｊ、１． １”）ｙ”スー２−　イルオー＋シ）　カルホ：ル）−Ｒ−トリプトファン（４ ，６０９，１１，６ミリモル）の溶液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水 和物（１，９６９，１２，８ミリモル）およびＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカ ルボジイミド（２，８７９，１３，９ミリモル）で処理し、２時間室温で撹拌し た後に、ＥｔＯＡｃ（ｌｋｌ）中の工程１のアミン（４，４６９゜１６、９　ミ リモル）を添加した。更に１８時間撹拌した後、混合物を濾過し、真空下に濃縮 し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として所望のウレタン（ ６，１７９，５６％）を得た。 ｍｐ　６９〜７３℃； Ｃａ　）”ｏ＋　８．９°（ｃ＝　１　、　Ｍｅａｎ）　；ＩＲ（フィルム）３ ３５０．　１７００および１６６２ｃｍ−’　：ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）δ１．５ ４（５Ｈ，ｂｒ）、　１．６０−１．９５（１４Ｂ、　ｍ）。 ３．２３（Ｉｎ、　ｄ、　Ｊ　１４Ｈｚ）、　３．３５（ＩＦＩ、　ｍ）、　３ ．４３（１８，ｄ、　Ｊ　１４Ｈｚ）、　３．７２（１８，ｍ）、　４．７９（ ２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　５．０７（２Ｈ，ｓ）、５．１３（１８，ｓ）、　５．９ ０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　６．４３（Ｉｎ、　ｂｒ　ｓ）、　６．９３（１１゜ ｓ）、７．１０−７．４０（１３Ｂ、ｍ）、７．５５（１Ｂ、ｄ、Ｊ　８Ｈｚ） 、７．９５（ＩＨ。 ｓ）、７．９５（ＩＬ　ｓ）： 分析値ＣＣ５ｅＲ＜４ＮａＯｓ・０．５ＨｔＯ）、　Ｃ，Ｈ，Ｎ０工程３ 無水ＥｔＯＴ］（５０ｔ／）中の工程２のベンジルウレタン（６，１７９，８， ９４ミリモル）の溶液を、Ｐｅａｒｌｍａｎの触媒（６２０１１９゜１０％ｗ／ ｗ）で処理した。混合物を２５℃で１８時間４５ｐｓｉの水素雰囲気下に置き、 濾過し、真空下に濃縮して、白色泡状物としてアミントリシクロ（３，３，１， １３・７〕デス−２−イル［Ｒ−（Ｒ京、８本））−Ｃ２−［（２−アミノ−２ −フェニルエチル）アミノ］−１−（ｌｔｌ−インドール−３−イルメチル）− １−メチル−２−オキソエチル〕カルバメートを得たが、これは次工程に直接使 用するのに十分の純度を有していた（４゜４４９．８９％）。 ｏ＋ｐ　９１〜９４℃： Ｃａ　］”ｏ＋　１０．３°（ｃ＝　１　、　ｌ１ｅＯＨ）　；ＩＲ（フィルム ）３３４０．　１７０１および１６５８ｃｍ−’　；ＮＭＲ（ＣＤＣ１’ｓ）δ 　１．５４（５Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　１．７０−２．０５（１４Ｈ，ｍ）。 （ＩＨ，ｓ）、　５．１５（ＩＨ，ｓ）、　６．４９（Ｉｎ、　ｂｒ　ｓ）、　 ’６．９６（ＩＩＩ、　ｄ。 分析値（Ｃ３１Ｈ３８Ｎ４０３・０．７５１１．０）、　Ｃ，Ｈ，Ｎ０工程４ 無水ＥｔＯＡｃ（１０肩Ｉ）中のＲ３−モノメチルシクロプロパンジカルボキシ レート（１２６ｍ＋９．０．８８ミリモル）の溶液を、１−ヒドロキシベンゾト リアゾール水和物（１３２ｍｖ、　０．８６ミリモル）およびＮ、　Ｎ’−ジシ クロへキシルカルボジイミド（１８６■９．　ｏ、９ｏミリモル）で処理し、２ 時間室温で撹拌した後、工程３のアミン（３００冨ｇ、　０．５８ミリモル）を 添加した。更に３時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、真空下に濃縮して、シ リカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２ジアステレオ異性体の混合物とし て所望のアミド（２５８１１９，６９％）得た。 ｍｐ　１１８〜１２２℃： ＩＲ（フィルム）　ｓ　３３２０．　２９２０．　２８５５．４７２０．　１７ ００゜１６５９および１５３１ｃｍ−’　； ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ’　３）δ　１．２５−２．０５（２０８，ｍ）、　２．１５ （２Ｈ，ａ）、　３．３２（２Ｈ，ａ）、　３．４８（ＩＨ，ｄ、　！　１４１ ’ｌｚ）、　３．６７および３．６９（３Ｂ、　２ｓ）。 ３．９５（１０，ｍ）、　４．８４（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　５．０４（１８，ｓ ）、　５．１１（ｌＨ。 ８、２４（ＩＬ　ｓ）　； 分析値（ＣｓｙＨ４□Ｎ４０６・０．５ＪＯ）、Ｃ，Ｈ，Ｎ。 工程５ ０℃のＴＩＩＦ（２（ｂｊり中の溶液として工程４のメチルエステル（２３８１ Ｉ９．　ＯＪ７ミリモル）をＬｉＯＨ水溶液（０，１Ｍ溶液３，７２ｍ１．０． ３７ミリモル）を滴下して処理した。得られた混合物を４時間０℃で撹拌し、次 に１６時間５かけて室温まで戻した。その後、反応液をＩ　Ｍ　ＨＣＡ’（０， ５＋＊ｌ）で酸性化し、真空下に濃縮してＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇ ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。残存物を、溶離剤として２．５ ：　１　１１ｅ（ＩＨ：水を用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し 、不定形白色固体および２ジアステレオ異性体の混合物として所望の酸（４５ｍ ｗ、　２０％）を得た。 ｍｐ　１３８〜１４２℃： ＮＭＲ（ｄ’−ＤＭＳＯ）δ　１．１４（２８，ｍ）、　１．２８（３Ｈ，ｓ） 、　１．５２（２Ｈ。 ｂｒ　ｓ）、　１．７０−２．１５（１４ＴＩ、　ｍ）、　３．１０−３．５０ ’（４８，ｍ、　＋Ｈ２０）。 ４．７１（１８，ｓ）、　５．０５（１■、　ｍ）、　６．４６（ＬＨ，ｂｒ　 ｓ）、　６．９４（２Ｈ。 ｂｒ　ｓ）、　１０．７５（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）　；分析値（ＣｓｅＨ４２Ｎ４０ ｇ・０．５８．０）、　Ｃ，’Ｈ，Ｎ０実施例３３ トリシクロ［３，３，１，１’・７］デス−２−イル［Ｒ−（Ｒ”、　Ｓ寡）− （１−（ＩＦＩ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２ −（［２−［（１−オキソ−３−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）プロピル〕 アミノ〕−２−フェニルエチル〕−アミノ〕エチル〕カルバミン酸エステル 工程１ 無水ＤＭＦ（１５ｍ／）中のメチル３−シアノプロピオネート（１９，８，８ミ リモル）の溶液に、ＮａＮ５（０，７７ｇ、　１１．９ミリモル）およびＮｌＨ ４Ｃ１（０，６５ｓ＋、　１１．９ミリモル）を添加した。 次に反応系を４８時間１１０℃に加熱した。その後、反応混合物を真空下に濃縮 し、残存物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔ２０とに分配した。水相を分離し、Ｉ Ｍ　Ｉ’ｌ（ＪでｐＨ３とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。次に有機抽出物をＭｇＳ Ｏ４で乾燥し、真空下に濃縮して無色の液体として所望のテトラゾール（０，７ ５゜６９％）を得た。 ＩＲ（フィルム）　２４００−３４００　ｂｒ、１７３８ｃ＋＊−’；ＮＭＲ（ ＣＤ（Ｊ！ｓ）６２．８９（２Ｈ，ｔ、シフＨｚ）、３．３０（２Ｈ，ｔ、　’ Ｊ　７ｆｉｚ）、　３．７０（３８，ｓ）。 工程２ 無水ＤＭＦ（７＋＋Ａ’）中の工程１のテトラゾール（０，３６Ｌ　２．９ミリ モル）の溶液に、炭酸セシウム（１，０５９，３，２ミリモル）およびベンジル プロミド（０，５３９，３，１ミリモル）を添加した。反応混合物を７２時間室 温で撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、真空下に濃縮した。残存物を水と Ｅｔ、Ｏとに分配し、有機相を１１ｇ５ｏ４で乾燥し、蒸発させてガム状の残存 物（０，４９）を得た。残存物を、溶離剤として５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサ ンを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、２つの互変体として所望のベン ジルテトラゾール（０，２５ｇ、　３４％）を得た。 互変体Ｉ　（１４４Ｂ、最も速い流出画分）ＩＲ（フィルム）　３０２５．１７ ３９ｃ箇−１：ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）δ２．８３（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　７Ｈｚ）、 　３．２０（２８，ｔ、　！７Ｈｚ）、　３．６５（３Ｈ，ｓ）、　５．７０（ ２１，ｓ）、　７．３５　（５Ｈ，ｓ）；互変体ｎ　（１０４ｍｗ、最も遅い流 出画分）ＩＲ（上と同じ）： ＮＭＲＣＣＤＣＩ３）δ　２．９０（２１，ｔ、Ｊ　７Ｈｚ）、３．００（２Ｈ ，ｔ、シフＨｚ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、　５．６０（２■、　ｓ）、７．２ ５（２Ｈ，ｍ）、　７．３５ＴＩ’ｌＦ（１５ｍｌ）中の工程２のベンジルテト ラゾールの互変体を合わせたもの（２４８ｍｗ、　１．０　ミリモル）の水冷溶 液に、０．１Ｍ　ＬｉＯＨ溶液（１０，６肩Ａ’、１．０ミリモル）を２時間か けて滴下添加した。次に反応混合物を１６時間かけて室温にゆっくり戻した。そ の後、反応系をＬＭ　ＨＣ１″ｃｐｌ（３に酸性化し、真空下に濃縮した。残存 物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、真空下に濃縮 し、無色の液体（１５１１１９，６５％）として、そしてベンジルテトラゾール の２つの互変体の混合物として所望の酸を得た。 ＩＲ（フィルム）　２６００−３６００．１７２９ｃｍ−菫；ＮＭＲ（ＣＤＣ１ ３）６２．９０（α３Ｈ，ｍ）および３．３０（αＩＨ，ｔ、シフＨｚ）、　５ ．５５および５．６５（２Ｈ，ｓ）、　７．３５（５Ｈ，ｓ）。 工程４ 無水ＥｔＯ＾Ｃ（１０ｍｌ）中の工程３の酸（１３５ｍ１９．　０．５８ミリモ ル）の溶液にペンタフルオロフェノール（１０８肩９．０．５８ミリモル）およ びＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（１２０ｍｗ、　０．５８　ミ リモル）を添加した。室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）中の工程 ３のアミン、トリシクロＣ３，３，１，１”・７〕デス−２−イル［Ｒ−（２本 、２本））　−（２−［（２−アミノ−２−フェニルエチル）アミノ］−１−（ ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバ メート（３００ｍｗ、　０．５８ミリモル）を添加した。反応混合物を１６時間 撹拌し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物を溶離剤として３　：　Ｉ　ＥｔＯ Ａｃ／　ｎ−ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンジルテ トラゾール部分について２種の互変異体形態として所望のアミド（１１５１９， ２７％）を得た。 ｍｐ　１００〜１０５℃； ＩＲ（フィルム）　３３００．２９１２．１６９０および１６６１ｃｍ−’　； 互変体Ｉ　（１０５ｍ＋９．最も速い流出画分）：ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！３）６１ ．４７（３１，ｓ）、　１．５０−２．００（１４Ｈ，ｍ）、　２，７３４．８ １（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　５．１０（ＬＨ，ｍ）、　５．１．３（１８，ｓ）、 　５．６５（２Ｈ。 ８Ｈｚ）、　８．５０（ＩＨ，ｓ）； 互変体Ｕ　Ｃ１Ｃ１１Ｏ，最も遅い流出画分）；ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１．４ ５（３Ｈ，ｓ）、　１．５０（２■、　ｍ）、　１．６５−１．９５（１２８， ａ＋）、　２．７５−２．９５（３Ｌ　ｍ）、　３．１０（ＩＦＩ、　ａ＋）、 　３．２５（２Ｈ。 ｍ）、３．４５（１［Ｔ、ｄ、Ｊ　１５Ｆｌｚ）、４．００（ＩＨ，ａ＋）、４ ．７５（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。 ５．０５（１Ｂ、　ｍ）、　５．１０（ＩＨ，ｓ）、　５．４５（２１，ｓ）、 　６．４７（ＩＨ，ｍ）。 分析値（Ｃ４Ｊ４ｓＮａ０４”０．８５ＨｉＯ）、　Ｃ，Ｈ，Ｎ０工程５ 無水ＥｔＯＦＩＣ５０ｍｌ＞中の工程４のベンジルテトラゾール互変体混合物（ １００１１９，０１４ミリモル）の溶液をＰｅａｒｌｍａｎの触媒（２０＋＋ｇ 、２０ｗ／ｖ）で処理した。混合物を５０℃で１８時間４５ｐｓｉの水素雰囲気 下に置き、濾過し、真空下に濃縮してガム状物（１００１１９）を得た。残存物 を、溶離剤として３：ｌ　ＭｅＯＢ：水を用いた逆相カラムクロマトグラフィー で精製し、白色固体として所望のテトラゾール（３０ｍｇ、　３４％）を得た。 ｍｐ　１６９−１７３℃； ＩＲ（フィルム）３３００．２９０？、１７０４．１６５９および１５３５ｃ＋ ＋−’　；ＮＭＲ（ｄ’−ＤＭＳＯ）６１．２８（３Ｌ　ｓ）、１．４６（２Ｈ ，ｍ）、１．６５−１．９５（１２Ｈ，ｍ）、　２．４５（２Ｂ、　ｍ）、　２ ．８９（２８，ｔ、　Ｊ　７Ｈｚ）、　３．２０−３．５０（４Ｈ，ｍおよびＨ ｘＯ）、　４．６７（Ｉｎ、　ｂｒ　ｓ）、　４．９８（１）１．　ｍ）。 ６．８０−７．０５（４Ｈ，ｍ）、　７．２５（６Ｈ，ｍ）、　７．４６（Ｉｌ ｌ、　ｄ、　Ｊ　８Ｈｚ）。 ８．３５（２１，ｍ）、　１０．９０（ＩＨ，ｓ）；分析値（ＣｓｓＨ４Ｊｓ０ ４・１Ｂ２０）、　Ｃ，Ｈ，Ｎ。 実施例３４ カルバミン酸、（１−（０１−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２ −オキソ−２−（［２−（［１−オキソ−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル ）プロピル〕アミノ〕−２−フェニルエチル〕−アミノ〕エチル〕−，トリシク ロ［３，３，１，１”・７〕デス−２−イルエステル工程１ 無水ＤＭＦ（１５＋＊Ａ）中メチル３ーシアノプロピオネート（１ｇ。 ８、８ミリモル）の溶液に、ＮａＮｓ（０．７７ｐ，　１１．９ミリモル）およ びＮＨ４Ｃｊ’（０．６５ｓ＋，　１１．９ミリモル）を添加した。次に反応系 を４８時間１１０℃に加熱した。その後、反応混合物を真空下に濃縮し、残存物 を飽和ＮａＨＣＯｓ溶液およびＥｔ，Ｏとに分配した。水相を分離し、ＩＭ　Ｂ ＣＩ！でｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次に有機抽出液をＭｇＳＯ ４で乾燥し、真空下に濃縮して、無色の液体として所望のテトラゾール（０．７ ５ｇ．　６９％）を得た。 ＩＲ（フィルム）　２４００−３４００　ｂｒ，　１７３８ｃｍ−’　；ＮＭＲ （ＣＤＣＡ’３）δ　２．８９（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７Ｈｚ）、　３．３０（２ １’ｌ，　ｔ，　Ｊ　７Ｈｚ）、　３．７０（３Ｈ，　ｓ）。 工程２ 無水ＤＭＦ（　７　ｍｌ）中の工程１のテトラゾール（０．３６ｇ，　２．９ミ リモル）の溶液に炭酸セシウム（１．０５９，　３．２ミリモル）およびベンジ ルプロミド（０．　５３９，　３．　１ミリモル）を添加した。反応混合物を７ ２時間室温で撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、真空下に濃縮した。残存 物を水とＥｔ２０との間に分配し、有機層をＭｇＳ０４で乾燥し、蒸発させてガ ム状の残存物（０．４９）を得た。残存物を溶離剤として５０％ＥｔＯ＾ｃ／ｎ ーヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、２つの互変体とし て所望のベンジルテトラゾール（０．２５９．　３４％）を得た。 互変体Ｉ　（　１４４ｍｇ，最も速い流出画分）；ＩＲ（フィルム）　３０２５ ．　１７３９ｃ＋＋−’　；ＮＭＲ（ＣＤＣら）６　２．８３（２Ｈ．　ｔ，　 ！　７Ｈｚ）、　３．２０（２ｔｌ，　ｔ．　′Ｌ７Ｈｚ）、３．６５（３Ｈ， 　ｓ）、５．７０（２Ｈ，　ｓ）、７．３５（５Ｂ，　ｓ）；互変体ｎ　（　１ ０４ｍｇ，最も遅い流出は分）；ＩＲ（上と同じ）； ＮＭＲ（ＣＤＣら）６　２．９０（２Ｈ．　ｔ，　！　７Ｈｚ）、　３．００（ ２Ｈ，　ｔ．　Ｊ　７Ｈｚ）、　３．７０（３Ｂ．　ｓ）、５．６０（２ｔｌ， 　ｓ）、　７．２５（２Ｈ，　ａ＋）、７．３５ＴＨＦ　（１５ｍ／）中の工程 ２のベンジルテトラゾールの互変体をあわせたもの（２４８寓９．　１．０ミリ モル）の水冷溶液に、２時間かけて０，ＬＭ　Ｌｉｏｎ溶液（　１０．　６鵬Ａ ’，１．０ミリモル）を滴下添加した。次に反応混合物を１６時間かけて室温に ゆっくり戻した。その後反応系をＩＭＨＣ４でｐｈ３に酸性化し、真空下に濃縮 した。残存物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配し、有機層をＭｇＳＯ．で乾燥し、 真空下に濃縮して無色の液体として、そしてベンジルテトラゾールの２つの互変 体の混合物として所望の酸（１５１１１９．　６５％）を得た。 ＩＲ（フィルム）　２６００−３６００．　１７２９ｃ＋＊−’　；ＮＭＲ（Ｃ ＤＣＡ’ｓ）δ２．　９０（＝　３８，　ｍ）および３．２０（＝Ｉｎ，　ｔ， 　Ｊ７Ｈｚ）、　５．５５および５．６５（２Ｈ，ｓ）、　７．３５（５１１， 　ｓ）。 工程４ 無水ＥｔＯ＾Ｃ（１０ｍ７り中の工程３の酸（　１３５ｍ９，　０．　５８ミリ モル）の溶液にペンタフルオロフェノール（　１０８ｍｗ．　０．　５８ミリモ ル）およびＮ，　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（１２ｆｂｗ．　０． 　５８　ミリモル）を添加した。室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（　２　 ｍ１Ａ’）中の工程３のアミン、トリシクロ（３．　３．　１．　１”・７〕デ ス−２−イル（Ｒ，　（Ｒ”、　Ｒ寡））−　［２　−　（（２−アミノ−２− フェニルエチル）アミノ：ｌ−１−（１）１−インドール−３−イルメチル）− １−メチル−２−オキソエチル〕カルバメート（３００冨９．　０．５８ミリモ ル）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、濾過し、真空下に濃縮した。残 存物を溶離剤として３　：　Ｉ　ＥｔＯＡｃ／　ｎ−ヘキサンを用いたカラムク ロマトグラフィーで精製し、ベンジルテトラゾール部分について２種の互変異体 形態として所望のアミド（１１５＋＋９．　２７％）を得た。 ｍｐ　１００−１０５℃； ＩＲ（フィルム）　３３００．　２９１２．　１６９０および１６６１ｃｍ−’ 　；互変体Ｉ　（１０５ｍｗ．最も速い流出画分）：ＮＭＲ（ＣＤＣら）δ　１ ．４７（３Ｌ　ｓ）、１．５０−２．００（１４Ｈ．ｍ）、　２．７３４、８１ （１Ｂ．　ｂｒ　ｓ）、　５．１０（ＬＨ，　ｍ）、　５．１３（ＩＬ　ｓ）、 　５．６５（２Ｈ。 ８Ｈｚ）、　８．　５０（１Ｂ，　ｓ）　；互変体ＩＩ　（１１（ｂｙ．最も遅 い流出画分）；ＮＭＲ（ＣＤＣｊ’ｓ）６１．４５（３Ｈ，　ｓ）、　１．５０ （２Ｈ，　ｍ）、　１．６５−１．９５（１２Ｌ　ａ＋）、　２．７５−２．９ ５（３１’ｌ，　ｍ）、　３．１０（１Ｂ，　ｍ）、　３．２５（２Ｂ。 ｍ）、３．４５（１０，　ｄ．　！　１５Ｈｚ）、４．００（ＩＨ．ｍ）、４． ７５（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。 ５、０５（Ｉｌｌ，　ｍ）、　５．１０（ＩＨ，　ｓ）、　５．４５（２Ｈ，　 ｓ）、　６．４７（１０．　ｍ）。 ６．９５−７．３５（１４１’ｌ、ｍ）、７．４５（ｌｌ’ｌ、ｄ、Ｊ　７Ｈｚ ）、７．６０（Ｉｎ、ｄ。 分析値（Ｃ４□ｎ４ｓＮｓｏ４・０．８５Ｈ２０）、　Ｃ，Ｈ，Ｎ。 工程５ 無水ＥｔＯＨ（５（ｂｌ）中の工程４のベンジルテトラゾール互変体混合物（１ ００１１９，０１４ミリモル）の溶液をＰｅａｒｌｍａｎの触媒（２０１１９， ２０％ｗ／ｗ）で処理した。混合物を５０℃で１８時間４５ｐｓｉの水素雰囲気 下に置き、濾過し、真空下に濃縮してガム状物（ｌｏｆｔｙ）を得た。残存物を 、溶離剤として３：ＩＭｅＯ■：水を用いた逆相カラムクロマトグラフィーで精 製し、白色固体として所望のテトラゾール（３０１９゜３４％）を得た。ｍｐ　 １６９〜１７３℃ＩＲ（フィルム）３３００．２９０７．１７０４．１６５９お よび１５３５ｃｍ−’　：ＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ１．２８（３Ｈ，ｓ）、 　１．４６（２ｔ１．　ｍ）、１．６５−１．９５（１２Ｈ，ｍ）、　２．４５ （２Ｈ，ｍ）、　２．８９（２１１，ｔ、　Ｊ　７１１ｚ）、　３．２０−３． ５０（４Ｈ，ｍおよびｌ■２０）、　４．６７（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　４．９８ （ＩＨ，ｍ）。 ６．８０−７．０５（４Ｈ，ｍ）、　７．２５（６Ｈ，ｍ）、　７．４６（１■ 、　ｄ、　Ｊ　８Ｈｚ）。 ８．３５（２■、　ｍ）、　１０．９０（ＩＨ，ｓ）；分析値（Ｃ３５Ｈ４□Ｎ ８０４・１８２０）、　Ｃ１Ｈ９Ｎ０実施例３５ ベンゼンへブタン酸、α−（［３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチ ル−１−オキソ−２−［（（トリジクロー［３，３，１，１３・７〕デス−２− イルオキシ）カルボニル〕アミン〕プロピル〕−アミノ）−１、（Ｒ−（Ｒ”、 Ｓ”）］　一工程１ 一１０℃のＣＤＣ１’５（１２５ｓＩ／）中のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ ル）フェニルアラニン（１３９，４９，０ミリモル）およびＮ−メチルモルホリ ン（１１冒１．１００ミリモル）の撹拌溶液に、イソブチルりロロホルメート（ ６，５菖１．５０．０ミリモル）を添加した。−１０℃１５分の後、Ｎ、Ｏ−ジ メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５，０２９，５１，５ミリモル）を添加し、 冷却溶液を１時間撹拌し、次いで室温で３時間撹拌した。 混合物を水（１００ｖｉ’）に注ぎ入れ有機層を分離した。水層をＣＨｚＣ６（ ２Ｘ　ｌｏＯｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、 溶媒を真空下に除去した。残存物を、溶離剤として２％ＭｅＯＨ：　９８％ＣＩ Ｔ２ＣＡ’２を用いながらシリカを通して濾過することにより精製し、油状物と して生成物（１４，３ｈ、　９５％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ’ｓ）δ　１．３８（９Ｈ，ｓ）、　２．８４−３．１６（５ Ｈ，ｍ）、　３．６５（３１，ｓ）、　４．９５−４．９６（１）１．　ｌ１１ ）、　５．２２−５．２５（ＩＨ，ｍ）、　７．１６−７．３０（５Ｈ，ｍ）。 工程２ ０℃の無水ＴＨＦ（２０ｘｊ’）中の工程１のヒドロキサメート（１，３８９， ４，４８ミリモル）の撹拌溶液にＴＨＦ中１．ＯＭ　Ｌｉ０Ｈ４溶液（１１，７ ｍＪ、　１１．７０ミリモル）を滴下添加した。３０分後、湿潤Ｅ　ｔ　２０　 （１００ｍ　ｌ　）を添加し、次いで水冷２０％クエン酸溶液（１００’ｍＡ’ ）を添加した。更に３０分後、Ｅｔ、０層を分離し、水溶液Ｅｔ２０（１０（ｂ ｉ’）で１回抽出した。合わせたＥｔ２０抽出液を飽和ＮａＨＣＯｓ溶液（５０ ｘｊ’）、水（５０ｍｌ）、５％クエン酸溶液（５０ｍｌ）そして水（５０，１ ）で洗浄した。次にＥｔ２０溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下 に除去して白色固体（１，０９９，９７％）を得た。 ＩＲ（フィルム）３３６７、１７３３および１６８９ｍ−’　；ＮＭＲ（ＣＤＣ １’５）６１．４３（９Ｈ，ｓ）、　３．１１（２Ｂ、　ｄ、　Ｊ　６Ｈｚ）。 ４．３８−４．４５（ＩＨ，ｍ）、　５．１０（ＩＨ，ｍ）、　７．１５−７． ３５（５Ｈ，ｍ）。 ９．６２（ＩＨ，ｓ）。 工程３ メチル−４−ブロモクロトネート（４，４８ｇ、　２５ミリモル）およびトリエ チルアミン（６，５５９，２５ミリモル）を−緒に２５分間１５０℃で加熱した 。ＥｔＯＨ／Ｅｔ、Ｏから茶色残存物を再結晶させてオフホワイトの固体として ホスホニウム塩（５，７６９，５２％）を得た。ｌｌ１ｐ　１８０−１８１℃工 程４ 水（１００＋＋１）中の工程３のホスホニウム塩（１，９１９，４，３３ミリモ ル）の撹拌溶液に、ＬＭ　Ｎａ０ＴＩ（４，５ｓ＋Ｊ、　４．５ミリモル）を滴 下添加した。１０分後、生成物をＣＨｚＣｈ（５０＋＋／）に抽出し、Ｍｇ５Ｏ ，で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去した。 残存物を熱ＥｔＯＡｃ中で溶解し不溶性物質を濾去した。濾液の容量を減らし、 ４０　：　６０ベトロールを添加し、イリドを析出させた（０．８６．５５％） 。ｌｌｐ　１３２−１４３℃工程５ 室温の無水ＴＨＦ（２０＋＋Ａ’）中の工程４のイリド（８００肩ｑ、　２．２ ２ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＩＴＦ（１０ｍｌ）中の２−（ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ）−３−フェニルプロパツール（５５３ｍ９．２．２２　ミリ モル）の溶液を添加した。３時間後、溶媒を真空下に除去し、残存物を、溶離剤 としてＣＤＣ１’５次に１％ＭｅＯＨ：　９９％ＣＨ２Ｃ７！２を用いたシリカ 上のクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を真空下に除去し白色結晶固体と して所望の生成物（２７１ｍｇ、　３７％）を得た。 ＩＲ（フィルム）　３３５７．１７１３および１６４６＋＋−’　；ＮＭＲ（Ｃ ＤＣ１’５）δ　１．４０（９８，ｓ）、２．７８−２．９２（２Ｂ、　ｍ）、 　３．７３１５．３Ｈｚ）、　７．１４−７．３１（６Ｂ、　１ｇ）。 工程６ ＣＨ２ＣＡ２（５＠ｌ）中の工程５のエステル（３３５１，１ミリモル）の撹拌 溶液に、トリフルオロ酢酸（！Ｍ’）を添加した。 室温１時間の後、溶媒を真空下に除去し、残存物として得られた所望のアミンを 更に精製することなく次工程にＥｔＯ＾Ｃ（２０＋＋１り中のα−メチル−Ｎ− （［トリシクロ〔３゜３゜１．１３・７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル］ −Ｒ−トリプトファン（４４１−９，１，１１ミリモル）および１−ヒドロキシ ベンゾトリアゾール水和物（２１３ｍｇ、　１．３９ミリモル）の撹拌溶液に、 Ｎ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（２５：２＋ｖ、　１．２２ミリ モル）を添加した。室温１時間の後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｊり中の工程６のアミ ン塩（３４９ｍｗ、　１．０１ミリモル）およびトリエチルアミン（０，２９２ ｍＪ、　２．１０ミリモル）を５分間かけて滴下添加した。２４時間後、溶液を 濾過し、濾液を５％クエン酸溶液（２Ｘ２５薦ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ，溶液（２ Ｘ２５菖ｌ）、５％クエン酸溶液（２５ｍＡ’）そして食塩水（２５ｍＡ’）で 洗浄した。次にＥｔＯＡｃ抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下 に除去した。残存物を、溶離剤として１％ＭｅＯＨ：　９９％ｃ■、ｃ１．を用 いたシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてアミド生成物 （２８６ｍｇ、　４６％）を得た。ｍｐ　１１１−１２５℃ＩＲ（フィルム）　 １７０３および１６４６ｃｍ−’　；ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、）６１．４３（３１（ 、ｓ）、１．５０−１．９８（１４８，ｍ）、２．７５−２．８０（２Ｌ　ｍ） 、　３．２６（１［１，ｄ、　！　１４．７Ｈｚ）、　３．５２（ＩＨ，ｄ、　 ！１４．７Ｈｚ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、　４．８１−４．８５（２Ｈ，ｍ） 、　５．０７（ＩＨ，ｓ）。 ６．９１（Ｉｎ、　ｄ、　Ｊ　２．２Ｈｚ）、７．１０−７．２７（８Ｈ，ｍ） 、７．３４（ＩＨ，ｄ、！　８．０Ｈｚ）、７．５８（ＩＨ，ｄ、　！　７．９ Ｈｚ）、８．１５（１０，ｓ）；分析値ＣＣ３ＪａｓＮｓＯｓ）・　Ｃ・Ｉ］・ ＮＯ工程８ 無水Ｅｔ０１１（３０ｍｌ）中の工程７の不飽和エステル（２２７薦９゜０３７ ミリモル）の溶液を６．５時間、５０ｐｓｉの水素雰囲気下、３０℃で１０％Ｐ ｄ／Ｃで水素添加した。触媒を濾去し、溶媒で洗浄した。合わせた濾液を真空下 に濃縮し、泡状物として生成物（１４５１９，６４％）を得た。 ＩＲ（フィルム）　１７１８および１６５７ｃｍ−’：１３．７Ｈｚ）、３．２ ６（ＩＨ，ｄ、　２１４．７Ｈｚ）、３．５１（ＩＩＴ、ｄ、Ｊ　１４．７Ｆｉ ｚ）、３．６５（３１１，ｓ）、４．１２−４．１４（ＩＬ　ａ＋）、４．８０ （１）１．　ｓ）。 工程９ ０℃の７１１Ｆ（１５ｓ＋４’）中の工程８のメチルエステル（１４５１１９゜ ０．２４ミリモル）の撹拌溶液にＬｉｏｎ水溶液（０，１Ｍ溶液２．６ｍ１．０ ．２６ミリモル）を滴下添加した。溶液を撹拌し、２４時間かけてゆっくり室温 に戻した。次に０．１Ｍ　Ｈ（、／（２，９ｇ４０．２９ミリモル）を添加し、 反応混合物をＥｔ、０（２Ｘ２５票ｌ）で抽出した。Ｅｔ２０抽出液をＭｇ５Ｏ ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去した。残存物を、溶離剤として７５％ ＭｅＯＨ：２５％水を用いた逆相シリカ上のクロマトグラフィーにより精製した 。これにより白色固体として所望の酸（５５厘９，３８％）が得られた。ｍｐ　 ７９−９０℃ＩＲ（フィルム）１７０９および１６５５ｃｍ−’　；７．７Ｈｚ ）、　８．６７（ＬＨ，ｓ）；実施例３６ メチル−（±）−β−〔〔（２−フェニルエチル）アミノコカルボニル〕−１β −〔〔（トリジクロー［３，３，１，１３・７〕デス−２−イルオキシ）カルボ ニルコアミノ）−１Ｈ−インドール（±）−Ｎ−ホルミルトリプトファン（１０ ，００９、４３ミリモル）を水（１００，１）中に懸濁した。炭酸セシウム（７ ，７０９。 ２３．５ミリモル）を溶液に少しづつ添加した。（±）−Ｎ−ホルミルトリプト ファン全てが完全に溶解するまで溶液を撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、残 存物を無水ＤＭＦ（５０＋＋ｊ’）　ｌ：　溶解Ｌ、ベンジルプロミド（７，５ ０９，４４ミリモル）を添加した。溶液を４時間撹拌放置し、ＥｔｚＯ（２００ Ｉｌ）を添加し、溶液を水（１００＊ｉ’）で洗浄した。エーテル層をＭｇ５Ｏ ，で乾燥し、真空下に濃縮し、所望のベンジルエステル（１４，３，２ｑ　、α １００％）を得た。 ｉｐ　８５〜８６℃； ＩＲ（フィルム）　３２９４．１７３９．１６７３ｃ翼−’　；ＮＭＲ（ＣＤＣ ／　３）δ３．２８（２Ｂ、　ｄ、！　７Ｈｚ）、　５．０２（３Ｈ，ｍ）。 ６．６６（ｌｌ’ｌ、　ｄ、　Ｊ　８Ｈｚ）、　６．７７（１■、　ｓ）、　７ ．０３〜７．３３（８Ｈ，ｍ）。 ７．５０（ＩＨ，ｄ、　！　７Ｈｚ）、　７．９８（Ｉｎ、　ｓ）、　８．９４ （１Ｂ、　ｓ）；分析値（Ｃ＋　ｓＨ＋　ａＮｘｏｓ・０．１ＨｚＯ）、Ｃ，Ｈ ，Ｎ０工程２ 工程１の（±）−ベンジル−Ｎ−ホルミルトリプトファンエステル（８，１６９ ，２４，８ミリモル）を窒素雰囲気下で無水ＤＭＦ（１００＋ｔ’）に懸濁した 。ＤＭＦ（５ｍｌ＞中に溶解した４−ジメチルアミノピリジン（約０．１９）を シリンジで注入した。ＤＭＦ（ＩＱｉＡ’）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート （５，４３゜２４．８　ミリモル）を滴下添加した。混合物を２４時間室温で撹 拌放置した。溶液を真空下に濃縮し、残存物をＥｔ、０（１００＊ｉ’）に溶解 した。エーテル溶液を１０％クエン酸溶液で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過 し、濃縮乾固した。所望のインドール保護生成物を、カラムクロマトグラフィー （７５％ＥｔＯＡＣ／　ｎ−ヘキサン、）により単離し、黄色油状物（３，５８ ９，３４％）を得た。 ｒＲ（フィルム）　３２５７．１７３４．　１６８７ｃｍ−’　；ＮＭＲ（ＣＤ ＣＡ’　ｓ　）δ１．６４（９Ｈ，ｓ）、　３．２２（１８，ｄ）、　３．２４ （ＩＨ。 ８Ｈｚ）、　８．１４（１１，ｓ）　；分析値（Ｃ２Ｊ２ｓＮｚＯｓ・０．３３ ＴｏＯ）、　Ｃ，Ｈ，Ｎ０工程３ 工程２の１−　［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｎ−ホルミル− ＤＬ−トリプトファンベンジルエステル（３，０４ｇ、　７．２０ミリモル）を 窒素雰囲気下でＣＨ２Ｃｊ！ｚ（１０ｍｌ）に溶解した。溶液を水塩バス内で０ ℃に冷却した。トリエチルアミン（２，２１９，２１，６ミリモル）を添加し、 次にＣＨ２Ｃｈ（１５＋＋ｊり中のトリホスゲン（０，８０９，２，４ミリモル ）を添加した。溶液を室温に戻し、１０時間撹拌放置した。 溶媒を真空下に濃縮し、残存物をＥｔｚＯに溶解回収した。 トリエチルアミン塩酸塩を濾去し濾液を濃縮乾固し、生成物をフラッシュクロマ トグラフィ＝（７５％ＥｔＯ＾Ｃ／ｎ−ヘキサン）により単離し、黄色油状物と して所望のイソニトリル（２，５４９，８７％）を得た。 ＩＲ（フィルム）　２１４９．　１７３５ｃ＋＋−’　；分析値（ＣｔａＨｚａ Ｎｔ０４・０．５ＨｚＯ）、　Ｃ，Ｈ，Ｎ０工程３イソニトリル（２，０５ｑ　 、　５．１ミリモル）を無水ｎ１Ｆ（１５Ｎ／）に溶解し、溶液をアルゴン雰囲 気下で一７８℃に冷却した。ＨＭＰＡ（０，８８ｍｊ！、　５．１ミリモル）を 添加し、次にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１，０Ｍ溶液６ 、０ｍ／）を添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０，３ １＋＋１．５．３ミリモル）をゆっくり添加した。更に３時間の後、混合物を室 温に戻し、更に１時間撹拌した。溶媒を真空下に濃縮し、残存物を水に溶解し、 Ｅｔ２０（２Ｘ　２５ｍ１）で抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾 燥し、濾過し真空下に濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー （５０％ＥｔｚＯ／ｎ−ヘキサン）で精製し、白色固体として所望のアルキル化 生成物（］、、９４９．７９％）を得た。 ｍ０２９〜３０°Ｃ： ＩＲ（フィルム）　２１３ｇ、１７４１　ｃＩＩ−’　；ｄ、Ｊ　１５Ｈｚ）、 ３．５４（３Ｈ，ｓ）、４．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１２Ｈｚ）、５．０３分析値 （ＣｚｔＨｚｓＮｚＯｅ）、　Ｃ、Ｈ、Ｎ　０工程５ １−メチル−（±）−β−シアノ−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ ニル〕−β−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−ＩＨ−インドール−３−ブ タノエート（０，２４１９，０，５０ミリモル）をＥｔＯＨ（５ｌ１１）に溶解 した。溶液をアセトン氷バス内中で一５℃に冷却し、エタノール性＋１　ＣＩを 滴下添加した。水（０，１ｍＡ’）を添加し、反応系を室温まで加温した。溶液 を２４時間撹拌放置し、溶媒を真空下に濃縮した。油状物をＥｔＯＡｔ（５０ｍ Ａ’）に溶解し、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（５（ｂｉ’）で洗浄した。有機層を ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。生成物をフラッシュクロマト グラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／　ｎ−ヘキサン）で単離し、黄色油状物として 所望のアミン（０，１２０ｇ、　６７％）を得た。 ＩＲ（フィルム）　３３５０．３２４５．　１７４１ｃｍ＋−’　；ｍ）、７． ４７（］、Ｈ，ｓ）、８．４２（ＩＨ，ｓ）工程６ 工程５のメチル−（±）−β−アミノ−β−〔（フェニルメトキシ）カルボニル ）−１１’ｌ−インドール−３−ブタノエート（１２０り、　０．３３ミリモル ）をアルゴン下に無水ＴＨＦ（１０ｍＡ’）に溶解した。トリエチルアミン（５ ５μ１．０．４０ミリモル）を注入した。溶液を水塩バス内で０℃に冷却し、Ｔ ＨＦ（５ａ）に溶解した２−アダマンチルクロロホルメート（７７ｍｇ、　０． ３６　ミリモル）を注入した。溶液を室温で１２時間撹拌した後に、トリエチル アミン塩酸塩を濾去した。ジクロロメタン（５０Ｎ／）を添加し溶液を水（２Ｘ 　２５ｍＡ’）で洗浄した。有機層をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、真空下に濃 縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％Ｅｔ２０／ｎ−ヘキサ ン）で単離し、所望のウレタン（１０５禦ｖ、　５８％）を得た。 ＋１１ｐ６１〜６２℃： ＩＲ（フィルム）　３４１２．　１７３８ｃｍ−’　；分析値（Ｃｓ２Ｈ３ａＮ ｚＯｓ）、’　Ｃ、Ｈ、Ｎ　０工程７ ２５０ｍ１の容器内の工程６のメチル−（±）−β−〔（フェニルメトキシ）カ ルボニル〕　−β−トリシクロ（３，３，１゜１３・７〕デス−２−イルオキシ ）カルボニルコアミノ）−ＬＨ−インドール−３−ブタノエート（１０５り、０ ．１９ミリモル）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、約２０１９）およびＥｔＯＩ（（７５ Ｎ／）を添加した。 容器をＰａｒｒ水素化装置内に密封し、水素ガス（４５ｐｓｉ）を充填した。加 圧後に振とうを開始し、１２時間継続した。 終了時にＰｄ／Ｃを濾去し、濾液を真空下に濃縮した。生成物を２＝ＩＭｅＯ■ ：水を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末として所望 の酸（７７１９゜８８％）を得た。 ｍｐ　１０８〜１０９℃： ＩＲ（フィルム）　３４１３．　１７３３ｃｓ＋−’　；ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’　 ３）δ　１．４７〜２．０７（１４Ｈ，ｍ）、３．１４（１８，ｄ、！　１６（ ｌｌ’ｌ、　ｂｒ　ｓ）、　５．９６（ＩＨ，ｓ）、　６．９８〜７．０４（２ Ｈ，ｍ）、　７．１０（ＩＨ。 ｔ、　！　７Ｈｚ）、　７．２８（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　８ＦＩｚ）、　７．６１． （１Ｂ、　ｄ、　Ｊ　８Ｈｚ）。 ８．３４（ＩＨ，ｓ）； 分析値（ＣｚｓＨｓ。Ｎ２０６）、　Ｃ，Ｈ，Ｎ０工程８ 工程７のメチル−（±）−β−〔〔（トリシクロ（３，３，１゜１３・７〕デス −２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ］−１Ｈ−インドール−３−ブタノエー ト（２００す、０．４４ミリモル）を無水ＴＨＦ（１（ｂｌ）に溶解した。ペン タフルオロフエノール（８８肩ｑ、　０．４８ミリモル）を添加し、次いでＮ、 　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（１００１１９，０，４８ミリモル） を添加した。溶液を２時間撹拌放置した後、フェニルエチルアミン６０ｍ９．０ ゜５０ミリモル）を溶液に注入した。混合物を１６時間撹拌放置した。溶液を真 空下に濃縮し、ＥｔＯＡｃを添加し、ジシクロヘキシル尿素を濾去した。濾液を 真空下に濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯ＾ｃ／ ｎ−ヘキサン）で単離し、白色固体（１８０ｍｙ。 ７３％）を得た。 ｍｐ　７８〜７９℃； ＩＲ（フィルム）　３３３３．　１７３０．　１６５９ｃｍ−’　；ＮＭＲ（Ｃ ＤＣ／３）δ　１．５１〜２．０４（１４１１，ｍ）、　２．６１（２Ｈ，ｍ） 、　２．９４分析値（Ｃ３３ＨｓｅＮｓＯｓ・０．７５Ｈ２０）、Ｃ，Ｈ，Ｎ。 実施例３７ カルバミン酸、［１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−（［（２− フェニルエチル）−アミノ］カルボニル〕−３−ブチニル］−、（トリジクロー ［３，３，１，１３・７〕デス−２−イルエステル、（±） 実施例３７の物質は実施例３６の工程４のプロパルギルプロミドを用いて調製し た。 実施例３８ ビシクロ［２，２，１）へブタン−２−酢酸、３−　［（［（２−（（１−（ヒ ドロキシメチル）−２−フェニルエチルアミン）−１−（Ｉｎ−インドール−３ −イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ 〕−４、７，７−トリンチル−、［ＩＲ−（ｌａ、２β、３αＣＲ京（Ｓ寡）〕 。 （〕４−ニトロフェニルメチル（ＩＲ−（１α、２α、３β）〕−２−〔（クロ ロカルボニル）オキシ）−１，７，７−）リンチルービシクロ［２，２，１）へ ブタン−３−アセテートを用いたほかは実施例５と同様に行った。 ｍｐ　７８〜８１℃： 〔α〕２°Ｄ＋６．２°（ｃ　＝０．６２　；　ＭｅＯＨ）　；ＩＲ（フィルム ）１７２９．　１６９６および１６６０ｃ１１−’　；ＮＭＲ（ＣＤＣ７’３） δ０．７９（３）１．　ｓ）、　０．８５（３Ｈ，ｓ）、　０．９６（３Ｌｓ） 、　１．０５〜１．２０（１１１，ｍ）、　１．２０〜２．００（７１１，ｍ） 、　２．４３（ＩＨ。 ｄｄ、　Ｊ　８および１５Ｈｚ）、　２．６０〜２．７０（１１，ｍ）、　２． ７５〜２．９０（３Ｈ。 ｍ）、　３．００〜３．１０（ＩＨ，ｌ１１）、　３．２９（１）１．　ｄ、　 Ｊ　１５Ｈｚ）、　３．３５〜３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．４０（１８，ｄ、！ 　１４Ｈｚ）、４．１０〜４．３０（２８，ｍ）。 ５．０７（１８，ｂｒ　ｓ）、５．１３（２Ｈ，ｓ）、６．２３（ＩＨ，ｂｒ　 ｄ、！　７Ｈｚ）。 ６．９８（Ｉ）Ｉ、　ｄ、　Ｊ　２Ｈｚ）、　７．００〜７．２５（７）１．　 ｍ）、　７．３２（１■、　ｄ。 ２８１１ｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄ、！　８Ｈｚ）、８．１５（２Ｂ、ｄ、！　 ８Ｈｚ）。 ８、３９（ＩＨ，ｓ）　； 分析値Ｃ４＋ｆ１４ｓＮｓ０４；　Ｃ，Ｈ，Ｎ０工程２ 無水ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の溶液とＬ７ての工程１のエステル（４３０諺ｖ 、０．５９ミリモル）を１０％Ｐｄ／　Ｃ（４３ｍｗ、１０％ｗ／ｖ）で処理し 、得られた混合物を１時間撹拌しなから５０ｐｓｉの圧力の水素雰囲気下に置い た。その後、混合物を濾過助剤で濾過し、溶媒を真空下に除去し、残存物を、溶 離剤として水中５０％ＭｅＯＨを用いた逆相シリカゲル上のクロマトグラフィー に付し、白色固体として酸（１３０ｍ９．３７％）を得た。 ｍｐ９３．７〜９７．５°Ｃ；　（ＭｅＯＨ／Ｈ２０）　；Ｃａ　］”ｏ＋７． ７’（ｃ　ｚＯ，９６；　Ｍｅａｎ、）　；ＩＲ（フィルム）　１７０８および １６６０ｃｍ−’　：ＮＭＲ（ＣＤＣ／ｓ）δ０．７５（３Ｈ，ｓ）、０．８２ （３Ｈ，ｓ）、　０．９３（３Ｂ。 ｓ）、　ｆ、０５〜１．４０（２Ｈ，ｍ）、ｆ、４６（３Ｌ　ｓ）、１．５０” １．６５（３Ｈ，ｍ）。 ２．２７（ＩＴＩ、　ｄｄ、　！　８および１３Ｈｚ）、　２．３５〜２．４９ （１８，ｍ）、２．５０〜２．６０（１８，ｍ）、　２．６７（１８，ｄｄ、　 ！　７および１４Ｈｚ）、　２．９０（ＩＨ。 ４．４０〜４．７０（ＩＨ，ｂｒ）、　５．２１（１■、　ｂｒ　ｓ）、　６． ５７（１■、　ｄ、　Ｊ　９Ｈｚ）、　６．９４（Ｉｎ、　ｂｒ　ｓ）、　７． ０５〜７．３０（７１，ｍ）、　７．３３（０１，ｄ。 Ｊ　８Ｈｚ）、　７．５５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　８Ｈｚ）、　８．５４（１Ｂ、　 ｓ）　；分析値Ｃｓ４Ｈ４ｓＮｓＯｅ・５Ｈ２０；　Ｃ，Ｈ，Ｎ０実施例３９ （ＩＲ−（ｌａ、　２ａ　ＣＲ”Ｃ５本）〕〕〕おヨヒ［ＩＳ　−（１α、２α ＣＲ”（Ｓす〕１）［（２−［（（２−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−フ ェニルエチルコアミノ］−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メ チル−２−オキソエチル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ〕−１−メチルシクロヘ キシル〕−カルボニル〕グリシン 工程１ フェニルメナルシスー（±”）−［［（２−（（クロロカルボニル）オキシ〕１ −メチルー１−シクロヘキシル〕カルボニル〕アミノ〕アセテートを用いたほか は実施例５と同様の方法で行なった。 ｍｐ７ｇ〜８１℃； ＩＩ？（フィルム）３６００〜３２００．３０００〜２８００．　１７６０．　 １７０５および１６５１ｃ票−１； ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）δ　１．１６（１，５Ｈ，ｓ）、　１．１９（１，５Ｈ， ｓ）、　１．２０〜２．２０（１１）１．　ｍ）、　２．７８（２１１，ｄ、　 ！　８Ｈｚ）、　３．２０〜３．７５（４Ｂ、　ａ＋）。 ３．８０−４．００（ＩＨ，ｍ）、　４．１０〜４．３０（２Ｈ，１１）、　４ ．７８（０，５＋１．　ｔ。 Ｊ　６Ｈｚ）、　４．９０〜５．１０（２，５Ｈ，ｍ）、　５．２６（０，５Ｈ ，ｂｒ　ｓ）、　５．５２（０，５Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　６．３８（０，５Ｈ，ｄ 、　Ｊ　８Ｈｚ）、　６．４８（０，５Ｈ，ｄ。 ！　８Ｈｚ）、６．５２〜６．６５（１８，ｍ）、６．９０〜７．００（１■、 ｍ）、７．００〜７．５０（１３Ｈ，ｍ）、　７．５７（１８，ｄ、１８Ｈｚ） 、　８．０５（ＩＴＩ、　ｂｒ）　；分析値Ｃ５ｅＨ４ａＮ＊ｏｙ、　０．５Ｌ Ｏ；　Ｃ、Ｈ、Ｎ　。 工程２ 無水ＥｔＯ１１（５Ｑ厘ｌ）中の工程１のエステル（６０冨ｑ、　０．０９ミリ モル）および１０％Ｐｄ／　Ｃ（５０ｍ９）を、４時間撹拌しながら２５℃で５ ０ｐｓｉの水素雰囲気下に置いた。その後、混合物を濾過助剤で濾過し、真空下 に濃縮して残存物を溶離剤として水中６０％ＭｅＯＨを用いた逆相シリカゲル上 のクロマトグラフィーに付し、非結晶性固体として生成物（４０ｍｖ。 ８０％）を得た。 曹ｐ９４〜９９℃　； ＩＲ（フィルム’）　１７０９および１６９４ｃｍ−’　：ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ ｓ）δ　１．１０〜２．００（１３１１，ｍ）、２．１０〜２．３０（１，Ｈ， ｍ）。 ：Ｌ７２（ＩＬ　ｄｄ、シロおよび１４１’ｌｚ）、２．８４（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ 　７および１４Ｈｚ）、　３．１！ｒ３．６０（４Ｈ，ｍ）、　３．７５〜４． ０５（２１１，ｍ）、　４．１５〜４．３０（ＩＩＴ、　ｂｒ　ｓ）、　４．５ ５〜４．７５（０，５Ｈ，ｍ）、　４．８０〜５．００（０，５Ｈ。 ｍ）、　６．９０〜７．１０（３Ｈ，ｍ）実施例４０ ブタン酸、　４−　［（２−［（３−（ＬＨ−インドール−３−イル）−２−メ チル−２−［（［（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキソ］カルボニル〕ア ミノ〕−１−オキソプロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４− オキソ−（ＩＲ−（１α（Ｒ”（Ｒ”））２β））−（（−）−異性体）ＥｔＯ Ａｃ（３０ｍｊ’）中の溶液としてのスキーム■のアミン６０Ｋ（１００薦９， ０．２１ミリモル）を無水コハク酸（３０ｍｇ、　０．３ミリモル）で処理し、 １８時間室温で撹拌放置した後、溶媒を真空下に除去し、残存物を溶離剤として 水中６０％Ｍ　ｅ　Ｏ１１を用いた逆相シリカゲル上のクロマトグラフィーに付 し、生成物（９３肩９，７７％）を得た。 ａ＋ｐ１０６〜１１１８Ｃ；　（ＭｅＯＨ／　Ｈ２Ｏ）　：［α］”ｏ　３３． ５°（ｃ　＝　０．８１　；　ＭｅＯＨ）　；ＩＲ（フィルム’Ｉ　３３２０． 　２９３３．　２８６０．　１７１４および１６６１ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’　ｓ　 ）δ　０．８８（３Ｌ　ｄ、Ｊ　６．５［１ｚ）、１．０〜１．３５（４Ｂ。 ｍ）、１．４７（３１’１．　ｓ）、１．４０−１．８０（４ＩＴ、ｍ）、１． ９５〜２．０５（１１゜ｂｒ　ｓ）、２．４０〜２．６５（４Ｈ，ｍ）、３．２ ０〜３．３５（３８，ｍ）、３．７５〜３．８５（ＬＨ，ｍ）、４．２０〜４． ３０（ＬＨ，ｍ）、４．９０〜５．００（１１，ｂｒ　ｓ）。 ５．３０〜５．４０（ｌｆｌ、ｂｒ　ｓ）、６．４０〜６．５０（１１’［、ｂ ｒ　ｓ）、６．９７（１Ｂ。 ｓ）、７．０５〜７．３０（８１，ｍ）、７．３３（ＬＨ，ｄ、Ｊ　８Ｈｚ）、 ７．５４（ＩＨ。 分析値Ｃ３２Ｈ４゜Ｎ４０６．０．５Ｈ２０；　Ｃ，Ｈ，Ｎ。 実施例４１ ２−ブテン酸、　４−　（［２−［［３−（ＩＦ［−インドール−３−イル）− ２−メチル−２−［［［（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキソ〕カルボニ ル］アミノ］−１−オキソプロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕 −４−オキソ−（ＩＲ−（ｌα（Ｒ＊（Ｒ＊）］、　２β））−（（−）−異性 体）ＥｔＯＡｃ（２０＋＋ｊり中モノ（２−トリメチルシリルマレート（３５０ １１９．　０．７ミリモル）およびペンタフルオロフェノール（１８４１１９， 　１．００ミリモル）の撹拌溶液をジシクロヘキシルカルボジイミド アミン６Ｋ（スキーム■）（１ミリモル）で処理し、室温で１８時間放置した。 次に反応混合物を濾過し、濾液を水（２Ｘ　２（ｂｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ．で 乾燥した。次に溶媒を真空下に除去し、残存物を、溶離剤として水中７５％ｌｌ ｅＯＨを用いた逆相シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、得られた僅かに 不純物を含有するエステル（４００１１９）をＴＨＦ（２０１１Ａ’）に溶解し 、ＴＨＦ中テトラブチルアンモニウムフロリダ（ＩＭ溶液３＋＋４３ミリモル） で処理し、１．５時間室温で放置撹拌した。その後、反応混合物を真空下に濃縮 し、残存物をＥｔＯＡｃ（３０■ｌ）中に溶解回収し、１Ｍクエン酸溶液（３０ ｍｊり次いで水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下 に濃縮し、残存物を、溶離剤として水中７５％ＭｅＯＨを用いた逆相シリカゲル 上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として生成物（２００１１９．　４７ ％）を得た。 ａｐ１３１〜１３５℃；　（ＭｅＯＭＨ２０）　。 〔α）”ＯＤ−　３６．　１°（ｃ　＝　１　）ｌｅａｎ）　；ＩＲ（フィルム ）３３０７，　２９３３．　２８５８．　１７０７および１６６６ｆｌ，　ｍ） 、　１．９５〜２．０５（ＩＨ，　ｂｒ　ｍ）、　３．２２（ｉｌｌ，　ｄ，　 Ｊ　１４．５Ｈｚ）。 ３、３３（ＬＨ，　ｄ，　Ｊ　１４．５Ｈｚ）、　３．５０〜３．８０（２■． 　ａ＋）、　３．５０〜４．２０（ＩＨｚ．　ｂｒ）、　４．２０〜４．３０（ Ｉｎ．　ｍ）、　５．１０〜５．２０（ＩＨ，　ｂｒ　ｓ）。 ５、３０（ＩＨ．ｂｒ　ｓ）、　６．６４（１８．　ｂｒ　ｓ）、　６．７９（ １８，ｄ，　！　１５Ｈｚ）。 ６、９０〜７．３５（ＩＯＨ，　ｍ）、　７．５０（ＩＨ，　ｄ，　！　８Ｈｚ ）、　７．７９（１Ｂ。 ｂｒ　ｓ）、　８．５９（１１，　ｓ）　；ｍｓ（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　５７５． １（Ｍ＋　１　）および２８８．　９（１００）分析値ＣｓＪＩｓｓＮ＜Ｏｓ・ ０．２５Ｈ２０；　Ｃ，　Ｈ．　Ｎ。 実施例４２ ブタン酸．　４　−　［（２　−　（（３−（ＬＨ−インドール−３−イル）− ２−メチル−２　−　［［［（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキソ］カル ボニル〕アミノ〕−１−オキソプロピル〕アミノ〕ー３ーフェニルエチル〕アミ ノ〕−４−オキソ−（ＩＲ−（１α［Ｒ”（Ｓ”））、　２β’））−（（−） −異性体）トランス（−）−２−メチルシクロへキシルオキシカルボニル−α− メチル−Ｒ−トリプトファン（スキームＩ中２Ｋ）を用いたほかは、実施例１９ と同様に行なった（２１６ｍｇ，　６１％）。 ｍｐ９７　〜１０２℃；　（ＭｅＯＨ／　ＬＯ）　；Ｃａ〕”ｏ＋３７°（Ｃ＝ ０．２２、ｌＩｅＯＨ）　；ＩＲ（フィルム）　３３１５．　２９３０，　２８ ５９．　１７００および１６６ＯＮＭＲ（ＣＤＣＡ’ｓ）δ０．８２（３１’ｌ ，　ｄ，シロ、５Ｈｚ）、　１．００〜１．　７５（１１Ｈ．　ｍ）、　１．９ ０〜２．００（ＩＨ，　ｂｒ　ｓ）、　２．４０−２．７０（６Ｈ．　ｍ）、　 ２．８５〜３．ＯＯ（ＩＨ，　ｂｒ　ｍ）、　３．２３（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ　１ ４．５Ｈｚ）、　３．３０（１１，　ｄ。 Ｊ　１４．５Ｈｚ）、　３．４５〜３．６５（ｌｔｌ，　ｂｒ　ｓ）、　４．２ ０〜４．３０（２８，ｂｒ　ｍ）。 ５、２６（１Ｂ，　ｓ）、　５．１０〜５．８０（ＩＨ，　ｂｒ）、　６．１５ 〜６．２５（１Ｂ，ｂｒ　ｓ）。 ６、９０〜７．２０（９Ｈ，　ｍ）、　７．３３（１８，　ｄ，　Ｊ　８Ｈｚ） 、　７．５３（ＩＨ，　ｄ。 分析値ｃ３３１（４２Ｎ４ｏ＠　；　Ｃ　、　Ｈ　、　Ｎ　Ｏ実施例４３ ２−チタン酸．　４　−　（［２−（［３　−　（１１１−インドール−３−イ ル）−２−メチル−２　−　（［（（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキソ 〕カルボニル〕アミノ〕−１−オキソブロビル〕アミノ〕−３−フェニルエチル 〕アミノ〕−４−オキソ−ＣＩＲ−（１α（Ｒ”　（Ｓジ〕、２β））−（（− ）−異性体）トランス（−）−２−メチルシクロへキシルオキシカルボニル−α −メチル−Ｒ−トリプトファンを用いたほかは、実施例１９Ａと同様に行なった （１７０ｔａ、　７．３％）。 ｍｐ　１１８〜１２８℃；　（ＭｅＯＢ／　ＨｚＯ）　；［α］”ｏ＋７４°（ ｃ＝０．４２、ＭｅＯＨ）　；ＩＲ（フィルム’）　３５００〜３２００．２９ ３３．２８５８．１６９５およびＨ，ｍ）、　２．００〜２．１０（１■、　ｂ ｒ　ｍ）、　２．６５〜２．７５（２Ｈ，ｍ）、　２．９５〜３．０５（ＩＨ， ｍ）、　３．１６（ＩＦｌ、　ｄ、　！　１４．５Ｈ２）、　３．３６（ＩＨ， ｄ、　ｌ−１４，５Ｈｚ）、　３．６０〜３．７０（１１，ｍ）、　４．３０〜 ４．４０（２Ｂ、　ｍ）、　６．７２分析値Ｃ３３Ｈ４゜Ｎ４０．・ｎ！ｏ；　 ｃ、Ｈ，Ｎ０実施例４４ カルバミン酸、（２−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシ−２−フ ェニルエチルコアミノ−１−（１８−インドール−３−イルメチル）−１−メチ ルエチル〕−２（トリジクロー（３，３，１，１３・７〕デス−２−イルエステ ル使用したアミノがＬ（＋）−スレオ−２−アミノ−１−フェニル１，３−プロ パンジオールであった外は実施例１９工程４と同様の方法を用いた。収量２９． ７３％。 鵬ｐ　６９〜７３℃： 〔α〕２°Ｉｌｌ＋　４７．３°（ｃ　＝　０．９７．　Ｍｅａｎ）　；ＩＲ（ フィルム）　３３９６．　１６９５および１６６３ｃｍ−’　；ＮＭＲ（ＣＤＣ Ｊｓ）δ　１．４８（３Ｈ，ｓ）、１．５２〜１．９７（１４Ｈ，ｍ）、３．１ ０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　３．１７（１１，ｄ、　！　１５１１ｚ）、　３．２ ７（ＩＨ，ｄ、　！　１５）１ｚ）、３．７２〜４．１０（４）１．　ｍ）、４ ．７７（１Ｂ、ｂｒ　ｓ）、５．０１（１Ｂ、ｄ。 ！　３．５Ｈｚ）、５．２６（ＩＨ，ｓ）、６．６９（ＩＨ，ｄ、　！　７．５ Ｈｚ）、　６．８１（１１，ｄ、　！　２Ｈ２）、　７．０９〜７．４０（８１ １，ｍ）、　７．５５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　８Ｈｚ）、８．１３（１Ｂ、ｓ）　； 分析値Ｃ３□）ＩｓＪｓｏｓ・０．２５Ｌ：　Ｃ，Ｈ，Ｎ０実施例４５ カルバミン酸、（１−（ＩＨ−インドール−２−イルメチル）−１−メチル−２ −オキソ−２−（（２−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕−，トリジクロー（ ３，３，１，１’・７〕デス−２−イルエステル、（±）一 工程１ ｌ−（４−メチルフェニル）スルホニル−ＩＨ−インドール−２−カルボン酸エ チルエステル 乾燥ＴＨＥ（７５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（３，７９，１２０ミリモル、パ ラフィン油中８０％）の撹拌懸濁液に、乾燥ＴＩ’ｌＦ（７５ｍ／）中のインド ール−２−カルボン酸エチルエステル（１８，９９，１００ミリモル）の溶液を 撹拌しながら１時間内に添加し、その間内部温度を３０℃より低温に維持した。 反応混合物を３０分間撹拌し、次に乾燥ＴＨＦ（７５ｍ／）中のｐ−トルエンス ルホニルクロリド（２２，５９、１２０ミリモル）の溶液を撹拌反応体に滴下添 加した。室温で２時間撹拌し、４５℃で１時間撹拌した後、溶媒を真空下に蒸発 させ、残存物を水とエチルエーテルとの間に分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾 燥し、溶媒を蒸発させて、得られた固体をジイソプロピルエーテルから再結晶さ せた（２６．８９．７８％）。ｍｐ９２〜９５℃ 工程２ ２−ヒドロキシメチル−（４−メチルフェニル）スルホニル−ＩＨ−インドール ５℃に冷却した窒素下の乾燥ＴｔｌＦ（１００ｍＡ’）中のレッド−＾１（トル エン巾約７０％のナトリウムジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミネ ート）　（３（ｂＪ）の撹拌溶液に、乾燥ＴＨＦ（７５ｍｊり中の工程１の化合 物（２６，８９，７８ミリモル）の溶液をこの温度で滴下添加した。５℃で１時 間、そして室温で１時間撹拌した後、混合物を１０℃に冷却し、２Ｎ　ＮａＯＨ で滴下処理して中間複合体の加水分解を行なった。有機相を分離し、溶媒を真空 下に蒸発させた。残存物をエチルエーテルに溶解し、溶液を水で洗浄し、ＭｇＳ Ｏ４で乾燥し、蒸発させて黄色油状物として所望のアルコール（２３，３９、９ ８％）を得た。ＩＲ（フィルム）３５００．１５９７ｃｍ−’工程３ ２−ブロモメチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−ＩＨ−インドール 乾燥ＣＬＣ／ｚ（８０ｍｉ’）中のトリフェニルホスフィン（２０，２９，７７ ミリモル）の溶液に、乾燥ｃｎｔｃｌｚ（４０ｍｌ）中の臭素（１１，９９，７ ７ミリモル）の溶液を滴下して添加した。撹拌を１時間継続し、次に乾燥ＣＬＣ ｈ（４０ｍＪ）中の工程２の化合物（２３，２９，７７ミリモル）の溶液を滴下 して添加した。 得られた混合物を１２時間撹拌放置した。溶媒を除去した後、残存物を酢酸エチ ルに溶解回収し、水で洗浄した。 有機抽出液をＭｇ５０４で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させた。残存物を、溶離 剤としてトルエンを使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し黄色油状 物（２１，０９。 ７５％）を得た。ＩＲ（フィルム）１６００ｃｍ−’、　ＭＳ（７０ｅＶ）　： 　ｍＨｚ３６３（Ｍ＋、　１２．６）、　１２９（１００）工程４ ラセミ体２−メチル−３−（（１−（４−メチルフェニル）スルホニル〕−ＩＨ −インドール−２−イル）　−Ｎ−（フェニルメチレン）アラニンメチルエステ ル−４０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（２５ｉＡ’）中のＫＯｔ、　Ｂｕ（５，１９ 。 ４５ミリモル）の撹拌溶液にこの温度で窒素上乾燥ＴＨＦ（４０１１Ｊ）中のＮ −（フェニルメチレン）−ＤＬ−アラニンメチルエステル（８，７９，４５ミリ モル）の溶液を滴下添加した。 混合物を一４０℃で１時間撹拌し、温度を維持しながら乾燥ＴＨＦ（５Ｑ真１） 中の工程３の化合物（１６，５ｖ、　４５ミリモル）の溶液を滴下添加した。添 加終了後、混合物を一２０℃で２時間撹拌し、次に室温に戻し、−夜装置した。 溶媒を真空下に蒸発させ、得られた樹脂状物をエチルエーテルと水で摩砕し、白 色固体として所望の化合物（１６，５ｑ　。 ７５％）を得た。ｍｐ１５１〜１５４℃工程５ ラセミ体２−メチル−３−（［１−（４−メチルフェニル）スルホニル〕−ＩＨ −インドール−２−イル〕アラニンメチルエステル エタノール（１００ｔｌ）および２Ｎ塩酸（２０ｍ／）中の工程４の化合物（１ ６，１ｑ　、　３４　ミリモル）の懸濁液を一夜撹拌した。 溶媒を真空下に除去した後、残存物を水（４００ｍＪ）に懸濁し、Ｎａ２ＣＯ３ で塩基性とし、エチルエーテルで抽出して１１ｇ５０４で乾燥した。溶媒を蒸発 させて油状物を得た。これを、溶離剤として酢酸エチル／トルエン（８：　９２ Ｖ／Ｖ）次いでメタノール／トルエン（１：　９９Ｖ／Ｖ）を用いたシリカゲル クロマトグラフィーに付し、油状物として所望の化合物（９，９９，７５％）を 得た。ＩＲ（フィルム）１７３５ｃ＋＊−’工程６ ラセミ体Ｎ−ＣＣ２−アダマンチルオキシ）カルボニルゴー２−メチル−３−（ （１−（４−メチルフェニル）スルホン〕−ＩＨ−インドール−２−イル〕アラ ニンメチルエステル乾燥ＴＨＦ（１０ＴｏＩ）中の工程５の化合物（９，９９， ２５ミリモル）の撹拌溶液に乾燥Ｔ）ＩＦ（１５■Ｉり中の２−アダマンチルク ロロホルメート（６，４９，３０ミリモル）の溶液を滴下添加した。１時間撹拌 後反応混合物を濾過し、溶媒を真空下に除去した。残存物を軽質石油（１，００ ｍ１）とエチルエーテル（２０ｍｌ）との混合物とともに撹拌し、無色の固体と して得られた所望の化合物を濾去した（１３．９ｇ、９６％）。ｍｐ１１９〜１ ２２℃ 工程７ ラセミ体Ｎ−（（２−アダマンチルオキシ）カルボニルゴー２−メチル−３−（ ［１−（４−メチルフェニル）スルホニル〕−１■−インドール−２−イル〕ア ラニン１．４−ジオキサン（１０■ｌ）および水（２ｍｌ）の混合物中の工程６ の化合物（０，５４９、０，９５ミリモル）の撹拌溶液に、Ｌｉ０ｆｌ（１１， ５ｍｇ、　４．８ミリモル）を添加し、５日間撹拌した。 溶媒を真空下に除去した後、残存物を水に懸濁し、１Ｍクエン酸溶液でｐＨ４， ５に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に 蒸発させ、はぼ無色の泡状物として酸（０，５ｇ、９６％）を得た。ｍｐ（非結 晶）１０６℃（焼結） 工程８ ラセミ体Ｎ−［（２−アダマンチルオキシ）カルボニルゴー２−メチル−３−（ ＩＨ−インドール−２−イル〕アラニン エタノール（ｌｏｏ＋＋／）中の工程７の化合物（６，８９，１２ミリモル）お よびＫＯＨ（２，７９、４８ミリモル）の混合物を７０℃で６０時間撹拌した。 溶媒を真空下に除去した後、残存物を水（１５０ｍ／）とエチルエーテルとの間 に分配した。透明な水相を分離し、ｐＦ１４．５に酸性化したところで沈殿した 油状物はゆっくり固化した。固体を濾過して採取し、水で洗浄した後乾燥し、白 色固体として所望のカルボン酸（３，９９，８１％）を得た。ｍｐ２１０〜２１ ６℃工程９ 乾燥ＴＨＦ（８ｍＡ’）中の工程８の化合物（０，５３９，１，３ミリモル）お よびｌ、１′−カルボニルジイミダゾール（０，２２９。 １．３ミリモル）の混合物を１時間撹拌した。次にこの混合物に乾燥ＴＢＦ（４ ｍｌ）中の２−フェネチルアミン（０，１７９゜１．４ミリモル）の溶液を滴下 添加した。−夜撹拌した後、溶媒を真空下に蒸発させた。残存物をエチルエーテ ルに溶解し、水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ−４で乾燥し、溶媒を蒸発させて得ら れた無色の泡状物をジイソプロピルエーテルから結晶化させて標題化合物（０， ４２９，６４％）を得た。ｍｐ１６８〜１６９℃ 実施例４６Ａ　＋　Ｂ カルバミン酸、（２−（１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコアミ ノ−１−（１Ｂ−インドール−２−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ〕エ チル−９（トリジクロー（３，３，１，１”・７〕デス−２−イルエステル工程 ９の（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパツールを用いた外 は上記実施例４５と同様の方法で行なった。粗製の残存物を、溶離剤として１％ ＭｅＯＨ／９９ＣＨ，ＣＺ２を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにジア ステレオマー１（０，２６９，２４％）は８７℃で軟化する泡状物として得られ た。 Ｒｆ　０．７０（１１ｅＯＬ’ＣＨｚ（Ｊｚ　１　：　９９）ジアステレオマー ２ ジアステレオマー２　（０，２０９、１８％）は９０℃で軟化する泡状物として 得られた。 Ｒｆ　Ｏ，６５（ＭｅＯＨ／ＣＨｚＣ４’ｚ　１　：　９９）実施例４７Ａ　十 Ｂ ４−　（［２−［［３−（ＩＨ−インドール−２−イル）−２−メチル−１−オ キソ−２−（［（）リシクロー［３，３，１，１”・）］］デスー２−イルオキ シカルボニル〕アミノ〕プロピル〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキ ソブタン酸ペン実施例２０の工程５のアミンを用いた外は上記実施例４５と同様 にして行なった。粗製の残存物を、溶離剤として１％Ｍｅａｎ／　９９Ｃ１’１ ２Ｃ１，を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。 ジアステレオマー１ ジアステレオマー１（０，１７ｇ、　１３％）は不定形の淡ベージュ色固体とし て得られた。 ｌｌ１ｐ８６〜９０℃；　Ｒｆ　Ｏ，４００１ｅ０１１／ＣＨｚＣ１ｚ　１　： 　９９）ジアステレオマー２ ジアステレオマー２（０，２１９，１７％）は不定形の淡ベージュ色固体として 得られた。 ｍｐ８８〜９２℃；　Ｒｆ　Ｏ，３５（Ｍｅ０１’ｌ／ＣＨｚＣ６１：　９９） 実施例４８ ４−　［［２−（（３−（１Ｂ−インドール−２−イル）−２−メチル−１−オ キソ−２−［［（）リシクロー［３，３，１，１”・７］デス−２−イルオキシ ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノゴー１−フエニルエチル〕アミノ〕− ４−オキソブタン酸（ジアステレオマー１） 実施例４７Ａの化合物を用いた外は上記実施例２０の工程７と同様に行なった。 実施例４９ ４−　［（２−（（３−（ｉｌｌ−インドール−２−イル）−２−メチル−１− オキソ−２−（［（）リシクロー（３，３，１，１”・７〕デス−２−イルオキ シ）カルボニル］アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕 −４−オキソブタン酸（ジアステレオマー２） 実施例４７Ｂの化合物を用いた外は上記実施例２０の工程７と同様に行なった。 表　■ ７０゜ ７１゜ ７２゜ （表■続き） （表■続き） ７３゜ ７４゜ ７５゜ （表■続き） （表■続き） （表■続き） ９１゜ （表■続き） ９４゜ ９５゜ ９６゜ （表■続き） （表■続き） １０３゜ １０４゜ （表■続き） １０８、 （表■続き） １０９゜ １１０゜ （表■続き） １１１゜ １１２゜ 化合物　２０ ０．１　７　１０　０．１　７　１０ 図２ イと全Ｔｈ；’０１τ町３イ１ｌｌＡＡＣ１！１７フ’１Ｗｑ６Ｓ＼ノＣりｎＨ Ｑ）（ｈｈ才左イ１三日ミ化合ｆ１３２０Ａ 化合物２０１３邸二コニ３−〉中毒り長晃邦名療＃：Ｊ’　？、ｌ”　’禁断門 虚脱１３ル１；゛す効果 （ヒ合物、？ＯＡＩτＪコニコ巳、中者の長ｒ５台壕六゛Ｊぴ゛琶新θ５虚脱１ −及ぼ゛す効果 イヒ含物２０１ニコじ３ジ゛ア−（ブ゛〕でム中４；の４５美、助合ｈ＼さｄ” 乙Ｎ゛泉断時ｆｋ尻）Ｃ尺１ｒ“Ｔ効果 図７ 図８ ”Ｐ＜０．００１＋不ｆＨＩＭノ　”Ｐ（０，００１＋不安発住）ＯＰ＜０．０ ０７（不安角Ｉ主’）ｆｆ、）図　１１ 図１２ 図１３ ラットソうアルイゝツクーアクション Ｃ，００００１，００１，１１ ｍｇ７’ｋｇ　ｓ、ｃ。 化合＠２０ Ｃは対盟贋 図１４ づヒ合物　２０ Ｃは″”ｆＪ烹櫃 オクル乃ムし０３時間（老？） 図１６ イピ合物２０本、ｒｖ：：Ｔ、九とネ１；対“φ３屈筋反庇・の抑牙Ｊ」５　間 （島） 時　宜ｃ時） 国際調査報告 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 式中、 Ｒ１はそれぞれ独立して１〜約６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アル キル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ＊、ＳＲ＊、ＣＯ２Ｒ＊、ＣＦ３、ＮＲ５Ｒ６およ び−（ＣＨ２）ｎＯＲ５（ここでＲ＊は水素または１〜６個の炭素原子を有する 直鎖または分枝鎖状アルキルであり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素で あるかまたは１〜約６個の炭素原子を有するアルキルでありそしてｎは０〜６の 整数である）からなる群より選択される０〜４個の置換基を有する３〜１２個の 炭素原子からなるシクロアルキルまたはポリシクロアルキル炭化水素であり； Ａは−（ＣＨ２）ｎＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣＯ−、▲数 式、化学式、表等があります▼、−ＳＣＯ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯ−または −ＨＣ＝ＣＨＣＯ−（ここでｎは０〜６の整数である）であり；Ｒ２は１〜約６ 個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキル、−ＨＣ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ Ｈ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ａｒ、−ＣＨ２ＯＲ ＊、−ＣＨ２ＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ＊または−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ ６（ここでｎ、Ｒ＊、Ｒ５およびＲ６は前述の定義を有しそしてＡｒは後述の定 義を有する）であり； Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、Ｒ２および−（ＣＨ２）ｎ　′−Ｂ− Ｄ ｛ここでｎ′は０〜３の整数であり、 Ｂは結合、 −ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、− ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎ−、 −ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ− 、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式 、化学式、表等があります▼（ここでＲ７およびＲ８は独立して水素およびＲ２ から選択されるかまたは一緒になって環（ＣＨ２）ｍ（ここでｍは１〜５の整数 である）を形成しそしてｎは前述の定義を有する）であり； Ｄは−ＣＯＯＲ＊、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、ＯＨ、−Ｈおよ び酸置換分例えはテトラゾール、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ１ ０はＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣＩである）▲数式、化学式、表等があります ▼、▲数式、化学式、表等があります▼、１，２，４オキサジアゾール ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｒ１１ はＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３である）▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式 、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化 学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式 、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ２ＯＲ＊、 −ＣＨ２ＯＲ＊、 −ＣＨ２ＳＲ＊、 −ＣＨ２ＲＳ＊、 （ここでＲ＊、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は前述の定義を有する）である１から選択 され； Ｒ９は水素であるかまたは１〜約６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状ア ルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ＊、−（ＣＨ２）ｎＯＡｒ′、−（ＣＨ２）ｎ Ａｒ′または（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６（ここでｎ、Ｒ＊、Ｒ５およびＲ６は前述 の定義を有するかまたはＲ３から選択されそしてＡｒ′は後述の定義を有するＡ ｒから選択される）であり； Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して水素であるかまたはそれぞれ独立してＲ ３およびＲ４のそれぞれと一緒になって炭素原子に二重結合した部分を形成し： そしてＡｒは単環または多環状の非置換または置換炭素環式または複素環式芳香 族またはヒドロ芳香族部分である。 ２．シクロアルキルまたはポリシクロアルキルが約６〜約１０個の炭素原子を有 する請求項１記載の化合物。 ３．シクロアルキルまたはポリシクロアルキル上の各置換基が独立してメチル、 Ｆ、ＣｌまたはＢｒである請求項１記載の化合物。 ４．ポリシクロアルキルが下記の基 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼｛ここ でＷ、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立して水素、１〜６個の炭素原子を有する直 鎖または分枝鎖状アルキル、ＣＦ３、ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ＊、 ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ、ＳＲ＊（ここでＲ＊、Ｒ５およびＲ６は請求項１ に記載の定義を有しそしてｎは１〜３の整数である）である｝からなる群より選 択される請求項１記載の化合物。 ５．Ａが−ＮＨＣＯ−、−ＯＣ（＝Ｏ）、−ＳＯ２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＣ Ｏ−または−ＣＨ２ＣＯ−である請求項１記載の化合物。 ６．Ａｒが２−または３−チエニル、２−または３−フラニル、２−、３−また は４−ピリジニルであるかまたは非置換素たは置換フェニルでありそして置換基 がある場合は該置換基はそれぞれ独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、 メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはエトロである請求項１記載の化合 物。 ７．Ｒ１が２−アダマンチルまたは１−（Ｓ）−２−エンドボルニルであり； Ａが−ＨＨＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−ＣＨ２Ｃ Ｏ−であり； Ｒ２が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨであり；Ｒ３が−Ｃ Ｈ２−Ｂ−ＤまたはＨであり；Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎ−Ｂ−ＤまたはＨであり； Ｒ９が水素またはメチルである請求項１記載の化合物。 ８．Ｒ１が２−アダマンチルまたは１−（Ｓ）−２−エンドボルニルであり； Ａが−ＯＣ（＝Ｏ）−であり； Ｒ２が−ＣＨ３であり； Ｒ３がＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＨまたはＣＨ２ＮＨＣＯＣ Ｈ＝ＣＨＣＯ２Ｈであり； Ｒ４がＨ、−ＨＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ（〔Ｄ〕配置）またはＮＨＣＯＣＨ ＝ＣＨＣＯ２Ｈ（〔配置）である請求項１記載の化合物。 ９．（±）−トランス−２−クロロシクロヘキシル〔１−（１Ｈ−インドール− ３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−〔（２−フェニルエチル）ア ミノ〕エチル〕カルバメートである請求項１記載の化合物。 １０．２−クロロシクロヘキシル〔２−〔１−（ヒドロキシメチル）−２−フェ ニルエチル〕アミノ〕−１−（１Ｈ−インド−ル−３−イルメチル）−１−メチ ル−２−オキソエチル］カルバメ−ドである請求項１記載の化合物。 １１．２−［［２−〔［［（２−クロロシクロヘキシル）オキシ〕カルボニル〕 アミノ〕−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）−２−メチル−１−オキソプロ ピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピルブタンジオエートである請求項１記載の 化合物。 １２．２−〔〔２−〔〔［（２−メチルシクロヘキシル）オキシ〕カルボエル〕 アミノ〕−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソプロ ピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピルブタンジオエートである請求項１記載の 化合物。 １３．（±）−トリシクロ〔３．３．１．１３，７〕デス−２−イル〔１−（１ Ｈ−インド−ル−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−〔（２−フ ェニルエチル）アミノ〕エチルカルバメートである請求項１記載の化合物。 １４．（＋）または（−）−２−クロロシクロヘキシル〔１−（１Ｈ−インドー ル−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−〔（２−フェニルエチル ）アミノ〕エチルカルバメートである請求項１記載の化合物。 １５．トリシクロ〔３．３．１３，７〕デス−２−イル〔２−〔〔１−（ヒドロ キシメチル）−２−フェニルエチル〕アミノ〕−１−（１Ｈ−インドール−３− イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバメートである請求項１記 載の化合物。 １６．２−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ −２−〔〔（トリシクロ〔３．３．１．１３，７〕デス−２−イルオキシ）カル ボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピルブタンジオエート である請求項１記載の化合物。 １７．２−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ −２−〔〔（トリシクロ〔３．３．１．１３，７〕デス−２−イルオキシ）カル ボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチルブタンジオエートで ある請求項１記載の化合物。 １８．〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−４−〔〔２−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３ −イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３．３．１．１３ ，７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１− フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸である請求項１記載の化合物。 １９．〔１Ｓ−〔１α，２β〔Ｓ＊（Ｓ＊）〕，４α〕〕−４−〔〔２−〔〔３ −（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔〔（１ ，７，７−トリメチルビシクロ−２．２．１〕ヘプト−２−イル）アミノ〕カル ボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オ キソブタン酸である請求項１記載の化合物。 ２０．〔Ｒ−〔Ｒ＊，Ｓ＊−（Ｅ）〕〕−４−〔〔２−〔〔３−（１Ｈ−インド ール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔トリシクロ〔３．３．１ ．１３，７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕 −３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸である請求項１ 記載の化合物。 ２１．〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）〕−４−〔〔２−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３ −イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３．３．１．１３ ，７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３− フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸である請求項１記載の化合物 。 ２２．（Ｒ）−トリシクロ〔３．３．１．１３，７〕デス−２−イル〔１−（１ Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−〔メチル−（２−フェニ ルエチル）アミノ〕−２−オキソエチルカルボメートである請求項１記載の化合 物。 ２３．〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）〕−２−〔〔２−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３ −イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３．３．１．１３ ，７〕デス−２−イルオキシ）〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３ −フェニルプロピル〕スルフィニル〕酢酸である請求項１記載の化合物。 ２４．〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）〕−〔〔２−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イ ル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３．３．１．１３，７ 〕デス−２−イルオキシ）〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フ ェニルプロピル〕スルホニル〕酢酸である請求項１記載の化合物。 ２５．〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）〕−〔〔２−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イ ル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３．３．１．１３，７ 〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェ ニルプロピル〕スルフィニル〕酢酸、エチルエステルである請求項１記載の化合 物。 ２６．〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）〕−〔〔２−｛〔３−（１Ｈ−インドール−３−イ ル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３．３．１．１３，７ 〕デス−２−イルオキシ）〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フ ェニルプロピル〕スルホニル〕酢酸である請求項１記載の化合物。 ２７．〔Ｒ−〔Ｒ＊，Ｒ＊−（Ｅ）〕〕−４−〔〔２−〔〔３−（１Ｈ−インド ール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３．３． １．１３，７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ 〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸である請求項１ 記載の化合物。 ２８．〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）〕−〔〔２−〔〔２−〔３−（１Ｈ−インドール− ３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３．３．１．１ ３，７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３ −フェニルプロピル〕チオ〕酢酸である請求項１記載の化合物。 ２９．〔１Ｓ−〔１α．２β〔Ｓ＊〔Ｓ＊（Ｅ）〕〕，４α〕〕−４−〔〔２− 〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔 〔（１，７，７−トリメチルビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル）オキシ 〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕− ４−オキソ−２−ブテン酸、メチルエステル、（ビシクロ系はＩＳＦエンド）で ある請求項１記載の化合物。 ３０．〔１Ｓ−〔１α，２β〔Ｓ＊〔Ｓ＊（Ｅ）〕〕，４α〕〕−４−〔〔２− 〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔 〔（１，７，７−トリメチルビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル）オキシ 〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕− ４−オキソ−２−ブテン酸（ビシクロ系はＩＳ−エンド）である請求項１記載の 化合物。 ３１．〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−３−〔〔２−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３ −イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３．３．１．１３ ，７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１− フェニルエチル〕アミノ〕−３−オキソプロパシ酸である請求項１記載の化合物 。 ３２．〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）〕−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）− ３−メチル−４，１０−ジオキソ−６−（フェニルメチル）−１１−オキソ−８ −チア−２，５−ジアザトリデカン酸、トリシクロ〔３．３．１．１３，７〕デ ス−２−イルまたはエステルである請求項１記載の化合物。 ３３．〔Ｒ−〔Ｒ＊，Ｓ＊）〕−β−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル） −２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３．３．１．１３，７〕デ ス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕ベンゼンブタン 酸である請求項１記載の化合物。 ３４．〔Ｒ−〔Ｒ＊，Ｓ＊）〕−β−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル） −２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３．３．１．１３，７〕デ ス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−４−ヨード− ベンゼンブタン酸（ここでヨード基は１−１２５または１−１２７であることが できる）である請求項１記載の化合物。 ３５．〔Ｒ−（Ｒ＊，＄＊）〕−Ｎ−〔３−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３− イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３．３．１．１３， ７〕デス−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−４−フ ェニルブチル〕グリシンである請求項１記載の化合物。 ３６．〔Ｒ−〔Ｒ＊，Ｓ＊−（Ｅ）〕〕−４−〔〔２−〔〔３−（１Ｈ−インド ール−３−イル）−２−メチル−２−〔〔（ビシクロ〔３．３．１〕ノン−９− イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−オキソプロピル〕アミノ〕−３−フェ ニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸である請求項１記載の化合 物。 ３７．哺乳類の食欲を抑制するのに有効な量の請求項１記載の化合物および医薬 的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。 ３８．食欲抑制に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することからなる哺乳 類の食欲抑制方法。 ３９．哺乳類の胃酸分泌を減少させるのに有効な量の請求項１記載の化合物およ び医薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。 ４０．胃酸分泌を減少させるのに有効な量の請求項１記載の化合物を投与するこ とかもなる哺乳類の胃酸分泌減少方法。 ４１．哺乳類の不安を減少させるのに有効な量の請求項１記載の化合物および医 薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。 ４２．不安を減少させるのに有効な量の請求項／記載の化合物を投与することか らなる哺乳類の不安減少方法。 ４３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ１は請求項１記載の定義を有する）で表わされる化合物。 ４４．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中Ｒは１−アダマンチル、２− アダマンチル、４−プロトアダマンチル、９−フルオレニルメチル、エキソーボ ルニル、エンドーボルニル、エキソーノルボルニル、エンドーノルボルニル、２ −クロロシクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシルまたはカンホリルである） で表わされる化合物。 ４５．請求項４４記載の化合物の製造において、式ＲＯＨ（ＩＩＩ） の化合物をホスゲンまたはホスゲン置換と反応させて式 ＲＯＣＯｌ（ＩＶ） の化合物を製造し、次に式ＩＶの化合物を〔Ｄ〕−α−メチルトリプトファンと 反応きせて請求項４４の化合物を製造することからなる方法。 うる担体と組合わせて含有する医薬組成物に関する。 ４６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは１−アダマンチル、２−アダマンチル、４−プロトアダマンチル、９ −フルオレエルメチル、エキソーボルニ、エンドーボルニル、エキソーノルボル ニル、エンドーノルボルニル、２−クロロシクロヘキシル、２−メチルシクロヘ キシルまたはカンホリルである）の化合物の製造において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の遊離アミンを置換アセヂルクロライドＲＣＨ２ＣＯＣｌ と反応きせて式Ｉの化合物を得、次にそれを所望により医薬的に許容しうる塩に 変換することからなる方法。 ４７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは１−アダマンチル、２−アダマンチル、４−プロトアダマンチル、９ −フルオレニルメチル、エキソ−ボルニル、エンドーボルニル、エキソーノルボ ルニル、エンドーノルボルニル、２−クロロシクロヘキシル、２−メチルシクロ ヘキシルまたはカンホリルである）のスルホンアミドの製造において、式▲数式 、化学式、表等があります▼ の遊離アミンを置換スルホニルクロライドＲＳＯ２Ｃｌ と反応させて式Ｉの化合物を得、次にそれを所望により医薬的に許容しうる塩に 変換することからなる方法。 ４８．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは１−アダマンチル、２−アダマンチル、４−プロトアダマンチル、９ −フルオレニルメチル、エキソ−ボルニル、エンド−ボルニル、エキソ−ノルボ ルニル、エンド−ノルボルニル、２−クロロシクロヘキシル、２−メチルシクロ ヘキシルまたはカンホリルである）の化合物の製造において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の遊離アミンを置換イソシアネート Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ と反応させて式Ｉの化合物を得、次にそれを所望により医薬的に許容しうる塩に 変換することからなる方法。 ４９．哺乳類の胃腸漬瘍の治療に有効な量の請求項１記載の化合物および医薬的 に許容しうる担体を含有する医薬組成物。 ５０．胃腸漬瘍の治療に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することからな る哺乳類の胃腸漬瘍の治療方法。 ５１．哺乳類の精神異常行動を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物お よび医薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。 ５２．精神病治療にに有効な量の請求項１記載の化合物を投与することからなる 哺乳類の精神病治療法。 ５３．哺乳類の薬物またはアルコール使用中止による虚脱で惹起される反応を遮 断するのに有効な量の請求項１記載の化合物および医薬的に許容しうる担体を含 有する医薬組成物。 ５４．虚脱反応遮断すに有効な量の請求項１記載の化合物を投与することからな る哺乳類における薬物またはアルコール使用中止による虚脱反応の遮断方法。 ５５．化合物（２０）の有効量を投与することからなる、哺乳類におけるアルコ ール使用中止による虚脱反応の治療方法。 ５６．化合物（２０）の有効量を投与することからなる、哺乳類におけるコカイ ン使用中止による虚脱反応の治療方法。 ５７．化合物（２０）の有効量を投与することからなる、哺乳類におけるベンゾ ジアゼピン使用中止による虚脱反応の治療方法。 ５８．化合物（２０）の有効量を投与することからなる、哺乳類におけるジアゼ パム使用中止による虚脱反応の治療方法。 ５９．化合物（２０）の有効量を投与することからなる、哺乳類におけるニコチ ン使用中止による虚脱反応の治療方法。 ６０．疼痛治療におけるモルヒネおよびその他のオピオイドの作用を強化させる のに有効な量の請求項１記載の化合物を含有する医薬組成物。 ６１．請求項１記載の化合物の有効量を投与することからなる、哺乳類の疼痛治 療方法。 ６２．適当な縮合剤および適当な溶媒を用いて式▲数式、化学式、表等がありま す▼ の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される適当なアミンと、約２０℃〜約８０℃で縮合させることからなる式Ｉ の化合物の製造方法。 ６３．食欲の抑制、胃腸分泌の減少、不安の減少、胃腸漬瘍の治療、精神異常行 動の治療、薬物、アルコール、コカイン、ベンゾジアゼピン、ジアゼパムまたは ニコチンの使用中止による虚脱で惹起される反応の遮断または疼痛治療用モルヒ ネの作用強化のための製剤を製造する際の請求項１記載の一般式Ｉの化合物の使 用方法。 ６４．ガストリン依存腫瘍の治療または診断のための医薬または診断用組成物を 製造する際の式Ｉで表される放射性ヨード化合物の使用方法。