JPH04506522A - 置換イミダゾール - Google Patents

置換イミダゾール

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JPH04506522A
JPH04506522A JP2510146A JP51014690A JPH04506522A JP H04506522 A JPH04506522 A JP H04506522A JP 2510146 A JP2510146 A JP 2510146A JP 51014690 A JP51014690 A JP 51014690A JP H04506522 A JPH04506522 A JP H04506522A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 置換イミダゾール 関連出願 本特許出１１ハ、１９８９年６月３０日出１１　ノＵＳＳＮ　０７／３７３．７ ５５の部分継続出願である。また、１９８８年１２月６日出願のＣａｒｉｎｉ　 Ｄｕｎｃｉａおよびｌｏｎｇの米国特許出願Ｎｏ、　０７／２７９．１９４は、 アンジオテンシンｎ（Ａｎ）ブロッカ−であ名置換されたイミダゾールおよび高 血圧およびうっ血性心不全を治療するための単独または他の薬剤と組み合わされ た該化合物の使用を開示し特許請求している。
製造方法に関するものである。本発明は、また、単独および他の薬剤、特に利尿 剤および非−ステロイド性抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）と組み合わされたこの新規 なイミダゾールを含有する薬学的組成物および該イミダゾールを使用する薬学的 方法に関するものである。
本発明の化合物は、ホルモンアンジオテンシンｎ　（Ａｎ）の作用を阻害しそし てそれ故に、アンジオテンシン誘発高血圧を軽減するのに有用である。酵素レニ ンが、血漿α鵞−グロブリンであるアンジオテンシノーゲンに作用してアンジオ テンシンＩを生成しそして次にこのアンジオテンシンＩは、アンジオテンシン変 換酵素によりＡｎに変換される。この後者の物質は、例えばラット、犬およびヒ トのような種々の哺乳動物の高血圧を生ずる原因剤として示唆されている強力な 血管収縮剤である。
本発明の化合物は、Ａｎの作用を標的細胞上のＡｎのレセプターで阻害しそして その結果、このホルモン−レセプター相互作用により生ずる血圧の増大を防止す る。Ａｎによる高血圧の哺乳動物種に本発明の化合物を投与することによって、 血圧を低下させる。本発明の化合物は、また、うっ血性心不全の治療に有用であ る。本発明の化合物を利尿剤例えばフロセミドまたはハイドロクロロチアジドと 段階的合併療法（はじめに利尿剤）または物理的混合物として併用する本発明の 化合物の投与は、化合物の抗高血圧効果を強化する。非−ステロイド性抗炎症薬 剤（ＮＳＡＩＤ）と本発明の化合物との併用投与は、Ｎ５ＡＩＤの投与から時々 起こる腎不全を防止することができる。
１９８８年１月２０日に公開された欧州公開特許出願０２５３３１０は、Ａｌｌ レセプターをブロックしそしてそのためにアンジオテンシン誘発高血圧を軽減し ならびにうっ血性心不全を治療するのに有用である置換されたイミダゾールを開 示している。開示されたイミダゾールは、次式を有す。
本発明のイミダゾールは、イミダゾール環の４−位および５−位における置換分 Ｒ７および１ｍにおいて、ＥＰ＾０　２５３　３１０のイミダゾールと興なって いる。ＥＰＡｏ　２５３３１０においては、Ｒ７およびＲ−は次の通り定義され ている。
ＲＴは、Ｈ，ＦＳＣＩＳＢｒ、ｆ　、ＮＯ＠、ＣＦ、またはＣＮであり、Ｒａは 、Ｈ，ＣＮ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１０個の炭素原子のアルケ ニル、またはＦで置換された同じ基、脂肪族部分が、２〜６個の炭素原子を有す るフェニルアルケニル、−（ＣＢｘ）ｓ−イミダゾール−１−イル、場合によっ てはｃｏ、ｃｎ、または１〜４個の炭素原子のアルキルから選択された１個また は２個の基により置換されていてもよい−（ＣＨｚ）ｍ−１，２，３−トリアゾ リル、−（Ｃ１１りＩＩ−テトラゾリル、 Ｒ目、ＲＩ４、Ｒ目、ＲＩ＠およびＹは、本発明で後に定義する通りである）で ある。
Ｐａ１ｓ等（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、２９．６７３（１９ ７１））は、内因性血管収縮ホルモンＡＩＩの１位にサルコシン残基および８位 にアラニン残基の導入によりオクタペプチドが得られ、これは穿刺したラットの 血圧に対するＡＩＩの作用をブロックすることを説明している。はじめ“Ｐ−１ １３“と称されそしてその後“サララシン７と称されているこの同族体（Ｓａｒ ’、＾ｌａ”１ＡＩＩは、Ａｌｌの作用のもっとも強力な競合拮抗剤の１種であ るが、大部分のいわゆるペプチド−Ａｎ−拮抗剤と同様に、そのもの自体のアゴ ニスト作用も有することが見出された。サララシンは、上昇した血圧が循環Ａｎ に依存性である場合は、哺乳動物における動脈圧を低下することが証明されてい る（Ｐａｌｓ等、Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、２９．　６７３ （１９７１）　：５ｔｒｅｅｔｅｎおよびＡｎｄｅｒｓｏｎ、　Ｈａｎｄｂｏｏ ｋ　ｏｆ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、　Ｖｏｌ、　５゜Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　Ｄｒｕｇ ｓ、＾。
Ｅ、　Ｄｏｙｌｅ　（Ｅｄｉｔｏｒ）、　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ　 Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｂ。
Ｖ、、　ｐ、　２４６（１９８４））。しかしながら、そのアゴニスト特性のた めに、サララシンは、一般に、血圧がＡＩにより支持されない場合は、昇圧作用 を誘発する。ペプチドであるために、サララシンの薬理学的作用は、比較的持続 性が短くそして非経口投与後において示されるにすぎない。経口的投与は有効で ない。サララシンのようなペプチドＡ■−ブロッカ−の治療的使用は、これらの ブロッカ−の経口的無効性および短い持続作用のために非常に制限されるけれど も、これらの主要な用途は、医薬標準化合物としてのそれである。
若干の既知の非−ペプチド抗高血圧剤は、アンジオテンシン■をＡｎに変換する アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）と称される酵素を阻害することにより作用 する。
このような抗高血圧剤は、へＣＥ阻害剤または変換酵素阻害剤（ＣＥＩ）と称さ れる。カプトプリルおよびエナラビリルは、商業的に入手できるＣＥＩである。
実験的および臨床的証拠によると高血圧患者の約４０％は、ＣＥＩによる処理に 対して反応しない。しかしながら、フロセミドまたはハイドロクロロチアジドの ような利尿剤をＣＥＩと一緒に投与する場合は、大部分の高血圧患者の血圧は、 効果的に正常化される。利尿剤による治療は、血圧調節における非−レニン依存 性状態をレニン−依存性状態に変換する。本発明のイミダゾールは、異なる機構 によって、すなわち、アンジオテンシン変換酵素を阻害することによるのではな くＡｎレセプターをブロックすることにより作用するけれども、これら両機構は 、レニン−アンジオテンシンカスケードの干渉を包含する。ＣＥＩエナラプリル マレエートおよび利尿剤ハイドロクロロチアジドの組み合わせは、メルク社から 商標バセレチック（Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ）　＠の商品名で商業的に入手できる。
高血圧を治療するための利尿剤を最初とする段階的方法においてまたは物理的組 み合わせにおいてＣＥＩと利尿剤との使用に関する文献は、Ｋｅｅｔｏｎ、　Ｔ 、　Ｋ、およびＣａｍｂｅｌｌ、　ＬＢ、、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｒｅｖ、 、　３１：　８１（１９８１）およびＷｅｉｎｂｅｒｇｅｒ。
菖、　Ｈ，、１ｌｅｄｉｃａｌ　Ｃ１１ｎｉｃｓ　Ｎ、　Ａｍｅｒｉｃａ、７１ 　：　９７９（１９８７）を包含する。利尿剤は、また、サララシンと組み合わ せて投与して抗高血圧作用を強化することができる。
非−ステロイド性抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）は、腎潅流低下の患者の腎不全およ びＡＩＩの高血漿レベルを誘発することが報告されている（Ｄｕｎｎ、　Ｍ、　 Ｊ、、　Ｈｏ５ｐｉｔａｌ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ。
１９　：　９９．１９８４）。Ｎ５ＡＩＤと組み合わされた本発明のＡｎブロッ キング化合物の投与（段階的または物理的組み合わせ）は、このような腎不全を 防止することができる。サララシンは、犬におけるインドメタシンおよびメクロ フエナメートの腎血管収縮作用を阻害することが示されている［５ａｔｏｈ等、 Ｃ１ｒｃ、　Ｒｅｓ、　３６／３７（Ｓｕｐｐｌ、Ｉ　）　：　Ｉ　−８９，１ ９７５；　Ｂｌａｓｉｎｇｈａｍ等、＾ｍ、Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、２３９　：　 Ｆ３６０゜１９８０）。ＣＥＩカプトプリルは、非−低血圧性出血の犬における インドメタシンの腎血管収縮作用を逆転することが証明されている［Ｗｏｎｇ等 、Ｊ、ＰｈａｒｍａｃｏＬ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ。
２１９　：　１０４．１９８０）。
発明の要約 本発明によれば、アンジオテンシン■−拮抗性を有しそして抗高血圧剤として有 用である式（１）の新規な化合物および、これらの化合物の薬学的に許容し得る 塩が、提供される。
上記式において、Ｒ１は、 ４　ＮＨ３０ｔＣＨｓ、　４−ＮＨ５Ｏ＊ＣＦｓ、　−ＣＯＮＨＯＲ”、Ｒ１は 、Ｈ，ＣＩ、　Ｂｒ、　Ｉ、Ｆ、　Ｎｏ、、ＣＮ、１〜４個の炭素原子のアルキ ル、１〜４個の炭素原子のアシルオキシ、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、Ｃ Ｇ、ＨｌＣＯＩＲ−ＮＢＳＯｚＣＩＩｓ、ＪＩＳＯ＊ＣＦ３、Ｃ０ＮＨＯＲ”％ 　ＳＯ，ＮＵ、、Ｒ１は、Ｈ，ＣＩ、　Ｂｒ、　ＩまたはＦ、１〜４個の炭素原 子のアルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシであり、 Ｒ４は、ＣＮ５ＮＯ□またはＣＯ，Ｒ１１であり、ＲｓはＨ，１〜６個の炭素原 子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜４個の炭素原子のア ルケニルまたはアルキニルであり、 Ｒ６は、２〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１０個の炭素原子のアルケニル またはアルキニルまたはＦまたはＣＯ！Ｉ？目で置換されたアルケニルもしくは アルキニル、３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、４〜１０個の炭素原子のシ クロアルキルアルキル、５〜ｌＯ個の炭素原子のシクロアルキルアルケニルまた はシクロアルキルアルキニル、場合によってはＦまたはＣＯ！ＲＩ４で置換され ていてもよい（ＣＨｘ）ｓＺ（ＣＨｘ）Ｊ’−ベンジルまたはフェニル環上にお いて１１１または２個のハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、１〜４個 の炭素原子のアルキルまたはニトロで置換されているベンジルであり、Ｒ？は、 ビニル、シクロアルキリゾニル、２〜１０個の炭素原子のアルキニル、アルキニ ル部分が２〜６個の炭素原子であるフェニルアルキニル、２−及び３−チェニル 、２−及び３−フリル、２−１３−及び４−ピリジル、２−ビラジニル、２−１ ４−及び５−ピリミジニル、３−及び４−ピリダジニル、２−１４−及び５−チ アゾリル、２−１４−及び５−セレナゾリル、並びに２−１４−及び５−オキサ シリル、２−または３−ピロリル、３−１４−または５−ピラゾリル、２−１４ −または５−イミダゾリルから選択されるヘテロアリール、０−ｌｍ−またはｐ −ビフェニリル、０−ｌｍ−またはｐ−フェノキシフェニル、２−オキサゾリニ ル、２−チアゾリニル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、１〜５個の炭素原 子のアルコキシ、１〜５個の炭素原子のアルキル、−Ｎｏ、、−ＣＮ、−ＣＦｓ 、−ＣＯＲｌ・、−ＣＨ，０ＲＩ７、−ＮＨＣＯＲＩ　？、−ＣＯＮＲＩ”Ｒ” 。
５（０）、Ｒ”およびＳＯ！ＮＲＩＩＲ”から選択された１〜２の置換分で置換 された上に定義された置−フェニルアルキニル、ヘテロアリール、ビフェニリル またはフェノキシフェニル、環窒素上で１〜５個の炭素原子のアルキル、フェニ ルもしくはベンジルで置換された、上に定義されたピラゾリルもしくはイミダゾ リル、または上に定義された置換もしくは非置換ヘテロアリール、ビフェニリル もしくはフェノキシフェニル基で置換された１〜１０個の炭素原子の置換アルキ ル、アルケニルもしくはアルキニル、ヘテロアリールがＲ７の範囲で定義された 複素環であり、そして−５−（０）、Ｒ′７のＨｌ？中のフェニル基、Ｎ−イミ ダゾリル、Ｎ　−１，２，３−）リアゾリル及びＮ　−１，２，４−）リアゾリ ルがへテロアリールについて上に定義された１または２の置換分で置換されてい てよい−３−（０）ｒ−ヘテロアリール、−５−（ｏ）ｒ−ビフェニリル、−５ −（ｏ）ｒ−フェノキシフェニル、−８−テトラゾール、−５（０）、ＲＩ７、 −ＮｌｌｌＲ１１、−ＮＲ１８−へテロアリール　４Ｒ１８−フェニル、　−Ｎ ＲＩ−−ビフェニリル、４Ｒ１１〜フエノキシフエニル、−Ｎ−フタルイミド、 −Ｎｕ−Ｓｏ。
−フェノキシフェニル、−ＮＵ−８０，−へテロアリール、−ＮＨ−８Ｏ！−ビ フェニリル、−ＮＨ−３Ｏ，−Ｒ１’及び５−（Ｃ−０）−１１１？、Ｎ−イミ ダゾリル、Ｎ−１，２，３−）リアゾリル、Ｎ−１，２，４−トリアゾリルであ り、 Ｒ８は、 ＣＨ。
ＲＩＧは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは１〜６個の炭素原子のパーフル オロアルキル、１−アダマンチル、１−ナフチル、１−（１−ナフチル）エチル または（ＣＨ２）ｐｃｓＨｓであり、 １７１１は、Ｈ，１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロ アルキル、フェニルまたはベンジルであり、 ＲＩ！は、Ｈ％メチルまたはベンジルであり、ＲＩｓｌｔ、−Ｃｏ！Ｈ，−Ｃｏ ＩＲ”、−ＣＩＩＣＯ！Ｈ，−Ｃ１１，Ｃｏ、Ｒ−−ＰＯ山、−Ｃ（ＣＦＩ）！ ＯＲ，−ＮＨ３ＯＩＣＨｓ、−ＮＨＳＯＩＣＦ３、−ＮＨＣＯＣＦＩ、Ｒ目は、 Ｈ１１〜８個の炭素原子のアルキルまたはパーフルオロアルキル、３〜６個の炭 素原子のシクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ｇｌｓは、Ｈ１１〜 ６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル、 ベンジル、１〜４個の炭素原子のアシル、フェナシルであり、Ｒ１・は、Ｈ１１ 〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、（ＣＢｚ ）ｐｃｓ［ＩＢ、　０Ｒ１７または７４Ｒ１１８Ｒ＋１であり、 １１は、Ｈ１１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６鋸の炭素原子のシクロアル キル、フェニルまたはベンジルであり、 ｇｌａおよびＲｌｅは、独立して、Ｈ１１〜４個の炭素原子のアルキル、フェニ ル、ベンジル、α−メチルベンジルであるか、または窒素原子と一緒になって式 （Ｑは、ＮＲ”０．　ＯまたはＣＬである）の環を形成し、Ｒ１・は、Ｈ１１〜 ４個の炭素原子のアルキルまたはフェニルであり、 Ｒ１型は、１〜６個の炭素原子のアルキル、−ＨＨＩ！ＲＩＳまたは−ＣＨＣｔ ｌＩＣＯ，■、であり、ＮＨ。
Ｒ２２およびＨｔｓは、独立して、Ｈ，１〜６個の炭素原子のアルキル、ベンジ ルであるかまたは一緒になって（ＣＢｚ）ｕ　（式中Ｕは３〜６である）であり 、Ｒ１４は、Ｈ，ＣＩｌまたは−Ｃ，Ｈ，であり、Ｒ１５はＮＲ１７ｇ１８、　 ＯＲ２＠、　ＮｌＩＣ０ＮＩＩ　１％　ＮＨＣ３Ｎｔｌ、、Ｒ１６は、水素、１ 〜６個の炭素原子のアルキル、ベンジルまたはアリルであり、 Ｒ１７およびＲ１＄は、独立して、水素、１〜５個の炭素原子のアルキルまたは フェニルであり、 ＲｌＩおよびＲ１０は、独立して１〜４個の炭素原子のアルキルであるかまたは 一緒になって−（ＣＨりｑ−であり、ｇｅｌは、Ｈ，１〜４個の炭素原子のアル キル、−ＣＨｌＣｌ’１＝ＣＩ！、または−ＣＨＩＣ５ＨＪ”であり、Ｈａｔは 、Ｈ，Ｎｏ、、ＮＵ！、ＯＨまたＩｔ　０ＣＲｓ　テＪ５　’Ｊ、Ｘｌｔ、炭素 −炭素単一結合、−ＣＯ−１−Ｃｌｌｔ−１−０−１−Ｓ−１−ＣＩｌ、Ｓ−１ −ＮＢＣ（Ｒ”丁）（Ｒ”）、　−ＮＲ”ＳＯ，−１−５Ｏ１ＮＲ１！−１−Ｃ （Ｒ”）（Ｒ１１）Ｎｌｌ−１−ＣＨ−ＣＦＩ−１−ＣＦ−ＣＦ−１−ＣＨ−Ｃ Ｆ−１−ＣＦ雪Ｃト、−ＣＨ＊Ｃｌ１ｘ−１−ＣＦｔＣＦｔ−１Ｙは、０または Ｓであり、 ２は、Ｏ％Ｎｌ？目またはＳであり、 ｍは、１〜５であり、 ｎは、１〜１０であり、 ｐは、Ｏ〜３であり、 ｑは、２〜３であり、 ｒは、０〜２であり、 Ｓは、Ｏ〜５であり、 ｔは、０または１である。
但し、 （１）　Ｒ１基は、オルト位になく、 （２）　Ｒ’が であり、Ｘが単一結合でありそしてＲ目が、ＣＧ！Ｈまたはである場合は、Ｒ１ ３はオルト位またはメタ位になければならず、または、Ｒ１およびＸが、上述し た通りでありそしてＲ１１がＮＨＳＯｔＣＦｓまたはＮＨ３０ＩＣＨ８である場 合は、Ｒｌｍはオルト位でなければならず、 （３）　Ｒ’が でありモしてＸが単一結合以外のものである場合は、Ｒ目はオルト位でなければ ならず〔但しＸがＮＲ”ＣＯでありそしてＲ＋３がＮＨＳＯｌＣＦ、またはＮＨ ３０ＩＣＨ８であるときはｇｌｌはオルトまたはメタ位でなければならない〕、 （４）　Ｒ’が、４−Ｃｏ！Ｈまたはその塩である場合は、Ｒ・はＳ−アルキル であることはできず、 （５）Ｒ’が、４−Ｃｏ、Ｈまたはその塩である場合は、イミダゾールの４−位 の置換分は、ＣＨｌＯＨ，ＣＨ，０ＣＯＣＨ，またはＣＨ，Ｃｏ！［１であるこ とはできず、（６）　Ｒ’が である場合は、Ｒ６はメトキシベンジルでなく、モしてＦ する。
抗高血圧活性について好ましい化合物は、次式（Ｉｍ）を有する新規化合物およ びこれらの化合物の薬学的に許容し得る塩である。
上記式において、Ｒ＋は Ｒ・は、３〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１０個の炭素原子のアルケニル 、３〜１０個の炭素原子のアルキニル、３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、 フェニル環上において１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜４個の 炭素原子のアルキルおよびニトロから選択された２個までの基で置換されたベン ジルであり、Ｒｓは、（ＣＬ）＋ｍ−テトラゾリル、−（ｃｕりｎｏｍ＋＋。
Ｒ１・は、Ｈ１１〜５個の炭素原子のアルキル、ＯＲＩ？またはＮＲＩＩＲ”テ ア’）、 −ＣＨｔＮＨ−または−ＣＨ−ＣＨ−である。
より好ましい化合物は、 Ｒ１が、Ｈ１１〜４個の炭素原子のアルキル、ハロゲンまたは１〜４個の炭素原 子のアルコキシであり、Ｒｓが、３〜７個の炭素原子のアルキル、アルケニルま たはアルキニルであり、 ２−１３−および４−ピリジルより選択されるヘテロアであり、 −ＣＯＲ”であり、 １１、、Ｉ　Ｏが、ＣＦ、、１〜６個の炭素原子のアルキルまたはフェニルであ り、 Ｒ目が、Ｈまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、・ Ｒｌｍが、Ｃ０ｔＨ，Ｃ０ｔＣＨ！０ＣＯＣ（ＣＨｓ）ｓ、ＮＨ３０＊ＣＦｓま たはＲ１４が、Ｈまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、 ｇｌｍが、Ｈ１１〜４Ｉｌの炭素原子のアルキルまたは１〜４個の炭素原子のア シルであり、 ｉｌｌ・が、Ｈ，１〜５個の炭素原子のアルキル、ＯＲＩ？または ｍが、１〜５であり、 Ｘが、単一結合、−０−１−ＣＯ−１−ＮＨＣＯ−または−〇ＣＩＩ！−である 化合物およびその薬学的に許容し得る塩である。
明細書を通じて、アルキル置換分の用語を使用する場合は、特にことわらない限 りは、ノルマルアルキル構造を意味する（例えばブチルはｎ−ブチルである）。
薬学的に適当な塩は、金属（無機）塩および有機塩の両方を包含する。これらの リストは、ｌｅｓ＋ｉｎ　ｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅ ｎｃｅｓ　１７ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、１４１８頁（１９８５）に記載されてい る。当業者によく知られているように、適当な塩形部は、物理的および化学的安 定性、流動性、吸湿性および溶解性を基にして選定される。これらの理由から、 本発明の好ましい塩は、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびアンモニウム 塩を包含する。
また、本発明の範囲には、適当な薬学的担体および式（Ｉ）の化合物からなる薬 学的組成物および高血圧およびうう血性心不全を治療するために、式（Ｉ）の化 合物を使用する方法が包含される。この薬学的組成物は、場合によっては・、利 尿剤または非−ステロイド性抗炎症薬剤のような１種または２種以上の他の治療 剤を含有することができる。
また、本発明の範囲には、式（１）の化合物をＮ５ＡＩＤとともに段階的にまた は物理的組み合わせ混合物の方法で投与することからなる非ステロイド性の抗炎 症薬剤（ＮＳ＾ＩＤ）の投与から起こる腎不全を防止する方法が包含される。本 発明の化合物は、また、レニンアンジオテンシン系を試験するために診断剤とし て使用することもできる。
なお、上述した構造式において、基が１個より多（の上述した基の置換分である ことができる場合、はじめの基はそれぞれの上述した基において独立して選択す ることができるということに注意しなければならない。例えば、Ｒ１，ｉｊ！お よびＲ３は、それぞれ、Ｃ０ＮＨＯＲ１！であることができる。Ｒ目は、Ｒ１、 Ｒ１およびＲ３のそれぞれにおいて同じ置換分であることは必要でなく　、Ｒ１ ，Ｒ’およびＲ３のそれぞれに対して独立的に選択することができる。
式（Ｉ）の新規な化合物は、この節において記載する反応および技術を使用して 製造することができる。反応は、使用される試薬および物質に対して適当であり そして行われる変換に適した溶剤中で遂行される。イミダゾールおよび分子の他 の部分に存在する官能基が提案された化学変換と矛盾してはならないことは有機 合成に習熟した当業者にとつで自明のことである。これは、しばしば、合成工程 の順序、必要な保護基、脱保護条件およびイミダゾール核上の窒素に対する結合 を可能にするベンジル位置の活性化に関して必要な判断を必要とする。次の節を 通じて、与えられた種類に包含されるすべての式（Ｉ）の化合物が、必ずしもこ の種類について記載したすべての方法によって製造できるわけではない。出発物 質上の置換基は、本明細書に記載した若干の方法において必要な若干の反応条件 と両立しないことがありうる。この反応条件と両立しうる置換基に対するこのよ うな限定は当業者にとってたやすく明らかなことでありそして本明細書に記載し た他の方法を使用しなければならない。
スキーム　１ 一般に、式（３）の化合物は、経路（ａ）に示されたような塩基の存在下におい て適当に保護されたベンジルハライド、トシレートまたはメシレート（２）を使 用して、イミダゾール（１）を直接アルキル化することにより、製造することが できる。好ましくは、ジメチルホルムアミド（ＤＩＩＦ）のような溶剤中におい てイミダゾール（１）を薯■（式中、Ｍはリチウム、ナトリウムまたはカリウム である）のようなプロトンアクセプターと反応させることによりまたはエタノー ルまたはｔ−ブタノールのようなアルコール溶剤またはジメチルホルムアミドの ような二極性の非プロトン性溶剤中でイミダゾール（１）を式ＭＯＲ（式中、Ｒ はメチル、エチル、ｔ−ブチルなどである）の金属アルコキシドと反応させるこ とにより、金属イミダゾリド塩を製造する。このイミダゾール塩をＤＩＩＦのよ うな不活性の非プロトン性溶剤に溶解しそして適当なアルキル化剤（２）で処理 する。このようにする代わりに、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルア ミンまたはピリジンのような塩基の存在下において、イミダゾール（１）をベン ジルハライド（２）（Ｘ　＝　Ｂｒ５Ｃｌ）でアルキル化することもできる。こ の反応は、ＤＭＦまたはＤＩＳＯのような不活性溶剤中で、２０℃〜溶剤の還流 温度で１〜１０時間行われる。
例えば、塩基の存在下において４−ニトロベンジルハライド、トシレートまたは メシレートでイミダゾール（１）を直接アルキル化することにより、４−ニトロ ペンジル中間体（３ａ）（Ｒ’　＝　４−ＮＯ霊、Ｒ”＝ｉｌ”＝Ｈ）を得るこ とができる。
Ｒ７およびＲｓは異なっているので、Ｒ７およびＲａが相互交換した２種のレジ オアイソマーアルキル化生成物（３ｂおよび３ｃｌの混合物が得られる。Ｒ１が ＣＩＯである場合は、アルキル化は、ベンジル基が選択的に隣接窒素に結合する ように行われる。これらの異性体は、別個の物理的および生物学的性質を有しそ して通常、クロマトグラフィーおよび（または）結晶化のような普通の分離技術 によって分離および単離することができる。
検討したすべての系において、与えられた一対のよ・り急速に溶離する異性体は 、よりゆっくり溶離する異性体よりも大きな生物学的力価を有する。
また、ベンゼン、トルエンなどのような不活性溶剤および接触量のｐ−トルエン スルホン酸または分子ふるいの存在下で（Ｎ、ＥｎｇｅｌおよびＷ、　Ｓｔｅｇ ｌｉｃｈＳＬｉｅｂｉ　ｓ　Ａｎｎ。
Ｃｈｅｗ、１９１６　（１９７８）　）またはアルミナの存在下で〔Ｆ。
Ｔｅｘ１ｅｒ−Ｂｏｕｌｅｔ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　６７９（１９８５））　 、アシルアミノケトン（５）で処理することによって、適当に官能化されたベン ジルアミン誘導体（４）をイミン（６）に変換することができる。得られたイミ ン（６）は、トリエチルアミンのような塩基の存在下においてジクロロエタン中 で五塩化燐（ＰＣｌｓ）、オキシ塩化燐（ＰＯＩＪｓ）またはトリフェニルホス フィン（ＰＰｈｓ）を使用して環化させてＮ−ベンジルイミダゾール（３）に変 換することができる（Ｎ、　ＥｎｇｅｌおよびＷ。
Ｓｔｅｇｌｉｃｈ、Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｔ　１９１６（１９７８） ］　。
アシルアミノケトン（５）は、Ｄａｋｉｎ−Ｗｅｓｔ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　［１ １゜Ｄ、Ｄａｋｉｎ、Ｒ，１ｅｓｔ、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｗ、７８．　９５お よび７４５（１９２８））およびその種々な変形法（Ｗ、Ｓｔｅｇｌｉｃｈ、Ｇ 。
Ｈｏｆｌｅ、　Ａ’ｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｗ、Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇｌ、　％ 、　９８１（１９６９）　；　Ｇ。
Ｈｏｆｌｅ、Ｗ、　Ｓｔｅｇｌｉｃｈ、　Ｈ，Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ、　Ａｎ　 ｅｗ、　Ｃｈｅｗ。
Ｉｎｔ、Ｅｄ、　Ｅｎ　１．　’１７．　５６９　（１９７８）　；Ｗ、　Ｓｔ ｅｇｌｉｃｈ、　Ｇ。
Ｈｏｆｌｅ、シ：ｒ、　１０２．８８３（１９６９））によりアミノ酸からまた はアシルシアナイドの選択的還元〔＾、　Ｐｆａｌｔｚ、　Ｓ−＾ｎｗａｒ。
認識されている適当な置換反応によりα−ハロ、α−トシルまたはα−メシルケ トンから容易に得ることができる。
官能化されたベンジルアミン（４）は、当業者によく知られている操作である窒 素求核性化合物による置換によって、相当するベンジルハライド、トシレートま たはメシレート（２）から製造することができる。この置換は、ジメチルホルム アミド、ジメチルスルホキシドなどのような中性溶剤中においてまたは相間移動 条件下において、アジドイオン、アンモニアまたはフタルイミドアニオンなどを 使用して達成することができる。ベンジルハライド（２）は、当業者によく知ら れている種々なベンジルハロゲン化法によって、例えば還流条件までの温度で過 酸化ベンゾイルのようなラジカル開始剤の存在下で、四塩化炭素のような不活性 溶剤中で、トルエン誘導体をＮ−ブロモサクシンイミドでベンジル臭素化するこ とによって製造することができる。
芳香族環上の簡単な核置換反応から、広い範囲の種々なトルエン誘導体を製造す ることができる。これは、ニトロ化、スルホン化、ホスホリル化、フリーデル− クラフッアルキル化、フリーデル−クラフッアシル化、ハロゲン化、および当業 者に知られている他の同様な反応（Ｇ、Ａ、　０１ａｈ、“Ｆｒ１ｅｄｅｌ−Ｃ ｒａｆｔｓ　ａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｅｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”。
Ｖｏｌ、１〜５．　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９６５ ））を包含する。
官能化されたベンジルハライドを合成する他の方法は、相当する芳香族プレカー サーのクロロメチル化による。
すなわち、例えばクロロホルム、四塩化炭素、軽質石油エーテルまたは酢酸のよ うな不活性溶剤を使用しまたは使用することなしに、適当に置換されたベンゼン 環を、ホルムアルデヒドおよび塩酸（ＨＣＩ）でクロロメチル化することができ る。ルイス酸、例えば塩化亜鉛（ＺｎＣＪ、）または鉱酸、例えば燐酸も、また 、触媒または縮合剤として加えることができる（Ｒ，Ｃ，Ｆｕｓｏｎ、　Ｃ，Ｈ ，ＩｃＫｅｅｖｅｒ。
Ｏｒｇ、　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　１．６３（１９４２）］。
また、］Ｎ−ベンジルイミダゾール３）は、経路（ｂ）に示されるように、適当 に置換されたベンジルアミン（４）からＲ６置換アミジン（７）を形成させ次に この化合物をα−ハロケトン、α−ヒドロキシケトン（８）、゛α−ハロアルデ ヒドまたはα−ヒドロキシアルデヒドと反応させることによって製造することが できる（Ｆ、　１ｕｎｃｋｅ１１．　Ｂｅｒ、。
３４、６３７（１９０１））。
経路（ａ）に示されたように、イミダゾール（１）を、種々なベンジル誘導体に よりアルキル化することができる。
これらは、経路（Ｃ）に示されるようなｏ、ｍおよびｐ−シアノベンジルハライ ド、メシレートまたはトシレートのような潜伏性酸官能を有する化合物を包含す る。式（９）のニトリルは、強酸または強アルカリで処理することにより加水分 解して式（１０）のカルボン酸に変換することができる。好ましくは、還流温度 で製水性塩酸／氷酢酸の１　：　１（Ｖ／Ｖ）混合物で２〜９６時間処理する処 理または２０℃〜還流の温度でエタノールまたはエチレングリコールのようなア ルコール溶媒中のＩＮ水酸化ナトリウムで２〜９６時間処理する処理を使用する ことができる。他のニトリル基が存在する場合は、それもまた加水分解される。
ニトリル官能は、また、２つの工程で例えばはじめに硫酸中で撹拌してアミドを 形成させ次いで水酸化ナトリウムまたは鉱酸で加水分解してカルボン酸（１０） を得ることができる。
ニトリル（９）は、アジ化水素酸を使用する種々な方法によって、相当するテト ラゾール誘導体（１１）に変換することができる。例えば、このニトリルを、３ ０℃と還流との間の温度で、ＤＩＩＦ中でナトリウムアジドおよび塩化アンモニ ウムと一緒に１〜１０日加熱することかで音る０゜Ｐ、ＨｕｒｗｉｔｚおよびＡ 、Ｊ、Ｔｏ會ｓｏｎ、Ｊ、Ｏｒ　、Ｃｈｅｗ、、２６゜３３９２（１９６１）） 。好ましくは、スキーム１５により詳細に説明されているように、適当に置換さ れたニトリルに対するトリアルキル錫またはトリアリール錫アジドの１．３−二 極性シクロ付加によりテトラゾールを製造する。
出発イミダゾール化合物（１）は、多数の標準方法の何れかの方法により容易に 入手することができる。例えば、アシルアミノケトン（５）をアンモニアまたは その均等物（Ｄ、　Ｄａｖｉｄｓｏｎ等、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　ｇ、 　３１９（１９３７））で環化してスキーム１に示されたような相当するイミダ ゾールを得ることができる。また、相当するオキサゾールを、一般に、アンモニ アまたはアミンの作用によって、イミダゾール（１）に変換することもできる（ Ｈ，Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ等、イミダゾール（１）を製造するい（つかの他の方法 は、スキーム２に示される通りである。スキーム２の式（ａ）に示されるように 、アンモニア中の適当なＲ６置換イミデートエステル（１２）と適当に置換され たα−ヒドロキシ−またはα−ハロケトンまたはアルデヒド（８）との反応は、 式（１）のイミダゾールを与える［Ｐ、ＤｚｉｕｒｏｎおよびＷ。
５ｃｈｕｎａｃｋ、　Ａｒｃｈｉｖ、　Ｐｈａｒｍａｚ、　３０７および４７０ （１９７４））。
Ｒ７およびＲ８が、両方水素である出発イミダゾール化合物（１）は、式（ｂ） に示されるように、適当なＲ６−置換イミデートエステル（１２）とα−アミノ −アセトアルデヒドジメチルアセタール（１３）との反応により製造することが できる〔菖、　Ｒ，Ｇｒｉｍ＋５ｅｔｔ、＾ｄｖ、　１ｌｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉ ｃ　Ｃｈｅｔ、　１２゜１０３（１９７０）］　。
式（ｃ）に示されるように、イミダゾール（１５）（Ｒ？＝　Ｈ。
Ｒ”＝ＣＨ！０１１）は、＾ｒｃｈｉｖｅ、ｄｅｒ　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、３０ ７．　４７０（１９７４）に記載されている操作によりアンモニア中でイミデー トエステル（１２）を、１．３−ジヒドロキシアセトン（１４）で処理すること により製造することができる。イミダゾール（１５）またはＲ７またはＲ８が水 素である何れかのイミダゾールのハロゲン化は、好ましくは、４０〜１ｏｏ℃の 温度でジオキサンまたは２−メトキシエタノールのような極性溶剤中でＮ−ハロ ザクシンイミド１〜２当量と１〜１０時間反応させることにより達成される。ス キーム１に記載した方法におけるハロゲン化イミダゾール（１６）とベンジルハ ライド（２）との反応は、相当するＮ−ベンジルイミダゾール（１７）（Ｒ？は ハロゲンでありそしてｇｓはｃＨ，ｏｎである）を与える。この操作は、米国特 許４．３５５．０４０に記載されている。このようにする代わりに、イミダゾー ル（１７）は、米国特許４．２０７．３２４に記載されている操作によって製造 することができる。
式（１７）の化合物は、また、出発イミダゾール化合物（１）（Ｒ’および！？ ８は両方水素である）を適当なベンジルハライドで処理し、次いでＥ、　Ｆ、Ｇ ｏｄｅｆｒｏｉ等（Ｒｅｃｕｅｉｌ、　９１゜１３８３（１９７２））により報 告されているように、ホルムアルデヒドで処理することによりＲ７およびＲ８の 官能化を行い次いで上述したようにハロゲン化することによって製造することも できる。
式（ｄ）において示されるように、イミダゾール（１）は、また、Ｆ、にｕｎｃ ｋｅ１等ＣＢｅｒ、　３４．６３７（１９０１））により報告されているように 、Ｒ６置換アミジン（Ｉ８）をα−ヒドロキシ−またはα−ハロケトンまたはア ルデヒド（８）と反応させることにより製造することができる。
Ｒ８＝ＣＩＩ！ＯＢである式（１）の化合物は、式（ｅ）において示したように して製造することができる。このイミダゾール（１）は、Ｌ、＾、　Ｒｅ１ｔｅ ｒ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　５２．２７１４（１９８７）に記載された ようにして製造される。Ｕ、　Ｋｅｍｐｅ等により米国特許４．２７８．８０１ に記載されているような（１）のヒドロキシメチル化は、ヒドロキシメチルイミ ダゾール（１ａ）を与える。
スキーム　２ スキーム　３ ベンジルイミダゾール（１７）（Ｒ１−Ｃ１ｌ、ＯＨ）に対してスキーム３、経 路（ａ）に示したように、ヒドロキシメチル基は、当業者に知られている種々な 方法により、相当するハライド、メシレートまたはトシレートに容易に変換する ことができる。好ましくは、アルコール（１７）４．２０’Ｃ〜溶剤の還流温度 の温度で不活性溶剤中で、塩化チオニルを使用してクロライド（２５）に変換す る。
クロライド（２５）は、当業者に知られている核置換反応操作によって、種々な 核化合物により置換することができる。例えば、２０℃〜１００℃の温度でＤＩ ＳＯ中の過剰のシアン化ナトリウムを使用してシアノメチル誘導体を形成させる ことができる。
ニトリル（２６）は、種々な方法により加水分解して酢酸誘導体（２７）にする ことができる。これらの方法は、式（９）のニトリルの加水分解について上述し た方法を包含する。この加水分解に対して使用される所望の酸および塩基の例は 、鉱酸、例えば硫酸、塩酸および３０〜５０％の酢酸と上記酸との混合物（溶解 性が問題である場合）およびアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム または水酸化カリウムを包含する。加水分解反応は、５０〜１６０℃の範囲の温 度で２〜４８時間加熱する条件下で行われる。カルボン酸（２７）は、分子の他 の部分に影響を与えることなしに、種々な方法によりエステル化することができ る。好ましくは、化合物（２７）を、塩酸／メタノール溶液中で２〜４８時間還 流してエステル（２８）を得る。
エステル（２８）は、例えばＲ１，Ｒ１およびＲ３が形成された後、加水分解し てカルボン酸（２７）にすることができる。
酸性または塩基性の種々な方法を使用することができる。
例えば化合物（２８）を、メタノール中で０．５Ｎ水酸化カリウムと一緒に撹拌 するか、または塩基可溶性である場合は、それを２０℃〜還流温度で１〜４８時 間１．ＯＮ水酸化ナトリウム中で撹拌する。
ヒドロキシメチル誘導体（１７）は、種々な方法によりアシル化して（２９）を 得ることができる。経路（ｂ）に示したように、アシル化はピリジンまたはトリ エチルアミンのような塩基の存在下においてジエチルエーテル、テトラヒドロフ ラン、塩化メチレンなどの溶剤中で、アシルハライドまたは無水物１〜３当量を 使用して達成することができる。このようにする代りに（１７）は、＾、　Ｈａ ｓｓｎｅｒ。
Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、、　４６．４４７５　（１９７ｇ）に記載されている操作 により、接触量の４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＩＩＡＰ）の存 在下においてカルボン酸およびジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と反 応させることによりアシル化することができる。場合によつては接触量のＤＭＡ Ｐを使用して２０〜１００℃の温度で２〜４８時間ピリジン中のカルボン酸無水 物の溶液で（１７）を処理することが、好ましい方法である。
経路（Ｃ）に示したように、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド のような溶剤中でアルコール（１７）をカリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリ ウムなどで処理し、次いで２５℃で１〜２０時間ＲＩＩＬ（式中、Ｌはハロゲン 、トシレートまたはメシレートである）で処理するような方法によって、アルコ ール（１７）からエーテル（３０）を製造することができる。
このようにする代りに（１７）を、クロロホルム中で２５℃で２〜６時間塩化チ オニル１〜５当量で処理し、次いでこの中間体（２５）を、溶剤としてのＲＩＩ ＯＩＩ中またはジメチルホルムアミドなどのような極性溶剤中で２５℃で２〜１ ０時間１１０Ｒ目（式中、Ｍはナトリウムまたはカリウムである）１〜３当量で 処理してエーテル（３０）を得ることもできる。
エーテル（３０）は、また例えば（１７）を、塩酸または硫酸のような無機酸を 含有するＲ”ＯＨ中で６０〜１６０℃で３〜１５時間加熱することにより製造す ることもできる。
式ＩのＮ−アリールイミダゾール（ｒ＝０である化合物）は、次の方法により製 造することができる。当業者により理解されるように、ある操作、保護および脱 保護工程および上述した他の合成操作が、Ｒ・、Ｒ７、Ｒ＄およびＲ目の所望の 組み合わせを有する化合物を製造するのに必要である。
（３４）をイミデートエステル（１２）と反応させて置換アミジン（３５）を得 る。この物質を、ジヒドロキシアセトンで環化させて構造（３６）を形成させる 。次の（Ｉ）への合成により、本発明のＮ−アリールイミダゾール化合物が得ら れこのようにする代りに、式（ｂ）に示したように、腫ａｒｃｋｗａｌｄ等、Ｂ ｅｒ、２２．　５６８．　１３５３　（１８８９）；Ｂｅｒ、２５゜２３５４（ １８９２）に記載されているＭａｒｃｋｗａｌｄの操作によッテ、アニリン誘導 体（３４）からイソチオシアネート（３７）を経て２−メルカプトイミダゾール （３８）を形成する。（３８）を希硝酸で脱硫し、次いでイミダゾール（３９） の２−位におけるアニオン形成およびＲ’Ｘ　（式中、ＸはＣＩ、　Ｂｒ、！で ある）との反応により（４０）を形成させ、この化合物を次に処理して（Ｉ）を 得ることができる。
α−アミノケトン（４１）およびインチオシアネート（３７）を使用する式（ｃ ）に示したｌｌａｒｃｋｗａｌｄの方法の変形法もまた、使用することができる 。ＮｏｒｒｉｓおよびＭｃｋｅｅ。
Ｊ、＾ｍｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、　７７、１０５６　（１９５５）を参照 されたい。
中間体（４２）は、既知の反応順序により（１）に変換することができるｏ　Ｃ ａｒｂｏｎｉ等（Ｊ、＾ｍｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　８９．２６２６（１ ９６７））の一般的操作〔式（ｄ）により示される〕を使用して、適当なハロ芳 香族化合物（（４３）　；　Ｘ＝ＦＳＣ１，Ｂｒ）およびイミダゾール（１）か らＮ−アリール置換イミダゾールを製造することもできる。
スキーム４ Ｒ１，Ｒ３＝Ｈ Ｗｈ　ｆｌ　Ａ＋虐”＃　ｋｋ−１ｊ　＊　１．　ｓ　ｆ　９　＋　Ｄ　Ｚ　ｂ 　トｒｔ　Ｄ　Ｓ　＋−）　−ｒｔ　ｈｈ　Ｎｓ　ｒ　−出発物質から最終生成 物まで同じ形態で残らないが、ス芳香族ヒドロキシまたはチオール基は、相当す るアルキルエーテルまたはチオエーテルの脱保護により得られる。すなわち、例 えば１個または２個以上の芳香族環を含有するＮ−ベンジルイミダゾールのメチ ルエーテルまたはメチルチオエーテル誘導体（４４）は、三臭化硼素メチド〔蓋 、　Ｅ、　Ｊｕｎｇｔ５よび蓋、＾、　Ｌｙｓｔｅｒ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈ ｅｗ、　４２゜３７６１（１９７７））　、ＫＳＥｔおよびその誘導体（Ｇ、１ ．　Ｆｅｕｔｒｉｌｌ。
Ｒ，Ｎ、菖ｉｒｒｉｎｇｔｏｎ、　Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、　１３２７（１９７０ ））および種々な他の試薬の作用によりて、遊離のフェノールまたはチオフェノ ール（４５）に変換することができる。
このようにする代りに、Ｎ−ベンジルイミダゾールは、溶剤を使用しまたは使用 することなしに、０〜２００’Ｃの温度で、種々な濃度のＨ，ＳＯ，と−緒にま たはジオキサンまたはピリジンのような錯化剤を使用しまたは使用することなし に他のスルホン化剤、例えばクロロスルホン酸または二酸化硫黄と一緒に撹拌す ることによってスルｅｄ、、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌ、、１３５５ （１９６４）参照〕。
Ｒ１がサルフェート、ホスフェートまたはホスホン酸である化合物の合成は、ス キーム６に示される。
スキーム６ スキーム６（つづき） スキーム６（つづき） フェノール性ヒドロキシ基を含有するＮ−ベンジルイミダゾール（４７）は、相 当するサルフェート（４８）またはホスフェｈ（４９）に容易に変換することが できる。式（ａ）に示すように、フェノールと三酸化硫黄−アミン錯体との反応 は、相当するサルフェート（４８）を与える（Ｅ、Ｅ。
Ｇ１１ｂｅｒｔ、　５ｕｌｆｏｎａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｅｄ　Ｒｅａ ｃｔｉｏｎｓ、　Ｉｎｔｅｒ−ｓｃｉｅｎｃｅ、　Ｎｅｖ　Ｙｏｒｋ、　Ｃｈａ ｐｔｅｒ　６　（１９６５））　ａフェノール（４７）と五塩化燐との反応次い で加水分解は、相当するホスフェート（４９）を与える（Ｇ、１．Ｋｏｓｏｌａ ｐｏｆｆ、　歎１■虻ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ　Ｃｏｗ　ｏｕｎｄｓ、　Ｊｏｈｎ 　Ｗｉｌｅｙ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　２３５（１９５０））。
式（ｂ）に示したように、Ｎ−ベンジルイミダゾールは、２５℃〜溶剤の還流温 度の温度で不活性溶剤で三塩化燐（Ｐ（Ｊ、）および塩化アルミニウム（ＡＪＣ Ｊｓ）と０．５〜９６時間反応させることにより、相当するホスホン酸に変換す ることができる。適当な処理次いで塩素（（Ｊｔ）と反応させそして次にテトラ クロライド（５１）を加水分解してホスホン酸誘導体（５２）を得る（Ｇ、１１ ．　ｉ［ｏｓｏｌａｐｏｆｆ、　Ｏｒｇ、　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ。
６、　Ｒ，Ａｄａｍｓ、　ｅｄｉｔｏｒ、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。
２９７（１９５１））。他のより直接的な方法は、Ｎ−ベンジルイミダゾールと ｐｓｃｔ３およびＡｌＣｌ、との反応次いで加水分解からなる［Ｒ，Ｓ、Ｅｄｍ ｕｎｓｏｎ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ 、ＶｏＬ、２．　Ｄ、ＢａｒｔｏｎおよびＷ、０．　０１ｌｆｓｅｄｉｔｏｒｓ 、　Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１２８５（１９７ ９））。
または、式（Ｃ）は相当するジアゾニウム塩（５３）を、Ｃｕ（Ｉ）の存在下に おいてＰＣＩＢと反応させ次いで水による加水分解を行うことによってアリール ホスホン酸（５２）を形成し得ることを示す〔同文献１２８６頁〕。
式（ｄ）に示すように、アリールハライド（５５）を亜燐酸エステルの存在下に おいて光分解してホスホネートエステル（５６）を得ることができる（Ｒ，Ｈｕ ｇｅｒ、　Ｊ、Ｌ、Ｗ、　Ｃｈａｎ。
Ｊ、Ａｔ　Ｃｈｅｔ　Ｓｏｃ、９５．　２３６２（１９７３））。これらの同じ アリールハライドは、またニッケルまたはパラジウム塩の存在下において亜燐酸 エステルと反応させてホスホネートエステルを得ることができるＣＰ、Ｔａｖｓ 、Ｃｈｅｗ、Ｂｅｒ。
１０３、２４２８（１９７０））。次に、このものは当業者に知られている操作 によってホスホン酸（５２）に変換することができる。
スキーム７に示したように、アルデヒドまたはケトンを含有するＮ−ベンジルイ ミダゾール（５７）を三ハロゲン化燐と反応し次いで水加水分解してα−ヒドロ キシホスホン酸誘導体を得ることができる［Ｇ］、　Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆの上 記文献３０４］。
Ｒ１が−ＣＯＮＨＯＩ！目である化合物は、スキーム８に示すように、カルボン 酸（１０）を塩化チオニル１〜４当量で１〜１０時間処理することにより製造す ることができる。この反応は、溶剤なしにまたはベンゼンまたはクロロホルムの ような非反応性溶剤中で、２５〜６５℃の温度で行われる。
次に、中間体の酸クロライドを、テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシ ドのような極性の非プロトン性溶剤中で２５〜８０℃の温度で２〜１８時間適当 なアミン誘導体Ｈ！Ｎ−０ＲＩ”　２〜１０当量で処理してヒドロキサム酸（５ ９）を得る。
スキーム８ また、Ｊ、　１ｌｅｄ、　Ｃｈｅｗ、２８．１１５８（１９８５）の操作により ジシクロへキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾールおよび ＩＩ！Ｎ０ＲＩ！を使用すること薔こよって、または５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　９２ ９（１９８５）に記載されて（嘱る操作によりビルスマイヤー試薬およびＨ，Ｎ ０ＲＩ！を使用することによって、カルボン酸（ｌＯ）をヒドロキサム酸（５９ ）　ｌこ変換することができる。
ｇ＋が−ＣＯＮＩＩＳＯ、＾ｒである化合物［（５９ａ）、Ａｒ＝フェニル、０ −トリルなど］は、ヒドロキサム酸（５９）の製造からの中間体酸クロライドを ＾ｒｓＯＪＨＮａで処理することにより製造することができる。このようにする 代りに、これらのアシルスルホンアミド（５９ａ）は、Ｆ、Ｊ、　Ｂｒｏｗｎ等 の欧州特許出願ＥＰ　１９９５４３に記載されて（するよ引こ、カルボン酸（ｌ Ｏ）から相当するＮ、Ｎ−ジフェニルカル物（１０ａ）を経て製造することがで きる（スキーム８参アニリン中間体（６３）は、米国特許第４．　３５５．　０ ４０号に開示されておりそして還元によって相当するニトロ化合物プレカーサー から得ることができる。鉄／酢酸（Ｄ．Ｃ。
Ｏｖｓｌｅｙ，　Ｊ．Ｊ．　Ｂｌｏｏｓｆｉｅｌｄ，　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１ １８（１９７７））　、塩化第一錫［Ｆ，Ｄ．　Ｂｅｌｌａｍｙ，　Ｔｅｔ．Ｌ ｅｔｔ．　８３９（１９８４））またはパラジウムのような金属触媒上の注意深 い水素添加のような種々な還元操作を使用することができる。
スキーム９に示すように、Ｎ−ペンジルイミダゾールのアニリン中間体はまた、 相当するカルボン酸（１０）または酸クロライドから中間アシルアジド（６０） のクルチウス転位を経て製造することができる。より新しい方法は、アジドの源 としてジフェニルホスホリルアジドを使用しノールでクルチウス転位により製造 された中間体イソシアネート（６１）をトラップしそして得られたカルバメート ３５１５（１９８４））ことからなる。当業者に知られている古典的な操作もま た、使用することができる。
Ｒ１が一３Ｏ，ＮＵ、である化合物は、スキーム１０に示したようにして製造す ることができる。
ロライド（６４）をアンモニアまたはその均等物と反応させることにより製造す ることができる。未置換のアリールスルホンアミドは、水溶液または不活性有機 溶剤中でアンモニアと反応させることにより［Ｆ、Ｈ，Ｂｅｒｇｈｅｉｓおよび Ｗ、Ｂｒａｋｅｒ、　Ｊ、　Ａｔ　Ｃｈｅｔ　Ｓａｃ、　６６、１４５９（１９ ４４））または乾燥した粉末状の“炭酸アンモニウムと反応させることにより（ Ｅ、Ｈ，ＨｕｎｔｒｅｓｓおよびＪ、　Ｓ、＾ｕｔｅｎｒｉｅｔｈ、Ｊ、Ａｓ。
る。
スルホニルクロライドプレカーサーは、直接的な芳香族環上のクロロスルホン酸 によるクロロスルホン化によって（Ｅ」、ＨｕｎｔｒｅｓｓおよびＦ、［１，Ｃ ａｒｔｅｎ、同上文献、Ｅ、Ｅ。
Ｇ１１ｂｅｒｔ、同上文献８４〕または銅触媒の存在下で相当する芳香族ジアゾ ニウムクロライド塩（５３）を二酸化硫黄と反応させることによって（Ｈ，ｌｌ ｅｅｒｗｅｉｎ等、Ｊ、Ｐｒａｋｔ。
９朋、、〔■〕、田、　２５１（１９３９））または芳香族スルホン酸（４６） をＰｃｔ、またはＰＯＣＩ、と反応させることによって（Ｃ０Ｍ。
５ｕｔｅｒ、　Ｔｈｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｓｉｓｔｒｙ　ｏｆ　５ｕｌｆ ｕｒ、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ。
４５９（１９４８））製造することができる。
Ｒ寞が−ＣＯＩＣＨ（Ｒ１４）ＯＣＯＲｌＩである結合したエステル化合物は、 ペニシリンおよびセファロスポリン化学において公知の操作により製造すること ができる。この目的は、より親油性でありそして消化管から血流への急速な走行 により経口的に有用でありそして十分に急速な速度で開裂して活性カルボン酸形 態の治療的に有用な濃度を与える物質を提供しようとするものである。本明細書 に引用する次の文献、すなわちＶ、Ｊ、５ｔｅｌｌａ等、Ｄｒｕｇｓ、■。
４５５〜４７３（１９８５）、Ｈ９Ｆｅｒｒｅｓ、　Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　Ｔｏｄ ａｙ、　１９（９）。
４９９〜５３８（１９８３）、＾、＾、　５ｉｒｋｕｌａ、Ａｎｎ、Ｒｅｐｔｓ 、ｌｅｄ。
Ｃｈｅｗ、、１０．　３０６〜３１５（１９７５）は、この概念およびこのよう な化合物に関係する化学を説明するものである。化学的に安定な結合したエステ ルの製造に適用できる実験的操作は、スキーム１１の式（ａ）〜（ｅ）により示 される。
スキーム１１ （ａ）　ＲＣＯ，Ｎａ　＋（ＣＩｌｓ）ｓｃｃＯｌｃＨＪｒ　−＊　ＲＣＯｔＣ ＨｔＯＣＯＣ（ＣＨｓ）ｓ皿　！ Ｇ、　Ｆｒａｎｃｈｅｓｃｈｉ等、　Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、　３６． 　（７）。
９３８〜９４１　（１９８３） Ｊ、　Ｂｕｄａｖｉｎ、米国特許第４．４４０．９４２号Ｂ、　Ｄａｅｈｎｅ等 、英国特許第１．２９０．７８７号式（ａ）〜（ｅ）において Ｒ１が−Ｃ（ＣＦｓ）ｔＯＢである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１２に示した ようにして製造することができる。゛ヘキサフルオロイソプロパツール化合物（ ７２）は、約−５０〜２５℃の範囲の温度で塩化メチレンのような溶剤中におい てアリールシラン（７１）をヘキサフルオロアセトン１〜５当量で２〜１０時間 処理することにより製造することができる。必要なアリールシラン（７１）は、 Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈの“有機化学におけるシリコン”の１０章に記載されて いる操作のような当業者に知られている方法を使用して製造することができる。
スキーム１３に示したように、Ｘ−ＮＨＣＯ−でありそしてスキーム１３ の存在下でカルボニル化合物と一緒に撹拌する。その後、Ｒ口〜Ｃ０ＯＨである 化合物（７３）は、例えばベンゼン、クロ得られたイミンを、シアノ硼水素化ナ トリウムまたは硼よび不活性溶剤を使用して（６３）を撹拌することにより製造 することができる。
アニリン（６３）は、好ましくは一７８℃で塩化メチレンツような不活性溶剤中 において、アニリン（６３）をトリフリック（ｔｒｆｆｌｉｃ）無水物またはト リフルオロ酢酸無水物およびトリエチルアミンのような塩基と反応させ次いで室 温に加温することにより、そのトリ゛フルオロメタンスルホンアミド誘導体に変 換することができる。
Ｘが（８０）として示したように炭素−炭素結合である構造（１）の化合物は、 スキームＩ４に示したようにして製造することができる。
スキーム１４− Ｙ−ＣＩ、Ｂｒ、ＯＴｓ、ＯＭｓ 式（ａ）は、スキーム１に記載した一般的な操作によりイミダゾール（１）を適 当なハロメチルビフェニル化合物（７９）でアルキル化することによって、ビフ ェニル化合物（８０）を製造することができるということを示す。
必要なハロメチルビフェニル中間体（７９）は、中間体（８３）を与える一Ｏｒ ｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ″２．　６（１９４４）　ｌ：記載されたよう な（８１）および（８２）のウルマンカップリングにより製造される。化合物（ ８３）は次にハロゲン化する。
ハロゲン化は、Ｎ−ハロサクシンイミドおよびアゾビスインブチロニトリルのよ うな開始剤の存在下において四塩化炭素のような不活性溶剤中で（８３）を１〜 ６時間還流することにより達成で意る〔式（ｂ）〕。
式（Ｃ）に示したように、Ｒｌｓが２′位にある中間体（８３）の誘導体（８３ ａ）はまた、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　４１．１３２０（１９７６）に記載 されている方法により、すなわち、スチレン（８４）に対する１、３−ブタジェ ンのジヱールスーアルダー付加次る。
また、置換されたビフェニルプレカーサー［（８３）、Ｒ’　”＝Ｃ０ＯＨ）お よびそのエステル（８９）は、式（ｄ）に示したようにして製造することができ る。式（ｄ）は、重要な中間体としてオキサゾリン化合物を包含する。［Ａ、１ ．　ＭｅｙｅｒｓおよびＥ、Ｄ、１ｌｉｈｅｌｉｃｈ、Ｊ、＾Ｌ　Ｃｈｅｗ、Ｓ ｏｃ、９７．　７３８３（１９７５））　。
さらに、式（ｅ）に示したように、ハロベンゾニトリルとアリール亜鉛ハライド とのニッケル接触クロス−カップリングはビフェニルニトリルを与える。このも のを、標準法により加水分解して酸（８８）を得ることができる。
スキーム１の式（Ｃ）およびスキーム１５の式（Ｃ）に記載された方法によって 、ニトリルプレカーサー（Ｒ”−ＣＮ）から製造することができる。
しかしながら、テトラゾールを製造する好ましい方法は、スキームＩ５の式（ａ ）および（ｂ）に記載される通りである。式（ａ）におけるような適当に置換さ れたニトリル（８３）に対するトリアルキル錫またトリフェニル錫アジドの１． ３−二極性シクロ付加によって化合物（９ｏ）を製造することができる。アルキ ルは、１〜６個の炭素原子のノルマルのアルキルおよびシクロヘキシルとして定 義される。この技術の例は、Ｓ、Ｋｏｚｉ騰ａ等によりムー幻１μ四初山畦封！ 四愼倶１１す、３３７（１９７１）に記載されている。必要なトリアルキルまた はトリアリール錫アジドは、必要な商業的トリアルキルまたはトリアリール錫ク ロライドおよびナトリウムアジドから製造される。トリアルキルまたはトリアリ ール錫基を、酸性または塩基性加水分解により除去しそしてテトラゾールを塩化 トリチルおよびトリエチルアミンとの反応によりトリチル基で保護して（９１） を得る。上述したようなＮ−プロモサクシンイミドおよびジベンゾイル過酸化物 による臭素化により、化合物（９２）が得られる。上述したような条件を使用し た適当に置換されたベンジルハライドによる（１）のアルキル化次いで加水分解 によるトリチル基の脱保護によって［（８０）、ｇ′３＝テトラゾール〕が得ら れる。ｐ−二トロベンジルおよび１−エトキシエチルのような他の保護基を、ト リチル基の代りに使用してテトラゾール部分を保護することができる。これらの 基ならびにトリチル基は、Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ ｓ　ｉｎ　Ｏｒ　ａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ。
Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ（１９８０）に記載されいる操作によ って、導入および除去することができる。
スキーム１５ （Ｒ１！−テトラゾール） 物は、スキーム１６に示したように、適当なベンジルハライド（９６）によるイ ミダゾール（１）のアルキル化により製造することができる。
チルジフェニルエーテル（１０９）は、式（ｂ）に示したようにして製造される 。Ｒｕ５ｓｉａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　４３．　６７９（１９ ７４）に記載されたようなフェノール（９７）およびハロ安息香酸のウルマンエ ーテル縮合によって、中間体（１０１）が得られる。（１０９）への（１０１） の変換は、（１０５）を与えるジアゾメタンによるエステル化次いで（７９）の 製造において使用された操作を使用するハロゲン化により達成される。ジフェニ ルスルフィド（１１０）およびジフェニルアミン（１１１）は、この操作によっ て適当なチオフェノール（９８）またはアニリン（９９）から製造することがで きる。
第３ジフエニルアミン（１１２）は、上記操作により第２アニリン（１００）か ら製造することができる。また（１０７）は、次の操作、すなわち（１）　Ｔｅ ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２４．５９０９（１９８３）に記載され ているような相−転移条件および超音波を使用した１１ｔＬ１（、（式中、Ｌは ハロゲンまたトシレートのような除去基である）による（１０７）の直接的アル キル化、（２）　２５℃およびｐＨ３〜６のメタノールのような溶剤中における １〜２４時間の適当なアルデヒド１〜１．５当量およびシアノ硼水素化ナトリウ ム０．５〜５．０当量による（１０７）の処理または（３）　Ｊ、Ａ１．　Ｃｈ ｅｗ、Ｓｏｃ、９６．　７８１２（１９７４）に記載されているような適当なカ ルボン酸および硼水素化ナトリウムを使用する（１０７）の還元的アミノ化の１ つによってアルキル化することができる。次に、第３アミン（１０ｇ）を、上述 した操作によりハロゲン化して（１１２）を得る。
スキーム１７に示したように、Ｘが一〇〇−である構造（７３）の化合物は、必 要なベンゾイルベンジルハライドによるイミダゾール（１）のアルキル化により 製造される。例えば、エステル（１１３）　（ＲＩ！は２−ＣＯ，ＣＨ３である ）は、カルボメトキシベンゾイルベンジルハライド（１１４）によるイミダゾー ル（１）のアルキル化により製造される。エステル（１１３）は、２０℃〜溶剤 の還流温度の温度におけるメタノール／■、０のようなアルコール性の水性溶剤 中で水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような塩基による加水分解を包含 する種々な方法によって加水分解して相当するカルボン酸（１１６）にすること かで音る。
カルボアルコキシベンゾイルベンジルハライド（１１４）は、本明細書において 上述した種々な方法により相当するトルオイルベンゼンプレカーサーをベンジル ハロゲン化することにより製造する。例えば、メチル２−（４−メチルベンゾイ ル）ベンゾニー）　（１１５）を、Ｎ−プロモサクシンイミド、過酸化ベンゾイ ルおよび四塩化炭素と一緒に２〜４８時間還流してベンジル臭素化を行うことが でスキーム１８ （式中Ｘ＝Ｃ０） スキーム１８に示したように、トルオイルケトン（（７３）、Ｘ禦ＣＯ）は、Ｘ が である化合物を包含する種々なケトン誘導体にさらに変換することができる。
ケトン（７３ａ）とヒドロキシルアミンまたは適当に置換されたヒドラジンとの 反応によって、必要なオキシム（１１７）およびヒドラゾン（１１８）が得られ る。水を除去する酸性触媒の存在下におけるアルコールとの反応によって、ケタ ール（１１９）が得られる。水素化アルミニウムリチウム、金属硼水素化物、亜 鉛／酢酸または接触水素添加による還元によって、相当するアルコール（１２０ ）または十分に還元されたメチレン化合物（１２１）が得られる。これらのアル コールは、溶剤を使用しまたは使用することなしに、塩基の存在下において種々 な無水物または酸ハライドによりアシル化して相当するエステル（１２２）を得 ることができる。アルコール（１２０）は、金属アルコキシドを適当な溶剤中で アルキルハライド、メシレートまたはトシレートと反応させることによってまた はアルコール溶剤中で鉱酸で処理することによってまたはＧ、ｆｌｉｌｇｅｔａ ｇおよびＡ、１ｌａｒｔｉｎｉ、”Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　ＯｒｇａｎｉｃＣ ｈｅｍｉｓｔｒｙ−、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、３５５〜３６ ８（１９７２）に記載されているようにアルコールをジアゾメタンと反応させる ことによって、相当するエーテル（１２３）に変換することができる。
Ｘが−ＯＣＨ！−１−３ＣＩ’＋！−および−Ｎ［ＩＧＨｚ−である式（Ｉ）の 化合物は、スキーム１９に示したようにして製造される。
ｂ） スキーム１９の式（ａ）に示したように、ベンジルエーテル（１２４）またはメ チルエーテル（１２５）を加水分解してヒドロキシ化合物（１２６）を得、この 化合物を適当なベンジルハライドでアルキル化して（１２７）を得ることができ る。
メチルエーテル（１２５）の場合においては、加水分解工程は、エーテルを２０ 〜６０％臭化水素酸中において５０〜１５０℃で１〜１０時間加熱することによ ってまたはアセトニトリル中で５０〜９０℃でトリメチルシリルアイオダイド１ 〜５当量と一緒に１０〜５０時間加熱し次いで水で処理することによって行うこ とができる。加水分解はまた、塩化メチレン中で１０〜３０℃で三臭化硼素１〜 ２当量で１〜１０時間処理し次いで水で処理することによって、または塩化メチ レン中で０〜３０℃で塩化アルミニウムのような酸および硫黄−含有化合物、例 えばチオフェノール、エタンジチオールまたはジメチルジスルフィド３〜３０当 量で１〜２０時間処理し次いで水で処理することによっても実施することができ る。例えば、化合物（１２４）に対しては、加水分解はトリフルオロ酢酸中で０ ．２〜１時間還流することによって、または１０％パラジウム付炭素のような適 当な触媒の存在下における接触水素化分解によって達成することができる。式（ ａ）に示したように、室温でジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド のような溶剤中でナトリウムメトキシド、水素化ナトリウムなどのような塩基を 使用して（１２６）を脱プロトン化し次いで２５℃で２〜２０時間適当なベンジ ルハライドでアルキル化して式（１２７）のエーテルを得る。
スルフィド（１２９）は、フェノール（１２６）からエーテル（１２７）を製造 するために上述した操作によってチオフェノール（４５）から製造することがで きる。チオフェノール（４５）は、例えばベンジルスルフィド（１２８）を、液 体アンモニア中でナトリウムで処理することにより製造することができる。
アミン（１３０）は、式（Ｃ）に示したように、前述した相当するｐ−二トロ化 合物（３ａ）の還元から入手できるアニリン（６３）それ自体から製造すること ができる。還元的アミノ化は、化合物（７４）の製造についてスキーム１３に記 載したと同じ操作によって実施することができる。
Ｘ結合が、−ＣＨ−Ｃト、−Ｃｔｌ、ＣＨ，−およびＡである式（Ｉ）の化合物 は、スキーム２０に示したようにして製造さスキーム２０ アルデヒド（５７）とホスホラン（１３１）との間のウイッチヒ反応を使用して 、シスまたはトランススチルベン（１３２）を得ることができる。
スチルベン（１３２）は、例えばパラジウム／炭素または白金／炭素のような不 均質触媒またはトリストリフェニルホスフィンロジウムクロライドのような均質 触媒を使用する接触水素添加によって、飽和誘導体（１３３）に容易に変換する ことができる。還元は、１〜３気圧の水素下で２５℃でベンゼン、テトラヒドロ フランまたはエタノールのような溶剤中で１〜２４時間行われる。
スチ／レベン（１３２）を、Ｊ、＾ｖｉ、Ｃｈｅｔｓ、Ｓａｃ、８１．　４２５ ６（１９５９）に記載されているようにシモンスースミス試薬で処理することに よって、またはＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅａｐ、　Ｓａｃ、出。
２１３９（１９７９）に記載されているように（１３２）をメチレンジアイオダ イドおよび銅粉末で処理することによって、またはＪ、Ａｍ、　Ｃｈｅａｐ、　 Ｓｏｃ、　１０１．６４７３（１９７９）に記載されている鉄−含有メチレン転 移試薬で処理することによって、シクロプロパン（１３４）を製造することがで きる。
Ｘが−ＣＦ、Ｃ１ｌ、−１−ＣＦ＝ＣＨ−１−ＣＨ＝ＣＦ−１−ＣＦ＝ＣＦ−お よび−ＣＦ、ＣＦ、−である式（Ｉ）の化合物の製造は、スキーム２１に示され る通りである。
＾ｒＣＦ　＝　ＣＨＡｒ’ ＾ｒＣＨ＝　ＣＦＡｒ’ ＳＦ４またはＥｔ！Ｎ５Ｆｓ（ＤＡＳＴ）を適当なケトン（１３５）または（１ ３８）（Ａｒは、イミダゾール窒素に結合させるのに適したベンジルハライドに 変換できるメチル基を有しそしてＡｒ’はシアノ、ニトロ、エステルまたは後で ＣＯ□■、ＮＨ３０ＩＣＦ、などに変換できる他の適当な基を有している）と反 応させることによって、ビニレンフルオライド（１３７）および（１４０）を製 造することができる。はじめに形成されたジフルオロエチレン（１３６）および （１３９）は、塩化メチレンのような非−極性溶剤中で形成しそして次にアルミ ナの手段によりビニレンフルオライドに変換することができるまたは鉱酸の存在 下でテトラヒドロフラン、ジクリムまたはＮ−メチルピロリドンのような極性溶 剤中で反応を行うことによって不飽和フルオライドに直接変換することができる （式（ａ）および（ｂ）〕。このような操作における実験的詳細は、Ｄ、Ｒ，５ ｔｒｏｂａｃｈおよびＧ、　Ａ。
Ｂｏｓｗｅｌｌ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、３６．　８１８（１９７１）　；　Ｇ 、Ａ、Ｂｏｓｗｅｌｌの米国特許第３．４１３．３２１号（１９６ｇ）および第 ４．２１２．５１５号（１９８０）において見出される。
式（Ｃ）において示したように、適当なベンゾイン（１４１）は同様に、相当す る１、２−ジフルオロスチルベン（１４３）に変換することができる。同様に、 式（ｄ）に示したように、適当なベンジル（１４４）を、ＤＡＳＴまたはＳＦ４ を使用して、テトラフルオロジアリールエチレン（１４５）に変換することＸ　 ＝−ＣＯＮ−１−ｃｕ２ｏ−１−Ｃ１ｌ、Ｓ−１−Ｃ１ｌ！ＮｌＩ４’　アル式 （Ｉ　）（７）化合物は、スキーム２２に示すようにして製造することが前述し たように、酸（１０）は、ジメチルホルムアミドのような極性溶剤中において炭 酸カリウムのような塩基の存在下で適当なイミダゾールを４−クロロメチル安息 香酸メチルでアルキル化し次いで得られたエステルを加水分解することによって 製造することができる。化合物（１０）は、塩化メチレン中における必要なアミ ン（１４６）（ト３は保護しそして後に脱保護することが必要である）およびジ シクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）との反応によって（Ｊ、　Ｒ，Ｂｅｅ ｋ等、Ｊ、＾ｓ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　９０．４７０６（１９６８））また はピリジン中の塩化トシルとの反応によってきる。なお、他の方法は、カルボン 酸（１０）を例えば塩化チオニルでその酸クロライドに変換し次いで水性塩基中 で（ショツテン−バウマン条件）またはＮａＨＣＯ２、ピリジンまたはトリエチ ルアミンのような酸掃去剤の存在下有機溶剤中でアミンと反応させること、また は芳香族酸とアミンとの間にアミド結合を形成させるために当業者に知られてい る他の方法によることを包含する。
Ｘ　＝−ＣＨ２０−１−Ｃｎ２Ｓ−および−ＣＨ２ＮＨ２−である化合物は、経 路（ｂ）に示したようにして製造することができる。エステル（１４９）を、不 活性溶剤中において水素化アルミニウムリチウムのような還元剤で還元してアル コール（１５０）を形成させ、次にこの化合物をピリジン中で塩化トシルと反応 させてトシレート（１５１）を形成させ、次にこの化合物を塩基の存在下で相当 するフェノール（１５２）、チオフェノール（１５３）またはアニリン（１４６ ）（Ｒ”’＝Ｈ）と反応させて化合物（１５４）、（１５５）または（１５６） を形成させる。
再び、これは、Ｒ目が適当な保護基で保護されていることを必要とする。しかし ながら、特定の官能基に対して必要な修飾は、有機化学の当業者により容易にな されるということは理解されるべきである。
また、アルコール（１５０）を、　５ＯＣＩ、、（ＣＯ（Ｊ）　２などで相当す るハライドに変換しそして次に得られた／％ライドを塩基の存在下においてフェ ノール、チオフェノールまたはアニリンと反応させてＸがそれぞれ−Ｃｔｌ、０ −１−ＣＨ，Ｓ−１−ＣＨ，ＮＨ−である所望の化合物を形成させることができ る。
スキーム２３ ｂ） Ｘ　＝　−ＳＯ，ＮＲ”ｌ　ヨヒーＮＲ１３ＳＯ！−テｊ５　ル式（Ｉ　）（Ｆ ）（？、合物は、スキーム２３に示したようにして製造すること力（できる。式 （ａ）に示されるように、スルホニルクロライド導体（１５７）を、重炭酸ナト リウム、トリエチルアミンまたはピリジンのような酸掃去剤の存在下また（まシ ョツテン−バウマン様条件下で、溶剤中でアユ１ノン誘導体（１５８）と反応さ せて（１５９）を得ることができる。スルホニルクロライド るベンジル誘導体のスルホン化成０でＰ（Ｊ５またｌｉＰｏ（Ｊ。
との反応により得ることができる。同様（こ、アユ１ノン（７４）を、上述した と同じ方法でスルホニルクロライド誘導体（１６０）と反応させて（１６１）を 得ることができる。
スキーム２４は、ビフェニル化合物のフラン同族体の製造を示す。すなわち、α −ケトエステル（１６２）（Ｗ．　ｌｉｅｒ−ｅｎｇａおよびＨ．　１．　Ｓｋ ｕｌｎｉｃｋ，　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｗ．　４４、３１０（１９７９））ま たは相当するニトリル（Ｅ＝ＣＮ）をすでにのべた標準操作によりアルキルブロ マイド誘導体によって容易にアルキル化して（１６３）を得ることができる。次 に（１６３）のアルケン部分を例えば四酸化オスミウムによる酸化によって開裂 して［ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒ，　Ｖ，１１ｐ。
８１２（Ｌｅｍｉｅｕｘ−Ｊｏｈｎｓｏｎ酸化）〕、〕ジカルボニルー含有化合 物１６４）を得ることができる。鉱酸、酸性イオン交換樹脂、Ｐｏｃｋ，／ピリ ジンまたはトリフルオロ酢酸無水物（接触量のトリフルオロ酢酸を有する）にお ける環化によって、フラン（１６５）（Ｚ＝Ｏ）を得る。（１６４）と例えばＲ ４ＳＩ　。
との反応は、相当するチオフェン（１６５）（Ｚ＝Ｓ）を与える。水の共沸的除 去または水を吸収する分子ふるいの使用下における還流ベンゼン中での（１６４ ）とアミンとの反応は、相当するピロール（１６５）（Ｚ　＝　ＮＲ’）を与え る。すでに記載した標準操作によって、（１６５）から化合物（１６６）を製造 することができる。
スキーム２４ メチレン基が末端芳香族環と酸性官能基との間暑こ押入れた化合物は、スキーム ２５の式（ａ）に示したよ引二して製造することができる。すなわち、例え１水 素イヒアルミニウムリチウムによるエステル（１６７）の還元＋１アルコ−＆　 （１６ｇ　）　’Ｉｔ　与える。塩化チオニル１こよるクロライド（１６９）へ の（１６８）の変換、次いで前述したようなシアナイドアニオンとの反応によっ て、ニトリル（１７０）が得られる。化合物（１７Ｇ）を、すでに前述した方法 により加水分解してカルボン酸（１７１）となしまたはトリアゾ酸化合物と反応 させてテトラゾール（１７２）を生成させることができる。
Ｒ１１がトリフルオロメチルスルホニルヒドラジド酸性官能基である化合物は、 式（ｂ）に記載する操作により製造される。すなわち、標準ヒドラジツリシスに よるヒドラジド（１７３）へのエステル（１６７）の変換、次いでトリフリック 無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ　ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）との反応によッテ、ヒドラジド （１７４）が得られる。
スキーム２５ ｂ） Ｒ目が置換されているおよび置換されていないｌ、　２．３−トリアゾールであ る化合物は、スキーム２６に記載される逼りである。すなわち、エステル（１７ ５）を水素化アルミニウムリチウムまたは水素化アルミニウムジイソブチルのよ うな還元剤で還元してアルコール（１７６）を得る。
ＭｎＯ＊またはピリジニウムクロロクロメートで酸化して、（１７６）を（１７ ７）に変換する。触媒の存在下においてアルデヒド（１７７）をニトロメタンと 縮合させてニトロエチレン誘導体（１７ｇ）を製造する（Ｒ，菖、Ｌｅｔｃｈｅ ｒおよびＭ、Ｐ。
Ｓａｍｍｅｓ、　Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｅｄ、　６２．２６２（１９８５））。（ １７８）をナトリウムアジドと反応させて１．２．３−トリアゾール（１７９） を得る。［Ｎ、Ｓ、Ｚｅｆｉｒｏｖ　等、Ｊ、Ｃｈｅｔ　Ｓｏｃ、Ｃｈｅｗ、ｃ ｏｓｔ。
１００１（１９７１））、このものは、すでに説明した操作により生成物（１８ ０）に変換することができる。
また、アルデヒド（１７７）は、スルホン（１８１）（Ｇ、　Ｂｅｃｋ。
Ｄ、Ｇｕｎｔｈｅｒ、　Ｃｈｅｗ、Ｂｅｒ、１０６．２７５８（１９７３））を 経て次いでナトリウムアジドと反応させて１．２．３−トリアゾール（１８２） とすることにより、置換された１、２．３−１リアゾール（１８３）に変換する こともできる。次に、標準操作によって（１８２）を１．２．３−トリアゾール （１８３）（Ｅ＝ＣＮおよびＣＯ，Ｒ’）にする。ニトロトリアゾール（（１８ ３）、Ｅ＝ＮＯｘ）は、ニトロ化により未保護トリアゾール（（１７９）、Ｐ＝ Ｈ）から（Ｒ，ＨｕｔｔｅＬ等、Ｃｈｅｔ　Ｂｅｒ、　８８．１５８６（１９５ ５）　；　Ｃ，Ｌ。
ＨａｂｒａｋｅｎおよびＰ、　Ｃｏｈｅｎ−ＦｅｒｎａｎｄｅｓＳＪ、　Ｃｈｅ ｗ、　Ｓｏｃ。
ロモニトロエチレン誘導体（１８４）からＣＧ、　Ｋｈ、　Ｋｈｉｓａｍｕｔ− ｄｉｎｏｖ等、Ｚｈ、Ｏｒｇ、Ｋｈｉｔ　ＩＬ　２４４５（１９７５））合成す ることができる。
種々な保護基、とりわけトリチル基を、上記トリアゾールの合成操作に使用する ことができる。この基は、トリエチルアミンのような酸掃去剤の存在下において 塩化メチレンのような不活性溶媒中でトリアゾールをトリフェニルメチルブロマ イドまたはクロライドと反応させることにより、容易に結合させることができる 。トリチル基は、後で、トリフルオロ酢酸／水、塩化メチレン中のＨＣｌまたは 酢酸／水のような酸性媒質中で撹拌または還流することにより除去することがで きる。トリチル基は、また、パラジウムのような貴金属触媒および水素を使用し て水素化分解することもできる。
スキーム２６ トリフルオロメチルー１．２．４−トリアゾール（１９０）の合成は、スキーム ２７に示す通りである。酸クロライド（１８６）を、当業者に知られている標準 操作を使用して、アミド（１８７）に変換する。好ましい保護基は、２−プロピ オニトリル基（Ｐ　＝Ｃｌ１１．Ｃｌ１２ＣＮ）である。すなわち、（１８６） および（１８７）の溶解を助ける有機溶剤中において水性塩基を使用して、ショ ツテン−バウマン様条件下で、（１８６）およびβ−アミノプロピオニトリルか ら（１８７）（Ｐ＝　ＣＢｚＣＬＣＮ）を合成することができる。アミド（１８ ７）は、ＰＣＪ５またはホスゲンと反応させてイミノイルクロライドを形成させ 、次にこの化合物を過剰のヒドラジンと反応させることによって、アミトラシン （１８８）に変換される。
このアミトラシン（１８ｇ）を、トリフルオロ酢酸無水物で環化してトリフルオ ロメチル−１，２，４−１−リアゾール（１８９）となしそして次に前述したよ うな臭素化、アルキル化および脱保護によって（１９０）に変換する。
スキーム２７ 関係のあるＲ６基は、イミダゾール構成を説明するスキーム２８に記載された操 作を包含する多くの操作によって、種々導入することができる。
そのようにして導入されたＲ６基は、未変化のまま残すことができるまたはもし 必要ならばスキーム２８に示されたような当業者に知られているように方法によ ってさらスキーム２８ ２−アルケニルイミダゾール（２０１）は、２−アルキルイミダゾール（１９９ ）の臭素化次いで臭化水素の除去により製造することができる。臭素化は、好ま しくは、２５℃の四塩化炭素のような不活性溶剤中におけるイミダゾール（１９ ９）およびＮ−プロモサクシンイミドに対する１〜４時間のＵＶ−照射により達 成される。中間体ブロマイド（２００）をＤＢＵ、）リエチルアミンまたはカリ ウムｔ−ブトキシドのような塩基で処理してトランス２−アルケニルイミダゾー ル（２０１）を得る。シスアルケニル誘導体（２０３）は、四酸化オスミウム・ および過沃酸ナトリウムによりアルデヒド（２０２）を得次いでウイツチヒ反応 を行うことによって、トランスアルケニル化合物から製造される。
スキーム２９ また、Ｒ６基は、スキーム３０の式（ａ）および（ｂ）に示されるように、保護 されたイミダゾールまたは保護された２−メチルイミダゾールの金属化次いで適 当な電子試薬の添加により導入することができる。生成物（アルコール、エステ ル、ハライド、アルデヒド、アルキル）は、当業者に知られている方法によって さらに修飾するのに適している。イミダゾールの金属化は、Ｋ、　Ｌ、　ｌ［１ ｒｋＪ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｔ　４３、４３８１（１９７８）；Ｒ，Ｊ、Ｓｕｎｄ ｂｅｒｇ、Ｊ。
４１７（１９８５）に記載されている。
Ａ、ＲｏＫａｔｒｉｔｚｋｙ（Ｅｄ、）、”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅ ｔｅｒｏｃｙｃ−１ｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ｖｏｌ、５、　ｐ、４３１、　 Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎ、Ｙ、、１９８４に記載されているような接 触酸または塩基を使用した２−メチルイミダゾールおよび適当な電子試薬の縮合 〔式（ｂ）〕は、Ｒ６がさらに反応するのに適したアルケニルである生成物を与 える。
スキーム３０ Ｒ＝ＣＰｈｓ、５ＯｓＰｈ ｐ、Ｈ０ＰｉｎｋｅｒｔｏＩ′ＩおよびＳ、Ｆ、　Ｔｈａｍｅｓ、　Ｊ、　Ｈｅ ｔ、　Ｃｈｅｓ９．６７（１９７２）に記載されている方法により、保護された ２−トリメチルシリルイミダゾールを適当な電子試薬と反応させることによって 、種々な２−置換イミダゾールを製造することができる。この化合物は、本明細 書に記載したようにさらに反応させることができる。
また、Ｒ６は、また、Ｅ、ＷｅｎｋｅｒｔおよびＴ、　Ｗ、　Ｆｅｒｒｅｉｒａ 。
Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｗ、　Ｃｏｉ＋ｓｕｎ、　８４Ｇ（１９８ ２）　；Ｅ、　Ｗｅｎｋｅｒｔ等、Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｓ、　 Ｃｏｍｍｕｎ、　６３７（１９７９）および■。
ＳｕｇｉｍｕｒａおよびＩｌ、　ＴａｋｅｉＳＢｕｌｌ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ 、　Ｊａｐａｎ　５８゜６６４（１９８５）に記載されているような２−（メチ ルチオ）イミダゾールとグリニヤール試薬とのニッケル接触クロス−カップリン グにより導入することもできる。２−（メチルチオ）イミダゾールは、西独特許 Ｎｏ、　２．６１８．３７０および該特許明細書において引用されている参照文 献に記載されている操作により製造することができる。
スキーム３１ スキーム３２〜３６に示したように、Ｂｍの形成は、スキーム３および２８に記 載した若干の操作により、当業者に知られている鎖伸長反応によりまたは酸への エステルの変換またはアルデヒドへのアルケンの変換のような分解反応により達 成することができる。特に、ヒドロキシメチル基は、塩化チオニル、ＰＣＩＢま たは四塩化炭素／トリフェニルホスフィンと反応させて相当するクロロ誘導体を 形成させる置換反応により活性化することができる。同様な反応によって、ブロ モおよびヨード誘導体を得ることができる。ヒドロキシメチル基は、また、相当 するＰ−トリエンスルホネート、メタンスルホネートおよびトリフルオロメタン スルホネート誘導体を形成させることによって活性化することもできる。
スキーム３２ スキーム３２に示したように、ヒドロキシル基は、チオール酢酸誘導体（２１５ ）ｌ：変換しくＪ、Ｙ、Ｇａｕｔｈｉｅｒ、　Ｔｅｔ。
Ｌｅｔｔ、　１５（１９８６））そして次の加水分解によりチオール誘導体（２ １６）に変換することができる。
化合物（１７）上のヒドロキシメチル基は、二酸化マンガンまたは硝酸第二セリ ウムアンモニウムにより容易にアルデヒド基に酸化することができる。このアル デヒド基を、ウィッチヒおよびウィッチヒーオーナー反応のような鎖伸長反応に うけしめそしてグリニヤールおよびリチウム試薬ならびに活性メチレン基を有す る化合物で典型的な炭素−炭素結合形成反応にあづからしめる。このようにする 代わりに、ヒドロキシメチル基を、直接に酸官能基に酸化しそして次にこのもの をエステルおよびアミド誘導体に変換することができる。エステルおよびアミド は、シアン化ナトリウムおよびアルコールまたはアミンの存在下における二酸化 マンガン酸化によってアルデヒドから直接製造することができる（Ｊ、＾■、　 Ｃｈｅ謹、　Ｓｏｃ。
９０．５６１６（１９６ｇ）およびＪ、Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、（Ｃ）、２３５５マ ロン酸ジアルキルのアニオンにより置換して相当するマロネート誘導体（２１７ ）を得ることができる。（２１７）をＮａ０Ｈ（またはＫＯＦｉ）で鹸化して相 当するジ酸を得そしてこれを１２０℃に加熱することにより脱カルボキシル化し て相当するプロピオン酸誘導体（２１８）を得る。このようにする代わりに、（ ２１８）は、（２１７）をＨＣＩまたは硫酸のような鉱酸と一緒に還流すること により直接得ることができる。遊離酸（２１８）を、種々なアルコールおよび接 触量の鉱酸、例えばＨＣＩまたは硫酸の媒質中で加熱することによりエステル化 して相当するエステル（２１９）を得ることができる。このようにする代わりに 、このエステルは、ＤＤＱまたはＥＥＤＱのようなカップリング試薬の存在下に おいて遊離酸（２１ｇ）および相当するアルコールを反応させることにより得る ことができる。種々なモノ置換されたおよびジ置換されたアミンを使用する同様 な反応により相当するアミド（２２０）が得られる。種々なメルカプタンを使用 する同様な反応により相当するチオエステルが得スキーム３３ スキーム３４に示したように、（２５）上の塩基を、アルキル、アリール、また はアリールアルキルメルカプタンのナトリウム塩またはカリウム塩により置換し て相当するスルフィド誘導体（２２１）を得ることができる。（２５）をアンモ ニアまたは相当するモノ置換されたアミンで処理することによって、アミン誘導 体（２２２）を得ることができる。このようにする代わりに、塩素をナトリウム アジドにより置換してアジド中間体を得、これを貴金属触媒上の■、または塩化 第一クロムのような還元剤で還元して〔曹、Ｋ、　Ｗａｒｂｕｒｔｏｎ、Ｊ、Ｃ ｈｅｗ、Ｓａｃ、２６５１（１９６１）ＩＲ！ＯおよびＲ目が水素である（２２ ２）を得ることができる。次に、このアミンをアルキルハライドでアルキル化す るかまたはアルデヒドおよびケトンを使用して還元的にアルキル化して（２２２ ）のアルキル誘導体を得ることができる。アミン（２２２）は、スキーム３４に 示したそして当業者に知られている標準操作によって、相当するカルバメート（ ２２４）、スルホンアミド（２２５）、アミド（２２６）または尿素誘導体（２ ２７）に変換される。
スキーム３４ チオビリジルエステル（２２９）および適当なグリニヤール試薬の間の反応によ り、ケトン（２３０）が得られる。
スキーム３５ ２２９　（Ｒ−ピリジン）　２３０　（式中、Ｒ”−アルキル、シクロアルキル 、 （ＣＨｓ）ｐｃｓＨｓ） スキーム３６に示したように、イミダゾールの４−位および（または）５−位が アルデヒド基を含有する場合は、このアルデヒド（２３１）を有機金属試薬、例 えばグリニヤールまたはアルキル／アリールリチウム試薬と反応させてアルコー ル（２３２）を得、そして次に、この化合物を当業者に知られている他の官能基 を有する化合物に変換することができる。
スキーム３６ スキーム３７に示したように、アルデヒド（２３３）をメタノール中でＮａＣＮ ＳＭｎＯ２で直接酸化することによりエステル（２３４）を得ることができる［ Ｃｏｒｅｙ、　Ｅ、　Ｊ、等Ｊ、Ａｌ。
Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　（１９６８）、９０．５６１６）　。２−プロパツール 中におけるＮａＣＮ５１１ｎｏ□およびアミンによる（２３３）の酸化により相 当するアミド（２３５）が得られる［Ｇｉｌｍａｎ、Ｎ、ＬＣｈｅｗ、　Ｃｏｗ ｓ、　（１９７１）　７３３）。
スキーム３７ エステル（２３４）の鹸化により、カルボン酸（２３６）が得られる。
アルデヒド（２３３）は、ピリジニウムクロロクロメート（ＦＣＣ）　、スウエ ルン（５ｔｅｒｎ）および硝酸第二セリウムアンモニウム（ＣＡＭ）酸化を包含 する当業者に知られている種々な方法によって、相当するアルコール（１７）か ら製造することができる。
同様に、未アルキル化ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体（１）　（Ｒ’＝Ｃ ｌ１．ＯＨ）を、アルキル化された場合について上述した反応により、アルデヒ ド、エステル、カルボン酸およびカルボキサミドへの変換にうけしめることがで きる。
化合物（２３８）　（Ａｒ＝　Ｒ’の定義の範囲に記載されたようなｐ−ビフェ ニル、ｐ−フェノキシフェニルまたはへテロアリール基）は、パラジウム、ニッ ケル、白金、ジルコニウムなどのような遷移金属触媒の存在下においてアリール 金属誘導体（ＡｒＭ（Ｍ＝ＺｎＢｒ、　Ｍｅ３ＳｎＳＢ（ＯＨ）２など）〕をハ ロイミダゾール（２３７）とカップリングさせることにより製造することができ る〔スキーム３８の（ａ）〕。このようにする代りに、イミダゾール金属誘導体 （２３９）をアリールハライドにカップリングさせて（２３，８）を製造するこ ともできる〔スキーム３８の（ｂ）〕。
スキーム３８の（Ｃ）に示されるように、（２３７）およびアリールメチル金属 〔＾ｒＣＨＪ’　（Ｍ’　＝　ＺｎＢｒなど）〕の遷移金属接触カップリングを 使用して、アリールメチル誘導体（２４０）を製造することができる。
スキーム３８の（ｄ）に記載するように、アルケニルまたはアルキニル金ｘｉ導 体（ＡＭ）または相当するアルケンまたはアルキン（＾Ｈ）と（２３７）とのカ ップリングによって化合物（２４１）を製造することができる。
同様に、未アルキル化イミダゾール〔（１）、Ｒ’＝ＢｒまたはＩ〕を、スキー ム３８の（ａ）〜（ｄ）に記載したカップリング反応にうけしめることができる 。〔遷移金属接触カップリング反応については、Ｒｉｃｈａｒｄ、Ｃ，ｎｅｃｋ 、Ｐａ１ｌａ−ｄｉｕｓ　Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｔｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔ ｈｅｓｉｓ、　Ａｃａｄｅｍｆｃ　Ｐｒｅｓｓ。
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｃｈａｐｔｅｒｓ　６．７および８および該文献中に引用さ れている文献を参照されたい〕。
Ｒ７がアルキニル基、置換アルキニル基または置換アルケニル基でありそして炭 素−炭素二重結合または三重結合がイミダゾール環に隣接していない〔例えば、 Ｒ）＝（ＣＬ）４Ｃｔｌ”ＣＨ（ＣＬ）ｖＡｒ、　Ｖ≠０〕式１の化合物は、ス キーム３．２８．２９．３３．３５．３６および３８に記載された方法を包含す る種々な鎖伸長法および鏑カップリング反応によって製造することができる。
Ｒフが置換アルキル基［Ｒ””　（ＣＨｚ）ｖＡｒ、　ｗ　＝　２〜１０）であ る式Ｉの化合物は、接触水素添加による相当するアルケン（２４１）の還元によ って、製造することができる。
スキーム３８ Ｃ＝Ｃ（ＣＨ２）ｘＡｒ ｐｈ’＝フェニルまたは置換フェニル ｘ＝Ｏ−８、ｙ＝ｏ−７、ｚ＝０−４ Ｒ７＝ビニルまたはアリールアルケニルでありモしてＲ”＝ＣＨ，Ｏｌｌ、アル デヒドまたはＣ０ＯＨである式Ｉの化合物は、スキーム３９に示したようにして 製造することができる。
Ｒ，Ｇ、　ｌ’ａｒｇｈｅｒおよびＦ、Ｌ、　Ｐ）ｖａｎ　（Ｊ、　Ｃｈｅｗ、 Ｓｏｃ、　１９１９゜１１５、２１７）の方法により製造された２−アルキルイ ミダゾール−４，５−ジカルボン酸（２４２）は、ＵＣＺのような酸の存在下に おいてアルコール溶剤中で簡単に還流することによってまたは当業者に知られて いる多くの他の方法によって相当するジエステル（２４３）に変換することがで きる。
次に、ジエステル（２４３）は、ＤＭＦのような適当な溶剤中においてナトリウ ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムまた は何れかの他の塩基と反応させることにより金属塩に変換することができる。次 に、得られた塩を適当に置換されたベンジル誘導体（２）でアルキル化してベン ジルイミダゾール（２４４）を得る。上記アルキル化は、また、炭酸カリウムま たは炭酸ナトリウムのような酸掃去剤の存在下でＤＭＦのような溶剤中でベンジ ルハライド（トシレートまたはメシレート）（２）をイミダゾール（２４３）と −緒に加熱または還流することにより遂行することができる。
ジエステル（２４４）を、ＴＩＩＦのような不活性溶剤中において水素化アルミ ニウムリチウムで還元して相当するジアルコール（２４５）を得ることができる 。ＴＨＦのような不活性溶剤中でジアルコール（２４５）を二酸化マンガンで選 択的に酸化して少量の生成物であるジアルデヒド（２４６）とともに主としてア ルデヒド（２４７）を得る。結晶化またはクロマトグラフィーによって（２４６ ）から（２４７）を分離し次いでＴＨＦのような不活性溶剤中でのメチレントリ フェニルホスホランまたは適当に置換されたアリールアルキリデントリフェニル ホスホランによる（２４７）のウイッチヒ反応を行って、４−アリールアルケニ ル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（２４８）を得る。さらに、ＴＨＦまた は塩化メチレンのような不活性溶剤中で（２４８）を、Ｄｅｓｓ−菖ａｒｔｉｎ ペリオジナン（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｔ　１９ｇ３．４８゜４１５５）　、二 酸化マンガン、ピリジニウムクロロクロメート、マンガン酸バリウムまたは当業 者に知られている他の酸化剤で酸化し次いで必要に応じて１１．　Ｒ１またはＲ ３の脱保護を行って、４−アルケニルイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド （２４９）を得る。この（２４９）を、例えば二酸化マンガン／シアナイドイオ ン（Ｃｏｒｅｙ、　Ｅ、　Ｊ、等。
Ｊ、＾鵬、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　１９６８．凹、　５６１６）または過マン ガン酸カリウム（Ｓａｗ　Ｄ、Ｊｏ等、　Ｊ、Ａ−、Ｃｈｅｗ、Ｓａｃ、１９７ ２゜スキーム３９ ここでＴ　＝　）（、ｙ　＝　Ｈ、（ＣＨ＊）ｘ−アリールであるかＴとｙとが 一緒になってｃｓ−ｍの環を形成するものとし、そして２４８、鼾すおよびぢ」 における二重結合についての立体化学はＺまたはＥであることができる。
ＸがＣＩ、　Ｂｒまたは■でありモしてＥがエステル、ケトン、ニトロ、アルキ ルスルホニル、アリールスルホニルなどの電子けん引性基である構造（２５１） により示されるイミダゾールは請求核性芳香族置換反応［Ｈ，５ｃｈｕｂｅｒｔ 。
Ｈ，Ｓｉｍｏｎ、＾、Ｊｕｉ＋ａｒ　Ｚ、　Ｃｈｅｗ、（１９６８）６２−６３ コにうけしめることができる。この場合、除去基Ｘは硫黄、炭素または窒素のよ うな核性基により置換され、付加物（２５２）が得られる（スキーム４０）。
反応は、室温〜溶剤の還流温度でメタノールようなヒドロキシル溶剤またはＤＭ ＳＯのような非−ヒドロキシル溶剤中で行うことができる請求核性化合物は、し ばしば、それをより核性にするためにそのアニオンに変換しなければならない。
例えば、チオナフトールは、ナトリウムメトキシドおよびハロイミダゾール（２ ５１）の存在下でメタノール中で還流することができる。他の核性化合物は、当 業者に知られている他のアルキルおよびアリールチオール、ヘテロアリールチオ ール、チオール酢酸、アルキルおよびアリールスルホンアミド、ヘテロアリール スルホンアミド、ジアシルアミン、アルキルおよびアリールアミン、ヘテロアリ ールアミンなどを包含する。
スキーム４０ 本発明の化合物およびその製造は、さらに次の実施例によって理解することがで きるが本発明を限定するようなものでない。これらの実施例において、ほかに指 示がない限り、全ての温度は℃であり、部およびパーセントは重量基準である。
実施例　Ｉ Ａ部：２−ｎ−プロピル−４，５−ジカルボメトキシイミダゾールの製造 ２−ｎ−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸℃）　（１７，１４９， ８６，６ミリモル、１当量）、メタノール（４００諺ｌ）およびアセチルクロリ ド（３８，１ｍ／１５３４ミリモル、６当量）を注意深く混合しくメタノールへ のアセチルクロリドへの添加は非常に発熱的である）、−夜還流した。
溶媒を真空で除去し、水（１０Ｔｏｌ）とＩＯＮ水酸化ナトリウムをｐＨ＝　７ になるまで加えた。
水性反応混合物を酢酸エチルで抽出しく３回）、有機層を合体し、乾燥させ（硫 酸マグネシウム）、そして溶媒を真空で除去して白色固体の１２．　ＯＯｇを得 た。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶して白色固体１１．４１９（５８％）を得 た。
２．７８（ｔ、２１１）　：　１．８３（ｔのｔ、２Ｂ、Ｊ＝７．７ｔｌｚ）　 ；　０．９７（ｔ、　３１１．　Ｊ＝７Ｈｚ）　：　ＩＲに−ト）、　１７３５ ｃｍ−’。
元素分析値（Ｃ＋。Ｉｌｌ　Ｊｚｏ４・ＣＨ２０）。２．として０計算値　Ｃ５ ２，０６Ｈ６，２８Ｎ　１２．１４実測値　Ｃ５２，０６＋１６．１７　Ｎ　１ ２．４９Ｂ部：４−メチルー２’　−（Ｎ−トリフェニルメチル−（Ｉｌｌ−テ トラゾール−５−イル））ビフェニルの製造４′−メチルビフェニル−２゛−ニ トリル（２０，０１，８８に公開された欧州特許出願０２５３３１０に記載され ているようにして製造した）（１０，０１）ｇ、５１．７ミリモル、１当量）、 トリーｎ−ブチル錫クロライド（１４，０菖１．５１．７ミリモル、１当量）、 ナトリウムアジド（３，４９，５１，７ミリモル、１当量）およびキシレン（５ Ｔｏ／）を混合しそして６４時間還流し、その後反応混合物を室温に冷却する。
次に、１０．０ＮＮａＯ［１（６，Ｌｏａｄ、　Ｏ，（１６１ミリモル、１．２ 当量）および塩化トリチル（１４，９ｈ、５３．８ミリモル、１．０４当量）を 加えそして混合物を２４時間撹拌し、その浸水（３９＋＋ｌ）およびヘプタン（ １００ｍＪ）を加える。得られたスラリーを０℃で１．５時間撹拌する。このよ うにして得られた固体を濾過し、水（２Ｘ５５厘ｌ）で洗浄し、３：２のへブタ ン／トルエン（５５ｍｌ）で１回洗浄しそして高真空下で一夜乾燥して、明るい 黄色の粉末１９．９７ｙを得る。融点：１４ｇ、０〜１５５．０℃（分解）。こ れらの固体を酢酸エチル（７５ｓ＋７）中でスラリー化しそして濾過して明るい 黄色の粉末１５．　ｈを得る。融点：１６４、０〜１６５．５℃（分解）　、　 ＮＩＲ（ＣＤＣ７ｇ）、δ７．９１（ｄ、　ＩＨ，Ｊ−９Ｈｚ）；　７．５３〜 ７．１８（−、１３Ｈ）；　７．０２〜６．８４（ｍ、９Ｂ）；　２．２５（８ ，３１）。
０部：４−ブロモメチル−２’−（Ｎ−）リフェニルメチルー（ＩＩ−テトラゾ ール−５−イル））ビフェニルの製造 （代表的操作） ４′−メチル−２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−（ＩＨ−テトラゾール−５− イル））ビフェニル（５２，０７ｇ、１０９ミリモル、１当量）、Ｎ−プロモサ クシンイミド（１９，４ｖ、１０９ミリモル、１当量）、過酸化ベンゾイル（１ ，ｈ）および四塩化炭素（３００＠ｌ）を混合しそして２．５時間還流する。反 応混合物を室温に冷却しそしてサクシンイミドを濾過する。
濾液を濃縮しそして残留物をエーテルとともに磨砕して３Ｌ　０９の第１の収穫 物を得る。融点：１２９．５〜１３３．０℃（分解）　。ＮＭＲＣＣＤＣＩ、） 、δ４．３７（ＣＨ２Ｂｒ）。この物質は、さらに変換するのに適している。
Ｄ部＝４．５−ジカルボメトキシー２−ｎ−プロピル−１−［（２’−（Ｎ−） リフェニルメチル）−（Ｉｌｌ−テトラゾール−５−イル））ビフェニル−４− イル）メチルコイミダゾールの製造 ナトリウムヒドリド（１，０６ｇ、４４．２ミリモル、１当量）をＤＩＩＦ中の ４．５−ジカルボメトキシー２−ｎ−プロピルイミダゾール（１０，、Ｏｈ、４ ４．２ミリモル、１当量）の溶液に室温で加えた。発泡とガス発生が起った。温 度を１５分間で６０℃に増加させ、全てのナトリウムヒドリドを溶解させた。ガ ス発生が止んでから、混合物を室温まで冷却した。この混合物に４−ブロモメチ ル−２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル））ビ フェニル（２４，６４ｖ、４４．２ミリモル、１当量）のＤＩＦ溶液を加えた。
２４時間後、溶媒を真空で除去し、残留物を７５：２５ヘキサン／酢酸工チル〜 １００％酢酸エチルでの、シリカ上におけるフラッシュクロマトグラフィーにか け、その次の変換に好適である白色ガラス状物質の１５．７８ｇ　（５１％）を 得た。エタノールから再結晶して、分析用サンプル（白色結晶）を得た。融点： 　１２４．０〜１２５．５℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｊｓ）、δ７．９１　（ｄのｄ、 １１．　Ｊ＝３．９Ｈｚ）　；　７．５９〜７．２０（ｓ。
１２Ｈ）：　フ、０９（ｄ、２Ｂ、Ｊ＝Ｉ９ｆｌｚ）：　６．９４（ｍ、６ｆｌ ）；　６．７６（ｄ、２ｆｌ。
Ｊ＝９Ｈｚ）；　５．３０（ｓ、　２Ｈ）；　３．８９（ｓ、　３Ｈ）；　２． ５０（ｔ、　２Ｂ、　Ｊ−７Ｈｚ）；　１．６７（ｔのｔ、２１．　Ｊ−７，７ Ｈｚ）；　０．８５（ｔ、３１．　Ｊ＝７Ｈｚ）。
ＩＲに−ト）　１７１８Ｃ＊−’。
元素分析値Ｃ４５ＨｓｓＮｓ０４として：実測値　Ｃ７３，２３Ｈ５，４８Ｎ　 １２．２２Ｅ部：４，５−ジヒドロキシメチル−２−ｎ−プロピル−１−［（２ ’−（Ｎ−トリフェニルメチル−（１Ｂ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル −４−イル）メチルコイミダゾール ４．５−ジカルボメトキシー２−ｎ−プロピル−［（２’−（Ｎ−トリフェニル メチル−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルコイ ミダゾールこの溶液にリチウムアルミニウムヒドリド（ｌ、０モル、ＴｆｌＦ中 ）（１５，４８麿ｌ５１５．４８ミリモル、１．１当量）を徐々に滴下しながら 加えた。混合物を室温で一夜撹拌した後、次のような５ｔｅｉｎｈａｒｄｔ方法 （Ｆｉｅｓｅｒ　＆　Ｆｉｅｓｅｒ、Ｖ、　１．　ｐ。
５３４）で反応（停止）させた。すなわち反応混合物にまず水（０，６６ｍｊ） を注意しながら加え、続いて１５％水酸化ナトリウム（０，６６ｓ＋／）、さら に引き続いて水（１，９７ｍ１）を加えた。
７２時間撹拌した後、非常に細かい微粒子の懸濁液を生成させ、これをゆっくり とセライト■を通して濾過した。
濾液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を真空で除去し、黄色ガラス状物質の ８．８３　ｑを得たがこれは再結晶化できなかった。この中間体は、引き続く変 換反応に対して好適するものである。Ｎ１１Ｒ（ＤＩＳＯ〜ｄ６）、δ７．８２ （ｄ、　ＩＩＩ、　Ｊ＝９１１ｚ）；７．６８〜７．２８；　（ｍ、１２Ｂ）： 　７．０５（ｄ、２１１．　Ｊ＝９１１ｚ）；６．８７（ｄ、　６Ｈ，Ｊ−９Ｈ ｚ）；５．１６（ｓ、　２Ｂ）；　４．９４（ｔ、　１■、Ｊ＝７Ｈｚ）　；４ ．６６（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）：　４．３７（ｄ、　２１．　Ｊ−７Ｈｚ） ：　４．３２（ｄ、２Ｂ、Ｊ＝７Ｈｚ）；　２．３４（ｔ、２Ｂ、Ｊ＝７Ｈｚ） ：　１．５２（ｑのｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）；　０．７７（ｔ、３Ｂ、Ｊ−７Ｈｚ ）。ＩＲに−ト）、３３００ブロード；　３０６１：　１０２７；　１００６； 　９０９；　７３２：　６９９ｃｍ−’０元素分析値Ｃｎ＋１ＩｓｓＮｓＯｎ・ Ｎ２０として：計算値　Ｃ７４，０７１６，０６Ｎ　１２．６４実測値　Ｃ７４ ，０６Ｈ５，９５Ｎ　１１．８６Ｆ部＝５−ヒドロキシメチルー２−ｎ−プロピ ル−１−Ｃ２’−ＣＮ−トリフェニルメチル−（１１１−テトラゾール−５−イ ル））ビフェニル−４−イル）メチルコイミダゾール−４−カルボキシアルデヒ ドおよび２−ｎ−プロピル−１−（（２’−（Ｎ−トリフ二ニルメチル−（ＬＨ −テトラゾール−５−イル））ビフェニル−４−イル）メチルコイミダゾール− ４，５−ジカルボキシアルデヒドの製造４．５−ジヒドロキシメチル−２−ｎ− プロピル−１−（（２’　−（Ｎ　−）リフェニルメチルー（ＩＨ−テトラゾー ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルコイミダゾール［８，５６９，１ ３，２ミリモル、１当量）を最小限のＴＨＦに溶解させ、ＴＥＦ　（１００■ｌ ）中の二酸化マンガン（１１，１４ｅ、１２８、１ミリモル、９．７当量）のス ラリーに室温で加えた。
２４時間後、内容物をセライト■を通して濾過し、ケーキをＴＩＩＦで洗浄し、 濾液の溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲル上の１：１のヘキサン／酢酸 エチルから１００％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけ 、最初に溶出してくる黄褐色のガラス状物質のジアルデヒド１．２５９（１５％ ）を得た。ＮＭＲ（ＤＩＩＳＯ−ｄｇ）、６１０．２７（ｓ、１１）；１０．１ ７（ｓ、ＩＨ）；　７．８１（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７ｔｌｚ）；７、６８（■、　２ Ｂ）；７．５０〜７．２３（麿、１０１１）；７．０９（ｄ、２１１．　Ｊ−９ ｔｌｚ）；６．９６（ｄ、　２１１．　Ｊ−９Ｈｚ）：　６．８６（ｍ、　６ｔ ｌ）；　５．５９（ｓ、　２Ｈ）：　２．５２（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）：　１ ．５８（ｑのｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）　＋０．７７（ｔ、３■、Ｊ＝７ｔ ｌｚ）。ＩＲ（ニート）、１６９７　；　１６７２ｃｍ−’。
元素分析値Ｃ＜＋ＨｓＪｓＯｚとして二計算値　Ｃ７６，６２Ｈ５，３３Ｎ　１ ３．０７実測値　Ｃ７６，４６Ｈ５，５４Ｎ　１２．９４引続（溶出で４−ヒド ロキシメチルイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド生成物を明るい黄色固体 とじて得た。融点：　１６４．５〜１６６゜０℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）、 　６９．８６（ｓ。
Ｉｎ）　；　７．８０（ｄ、　ＩＨ，Ｊ−９Ｈｚ）；７．６３（ｔ、　１Ｂ、　 Ｊ＝９Ｈｚ）　；　７．５３（ｔ。
１Ｂ、　Ｊ−７Ｈｚ）；７．５０〜７．２５（ｓ、ｌ０Ｈ）；　７．０７（ｄ、 　２１’ｌ、　ＪｌＩ９Ｈｚ）；　６．９７〜６．８０（ｓ、８Ｂ）；　５．４ ７（ｔ、Ｉｔｌ、Ｊ−７Ｈｚ）；　５．２９（ｓ。
２Ｈ）；　４．６３（ｄ、　２Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）；　２．３７（ｔ、　２Ｈ，Ｊ ＝７Ｈｚ）；　１．４９（ｑのｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；０．７３（ｔ、３ Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＩＲ（ヌジョール）　１６８８ｃ諺−１゜ 元素分析値Ｃ４＋ＨｓｓＮｓ（ｈ　・（ＨＩ３）１１．１　トシ”Ｃ：計算値　 Ｃ７６，１６Ｂ　５．６４　Ｎ　１２．８４実測値　Ｃ７６，０２Ｈ５，３６Ｎ 　１２．８４Ｇ部：５−ヒドロキシメチルー２−ｎ−プロピル−１−（（２’− （Ｎ−）リフェニルメチル−（１トチトラゾール−５−イル））ビフェニル〕− ４−イル）メチル〕−４−ビニル−イミダゾールの製造ｎ−ブチルリチウム（２ ，５モル、Ｔｌ１Ｆ中）　（１，７０＋ｍｊ１４．３ミリモル、２．１当量）を ＴＨＦ　（５０＋＋／）中のメチルトリフェニルホスホニウムプロミド（１，５ ３９，４，３ミリモル、２．１当量）の懸濁液に窒素下、０℃で滴下しながら加 えた。
懸濁液は暗黄色溶液となった。その後、これに５−ヒドロキシメチル−２−ｎ− プロピル−１−（（２’−（Ｎ−トリフェニルメチル）　−（１Ｂ−テトラゾー ル−５−イル））ビフェニルゴー４〜イル））メチルコイミダゾール−４−カル ポキシアルデヒド（１，３１ｇ、２．０ミリモル、１．０当量）のＴＨＦ　（溶 解させるのに最小限の）中の溶液に加え、得られた明るいミルク状の黄色溶液を 室温で一夜撹拌した。
溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した（３回）。有機層を乾燥しく硫酸マグ ネシウム）、溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゲル上、ｌ：１のヘキサン／ 酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにかけ、白色ガラス状物質 ６２０ｍｇ（４８％）を得た。ＮＭＲ（ＤＩＩＳＯ−ｄａ）、６７．７９（ｄ、 　１１．　Ｊ＝７Ｈｚ）　；　７．６２（ｔ、　ＩＢ、　Ｊ＝７ｆｌｚ）　：　 ７．５５（ｔ、　ＬＨ。
Ｊ＝７Ｈｚ）；７．４５（ｄ、ＩＨ，Ｊ−７Ｈｚ）；　７．４１〜７．１８（＋ ｓ、９Ｈ）；７、０６（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）　；　６．９５〜６．８０（ ｍ、　８Ｂ）　；　６．８０〜６．５５（ｓ、ＩＨ）：　５．７３（ｄのｄ、Ｉ Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）；　５．１７（ｓ、１１１）；５．１０（ｔ、１１１． 　Ｊ−７１’ｌｚ）；　５．０５（ｄのｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）：　４． ２８（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；　２．３７（ｔ、２Ｂ、Ｊ−７１１ｚ）；　１ ．５０（ｑのｔ、２Ｈ。
Ｊ＝７．７Ｈｚ）：　０．７ｇ（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝Ｉ７Ｈ２）。ＩＲ（ニー））　 、１０２９．１００６．９０９．７３３．６９８ｃｍ−’。
元素分析値Ｃ１！ＨｘａＮｓＯ・［１，０として：計算値　Ｃ７６，３４Ｂ　６ ．１０　Ｎ　１２．７２実測地　Ｃ７６，４９８５，８８Ｎ　１２．５２Ｈ部＝ ２−ｎ−プロピルー１−　［（２’　−（Ｎ−トリフェニルメチル−（ＩＢ−テ トラゾール−５−イル））ビフェニル−４−イル）メチル〕−４−ビニル−イミ ダゾール−５−カルボキシアルデヒドの製造５−ヒドロキシメチル−２−ｎ−プ ロピル−１−［（２’−（Ｎ−）リフェニル）メチル−（１１−テトラゾール− ５−イル））ビフェニル−４−イル）メチルツー４−ビニルイミダゾール（４１ ０ｗｒｇ、０．７３ミリモル、１当量）、Ｄｅｓｓ−Ｉｌａｒｔｉｎのパーイオ ジナン（ｐｅｒｆｏｄｉｎａｎｅ）（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｒａ。
（１９４８）　４８．４１５５）　（３４１す、０．８０ミリモル、１．１当量 ）と塩化メチレン（１０ｍ１）を混合し、窒素下−夜撹拌した。
溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゲル上で３＝２のヘキサン／酢酸エチルを 用いフラッシュクロマトグラフィーを行ない、白色ガラス状物質３１（１＋ｇ（ ５５％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＩＩＳＯ−ｄ、）、δ９．９１（ｓ、　１１）　：　７．８０（ｄ、 　ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）　；７．６１（ｔ、　１１．　Ｊ−７Ｈｚ）　：　７．５ ４（ｔ、　Ｉｎ、　Ｊ−７Ｈｚ）；　７．４８〜７．２２（Ｌ　１０１）：　７ ．２０（ｄ、１１．　７−９Ｈｚ）；　７．０６（ｄ、２Ｂ、Ｊ＝９Ｈｚ）；７ ．００〜６．７５（ｍ、８Ｂ）；　６．１５（ｄのｄ、１１．　Ｊ＝１７．３Ｈ ｚ）：　５．５２（５，２１１）；　５．４７（ｄのｄ、１８．　Ｊ＝１２．３ Ｈｚ）；　２．４９（ｔ、２Ｌ　Ｊ＝７Ｈｚ）　：　１．５７（ｑ）ｔ、２Ｈ， Ｊ−７，７Ｈｚ）；　０．７９（ｔ、３Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）。
ＩＲ（ニート）　、１６５８ｃｍ−１゜元素分析値ｃａｔｆｌｓＪｓｏ雪・（Ｈ ＊Ｏ）。、として：計算値　Ｃ７７，６３Ｈ５，７４Ｎ　１２．９３実測地　Ｃ ７７，５３Ｈ５，７３Ｎ　１２．６４１部：２−ｎ−プロピル−１−（（２’　 −（０１−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−４−ビ ニル−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドの製造 ２−ｎ−プロピル−１−（（２’−（Ｎ−トリ・フェニルメチル−（ＩＨ−テト ラゾール−５−イル））ビフェニル−４−イル）メチル〕−４−ビニル−イミダ ゾール−５−カルボキシアルデヒド（３３１）＋ｇ）、）リフルオロ酢酸（１， ６５諺り、水（１，６５■ｌ）およびＴＨＦ（１，６５重りを混合し、室温で撹 拌した。８時間後、混合物をＩＯＮの水酸化ナトリウムでｐｌ＝　７に中和し、 溶媒を真空で除去した。残留物を１：１　ヘキサン／酢酸エチル〜１００％のエ タノールでフラッシュクロマトグラフィーにかけ、白色ガラス状物質の２７０１ を得た。ＮＭＲ（ＤＩＩＳＯ−ｄａ）、６９．９２（ｓ、１１）　：　７．６５ 〜７．５０（■、ＩＨ）；　７．５０〜７．１２（醜、３Ｈ）；　７．０９（ｄ 、２■、Ｊ＝９Ｈｚ）；　６．８９（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；　６．１１（ｄ のｄ、ＩＨ，Ｊ−１７，３Ｈｚ）；５．５５（ｓ、２Ｈ）；　５．４５（ｄのｄ 、ＩＨ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）；　２．６３（ｔ、２Ｂ。
Ｊ＝７Ｈｚ）　；　１．６４（ｑのｔ、２Ｈ，Ｊ−７，７Ｈｚ）：　０．９０（ ｔ、３１．　７＝７Ｈｚ）。Ｊ（ヌジョール）　１６８０ｃｍ−’。
実施例　２ Ａ部：５−ヒドロキシメチル−４−ヨード−２−ｎ−プロピルイミダゾールの製 造 １．４−ジオキサン５６０ｓ＋ｊと２−メトキシエタノール４８０ｍ１中の４（ ５）−ヒドロキシメチル−２−ｎ−プロピルイミダゾール３１．６９とＮ−ヨー ドサクシンイミド５０．６ｙの溶液を４５℃で２時間撹拌した。ついで溶媒を真 空下に除去した。得られた固体を蒸留水で洗浄し、ついで乾燥して、黄色固体と して生成物の５４．６ｙを得た。融点＝１６９〜１７０℃。ＮＩＲ（ＤＩＳＯ− ｄ、）、δ１２．０６（ブロードｓ、ＩＨ）；　５．０８（ｔ。
１１）　；　４．２７（ｄ、２＋１）　；　２．５０（ｔ、２１１）；　１．５ ９（Ｓｅｘｔ、、　２１）；０．８４（ｔ、　３ｆｌ）。
Ｂ部＝４−ヨード−２−ｎ−プロピルイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド の製造 氷酢酸３２５ｍｊ中の５−ヒドロキシメチル−４−ヨード−２−ｎ−プロピルイ ミダゾール３５．８ｙの溶液に２０℃でＩＮの水性セリウムアンモニウムニトレ ート溶液２９０ｍ／を１時間かかって滴下して加えた。得られた溶液を２０℃で １時間撹拌した。ついで反応混合物を水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液を用 いてｐＨ５〜６に調整し、クロロホルムで抽出した。合体した有機層を水および 食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られ た粗製の固体を１−クロロブタンから再結晶して明るい黄色固体としての生成物 の２９．９ｑを得た。融点：　１４１−１４２℃。ＮＭＲ（ＣＤＣら）、６１１ ．５１（ブロードＳ、ＩＨ）：９．４３（ｓ、ＩＨ）：２．８１（ｔ、２１）； 　１．８１（Ｓｅｘｔ、。
２１）；　０．９７（ｔ、　３Ｈ）。
Ｃ部＝３−ｎ−プロピル−４−（フェニルエチル）イミダゾール−５−カルボキ シアルデヒドの製造４−ヨード−２−ｎ−プロピルイミダゾール−５−カルボキ シアルデヒド トリエチルアミン２．５ｍｌ，ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロ リド１．　００ｇ（０．　００１４２６モル）および（フェニルエチニル）トリ ブチル＠５．　Ｏｈ（０．　０１７モル）の溶液を窒素下、７０℃に加熱した。
反応物を１２０時間撹拌し、ついで冷却した。沈殿を濾過し、塩化メチレンで洗 浄し、得られた濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を塩化メチレン２００ｔＪに 溶解し、１０％塩酸１００■ｌで３回抽出した。水層のｐＨを５０％水酸化ナト リウムで１０に調製し、塩化メチレン１００＋ｊで３回抽出した。有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧上蒸発させた。３−ｎ−プロピル−４−（フェニルエ チル）イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドを０。５６　（０．　００２３ 　ミリモル、２３％）の収量で得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｂ）−δ９．８９（ｓ，　 ＩＩＦ）　；　８．２２（ｓ，　ＩＨ）　；　７．９３（ｍ。
３Ｈ）：　７．５３（鵬．　２１）；　２．８７（ｔ．　２Ｂ）：　１．８７（ −、２１１）；　１．０３（ｔ．　３Ｈ）。
次の中間体を実施例２、０部で記載した方法で製造することができた。
ｎ−プロピル　４−ＣＦｓ ｎ−プロピル　４−ＯＭｅ ｎ−プロピル　４−　Ｃ００Ｈ ｎ−プロピル　４−　Ｃ０Ｎ０１ｅ）ｔｎ−プロピル　４−　ｓｏ、ｃｎ。
ｎ−プロピル　４−　ＳＯ＊ＮＭｅｔ ｎ−プロピル　３−ＣＦ。
ｎ−プロピル　３−ＯＩｌｅ ｎ−プロピル　３−ＣＯｏＨ ｎ−プロピル　３−　Ｃ０Ｎ（ｌｌｅ）ｔｎ−プロピル　３−５ＯＩＣＨ３ ｎ−プロピル　３−　ＳＯ，Ｎ１１ｅｌｎ−ブチル　４−ＣＦ。
ｎ−ブチル　４−Ｏｎｅ ｎ−ブチル　４−　Ｃ００Ｈ ｎ−ブチル　４−　Ｃ０Ｎ（ｌｌｅ）ｚｎ−ブチル　４−　ｓｏ、ｃｏ３ ｎ−ブチル　４−　ＳＯ，Ｎ１１ｅｌ ｎ−ブチル　３−ＣＦ３ ｎ−ブチル　３−　ＯＭｅ ｎ−ブチル　３−　ＣＯＯ［Ｉ ｎ−ブチル　３−　Ｃ０Ｎ（ｌｌｅ）ｚｎ−ブチル　３−　ｓｏ、ｃｎ３ ｎ−ブチル　３−　ＳＯ，Ｎｌ［Ｃ２ Ｄ部：４−フェニルエチニル−３−ｎ−プロピル−１−ＣＣ２’−（ＩＨ−テト ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルコイミダゾール−５−カル ボキシアルデヒドの製造 ３−ｎ−プロピル−４−（フェニルエチニル）イミダゾール−５−カルボキシア ルデヒドを、実施例１、Ｄ部および１部に記載された方法によりて４−ブロモメ チル−２’−（Ｎ−）リフェニルメチル−（ｌｔｌ−テトラゾール−５−イル） ／ビフェニルでアルキル化し、表題の生成物を得た。ＮＩＩＲ（ＣＤＣら）δ９ ．８８（ｓ、１ｔｌ）　；　８．０３（ｓ、１Ｂ）　；７．５７〜７．２７（■ 、８Ｈ）；　７．１？（ｓ、２■）：　７．０１（−、２Ｂ）；５．５５（ｓ、 　２１）；　２．６１（ｔ、　２Ｈ）；　１．７５（ｍ、　２１１）；　０．９ ９（ｔ、　３１）。
実施例３〜２６（表１）は、実施例２に記載した方法で製造することができた。
表　１ ４　ｎ−プロピル　４−ＯＭｅ ７　ｎ−プロピル　４−　ＳＯ＊ＣＢｓ１４　ｎ−プロピル　３−　ＳＯ！Ｎｌ ｅ。
実施例２７ Ａ部＝４−（フラン−２−イル）−２−ｎ−プロピル−イミダゾール−５−カル ボキシアルデヒドの製造４−ヨード−３−ｎ−プロピルイミダゾール−５−カル ボキシアルデヒド２．６４ｙ　（０，０１モル）、トルエン６０諺！およびテト ラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）０．３３９（０，０００２９ モル）溶液を、窒素下に室温で撹拌しながらこれにエタノール５０ｍ１中のフラ ン−２−イルボロン酸２．３ｂ（０，０１７４モル）の溶液をゆっくりと加えた 。反応物は、５分間撹拌し、その後２モルの炭酸ナトリウム１２ｍ１を徐々に加 えた。添加終了後、反応物を８時間還流し、冷却した。反応物を濾過し、濾液を 減圧上蒸発させ、得られた残留物は塩化メチレン３００ｗ＋１に溶解し、飽和塩 化ナトリウム溶液の１００ｍ７で２回洗浄し、蒸留水１００■ｌで２回洗浄し、 １０％塩酸の３００ｍ１で２回洗浄した。塩酸層は、５０％の水酸化ナトリウム でｐ旧０まで塩基性とされた。
この時点で、塩基性水層を塩化メチレンの３０（１＋＃で３回抽出し、塩化メチ レン層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧上蒸発させた。収量：　０．３４ｇ（ ５−カルボキシアルデヒドの０．００１５６モル）。ｓｎ＜ｃｎｃｉｓ５．　６ １０．１４（ｓ、ＩＨ）　：７、５４（ｓ、１Ｂ）　；　７．００（ｄ、１１） ：　６．５５（■、ＩＩＩ）；　２．７９（ｔ、２Ｈ）：　１１１Ｇ（ｍ、２１ １）；　１．０２（ｔ、３１１）。
次の中間体（表２）は、実施例２７、Ａ部に記載された方法で製造されるかまた は製造することができた。
ｎ−プロピル　＋ζ）（）　グラス状１Ｂ＠　ｇＴ　融点（℃） Ｒ６Ｒ融点（℃） ａ）　ＮＩＲ（ＣＤ（、／ｓ）　δ１０．２５（ｓ、１ｆｌ）；　９．８５（ｓ 、ＩＩＩ）；　７．８５（ｍ。
２１）：　７．６５（−、３Ｈ）；　７．２５（ｍ、４Ｂ）：　２．８３（ｔ、 ２Ｈ）；　１．８５（ｍ、２８）；　１．０５（ｔ、３Ｈ）。
ｂ）　ＩｔｌＲ（ＣＤＣｊｓ）　δ１１．４５（ｂｓ、ＩＨ）；　９．８８（ｓ 、ＩＩＩ）；　７．５５（ｍ。
１Ｂ）；　７．３７（ｍ、１１）；　７．１３（■、１■）；　２．７３（ｔ、 ２１１）：　１．８０（膳、２０）；　０．９１（ｔ、３１）。
ｃ）　ＮＩＲ（ＤＩＳＯ−Ｄ＠）　６９．６６（ｓ、１１）；　７．７Ｇ（ｍ、 ＬＨ）；　７．３８（ｍ。
２Ｈ）；　７．１１（ｍ、２１１）；　７．０４（ｓ、４Ｈ）；　２．７０（ｔ 、２１）；　１．８０（層、２１）；　０．９７（ｔ、３１）。
８部：４−（フラン−２−イル）−２−ｎ−プロビルー１−　（（２’　−（Ｉ ｌｌ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルコイミダゾール −５−カルボキシアルデヒドの製造 ４−（フラン−２−イル）　−２−ｎ−プロピル−イミダゾール−５−カルボキ シアルデヒドを実施例１のＤ部および１部に記載した方法によって表題の生成物 に変換した。融点：　１２９’（分解）　。ＮＩＲ（ＣＤＣ４，）、δ１０．１ ５（ｓ。
Ｉｆｌ）：　７．９５（ｄ、　ＬＨ）；　７．５５（ｍ、　２Ｈ）；　７．３ｇ （■、　２１１）　；　７．１０（ｄ。
２Ｈ）；　６．９８（ｄ、２ｆｌ）；　６．８５（ｄ、ＩＩＩ）：　６．４５（ −、ＩＨ）；　５．５５（ｓ。
２ｆｌ）；　２．５５（ｔ、　２１１）：　１．７０（ｍ、　２Ｂ）；　０．１ ９（ｔ、　３Ｈ）。
表３の実施例は、相当する出発物質を使用して実施例２７に記載した方法によっ て製造することができた。
表　３ 表４および５の実施例は、本発明に開示されたビフェニル出発物質を用いる実施 例１．２または２７に記載の方法または当該分野の当業に良く知られている他の 方法で製造することができる。
実施Ｎ４ 一’Ｃ） ７０　ｎ−プロピル　４−ｃＦｓ　ＣＨＯ単一結合　（：Ｉ）ＯＨ？ｉ　ｎ−プ ロピル　４−Ｏｌｅ　ＣＩＯ単一結合　ｃｏｏｎ７２　ｎ−プロピル４−ｃＯＯ ＨＣ■０　単一結合　Ｃ００Ｈ７３ｎ−プロピル　４−ＣＯＮ（ｌｌｅ）ｔ　Ｃ ＩＯ単一結合　ｃｏｏｎ７４　ｎ−プロピル　４−ＳＯ，ＣＨ３Ｃｆ１Ｏ単一結 合　ｃｏｏｎ７５　ｎ−プロピル　４−８Ｏ，ＮＭｅ２　ＣＩＯ単一結合　ｃｏ ｏｎ７６　ｎ−プロピル　３−ＣＦ３　ＣＩＯ単一結合　ω皿？７　ｎ−プロピ ル　３−ＯＭｅ　ＣＩＯ単一結合　Ｃ００ＩＩ７８　ｎ−プロピル　３−ＣＯｏ ＩＩ　ＣＨＯ単一結合　Ｃ００ｔｆ７９　ｎ−プロピル　３−ＱＩＮ（Ｍｅ）ｚ 　ＣＨＯ単一結合　Ｃ０ＱＦＩ８０　ｎ−プロピル　３−３Ｏ，ＣＨ，ＣＩＯ単 一結合　Ｃ００Ｈ８１ｎ−プロピル　３−５３−５ＯｔＮ　Ｃｌｌ０　単一結合 　ＣＯＯ１８２ｎ−ブチル　４−ｃＦｓ　Ｃｌｌ０　単一結合　Ｃ００Ｈ８３ｎ −ブチル　４−Ｏｌｅ　ＣＩＯ単一結合　Ｃ００Ｉ’１８４　ｎ−ブチル　４− ＣＯｏｆｌ　ＣＨＯ単一結合　Ｃ００Ｈ８５ｎ−ブチル　４−ＣＯＮ（璽ｅ）、 　ＣＩＯ単一結合　Ｃ００Ｈ９１ｎ−ブチル　３−５（ｈＣＨｓ　ＣＨＯ単一結 合　Ｃ００ｔ１９２　ｎ−ブチル　３−３−３ＯＩＮ、　ＣＯＯ単一結合　Ｃ０ ０Ｈ９３ｎ−プロピル　４−ＣＦ、　Ｃ０ＯＨ単一結合　ＣＮ、■９４　ｎ−プ ロピｋ　４−０１１ｅ　α）Ｏｆ＋単一結合　ＣＮ４Ｈ９５ｎ−プロピル４−Ｃ ０ＯＨＣ０ＯＨ単一結合　ＣＮ４■９６　ｎ−’ｏｆ＝’ル４−ＣＯ４−Ｃ０Ｎ （Ｃ０ＯＨ単一結合ＣＮ、Ｃ９７ｎ−プロピル４−５ＯｔＣＨｓ　Ｃ００ｔ＋　 単一結合ＣＮ４Ｈ９８ｎ−プロピル　４−ＳＯ！Ｎ１１ｅＩＣＯＯＨ単一結合　 ＣＮ４Ｈ９９ｎ−プロピル　３−ＣＦ３　α）ＯＨ単一結合　ＣＮ４１’１１０ ０　ｎ−プロピル　３−０１１ｅ　Ｃ０ＯＨ単一結合　ＣＮ、Ｈｌｏｌ　ｎ−プ ロピル３−ＣＯｏＩＩ　Ｃ０ＯＨＩＩ−結合ＣＮ４１１１０２ｎ−プロピル　３ −ＣＯ３−Ｃ０Ｎ（α）Ｏｆｆ　単一結合　Ｃ１１１４１１１０３ｎ−プロピル ３−８ｏ、ＣＨ，ＣＯＯ１１単一結合　ＣＮ４Ｉ１１０４　ｎ−フ０ヒ／Ｌｚ　 ３−３−５ＯｔＮ＊　Ｃ００Ｎ　単一結合　ＣＮ４Ｈ１０５ｎ−ブチル　４−Ｃ Ｆ３　α）Ｏｔｌ　単一結合　ＣＮ４Ｈ１０６ｎ−ブチｋ　４−ＯＭｅ　Ｃ００ ＩＩ　単一結合　ＣＮ４Ｈ１０７ｎ−ブチｈ　４−ＣＯｏＮ　Ｃ０ＯＨ単一結合 　ＣＮ４Ｈ１０８ｎ−ブチル４（ＯＮ（ｌｉｅ）ｚ　Ｃ００ｔｌ　単一結合　Ｃ Ｎ、１１１０９　ｎ−ブチル４−３Ｏ，ＣＨ３ＣＯ０Ｎ　単一結合　ＣＮ４Ｈ１ １０ｎ−ブチｋ　４−３４−３ＯｔＮ　Ｃ００Ｎ　’ｌ−結合　ＣＮ４Ｈ１１１ ｎ−ブチル　３−ＣＦ、　Ｃ００ＩＩ　単一結合　ｆｆ４１１１１２　ｎ−ブチ ル３−０１１ｅ　Ｃ００ＩＩ　単一結合ＣＮ４１１１１３ｎ−ブｆｋ　３−Ｃ０ ＯＨＣ００Ｈ単−Ｍ合　ＣＭ、Ｃ１１４ｎ−ブチル　３−ＳＯ−５ＯＩＮ　ｃｏ ｏｎ　単一結合　ＣＮ４Ｈ１１５　ｎ−プロピル４−ＣＦ、　ＣＨＯ単一結合　 ＮｔｌＳＯ，ＣＦ。
１１６ｎ−プロピル　４−Ｏｌｅ　ＣＨＯ単一結合　ＮＨＳＯ＊ＣＦｓ１１７　 ｎ−プロピル　４−ＣＯｏＩＩ　ＣＨＯ単一結合　ＮＨ３０ｚＣＦｓ１１８ｎ− プロピル　４−ＣＯＮ（夏ｅ）ｔ　ｃｏｏ　単一結合　ＮＨ３０，ＣＦ。
１１９ｎ−プロピル　４−３ＯＩＣＢ＄　ＣｔＩＯ単一結合　ＮＢ５０ｘＣＦｓ １２０ｎ−プロピル　４−ＳＯ！ＮＭｅｔ　ＣＨＯ単一結合　ＮＢ５０２ＣＦ３ １２１ｎ−プロピル　３−ＣＦＭ　Ｃｌｌ０　単一結合　ＮＢ５０．ＣＦ３１２ ２　ｎ−プロピル　３−０腫ｅ　ＣＩＯ単一結合　Ｎｌｌ５ＯｔＣＦ３１２３　 ｎ−フｏｌ：’ル３−ＣＯＯ［Ｉ　ＣＨＯ単一結合　ＮＢ５０ＩＣＦ３１２４ｎ −プロピル　３−ＣＯＮ（ｌｌｅ）ｚ　ＣＩＯ単一結合　間５Ｏ１ＣＦ。
１２５０−プロピル　３−３Ｏ，ＣＨ，ＣＨＯ単一結合　Ｎｌｌ５Ｏ，ＣＦ。
１２６ｎ−プロピル　３−３−８Ｏ２Ｎ、ＣＨＯ単一結合　ＮＨＳＯｔＣＦｘ１ ２７　ｎ−ブチル　４−ＣＦ、ＣＩＯ単一結合　ＮＨ３０，ＣＦ。
１２８ｎ−ブチル　４−ＯＭｅ　ＣＩＯ単一結合　ＮＨ３０，ＣＦ。
１２９ｎ−ブチル　４−Ｃ０ＯＨＣＯＯ単一結合　Ｎｌ’ｌ５ＯＩＣＦ。
１３０ｎ−ブチル　４−ＣＯＮ（ｌｌｅ）２　ＣＦＩＯ単一結合　Ｎｌｌ５Ｏ２ ＣＦｓ１３１　ｎ−ブチル　４−３Ｏ，ＣＨ３Ｃｌ０　単一結合　ＮＩ’１Ｓ０ ２ＣＦ。
１３２ｎ−ブチル　４−ＳＯ−５ＯｔＮ　ＣＨＯ単一結合　ＮＨ３０，ＣＦ。
１３３ｎ−ブチル　３−ＣＦ、　Ｃｌｌｌ０　単一結合　ＮＢ５０．ＣＦ。
１３４　ｎ−ブチル　３−０菖ｅ　ＣＨＯ単一結合　Ｎｌｌ５Ｏ，ＣＦ３１３５ ｎ−ブチル　３−ＣＯｏＩＩ　ＣｔｌＯ単一結合　ＮＨ３０ｚＣＦｓ１３６ｎ− ブチル　３−ＳＯ，ＮＭｅ２ＣＨＯ単一結合　ＮＨ３０ｚＣＦｓ１３６ｎ−プロ ピル　４−Ｃｌ５ＣＨＯ−ＮＨＣＯ−ＣＮ、１１１３８ｎ−プロピル　４−ＯＭ ｅ　ＣＨＯ−０−ＣＮ４Ｈ１３９ｎ−プロピル　４−Ｃｏｏｎ　Ｃｌｌ０　−３ −　ＣＮ、Ｈ１４０ｎ−プロピル　４−ＣＯＮ（ｉｌｅ）＊　ｃ■ｏ　−ＮＨ− ＣＮＪ１４１　ｎ−プロピル　４−５ｏＩＣ１ｌ！　ＣＨＯ−０ＣＨｚ−ＣＮ４ Ｈ１４２ｎ−プロピル　４−４−５ＯＪ＊　ＣＨＯ−３ＣＨＩ−ＣＮ４Ｈ１４３ ｎ−プロピル　３−ＣＦ、　ＣＨＯ−Ｃｔｌ、０−　ＣＮ４Ｈ１４４ｎ−プロピ ル　３−０菖ｅ　ＣＨＯ−ＮＨＳＯ，−ＣＮ、■１４５ｎ−プロピル３−Ｃ０Ｏ ＨＣＨＯ−ＳＯ，ＮＨ−ＣＮ４Ｈ１３９ｎ−プロピル　３−ＣＯ３−Ｃ０Ｎ（Ｃ ＨＯ−ＣＨ”ＣＨ−ＣＮ４１１１４７ｎ−プロピル　３−３０．Ｃｌ５ＣＨＯ− ＣＯ−ＣＮ４Ｈ１４８ｎ−プロピル　３−ＳＯ−５ＯｔＮ　ＣＢＯ−ＣＬ−ＣＮ ４Ｈ１４９ｎ−ブチル　４−ＣＦ、　ＣＩＯ−ＮＩＩＣＯ−ＣＮ４１１１５ｏｎ −ブチル　４−ＯＭｅ　ＣＩＯ−０−ＣＮＪ１５１ｎ−ブチル　４−ＣＯ４−Ｃ ０Ｎ（ＣＨＯ−３−ＣＮ４Ｈ１５２ｎ−ブチル　４”’ＳＯ＊ＣＨｓ　ＣＩＯ− Ｎｌｌ−ＣＮ４Ｈ１５３ｎ−ブチル　４−３Ｏ，ＮＭｅ＝　ｃｏｏ　−ＣＨ２Ｓ −ＣＮ４Ｈ１５４ｎ−ブチル　４−ＣＦｓ　ＣＯＯ−５ＣＨｚ−ＣＮ４Ｈ１５５ ｎ−ブチル　３−０１１ｅ　ＣＨＯ−３Ｏ，ＮＨ−ＣＮ４Ｈ１５６ｎ−ブチル　 ３−Ｃｏｏｎ　ＣｔｌＯ−ＣＯ−ＣＮ４Ｉ１１５７　ｎ−ブチル　３−５ＯｔＮ ＩＩｅｚ　ＣＩＯ−ＣＨ！−ＣＮ４Ｈ表　５ １７９ｎ−プロピル　斗ヒ（＝）ｃｌｉｏ　−ｃｏ−ＣＮ４Ｈ１８０ｎ−プロピ ル　Ａｃｍｏ　イＩＣＨ，−ＣＮ、Ｈ１９８ｎ−プロピル　刀ＣＨｔＯｔｌ　４ １−結合　ＣＮ４Ｈ１９９ｎ−プロピル　、チノ＞　ｃｏ、ｏｎ　＠−結合　Ｃ Ｎ４Ｈ２０２ｎ−プロピル　メＣＨ！０１１　＊−結合　ＣＮ４Ｈ２０５ｎ−プ ロピル　＋５Ｃ−Ｂ　Ｃｌｌ０　単一結合　ＣＮ４Ｈ２０６ｎ−プロピル　＋Ｃ ＃ｃ−Ｃ１１，ＣＩＯ単一結合　ＣＮ４１１２０７　ｎ−プロピル　３うに＜Ｈ ｒＣＨｓ　”’　単一結合　ＣＮ４Ｈ２０８ｎ−プロピル　＋＜−［１１，−Ｐ ｉｔ　ＣＩＯ単一結合　ＣＮ４Ｈ２０９ｎ−プロピル　−（Ｑｌｔ　）’ζ＞　 ＣＨＯ単一結合　ＣＮ、Ｈ２１１ｎ−プロピル　−ａｒ！−ｃｓ−ａｒ’ζ＞　 Ｃｌｌ０　単一結合　ＣＮ４ＩＩ２１６ｎ−プロピル　≧叶、坤　ｃｏｏ　単一 結合　ＣＮ、■表６中の次の化合物は、実施例１の方法で製造されるかまたは製 造することができた。
表　６ 実施例２４２ ２−ｎ−ブチル−４−フェニルチオ−１−［（２’−１１１−テトラゾール−５ −イル）ビフェニル−４−イル）メチルコイミダゾール−５−カルボキシアルデ ヒドの製造２−ｎ−ブチル−４−り００−１−　［（２’−Ｎ−）リフェニルー メチル＜ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルツーイ ミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（１９８９年７月１９日、公開された欧 州特許出願８９１００１４４゜８に記載されているようにして合成された）　（ ５９０ｍｇ、０．８９ミリモル、１当量）とチオフェノール（０，９１■ｌ、８ ．９ミリモル、１０当量）をメタノール中で新たに調製したナトリウムメトキシ ドの溶液（ナトリウム：２０５菖９．８．９ミリモル、ＩＯ当量：メタノール、 ４０重ｌ）に加え、混合物を窒素下、−夜這流した。溶媒を真空で除去し、残留 物を水（５０＃１１）に溶解させた。ＩＯＮ水酸化ナトリウムでｐ■を１０〜１ ２に調整した。生成していたゴム状固体（トリチル基−含有化合物をエチルエー テル（５（１＋ｊ）の添加で溶解した。層を分離し、水性層をエチルエーテル（ ２Ｘ　５０ｍ１）で抽出した。ついで水性層を酢酸エチル（６Ｘ　５０ｍ１）で 抽出した。酢酸エチル層を集め、乾燥しく硫酸マグネシウム）、そして溶媒を真 空で除去して残留物を得これを水（５０■りに再溶解した。ｐＨを濃塩酸で１に 調整した。ゴム状沈殿物を含有する生成物が形成しこれを酢酸エチルに溶解した 。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した（　２　Ｘ　５ＴｏＡ’）。酢酸 エチル層を集め、乾燥しく硫酸マグネシウム）、そして溶媒を真空で除去し、白 色ガラス状物質（２００ｍｇ）を得た。
熱ｎ−ブチルクロリドより再結晶して白色結晶（１４２＋＋９）を得た。：融点 、１４３．５〜１４５．５℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）、δ９．８２　（ｓ、 　ＩＨ）：　７．８０〜７．６１　（ｍ、　２ｔｌ）；　７．５８　（ｄ、　Ｉ Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；　７．５２　（ｄ、１Ｂ、　Ｊ＝８Ｈｚ）；　７．４５〜７ ．２０　（ｍ、　５Ｈ）ニア、０９　（ｄ、　１■、　Ｊ＝８Ｈｚ）；　７．０ ３　（ｄ、　２０．　Ｊ＝８Ｈｚ）；　５．６２　（ｓ。
２０）：　２．６４　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；　１．５０　（ｔのｔ、１１ ．　Ｊ＝７．７Ｈｚ）；　１．２５　（ｑのｔ、２１．　Ｊ＝７．７Ｈｚ）；　 ０．８０　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
元素分析値、ＣｚｓＨｚｓＮｓＯ３・（ＨｔＯ）。、として：計算値：Ｃ６７， ０２；　Ｈ５，３８；　Ｎ　１６．７５；　Ｓ　６．３９実測値：Ｃ６６，９０ ：　ＩＴ　５．２０；　Ｎ　１６．７５：　Ｓ　６．００次の表−７における実 施例２４３〜２５３は、実施例２４２および本発明出願と欧州特許８９１００１ ４４．８　（８９年７月１９日公開）における他の実施例に記載された方法また は当該分野の当業者に良く知られた他の方法で製造することができる。
表　７ ２４９ｎ−プロピル　−ＮｌＩＣ０ＣＩＩ、　ＣＩＯＣＮ４Ｈ２５０ｎ−プロピ ル　ＣＩＴＯＮｌｌ５ＯＩＣＦ！　ＣＮ４ＩＩ（ｔ、３１１．　Ｊ＝７Ｈｚ）。
実施例２６８ Ａ部：２−ｎ−プロピル−４−シクロブチリゾニル−５−ヒドロキシメチル−１ −［（２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−（ＩＢ−テトラゾール−５−イル）ビ フェニル−４−イル）メチルコイミダゾールの製造 （δ−プロモーｎ−ブチル）トリフェニルホスホニウムプロミド（７，４２ｙ、 ０．０１５５ミリモル、２当量）をＴＨＦ（１２５ｍ／）に懸濁させ、０．７５ モルのカリウムヘキサメチルジシラザン（４１，４ｍＡ’、　０．０３１ミリモ ル、４当量）を室温で加えた。混合物は血赤色に変った。０．５時間後、２−ｎ −プロピル−５−ヒドロキシメチル−１−（（２’−（Ｎ−トリフェニルメチル −（１Ｂ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチルコイミダゾ ール−４−カルボキシアルデヒド（５，００９、７，７５ミリモル、１当量）を ＴＩＩＦ中のスリラーとして加えた。混合物はついに、黄色−オレンジ色に変っ た。２４時間後、反応混合物を少量のメタノールを加えて処理し、反応を停止さ せ、続いて酢酸エチルと水で処理した。層を分離し、有機層を水（２回）と食塩 水（１回）で洗浄した。有機層を乾燥しく硫酸マグネシウム）、溶媒を真空で除 去し、残留物を６０　：　４０ペンタン／酢酸工チル〜１００％酢酸エチルでフ ラッシュクロマトグラフィーにかけ、白色結晶の４．１２９（７８％）を得た。
融点、１８１．５〜１８２．５℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ７．７８　Ｃｍ 、　ＩＩＩ）；　７．６１　（ｔ、　ＩＩＩ、　Ｊ−７Ｈｚ）；　７．５４　（ ｔ、　ＩＨ。
Ｊ＝７Ｈｚ）＋　７．４８−７．２０　Ｃｍ、　ｌ０Ｈ）：　７．０３　（ｄ、 　２８．　Ｊ＝８Ｈｚ）：６．９６−６．７０　（ｗ、　８Ｈ）：　５．９９　 （ｓ、　ＩＨ）：　５．１３　（ｓ、　２Ｈ）：４．９７　（ｔ、Ｉｌｌ、Ｊ− ７Ｈｚ）：　４．２ｆ　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−７１１ｚ）；　３．０５　（ｔ２１） ；　２．７９　（１２Ｂ）；　２．３１　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）；　１． ９８　（１１゜２Ｈ）：　１．４８　（Ｑのｔ、２１１．　Ｊ＝７．７Ｈｚ）； 　０．７７　（ｔ、３Ｂ、Ｊ−７１Ｔｚ）。
元素分析値（Ｃ４ｓＨ４ＪａＯ”（Ｈ＊Ｏ）ｏ、ｔｓ）、Ｃ，１１，ＮｏＢ部： ２−ｎ−プロピル−４−シクロプチリデエニルー５−ヒドロキシメチル−１−［ （２’−ＣＩＢ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルコイ ミダゾールの製造 ２−ｎ−プロピル−４−シクロプチリデエニルー５−ヒドロキシメチル−１−［ （２’−（Ｎ’−トリフェニルメチル−（１１−テトラゾール−５−イル）ビフ ェニル−４−イル）メチルコイミダゾール（１，００ｖ）、メタノール（２５ｍ ７）およびＴＨＦ　（１５ｓ＋７）を混合し、２４時間還流した。
溶媒を真空で除去し、残留物を速かに、１：１のペンタン／酢酸エチル−１００ ％イソプロパツールおよびついには１００％エタノールでフラッシュクロマトグ ラフィーにかけ、明るい黄色ガラス状物質の３２０１１ｇを得た：　ＮＩＩＲ（ ＤｉＩＳＯ−ｄ、）６７．５９　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ−７Ｈｚ＞：　７．５４　（ ｔ、　ＩＨ，Ｊ−７Ｈｚ）：　７．４６　（ｔ、　ＩＬ　ｌ−７Ｈｚ）：　７． ４２　（ｄ、ＩＬ　Ｊ−７Ｈｚ＞ニア、０６　（ｄ、　２Ｂ、　Ｊ＝７Ｈｚ）； 　６．９０　（ｄ、　２ｆｌ、　Ｊ＝７Ｈｚ）；　５．９７　（ｓ。
１１）；　５．１７　（ｓ、　２Ｂ）；　４．３１　（ｓ、　２Ｈ）；　３．０ ４　（１，２Ｈ）；２．７７　（ｍ、２Ｈ）；　２．４２　（ｔ、２１１．　Ｊ ＝７Ｈｚ）；　１．９７　（ｍ、２Ｂ）；１．５３　（ｑのｔ、２＋’１．　Ｊ ＝７．７Ｈｚ）；　０．８６　（ｔ、３■、Ｊ＝７Ｈｚ）。元素分析値（Ｃ２ｅ ｔｌｚｓＮｓＯ）、Ｃ，１１，Ｎ０用　途 ホルモンアンジオテンシンｎ　（Ａｎ）は、細胞膜上のそのレセプターを刺激す ることにより多くの生物学的応答（例えば血管収縮）を生ずる。Ａｎレセプター と相互作用することのできるＡ■拮抗剤のような化合物を確認する目的に対して は、リガンド−レセプター結合試験が、初期のスクリーンに対して使用される。
この試験は、若干の変形のほかは、Ｇｌｏｓｓｍａｎｎ等［Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　 Ｃ１ｅｔ　２４９゜８２５　（１９７４））により記載されている方法によって 実施される。反応混合物は、トリス緩衝液中のラットの副腎皮質顆粒体（Ａｌｌ レセプターの源）および２１Ｍの”ｌｌ−Ａ　ＩＩまたは０．０５ｎ厘の”’１ −Ａｎ　（Ａｎ拮抗剤を含有するかまたは含有していない）を含有する。この混 合物を、室温で１時間培養しそして次にガラス−微小繊維フィルターにより急速 な濾過およびすすぎによって反応を終了させる。フィルター中にトラップされた レセプター結合５Ｈ−ＡＩＩまたは目’Ｉ−ＡＩＩをシンチレーシコンカウンテ ィングによって計量する。全体の特異的に結合する”Ｈ−Ａ　ｎまたは１１１１ −Ａ■の５０％の置換を与えるＡｌｌ拮抗剤の阻止濃度＜ｒｃｓ。）が、Ａｌｌ レセプターに対するこのような化合物の親和力の測定値である。この結合試験で 試験した本発明の化合物は、１０−’Ｍまたはそれ以下のＩＣ，ｏを示す（表８ ）。
本発明の化合物の抗高血圧作用は、左腎動脈の結紮により高血圧にした覚醒ラッ トに化合物を投与することによって証明することができる（Ｃａｎｇｉａｎｏ等 、Ｊ、−Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　２０８．３１０　（１ ９７９）　）　。この操作は、結果的にＡｎレベルの上昇を与えるレニン生産を 増大することによって血圧を上昇させる。化合物は、３０籾／ｋｙで経口的に投 与しそしてまたは３　ｇｆ／　ｋｇでカニユーレを経て頚静脈に静脈内的に投与 する。動脈血圧は、連続的に頚動脈カニユーレを経て直接的に測定しそして圧力 ドランスジューサーおよびポリグラフを使用して記録する。処理後の血圧レベル を処理前のレベルと比較して、試験する化合物の抗高血圧作用を測定する。本発 明の若干の化合物は３ＩＩｇ／ｋｇで静脈内活性を示しそして若干の化合物は、 ３０ｍ＋９／＆ＩＦで経口活性を示す（表８）。
２　０．０２１　＋　ＮＴ３ ２７　０．１７　＋　ＮＴ” ２８　０．３５　ＮＡ　ＮＴ ４７　０．２１　ＮＡ　ＮＴ　・ ２４２　０．０２４　＋　−＋ ２４３　０．２８　ＮＡ　ＮＴ ２４４　０．３７　ＮＡ　ＮＴ ２４５　０．０２４　＋　＋ ２４６　０．２７　＋　ＮＴ ２６８　０．０４４　ＮＴ　ＮＴ １、　３．　Ｏ麿ｇ７　ｋｇまたはそれ以下における血圧の有意な減少。
２、　３０ｍｇ／ｍｅまたはそれ以下における血圧の有意な減少。
性である。
ＮＴ：試験しなかった。
ＮＴ３：　３０＋ｎ／　ｋｇ経口では試験しなかった。
投与形態 本発明の化合物は、溢血動物の身体中の作用の部位と活性成分化合物との接触を 行う何れかの手段によって、本発明による高血圧の治療のために投与することが できる。例えば、投与は、非経口的に、すなわち皮下的に、静脈内的に、筋肉内 的または腹腔内的に行うことができる。このようにする代りに、ある場合におい ては、投与は、経口的方法によって行うことができる。
化合物は、個々の治療剤としてまたは治療剤の組み合わせとして、使用できる何 れかの在来の手段により投与することができる。これらの化合物は、単独で投与 することができるけれども、一般に、選定される投与方法および標準調剤実施を 基にして選択された薬学的担体と一緒に投与される。
この説明に当って、温血動物は、恒常性機構を有する動物界の１種でありそして 哺乳動物および鳥を包含する。
投与される使用量は、年令、患者の健康および体重、病気の程度、治療の種類、 治療の頻度および望まれる作用の性質などに依存する。通常、活性成分化合物の １日当りの投与量は、１日当り約１〜５旧Ｊａｇである。普通、望ましい結果を 得るのに、１回または２回以上の適用において使用される１日当りｌＯ〜１００ 富りの投与量が有効で心不全の治療に対して、すなわち血圧を低下するのにおよ びうっ血を軽減するための心臓に対する血液動力学的負荷を矯正するのに有効な 量である。
活性成分は、カプセル、錠剤および粉末のような固体の投与形態でまたはエリキ サ−、シロップおよび懸濁液のような液状の投与形態で経口的に投与することが できる。活性成分は、また、滅菌した液状の投与形態で非経口的に投与すること もできる。
ゼラチンカプセルは、活性成分および粉末状担体、例えばラクトース、澱粉、セ ルローズ誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有する。同 様な稀釈剤を使用して圧縮した錠剤を製造することができる。
錠剤およびカプセルの何れも、数時間にわたって医薬を連続的に放出させるため に、詩碑性放出組成物として製造することができる。圧縮錠剤は、不快な味を遮 蔽するためにおよび錠剤を大気から保護するために糖被覆またはフィルム被覆す るか、または胃腸管における選択的崩壊のためにエンテリツク被覆することがで きる。
経口投与用の液状の投与形態は、患者の許容性を増大するために、着色剤および 風味剤を含有することができる。
一般に、水、適当な油、生理学的食塩溶液、水性デキストロース（グルコース） および関連した糖溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコ ールのようなグリコールが、非経口的溶液に適した担体である。非経口的投与用 の溶液は、好ましくは活性成分の水溶性の塩、適当な安定剤および必要に応じて 緩衝物質を含有する。単独または組み合わされた酸性亜硫酸ナトリウム、亜硫酸 ナトリウムまたはアスコルビン酸のような酸化防止剤が、適当な安定剤である。
また、クエン酸およびその塩およびナトリウムＥＤＴＡも使用される。さらに、 非経口的溶液は、防腐剤、例えばベンザルコニウムクロライド、メチル−または プロピルパラベン、およびクロロブタノールを含有することができる。
適当な薬学的担体は、この分野における標準テキストであるＲｅｓｉｎｇｔｏｎ ’ｓ　Ｐｈａｒｓａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　Ａ、　０ｓｏｌに 記載されている。
本発明の化合物を投与するのに有用な薬学的投与形態は、以下の通り示すことが できる。
カプセル 標準２片硬質ゼラチンカプセルのそれぞれのカプセルに粉末状活性成分１０（１ ＋ｅ、ラクトース１５０ｍｖ、セルローズ５０１９およびステアリンマグネシウ ム６■すを充填することによって、多数の単位カプセルを製造する。
ソフトゼラチンカプセル 消化性部、例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油中の活性成分の混合物を製造 しそして容量形ポンプによりゼラチンに注入して、活性成分１００ｍｇを含有す るソフトゼラチンカプセルを形成させる。カプセルを洗浄しそして乾燥する。
投与単位が、活性成分１００ｍｇ、コロイド二酸化珪素０．２諺９、ステアリン 酸マグネシウム５り、微小結晶性セルローズ２７５ｍｇ、澱粉１１麿９およびラ クトース９８．３ｍｇを含有するように、通常の操作によつて多数の錠剤を製造 する。
適当な被膜を適用して美味性を増大しそして吸収を遅延することができる。
注射液 １０容量％プロピレングリコール中の活性成分１．５重量％を撹拌することによ って、注射による投与に適した非経口的組成物を製造する。溶液を注射用の水で 所定の容量にそして滅菌する。
懸濁液 それぞれの５璽ｌが、微細な活性成分１００謔す、ナトリウムカルボキシメチル セルローズ１００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５富９、ソルビトール溶液Ｕ、Ｓ、 Ｐ　１０ｙおよびバニリン０、０２５ｍ１を含有するようにして、経口投与用の 水性懸濁液を製造する。
本発明の化合物を他の治療剤と一緒に段階的に使用する場合、一般に、同じ投与 形態を使用することができる。
薬剤を物理的組み合わせにおいて投与する場合は、投与形態および投与方法は、 両方の薬剤の相容性に対して選択しなければならない。適当な投与量、投与形態 および投与方法を次の表において例示する。
インドメタシン　２５（１日当り２量３回）　錠剤　経ロメクロフェナメート　 ５０〜１００（１日当り２量３回）　錠剤　経口イブプロフェン　３００〜４０ ０（１日当り３量４回）錠剤　経口ビロキシカム　１０〜２０（１日当り１量２ 回）　錠剤　経ロサリンダク　１５０〜２００（１日当り２回）　錠剤　経ロア ザブロバシン　２００〜５００（１日当り３量４回）錠剤　経口ループ利尿剤（ 例え ばフロセミド）５０〜８０（１日当り）　錠剤　経口Ｎ５ＡＩＯと一緒に使用す る場合、Ａｎブロッカ−の投与量は、一般にＡｎブロッカ−を単独で使用すると きと同じである、すなわち、１回または２回以上の適用答こおＬ％て使用される １日当り１〜５００ｍ＋９、普通１日当り１０〜１００厘９である。利尿剤と一 緒に使用する場合：よ、Ａｌｌブロッカ−の初期の投与量は、より少な０量、例 えｌｆ　１日当り１〜１００ｍｅそしてより活性な化合物につ０て番よ１日当り １〜１０菖９である。
本発明の化合物は、また、慢性腎不全の治療１こ有用である。
国際調査報告 １＋ｌ＠ｒ１１−−１４＊＊畷Ａ＠＃ｈｌｌｌｎ＋ＴＩ＋１．ＰＣＴ／ＵＳ９ｎ ／ｎ３ｇ１ｌｓ国際調査報告 ド′：＝＝雪尤ｒｅｎ＋ｌｔ＋ｔｅｖ’ｌ°ニー７＝二°；“二Ｊ真請品＝τ° ゛°“６゛“°″−”７醇旅２茹°゛°“°°“９−１ＴＴｈ＠１ｗｎ酬−・− ＋＋ｐａ＋ｔｍｍｌｌｅｗｉｗｉｅＭ冑Ｑ＋：ｓｖｅ１ｍ１ｍ＃＋＋ｓｎｌｅＭ ｎ＋を一啼＋ｌｅｈ＠ｆｆ７ＹＩＩvＲｊａｒｔｈｅ％ｒｐｗ１ｍｌｅ内ｌｅｒ ｍｓｌｉａ内

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）の抗高血圧化合物またはその薬学的に 許容し得る塩。 上記式において、 Ｒ１は、 ４−ＣＯ２Ｈ、４−ＣＯ２Ｒ９、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＳＯ３ Ｈ、−（ＣＦ３）２ＯＨ、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＰＯ３Ｈ２、 ▲数式、化学式、表等があります▼、４−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、４−ＮＨＳＯ２Ｃ Ｆ３、−ＣＯＮＨＯＲ１２、−ＳＯ２ＮＨ２、▲数式、化学式、表等があります ▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、 化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ２は 、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１ 〜４個の炭素原子のアシルオキシ、１〜４個のアルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ ９、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＣＯＮＨＯＲ１２、ＳＯ２ＮＨ２、 ▲数式、化学式、表等があります▼、アリールまたはフリルであり、 Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ、１〜４個の炭素原子のアルキルまたは１ 〜４個の炭素原子のアルコキシであり、 Ｒ４は、ＣＮ、ＮＯ２またはＣＯ２Ｒ１１であり、Ｒ５はＨ、１〜６個の炭素原 子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜４個の炭素原子のア ルケニルまたはアルキニルであり、 Ｒ６は、２〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１０個の炭素原子のアルケニル もしくはアルキニルまたはＦまたはＣＯ２Ｒ１４で置換されたアルケニルもしく はアルキニル基、３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、４〜１０個の炭素原子 のシクロアルキルアルキル、５〜１０個の炭素原子のシクロアルキルアルケニル またはシクロアルキルアルキニル、場合によってはＦまたはＣＯ２Ｒ１４で置換 されていてもよい（ＣＨ２）ｓＺ（ＣＨ２）ｍＲ５、ベンジルまたはフェニル環 上において１個または２個のハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、１〜 ４個の炭素原子のアルキルまたはニトロで置換されているべンジルであり、 Ｒ７は、ビニル、シクロアルキリデニル、２〜１０個の炭素原子のアルキニル、 アルキニル部分が２〜６個の炭素原子のフェニルアルキニル、２−および３−チ エニル、２−および３−フリル、２−、３−および４−ピリジル、２−ピラジニ ル、２−、４−および５−ピリミジニル、３−および４−ピリダジニル、２−、 ４−および５−チアゾリル、２−、４−および５−セレナゾリル、並びに２−、 ４−および５−オキサゾリル、２−または３−ピロリル、３−、４−または５− ピラゾリル、２−、４−または５−イミダゾリルから選択されるヘテロアリール 、ｏ−、ｍ−またはｐ−ビフェニリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フェノキシフェニ ル、２−オキサゾリニル、２−チアゾリニル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプ ト、１〜５個の炭素原子のアルコキシ、１〜５個の炭素原子のアルキル、−ＮＯ ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１６、−ＣＨ２ＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１７、 −ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、Ｓ（Ｏ）ｒＲ１７およびＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９から選択 される１〜２の置換分で置換された、上に定義された置換フェニルアルキニル、 ヘテロアリール、ビフェニリルまたはフェノキシフェニル、環の窒素上で１〜５ 個の炭素原子のアルキル、フェニルもしくはベンジルで置換された、上に定義さ れたピロリル、ピラゾリルもしくはイミダゾリル、または上に定義された置換も しくは非置換ヘテロアリール、ビフェニリルもしくはフェノキシフェニル基で置 換された１〜１０個の炭素原子の置換アルキル、アルケニルもしくはアルキニル 、ヘテロアリールがＲ７の範囲で定義された複素環であり、そして−Ｓ−（Ｏ） ｒＲ１７のＲ１７中のフェニル基、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−１，２，３−トリア ゾリルおよびＮ−１，２，４−トリアゾリルがヘテロアリールについて上に定義 された１または２の置換分で置換されていてよい−Ｓ−（Ｏ）ｒ−ヘテロアリー ル、−Ｓ−（Ｏ）ｒ−ビフェニリル、−Ｓ−（Ｏ）ｒ−フェノキシフェニル、− Ｓ−テトラゾール、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８−ヘテ ロアリール、−ＮＲ１８−フェニル、−ＮＲ１８−ビフェニリル、−ＮＲ１８− フェノキシフェニル、−Ｎ−フタルイミド、−ＮＨ−ＳＯ２−フェノキシフェニ ル、−ＮＨ−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨ−ＳＯ２−ビフェニリル、−ＮＨ −ＳＯ２−Ｒ１７およびＳ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１７、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−１， ２，３−トリアゾリル、Ｎ−１，２，４−トリアゾリルであり、 Ｒ５は、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−（ ＣＨ２）ｎＳＲ１５、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表 等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が あります▼、−（ＣＨ２）ｍ−テトラゾリル、▲数式、化学式、表等があります ▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−（ ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１０、▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ９は、▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ１０は、１〜６個の炭素 原子のアルキルまたは１〜６個の炭素原子のパーフルオロアルキル、１−アダマ ンチル、１−ナフチル、１−（１−ナフチル）エチルまたは（ＣＨ２）ｐＣ６Ｈ ５であり、 Ｒ１１は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロア ルキル、フェニルまたはベンジルであり、 Ｒ１２は、Ｈ、メチルまたはベンジルであり、Ｒ１３は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ Ｒ９、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９、または▲数式、化学式、表等が あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり ます▼、−ＳＯ３Ｈ、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｃ （ＣＦ３）２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨＣＯＣＦ ３、−ＣＯＮＨＯＲ１２、−ＳＯ２ＮＨ２、▲数式、化学式、表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲ 数式、化学式、表等があります▼、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＦ３、▲数式、化学 式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼、でありＲ１４ は、Ｈ、１〜８個の炭素原子のアルキルまたはパーフルオロアルキル、３〜６個 の炭素原子のシクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ１５は、Ｈ、 １〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニ ル、ベンジル、１〜４個の炭素原子のアシル、フエナシルであり、 Ｒ１６は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロア ルキル、（ＣＨ２）ｐＣ６Ｈ５、ＯＲ１７またはＮＲ１８Ｒ１９であり、 Ｒ１７は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロア ルキル、フェニルまたはベンジルであり、 Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、フェニ ル、ベンジル、α−メチルベンジルであるか、または窒素原子と一緒になって式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の環を形成し、 Ｑは、ＮＲ２０、ＯまたはＣＨ２であり、Ｒ２０は、Ｈ、１〜４個の炭素原子の アルキルまたはフェニルであり、 Ｒ２１は、１〜６個の炭素原子のアルキル、−ＮＲ２２Ｒ２３または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、ベンジ ルであるかまたは一緒になって（ＣＨ２）ｕ（式中ｕは３〜６である）であり、 Ｒ２４は、Ｈ、ＣＥ３または−Ｃ６Ｈ５であり、Ｒ２５はＮＲ２７Ｒ２８、ＯＲ ２９、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＳＮＨ２、▲数式、化学式、表等があります▼、 または▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ２６は、水素、１〜６個の 炭素原子のアルキル、ベンジルまたはアリルであり、 Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、１〜５個の炭素原子のアルキルまたは フェニルであり、Ｒ２８およびＲ３０は、独立して１〜４個の炭素原子のアルキ ルであるかまたは一緒になって−（ＣＨ２）ｑ−であり、Ｒ３１は、Ｈ、１〜４ 個の炭素原子のアルキル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｒ３２ であり、Ｒ３２は、Ｈ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨまたはＯＣＨ３であり、Ｘは、炭 素−炭素単一結合、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、▲数式 、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化 学式、表等があります▼、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ ２Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｒ２７）（Ｒ２８）、ＮＲ２３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２３ −、−Ｃ（Ｒ２７）（Ｒ２８）ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ＝ＣＦ−、−Ｃ Ｈ＝ＣＦ−、−ＣＦ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、Ａ、▲数 式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、 化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｙ は、ＯまたはＳであり、 Ｚは、Ｏ、ＮＲ１１またはＳであり、 ｍは、１〜５であり、 ｎは、１〜１０であり、 ｐは、０〜３であり、 ｑは、２〜３であり、 ｒは、０〜２であり、 ｓは、０〜５であり、 ｔは、０または１である。 但し、 （１）Ｒ１基はオルト位になく、 （２）Ｒ１が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｘが単一結合でありそしてＲ１３がＣＯ２Ｈまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ である場合は、Ｒ１３はオルト位またはメタ位になければならず、または、Ｒ１ およびＸが上述した通りでありそしてＲ１３がＮＨＳＯ２ＣＦ３またはＮＨＳＯ ２ＣＨ３である場合はＲ１３はオルト位でなければならず、 （３）Ｒ１が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そしてＸが単一結合以外のものである場合は、Ｒ１３はオルト位でなけ ればならず、但しＸがＮＲ２３ＣＯでありそしてＲ１３がＮＨＳＯ２ＣＦ３また はＮＨＳＯ２ＣＨ３であるときはＲ１３はオルトまたはメタ位になければならな いものとし、 （４）Ｒ１が４−ＣＯ２Ｈまたはその塩である場合は、Ｒ６はＳ−アルキルであ ることはできず、 （５）Ｒ１が４−ＣＯ２Ｈまたはその塩である場合は、イミダゾールの４−位の 置換分は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３またはＣＨ２ＣＯ２Ｈであることは できず、 （６）Ｒ１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である場合は、Ｒ６はメトキシベンジルでなく、そして（７）Ｒ６基は、▲数式 、化学式、表等があります▼またはＣＨ２ＯＨでない。 ２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）を有する請求項１記載の化合物また はその薬学的に許容し得る塩。 上記式において、 Ｒ１は −ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式 、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ５は、３〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１０個の炭素原子のアルケニル 、３〜１０個の炭素原子のアルキニル、３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、 ベンジル、フェニル環上において１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、 １〜４個の炭素原子のアルキルおよびニトロから選択された２個までの基で置換 されたベンジルであり、 Ｒ８は、（ＣＨ２）ｍ−テトラゾリル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、▲数式、化学 式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、 表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等 があります▼、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒ１０または▲数式、化学式、表等が あります▼であり、Ｒ１３は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ９、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、Ｓ Ｏ３Ｈまたは▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｒ１６は、Ｈ、１〜５個の炭素原子のアルキル、ＯＲ１７またはＮＲ１８Ｒ１９ であり、 Ｘは、炭素−炭素単−結合、−ＣＯ−、▲数式、化学式、表等があります▼、− ＣＨ２ＣＨ２−、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ Ｏ−、−Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−または −ＣＨ＝ＣＨ−である。 ３．Ｒ２が、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、ハロゲンまたは１〜４個の炭 素原子のアルコキシであり、Ｒ６が、３〜７個の炭素原子のアルキル、アルケニ ルまたはアルキニルであり、 Ｒ７が２−および３−チエニル、２−および３−フリル、２−、３−および４− ピリジルより選択されるヘテロアリール、またはｐ−ビフェニリル、▲数式、化 学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ６が、 −（ＣＨ２）ｍＯＲ１１、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式 、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表 等があります▼、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２Ｒ１０または−ＣＯＲ１６であり、 Ｒ１０が、ＣＦ３、１〜６個の炭素原子のアルキルまたはフェニルであり、 Ｒ１１が、Ｈまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、 Ｒ１３が、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３ま たは▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｒ１４が、Ｈまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、 Ｒ１５が、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルまたは１〜４個の炭素原子のアシ ルであり、 Ｒ１６が、Ｈ、１〜５個の炭素原子のアルキル、ＯＲ１７または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 ｍが、１〜５であり、 Ｘが、単一結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−または−ＯＣＨ２−である請 求項２記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 ４．Ｒ１が ▲数式、化学式、表等があります▼ でありそしてＸが単一結合である請求項３記載の化合物またはその薬学的に許容 し得る塩。 ５．薬学的に適当な担体および請求項１〜４の何れかの項記載の化合物からなる 薬学的組成物。 ６．さらに利尿剤または非−ステロイド性抗炎症薬剤を含有する請求項５記載の 薬学的組成物。 ７．ＮＳＡＩＤと段階的にかまたは物理的組み合わせ物として、腎不全を防止す るのに有効な量の請求項１〜４の何れかの項記載の化合物を投与することからな る非ステロイド性抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）の投与から生ずる温血動物の腎不全 を防止する方法。 ８．動物の血圧を低下させるのに有効な量で請求項１〜４の何れかの項記載の化 合物を動物に投与することからなる温血動物の高血圧を治療する方法。 ９．利尿剤をイミダゾール化合物よりも前にまたは同時に動物に投与する請求項 ８記載の方法。 １０．うっ血を軽減するための心臓に対する血液動力学的負荷を矯正するのに有 効な量の請求項１〜４の何れかの項記載の化合物を動物に投与することからなる 温血動物のうっ血性心不全を治療する方法。 １１．約２０℃〜溶剤の還流温度の範囲の温度で塩基の存在下において溶剤中で 、式（１）のイミダゾール誘導体を式（２）のベンジル誘導体と１〜約１０時間 接触させて式（３）のベンジルイミダゾールを形成させ、▲数式、化学式、表等 があります▼１＋▲数式、化学式、表等があります▼２→▲数式、化学式、表等 があります▼３〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ６は反応条件下 で安定でありそして請求項において定義された基またはこのような基に変換する ことのできる中間または保護された形態でありそしてＸ１はハロゲン、ｐ−トル エンスルホニルオキシまたはメチルスルホニルオキシである〕そしてその後必要 に応じて中間または保護された形態のＲ基を請求項１に定義したＲ基に変換する ことからなるｒが１である請求項１記載の化合物の製法。 １２．化合物（１）および（２）を、双極性の非−プロトン溶剤中において金属 水素化物（ＭＨ）、金属アルコキシド（ＭＯＲ）、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ ム、トリエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択された塩基の存在下で 接触させそして塩基がＭＯＲである場合は、溶剤が、アルコールＲＯＨ（式中、 Ｍはリチウム、ナトリウムまたはカリウムでありそしてＲはメチル、エチルまた はｔ−ブチルである）であることができる請求項１１記載の方法。 １３．一方が、塩化メチレンのような有機相でありそして他方が、水性相である ２相溶剤系を、トリカプリルメチルアンモニウムクロライドのような相転移触媒 の存在下で使用する請求項１１記載の方法。 １４．Ｒ１が、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｘが、炭素−炭素単−結合、−ＣＯ、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、 Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯ２Ｒ１４、Ｆ、 ＮＯ２、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ア リールまたはフリールであり、 Ｒ６およびＲ７が、請求項１に記載に定義した通りであり、 Ｒ６が、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＳＲ１５または−（ＣＨ２） ｎＣＮであり、 Ｒ１１が、請求項１に定義した通りであり、Ｒ１３が、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＮ、Ｎ Ｏ２、トリアルキル錫テトラゾールまたはトリチルテトラゾールでありそしてＲ １４およびＲ１５が請求項１に定義した通りである、請求項１２記載の方法。 １５．Ｒ１３が、−ＣＯ２Ｒ１４でありそして式（３）の生成物を、約２０℃〜 溶剤の還流温度の範囲の温度で水性アルコール溶剤中のアルカリまたはＣＦ３Ｃ Ｏ２Ｈと約１〜２４時間接触させ次いで混合物のｐＨを３〜７の範囲の値に調節 して、生成物をＲ１３が−ＣＯ２Ｈである相当する生成物に変換する請求項１４ 記載の方法。 １６．式１のＲ２、Ｒ３またはＲ１３の少なくとも１個が−ＣＯ２Ｒ１４であり そして−ＣＯ２Ｈに変換する請求項１５記載の方法。 １７．Ｒ１４がｔ−ブチルでありそして反応をＣＦ３ＣＯ２Ｈ中において行う請 求項１５記載の方法。 １８．Ｒ１３が−ＣＮでありそして式（３）の生成物を、（ｉ）溶剤の還流温度 で約２〜９６時間強酸と接触させるかまたは（ｉｉ）約２０℃〜溶剤の還流温度 の範囲の温度で約２〜９６時間アルコール溶剤中で強アルカリと接触させ次いで ｐＨを約３〜７に調節するかまたは（ｉｉｉ）流酸次いで酸またはアルカリと接 触させて生成物をＲ１３が、−ＣＯ２Ｈである相当する化合物に交換する請求項 １４記載の方法。 １９．Ｒ２、Ｒ３またはＲ１３の少なくとも１個が−ＣＯ２Ｒ１４でありそして −ＣＯ２Ｈに変換する請求項１８記載の方法。 ２０．Ｒ１３を−ＣＯ２Ｈに変換する場合に、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｎＣＮであり そして−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈに変換するかまたはＲ６が−（ＣＨ２）ｎＯＲ１ １でありそして（ＣＨ２）ｎＯＨに変換する請求項１８記載の方法。 ２１．Ｒ１３がＣＨでありそして式（３）の生成物を、約３０℃〜溶剤の還流温 度の範囲の温度で極性の非−プロトン溶剤中においてナトリウムアジドおよび塩 化アンモニウムの等モル量の混合物と約１時間〜１０日間接触させて、生成物を Ｒ１３が５−テトラゾールである相当する化合物に変換する請求項１４記載の方 法。 ２２．Ｒ１３を５−テトラゾリルに変換する場合に、Ｒ■が−（ＣＨ２）ｍＣＮ でありそして−（ＣＨ２）ｍ−テトラゾリルに変換する請求項２１記載の方法。 ２３．Ｒ１３が−ＣＮでありそして式（３）の生成物をトリアルキル錫アジドま たはトリアリール錫アジドと反応させ次いで酸性または塩基性加水分解を行って 、生成物をＲ１３が５−テトラゾリルである相当する化合物に交換する請求項１ ４記載の方法。 ２４．Ｒ１３が−ＣＮ−でありそして式（３）の生成物をトリアルキル錫アジド またはトリアリール錫アジドと反応させて、Ｒ１３がトリアルキルまたはトリア リールスタニルテトラゾール−５−イルである式（３）の化合物を生成させ、後 者の化合物をトリフェニルメチルクロライドと反応させて、Ｒ１３がトリフェニ ルメチルテトラゾール−５−イルである式（３）の化合物を生成させ、後者の化 合物を加水分解して、Ｒ１３が５−テトラゾリルである式（３）の化合物を生成 させる請求項１４記載の方法。 ２５．Ｒ１３を５−テトラゾリルに変換する場合に、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｎＣＮ でありそして−（ＣＨ２）ｎ−テトラゾリルに変換する請求項２３記載の方法。 ２６．Ｒ１３が−ＨＯ２でありそして式（３）の生成物を還元剤と接触させて、 Ｒ１３がＮＨ２である式（３）の第２中間体を形成させそして後者の化合物を溶 剤中でスルホン酸の無水物（ＣＨ３ＳＯ２）２Ｏまたは（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏま たはスルホン酸のクロライドＣＨ３ＳＯ２ＣｌまたはＣＦ３ＳＯ２Ｃｌと接触さ せて、Ｒ１３が−ＮＨＳＯ２ＣＨ３または−ＮＨＳＯ２ＣＦ３である化合物を生 成させる請求項１４記載の方法。 ２７．Ｒ２、Ｒ３またはＲ１３の少なくとも１個が−ＮＯ２でありそして−ＮＨ ＳＯ２ＣＨ３または−ＮＨＳＯ２ＣＦ３に変換する請求項２６記載の方法。 ２８．Ｒ１３がＣＯ２Ｈである式（３）の化合物を、（ａ）約２０℃〜溶剤の還 流温度の範囲の温度で過剰の塩化チオニルまたは他の溶剤中で塩化チオニル約１ 〜４当量と約５分〜約２時間接触させて、Ｒ１３がＣＯＣｌである式（３）の中 間体を形成させそして後者の化合物を、約２５〜８０℃の範囲の温度で過剰のヒ ドロキシルアミン誘導体Ｈ２ＮＯＲ１２または他の溶剤中でヒドロキシルアミン 誘導体Ｈ２ＮＯＲ１２約２〜１０当量と約２〜１８時間接触させるか、または （ｂ）約０〜３０℃の範囲の温度において溶剤中でヒドロキシルアミン誘導体Ｈ ２ＮＯＲ１２、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾト リアゾールと約１〜２４時間接触させて、Ｒ１３がＣＯＮＨＯＲ１２である化合 物を得る請求項１５または１８記載の方法。 ２９．Ｒ１が ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｘが、炭素−炭素単一結合、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が請求項１において定義した通りであり、そして Ｒ８が、（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＣＨ （ＯＨ）Ｒ１６、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１６（ＣＨ２）ｎＣｌ、（ＣＨ２）ｎＣＮ 、ＣＨＯである請求項１１記載の方法。 ３０．Ｒ８が（ＣＨ２）ｎＯＨでありそして式（３）の生成物を、強酸またはル イス酸の存在下において無水状態のアルコールＲ１１ＯＨと接触させ次いで中間 体（３）中の共存的に形成されたまた存在するＣＯ２Ｒ１４基を酸化して、Ｒ６ が（ＣＨ２）ｎＯＲ１１でありそしてＲ１１がＨでない式（３）の相当する化合 物を形成させる請求項２９記載の方法。 ３１．Ｒ８が（ＣＨ２）ｎＯＲ１１でありそしてＲ１１がＨでなくそして式（３ ）の生成物を、約２５℃〜溶剤の還流温度の範囲の温度で水性の酸性媒質と約０ ．５〜２４時間接触させて、Ｒ８が（ＣＨ２）ｎＯＨである式（３）の相当する 化合物を形成させる請求項２９記載の方法。 ３２．Ｒ８が（ＣＨ２）ｎＯＨでありそして式（３）の生成物を、（ａ）約０℃ 〜溶剤の還流温度の範囲の温度で塩基の存在下溶剤中でカルボン酸無水物（Ｒ１ ４ＣＯ）２Ｏまたはカルボン酸クロライドＲ１４ＣＯＣｌと約０．５〜２４時間 接触させるか、または （ｂ）約０〜１００℃で強酸またはルイス酸の存在下で無水の条件下でカルボン 酸Ｒ１４ＣＯ２Ｈと約０．５〜２４時間接触させて、Ｒ８が（ＣＨ２）ｎＯＣＯ Ｒ１４である相当する化合物を形成させる請求項２９記載の方法。 ３３．Ｒ８が（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲ１４でありそして式（３）の生成物を、水性 酸またはアルカリと接触させて、Ｒ８が（ＣＨ２）ｎＯＨである相当する化合物 を形成させる請求項２９記載の方法。 ３４．Ｒ８が（ＣＨ２）ｎＯＨでありそして式（３）の生成物を、約２５〜４５ ℃の温度で酸化剤と約１〜２００時間接触させて、Ｒ８が（ＣＨ２）ｎ−１ＣＯ Ｒ１６でありそしてＲ１６がＨである式（３）の相当する化合物を生成させる請 求項２９記載の方法。 ３５．Ｒ８が（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１６でありそしてＲ１６がＨでありそして式（ ３）の生成物を、約−７８℃〜１００℃の範囲の温度で溶剤中で有機金属化合物 Ｒ１６Ｐ（式中、ＰはＭｇＢｒまたはＬｉである）と約０．５〜２４時間接触さ せて、Ｒ８が（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）Ｒ１６でありそしてＲ１６がＨでない式 （３）の化合物を形成させる請求項２９記載の方法。 ３６．Ｒ８が（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）Ｒ１６でありそしてＲ１６がＨでなくそ して式（３）の生成物を、溶剤中で酸化剤と接触させて、Ｒ６が（ＣＨ２）ｎＣ ＯＲ１６でありそしてＲ１６がＨでない式（３）の相当する化合物を形成させる 請求項２９記載の方法。 ３７．Ｒ６が（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１６でありそしてＲ１６がＨでありそして式（ ３）の化合物を、溶剤中において酸化剤と接触させて、Ｒ８が（ＣＨ２）ｎＣＯ Ｒ１６でありそしてＲ１６がＯＨである式（３）の相当する化合物を形成させる 請求項２９記載の方法。 ３８．Ｒ８が（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１６でありそしてＲ１６がＯＨでありそして式 （３）の化合物を、約０℃〜溶剤の還流温度の範囲の温度で過剰の塩化チオニル または他の溶剤中で塩化チオニルと約５分〜約２４時間接触させて、Ｒ８が（Ｃ Ｈ２）ｎＣＯＣｌである式（３）の相当する化合物を形成させ次いで後者の化合 物を、約０℃〜溶剤の還流温度の範囲の温度で過剰のアミンまたは溶剤中でアミ ンＮＨＲ１８Ｒ１９と約５分〜約２４時間接触させてＲ８が（ＣＨ２）ｎＣＯＮ Ｒ１８Ｒ１９である式（３）の相当する化合物を形成させる請求項２９記載の方 法。 ３９．Ｒ８が（ＣＨ２）ｎＯＲ１１でありそしてＲ１１がＨでありそして式（３ ）の生成物を約２０℃〜溶剤の還流温度の範囲の温度で過剰の塩化チオニルまた は溶剤中で塩化チオニルと約０．５〜２４時間接触させて、Ｒ８が（ＣＨ２）ｎ Ｃｌである式（３）の中間体化合物を形成させる請求項２９記載の方法。 ４０．Ｒ８が（ＣＨ２）ｎＣｌである式（３）の化合物を、約２５〜１００℃の 範囲の温度で溶剤中でメルカプタンＲ１５ＳＨのナトリウムまたはカリウム塩と 約１〜２４時間接触させて、Ｒ８が（ＣＨ２）ｎＳＲ１５である式（３）の化合 物を形成させる請求項３９記載の方法。 ４１．Ｒ８が（ＣＨ２）ｎＣｌである式（３）の化合物を、約２０〜１００℃の 範囲の温度で溶剤中でアルカリ金属のシアン化物と約１〜２４時間接触させて、 Ｒ８が（ＣＨ２）ｎＣＮである式（３）の化合物を形成させそして後者の化合物 を加水分解して、Ｒ８が（ＣＨ２）ＣＯＲ１６でありそしてＲ１６がＯＨである 式（３）の相当する化合物を得る請求項２９記載の方法。 ４２．Ｒ８が（ＣＨ２）ｎ−１Ｃｌである式（３）の化合物を、約２０〜１００ ℃の範囲の温度で溶剤中でマロン酸ジアルキルのナトリウムまたはカリウム塩と 約０．５〜２４時間接触させて、Ｒ■が（ＣＨ２）ｎ−１ＣＨ（ＣＯ２アルキル ）２である式（３）の化合物を形成させ次いで後者の化合物を約２５℃〜溶剤の 還流温度の範囲の温度で水性アルカリで鹸化し次いで鉱酸で酸性にして、Ｒ８が （ＣＨ２）ｎ−１ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２である式（３）の化合物を形成させ次いで 後者の化合物を約１２０℃にまたは還流温度で希鉱酸中で加熱して、Ｒ８が（Ｃ Ｈ２）ｎＣＯＲ１６でありそしてＲ１６がＯＨである式（３）の生成物を形成す る請求項２９記載の方法。 ４３．Ｒ８が−ＣＨＯでありそして式（３）の化合物を、約２５℃〜溶剤の還流 温度の範囲の温度で溶剤中でメチレンホスホラン（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ＝ＣＨ（ＣＨ ２）３ＣＨＲ１４ＯＲ１５または（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＯＲ１ ６と約１〜２４時間接触させて、Ｒ８が−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨＲ１４Ｏ Ｒ１５または−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＯＲ１６（Ｒ１５がＨでありそしてＲ １６がＯＨである場合を除く）である式（３）の化合物を形成させそして次に、 場合によっては、Ｒ８が−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＯＲ１６である式（３）の 化合物を、約０〜２５℃の温度で溶剤中で還流剤と約０．５〜２４時間接触させ て、Ｒ５が−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨＲ１４ＯＨである式（３）の生成物を 形成させる請求項２９記載の方法。 ４４．Ｒ■が（ＣＨ２）ｎＯＨでありそして式（３）の化合物を、約２５℃〜溶 剤の還流温度の範囲の温度で溶剤中で式Ｒ１０ＨＣＯのイソシアネートと約５分 〜約２４時間接触させて、Ｒ■が（ＣＨ２）ｎＯＣＯＮＨＲ１０である式（３） の化合物を形成させる請求項２９記載の方法。 ４５．Ｒ■が（ＣＨ２）ｎＣｌである化合物を、約０℃〜溶剤の還流温度の範囲 の温度で過剰のアミンまたは他の溶剤中でアミンＲ１１ＮＨ２と約１〜２４時間 接触させて、Ｒ■が（ＣＨ２）ｎＮＨＲ１１である式（３）の中間体を形成させ る請求項２９記載の方法。 ４６．Ｒ■が（ＣＨ２）ｎＣｌでありそして式（３）の化合物を、約２５〜８０ ℃の範囲の温度で非プロトン溶剤中でアルカリ金属アジドと約１〜２４時間接触 させて、Ｒ■が（ＣＨ２）ｎＮ３である式（３）の化合物を形成させそして後者 の化合物を還元剤と接触させて、Ｒ■が（ＣＨ２）ｎＮＨ２である式（３）の中 間体を形成させる請求項２９記載の方法。 ４７．Ｒ■が（ＣＨ２）ｎＮＨＲ１１または（ＣＨ２）ｎＮＨ２でありそして式 （３）の化合物を、約０℃〜溶剤の還流温度の範囲の温度で塩基の存在下溶剤中 において、式Ｒ１０ＯＣＯＣｌのクロロホルメートまたは式Ｒ１０ＳＯ２Ｃｌま たは（Ｒ１０ＳＯ２）２Ｏのスルホニル誘導体と約５分〜約２４時間接触させて 、Ｒ■が−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｓ Ｏ２Ｒ１０である式（３）の化合物を形成させる請求項４５または４６記載の方 法。 ４８．Ｒ■が−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ１１または（ＣＨ２）ｎＮＨ２である式（３ ）の化合物を、約２５℃〜溶剤の還流温度の範囲の温度で溶剤中においで、イソ シアネートまたはイソチオシアネートＲ１０ＮＣＹと約５分〜約２４時間接触さ せて、Ｒ５が−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＹＮＨＲ１０である式（３）の化合物を 形成させる請求項４５または４６記載の方法。 ４９．Ｒ１がＮＯ２でありそしてＲ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ５が、請求項３４に 定義した通りでありそしてＲ１がＮＯ２である式（３）の化合物を、鉄および酢 酸、塩化第一錫または水素およびパラジウムにより還元して、Ｒ１がＮＨ２であ る式（３）の化合物を得そして後者の化合物を溶剤中でフタール酸無水物または 置換されたフタール酸無水物のような適当な無水物と、または置換されたアント ラニル酸クロライドのような適当な酸クロライドと水性アルカリまたは塩基の存 在下で、またはジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で適当に置換されたフ タール酸またはアントラニル酸と溶剤中で接触させて、Ｒ１が▲数式、化学式、 表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、 表等があります▼でありそしてＸがＮＨＣＯである式（３）の化合物を生成させ る請求項１１記載の方法。 ５０．Ｒ１がＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、Ｒ２およびＲ３が、ＨでありそしてＲ６ 、Ｒ７およびＲ８が請求項１１に定義した通りでありそしてＲ１がＯＣＨ２Ｃ６ Ｈ５である式（３）の得られた化合物を、還流温度でトリフルオロ酢酸と約０． ２〜１時間接触させるかまたは水素およびパラジウムと接触させて、Ｒ１がＯＨ である式（３）の相当する化合物を形成させそして後者の化合物を約２５℃で塩 基および式▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま す▼または▲数式、化学式、表等があります▼の適当なベンジルハライドと接触 させて、Ｒ１が▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ ります▼または▲数式、化学式、表等があります▼でありそしてＸが−ＯＣＨ２ −である式（３）の相当する化合物を生成させる請求項１１記載の方法。 ５１．Ｒ■が−ＣＨＯでありそしてそれによって、式（２）のベンジル誘導体を 、Ｒ■が結合しているイミダゾール環の炭素原子に隣接した窒素原子において選 択的に式（１）のイミダゾール誘導体に結合させる請求項１１記載の方法。 ５２．２５〜１５０℃の温度において溶剤中でそして遊離イミダゾールを使用す る場合は塩基の存在下において、式（１）のイミダゾール誘導体またはその金属 塩を４−フルオロ−１−ニトロベンゼンと１〜１０日間接触させてＮ−フェニル イミダゾールを形成させ次いで請求項４９に記載した方法によってＸ＝ＮＨＣＯ である化合物を合成することからなる、ｒが０である請求項１記載の化合物を製 造する方法。 ５３．Ｒ■がＣＨＯでありそしてＸが炭素−炭素単一結合でありそして式（３） の生成物を、−７８〜２５℃でエーテル、ＴＨＦまたはジメトキシエタンのよう な無水の非ヒドロキシル溶剤の存在下においてＲ１１ＭｇＢｒまたはＲ１１Ｌｉ のような有機金属試薬と接触させ次いで水性処理し次いで何れかのＣＯ２Ｒ１４ 基（Ｒ１４はｔ−ブチルである）の酸加水分解または何れかのトリチル−保護さ れたテトラゾール基の加水分解を行って、Ｒ■が ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ１１≠Ｈ）である式（３）の相当する化合物を形成させる請求項２９記載の 方法。 ５４．次の式により示されるように、パラジウム、白金、ニッケルまたはジルコ ニウムのような遷移金属触媒の存在下において、ハロイミダゾール（２３７）を アリール金属誘導体ＡｒＭ〔Ｍ＝ＺｎＢｒ、Ｍｅ３Ｓｎ、Ｂ（ＯＨ）２など〕と 結合させてアリールイミダゾール（２３８）を形成させることを特徴とする、Ｒ ７＝アリール、ヘテロアリール、置換されたアリールまたは置換されたヘテロア リールである請求項１記載の化合物の製法。 ▲数式、化学式、表等があります▼２３７ＡｒＭＰｄ°→▲数式、化学式、表等 があります▼２３８〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８およびｒは請求項１ において示した意義を有し、ＸはＢｒまたはＩであり、ＭはＺｎＢｒ、Ｍｅ３Ｓ ｎ、Ｂ（ＯＨ）２などでありそしてＡｒはアリール、ヘテロアリール、置換され たアリールまたは置換されたヘテロアリールである〕。 ５５．次の式に示されるように、遷移金属触媒の存在下において、ハロイミダゾ ール（２３７）をアリールメチル金属誘導体ＡｒＣＨ２Ｍ′と結合させてアリー ルメチルイミダゾール（２４０）を形成させることを特徴とする、Ｒ７＝アリー ルメチル、ヘテロアリールメチル、置換されたアリールメチルまたは置換された ヘテロアリールメチルである請求項１記載の化合物の製法。 ▲数式、化学式、表等があります▼２３７ＡｒＣＨ２Ｍ′Ｐｄ°→▲数式、化学 式、表等があります▼２４０〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ■およびｒは 請求の範囲に示した意義を有し、ＸはＢｒまたはＩであり、Ｍ′はＺｎＢｒなど でありそしてＡｒはアリールメチル、ヘテロアリールメチル、置換されたアリー ルメチルまたは置換されたヘテロアリールメチルである〕。 ５６．次の式に示されるように、遷移金属触媒の存在下において、ハロイミダゾ ール（２３７）を１−アルケニル金属または１−アルキニル金属誘導体（ＡＭ） または１−アルケンまたは１−アルキン（ＡＨ）と結合させて（１−アルケニル ）−または（１−アルキニル）イミダゾール（２４１）を形成させることを特徴 とする、Ｒ７＝ビニル、アルキニル、置換されたアルケニルまたは置換されたア ルキニルである請求項１記載の化合物の製法。 ▲数式、化学式、表等があります▼２３７ＡＭまたはＡＨＰｄ°→▲数式、化学 式、表等があります▼２４１〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ■およびｒは 請求項１に示した意義を有し、ＸはＢｒまたはＩであり、Ｍは金属であり、Ａは ビニル、ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｘＡｒまたはＣ＝Ｃ（ＣＨ２）ｙＣＨ３、Ｃ＝Ｃ （ＣＨ２）ｚＰｈ′、Ｃ＝Ｃ（ＣＨ２）ｘＡｒであり、Ｐｈ′はフェニルまたは 置換されたフェニルであり、Ａｒはアリール、置換されているかまたは置換され ていないビフェニリル、フェノキシフェニルまたはヘテロアリールでありそして ｘ＝０〜８、ｙ＝０〜７そしてｚ＝０〜４である〕。 ５７．次の式に示されるように、イミダゾールアルデヒド（２５３）をメチレン トリフェニルホスホランまたは置換メチレントリフェニルホスホランと反応させ てビニルイミダゾールまたは置換アルケニルイミダゾール（２５４）： ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ ただしｎ＝０〜５ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ■、Ｒ■およびｒは請求項１に示された意味を有 し、Ａｒは置換されているかまたは置換されていないビフェニリル、フェノキシ フェニルまたはヘテロアリールである）を生成させることを特徴とするＲ７＝ビ ニルまたは置換アルケニルである請求項１の化合物の製法。 ５８．次の式に示されるように、電子引抜基Ｅで置換されているイミダゾール含 有化合物（２５５）を、適当な溶剤中室温ないし溶剤の還流温度において求核性 試薬（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅ）と反応させて芳香族置換反応を起こさせ、それ によって離脱基Ｘが求核性Ｎｕ、例えば硫黄または窒素で置換されて構造（２５ ６）の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼２５５求核性“Ｎｕ”溶剤→ ▲数式、化学式、表等があります▼２５６を得ることを特徴とするＲ７が−Ｓ（ Ｏ）ｒ−ヘテロアリール、−Ｓ−（Ｏ）ｒ−ビフェニリル、−Ｓ（Ｏ）ｒ−フェ ノキシフェニル、−Ｓ−テトラゾール、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９ 、−ＮＲ１■−ヘテロアリール、−ＮＲ１■−フェニル、−ＮＲ１■−ビフェニ リル、−ＮＲ１■−フェノキシフェニル、−Ｎ−フタルイミド、−ＮＨ−ＳＯ２ −フェノキシフェニル、−ＮＨ−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨ−ＳＯ２−ビ フェニリル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１７および−Ｓ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１７、Ｎ−イ ミダゾリル、Ｎ−１，２，３−トリアゾリル、並びにＮ−１，２．４−トリアゾ リルである請求項１の化合物の製法。
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