JPH04507256A - 二相性経皮薬物供給デバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 二　性　、　デバイス １亙立肚 本発明は、一般に経皮薬物供給の分野に関し、さらに詳細には薬物供給が二相性 （ｂｉｐｈａｓｉｃ）である新規の経皮システムに関する。すなわち、薬物は第 一の供給相（ａｎ　ｆｎｆｔｉａｌ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｐｈａｓｅ）において 、治療上効果的な速度で供給され、次いで、第二相（ａ　５ｅｃｏｎｄａｒｙ　 ｐｈａｓｅ）においては、薬物は実質的に供給されない。

１１反人 皮膚からの薬物の供給は、多くの利点を与える。第一に、そのような供給の手段 は薬物を投与するうえで、快適で、便利な、そして非侵脳性の方法である。経口 治療において見られる吸収および代謝速度の変動が避けられ、そして他の固有の 不都合な点く例えば、胃腸の炎症など）もまた避けられる。

経皮薬物供給はまた、いかなる特定の薬物の皿中濃度をも十分調節し得る。

非常に多くの経皮システムは、貼付期間中、実質的に持続して薬物を供給するよ うに設計されている。しかし、多くの薬物については、持続的な供給は薬物耐性 の問題を生じる可能性がある。このような薬物については、耐性の進行を防ぐた めに、持続的な供給パッチは貼付期間中に定期的に取り外されなければならない 。一方、定期的なパッチの取り外しの不便な点は、患者のコンプライアンスの問 題を引き起こし得、さらには薬物効力の問題もまたを引き起こし得ることである 。

現在では、経皮投与される薬物には、ニトログリセリン、すなわち、狭心症およ びうっ血性心不全の治療に有用な血管拡張薬がある。現在の市場における数種の 経皮システムは、２４時間ニわたり血漿レベルのニトログリセリンを持続的に提 供する（例えば、カリフォルニア州、パａアルド（Ｐａｌｏ　Ａｌｔｏ）のＡＬ ＺＡ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの°Ｔｒａｎｓｄｅｒｍ　Ｎｔｔｒｏ″Ｑシステ ム）。しかし、ニトログリセリンの持続的な供給により、患者において耐性が進 行し、結果として効力が損失するという事実が明らかとなってきた。近来、この 要因によって、ある種の管理機関は、１日のうちのあるときに１回のウォッシー アウト期間なしに持続してニトログリセリンを投与する供給システムの使用に対 して忠告した。

はとんどの経皮薬物供給システムに共通のさらなる問題は、残留薬物、すなわち 、使用後にデバイス中に残留する薬物で　・ある。非常に高価な薬物は処分する には貴重であり、そして、危険な薬物または管理される麻薬は悪用され得、また 、他の手に負えない危険を呈し得る。

本発明は、当該技術分野におけるこれらの欠点に向けられ、そして、 （１）薬物供給が、持続的でな（二相性である、そして（２）使用後にデバイス 中に薬物が実質的に残留しない、システムを提供する。

良東１直立塁皿 以下の引例は、血管拡張薬および他の心臓血管用の薬の投与において有用である と述べられている経皮薬物供給デバイスに向けられている：　Ｚａｆｆａｒｏ旧 による米国特許第３，７４２．９５１号、Ｚａｆｆａｒｏｎｉによる第３．７９ ７．４９４号、Ｚａｆｆａｒｏｎｉによる第３．８５４、４８０号、Ｚａｆｆａ ｒｏｎｉによる第３．９２１．６３６号、Ｂａｋｅｒらによる第３、９２３．９ ８９号、Ｇｅｒｓｔｅｌらによる第３．９６４．４８２号、Ｚａｆｆａｒｏｎｉ による第３．９９６．９３４号、Ｓｈａｗらによる第４．６５０．４８４号、Ｇ ａ１ｅによる第４．６６１．１０５号、Ｓｈａｗらによる第４．７０４．１１９ 号、Ｅｃｋｅｎｈｏｆｆらによる第４．７１７．５６８号、およびＭａｇｒｕｄ ｅｒらによる第４．７２３．９５７号。

特にニトログリセリンの経皮投与に関する引例には、以下のものが挙げられる： 　Ｂ１１ｎｋによる米国特許第４．５３３．５４０号、Ｅｎｓｃｏｒｅらによる 第４．５５９．２２２号、Ｇａ１ｅらによる第４，６１５−．６９９号、Ｌｅｓ ｌｊｅらによる第４．６５４．２０９号、Ｔｈｅｅｕｖｅｓらによる第４．６５ ５．７６６号、Ａｎｄｒｉｏｌａらによる第４，６６１．４４１号、Ｇａ１ｅら による第４，６８１．４５４号、Ｇａ１ｅらによる第４．６８１．５８４号、１ ｉｃｋによる第４，７５１．０８７号、Ｇｕｓｅらによる第４，７７６．８５０ 号、Ｇｕｓｅらによる第４．７７８．６７８号、Ｂｅｒｒｙらによる！４．７８ ４．８５７号、およびＷａｇｌｅらによる第４．７８６．２８２号。　。

Ｇａ１ｅらによる米国特許第４．６９１１．０６２号には、ニトログリセリンの ような薬物が、第一の供給期間において比較的高い流出量で、そして第二の供給 期間１こおいてより低い流出量で投与される二相性の経皮システムが記載されて いる。この特許の教示と対照的に、本出願人の発明は、第一の供給期間において 、デバイス中に含有される実質的に全ての薬物が供給され、そして、それに続（ 第二相においては薬物は実質的に供給されないということを含んでいる。Ｈ，Ｃ ｏｒｎｅｌｌのＭｅｄｉｃａｌ　Ｗｏｒｌｄ」立住（１９８８年１０月１０日） にはまた、米国特許第４．６９８．０６２号のシステムに類似すると考えられる ニトログリセリンの経皮供給のための二相性のシステムが開示されている。

１豆恋筐丞 本発明の第一の目的は、従来技術の上述の欠点を克服する二相性経皮薬物供給デ バイスを提供することにある。

本発明の目的はまた、第一の供給相において治療上効果的な速度で薬物を供給す るが、それに続く第二相においては薬物を実質的に供給しない、二相性経皮薬物 供給デバイスを提供することにある。

本発明の他の目的は、このような二相性経皮薬物供給デバイスを提供することに あって、そこに含有される実質的に全ての薬物が、第一の供給相において供給さ れる。

本発明のさらなる目的は、このような二相性経皮薬物供給デバイスを提供するこ とにあって、適切な拡散および溶解パラメーターを選択することによって後者の 目的が達成される。

本発明のさらなる他の目的は、ニトログリセリンの投与のための、このような二 相性経皮薬物供給デバイスを提供することにある。

本発明のさらなる目的、利点および新規の特徴は、以下の記載において一部述べ られており、そして一部は下記を考察することにより当業者に明らかとなるか、 あるいは本発明を実施することにより習得され得る。

第一の局面において、本発明は、約１０から１４時間までの第一の供給相におい て、治療上効果的な速度で薬物を供給するが、それに続く第二相においては薬物 を実質的に供給しない、二相性経皮薬物供給デバイスを含む。このデバイスは、 以下の（ａ）および（ｂ）を包含する： （ａ）薬物が実質的に浸透しない、かつ、このデバイスの表の面を構成する支持 層；および （ｂ）使用中のこのデバイスの基底面を構成し、かつ、薬物を含有する粘着性の 薬物貯蔵層、 ここで、この貯蔵層における薬物の拡散係数は少なくとも約１０−”ｃｍ２／秒 であり、そしてこの貯蔵層における薬物の溶解度は約１０重量％より小さい。

他の局面においては、本発明は特に、ニトログリセリンの経皮投与のための二相 性システムに向けられる。

図面の簡単な説明 図１は、本発明の経皮供給デバイスの概要の断面図である。

図２は、二相性のニトログリセリンシステムの理想的な流出のプロフィールを例 示するグラフである。

図３および４は従来の経皮ニトログリセリンシステム、および本発明のシステム の流出のプロフィール（図３）および供給された薬物の累積（図４）を例示する グラフである。

発註を　るための２゜ 図１に示されているように、本発明の経皮薬物供給デバイスは通常ＩＯで示され る。このデバイスは、無傷の皮膚または粘膜組織の予め決められた領域に貼付す るために適応される、積層されたコンポジットの形態である。このデバイスは二 相性かつ完全な薬物供給、すなわち、第一の供給期間において実質的に完全な薬 物の供給を提供し、次いで薬物が事実上供給されない第二相を提供するように設 計されている。このデバイスの個々の層としては、薬物が実質的に浸透せず、か つ、このデバイスの上層の、表の面を構成する支持層１２、および使用中のデバ イスの基底面を構成し、かつ、選択された薬物または薬物類を含有する粘着性の 薬物貯蔵層１４を包含する。

この選択された薬物と共に投与される他の物質もまた、薬物貯蔵層１４に含有さ れる（例えば、促進剤、溶解補助剤など）。

支持層１２は、このデバイスの基本構成要素として機能し、そしてデバイスに多 くの柔軟性およびドレープを与える。この支持層はまた、このデバイスの上層表 面を介した伝達による薬物（および／または、存在するなら、媒体、溶解補助剤 または浸透促進剤）の損失を防ぐための保護被覆物として働く。支持層１２はま た、所望のまたは必要な程度の閉塞性をデバイスに提供するために用いられ得、 これによりこのデバイスが貼付される皮膚の領域に２ｆｉ潤性が与えられる。こ のような場合、皮膚の領域に′ａ潤性を与えるのに必要なデバイスの閉塞の程度 を引き起こす水蒸気通過性のレベルを有する層が選択される。そのとき、このデ バイスは、カリフォルニア州、す７７ランシスコのＵ、　Ｃ，Ｓ、　Ｆ、のＤｒ 、Ｈｏｗａｒｄ　Ｍａｉｂａｃｈから入手可能な誘電性ｍ潤度測定装置（ｄｉｅ ｌｅｃｔｒｉｃ　ｈｙｄｒａｔｉｏｎ　ｐｒｏｂｅ）によって測定されるように 、少なくとも約９０％の湿潤度、さらに好ましくは少なくとも約９５％の湿潤度 を提供することが好ましい。エストラジオールまたは他のステロイド類のような 薬物を投与する場合には、このような閉塞性が望ましい。投与される薬物が、皮 膚の湿潤性を必要としない場合、または望ましくない場合は、「呼吸可能な（ｂ ｒｅａｔｈａｂｌｅ）　Ｊ、すなわち、皮膚から大気中に水蒸気を通過させるコ ンポジットを提供する層を用いることが好ましい。このような呼吸可能性（ｂｒ ｅａｔｈａｂｉ　ｌ１ｔｙ）は、コンポジットの非閉塞性に寄与し、そしてこの コンポジットが貼付されている皮膚の領域に高度に湿潤性が与えられ、そして炎 症を起こす可能性を減少させる。

支持層１２は、好ましくは、選択された薬物が実質的に浸透しない、なるべく柔 軟な材料から作られるシートまたはフィルムで製造される。この層は、好ましく は、厚み約ｏ、　ｏｏｏｓインチ〜０．００３インチであり、着色剤を含んでい ても含んでいなくても良い。この層は、好ましくは、このデバイスが皮膚の外形 に沿って変形する材料から作られ、そして、機械的な張力を通常受ける皮膚の領 域、例えば、関節部または他の弯曲する部分において、このデバイスが快適に貼 付されることを可能にする材料から作られる。このようなデバイスは、皮膚とデ バイスとの柔軟性または弾力性の違いにより、皮膚から剥がれることがほとんど ないか、またはその可能性がない。

支持層１２を製造するのに有用である弾性ポリマー（６１Ｂｔｏ＋＊ａｒｉｃ　 ｐｏｌｙｍｅｒ）の例としては、ポリエーテルブロックアミド共重合体く例えば 、ＰＥＢＡＸ：ｌポリマー）、ＮＵＫＩＩＥＬＬポリマーノようなポリエチレン メチルメタクリレートブロック共重合体（ＨＭＡ）、ポリウレタン（例えば、Ｐ ＥＬＬＡＴＨＡＮＥまたはＥＳＴＡＮＥポリマー）、シリコーンエラストマー、 硬いセグメントおよび柔らかいセグメントから構成されるポリエステルプロ・ツ ク共重合体（例えば、　ＨＹＴＲＥＬポリマー）、ゴムベースのポリイソブチレ ン、スチレン、およびスチレンーブタジエンオヨヒスチレンーイソプレン共重合 体が挙げられる。柔軟性のあるポリマーとしては、ポリエチレン、ポリプロピレ ン、およびポリエステル類（例えば、ポリエステルテレフタレート（ＰＥＴ）） が包含され、これらは、フィルムまたは積層の形態であり得る。支持層はまた、 上述のポリマーの２種またはそれ以上の積層、例えば、ポリエチレン／ポリエス テルの積層から構成され得る。

支持層として用いられる好ましいポリマーまたはポリマー類は、デバイス中に加 えられる物質または薬物に依存し、および用いられるいかなる媒体、溶解補助剤 などの性質にも依存する。

薬物がデバイスから放出される速度を決定するのに主要な役割を果たす薬物貯蔵 理工４は、薬学的に許容され得る物質を含有する皮膚接触感圧性粘着剤である。

「薬学的に許容され得る」とは、投与される薬物の生物学的効果を妨げない物質 、および生物学上、あるいはその他の面において、いかなる珊由があっても望ま しくない物質でないことを意味する。

薬物貯蔵層１４の適切な材料の例としては、ポリエチレン類、ポリシロキサン類 、ポリイソブチレン類、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、可塑化されたエ チレン−酢酸ビニルコポリマー類、低分子量ポリエーテルブロノクアミド共重合 体類（ＦＥＢＡＸコポリマー）、粘着性ゴム類、例えば、ポリイソブチン、ポリ スチレン−イソプレンコポリマー類、ポリスチレン−ブタジェンコポリマー類、 およびそれらの混合物が包含される。

これらの薬物貯蔵層に用いられる特定のポリマーは、選択された、薬物、媒体、 促進剤などに依存する。

使用前に、デバイス１０はリリースライナー１６を包含する。

使用直前に、この層はデバイスから除去され、粘着性の薬物貯蔵層１４をさらす 。このリリースライナーは通常、薬物／媒体／促進剤が浸透しない材料から製造 される。その材料は、本質的に「剥ぎ取れる」か、あるいはシリコーン処理また はフルオロカーボン処理のような技術によってこの性質をもたらす。

デバイス１０は、薬物または促進剤のいずれかが皮膚に投与される速度を調節す る手段を含む必要はない。その代わり、貼付物（ｂａｎｄａｇｅ）からの薬物の 放出の動力学（ｒｅｌｅａｓｅ　ｋｔｎｅｔｉｃｓ）は、薬物貯蔵層のために選 択される材料および薬物の充填量によって調節され得る。典型的に、デバイスの 有効期間にわたって、薬物は、処理される領域の皮膚の吸収し得る速度より過剰 の速度で皮膚に与えられる。しかし、投与されつつある特定の薬物（および必要 ならば促進剤）によって、その薬物および／またはその促進剤の放出速度を調節 する要素をデバイス中に含有させることが必要または所望であり得ることが認め られる。このような要素は、当該分野において周知である。

デバイスの主要な活性成分について述べるために使用される用語「薬物」とは、 このデバイスを貼付する者に対して、治療効果、予防効果または他の有益な薬理 学上の効果および／または生理学上の効果を有する生物学的活性化合物またはそ の混合物を指す。本発明のデバイスに用いられ得る薬物のタイプの例としては、 抗炎症剤、鎮痛剤、抗関節炎剤、精神安定剤、麻薬拮抗剤、抗パーキンソン症候 群剤、抗癌剤、免疫抑制剤、抗ウィルス剤、抗生物質、食欲抑制剤、鎮吐薬、抗 コリン作動薬、抗ヒスタミン剤、抗片頭痛剤、冠状血管拡張剤、脳血管拡張剤ま たは末梢血管拡張剤、抗狭心症剤（例えば、カルシウムチャンネルブロッカ−） 、ホルモン剤、避妊剤、抗血栓剤、利尿薬、抗高血圧症剤、心臓血管剤、依存性 化学薬剤などが挙げられる。このようなタイプの適切な薬物は、本質的に、また は経皮吸収促進剤による皮膚の処理によってのいずれかにより、皮膚を通って浸 透し得る。デバイスの大きさは患者の受け入れ理由によって限定されるので、好 ましい薬物は血流において低濃度で効果があるものである。

薬物の具体的な例としては、ステロイド類（例えば、ニストンドロンアセテート 、レボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、エチノジオールジア セテート（ｅｔｈｙｎｏｄｉｏｌ　ｄｉａｃｅｔａｔｅ）、ノルゲスタメート（ ｎｏｒｇｅｓｔａｍａｔｅ）、ゲスタゲン（ｇｅｓｔａｄｅｎａ）、デソゲスト レル（ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、３−ケトデソゲストレル（３−ｋｅｔｏ　ｄ ｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、デメゲストン（ｄｅｍｅｇｅｓｔｏｎｅ）、プロメゲ ストロン（ｐｒｏｍｅｇｅｓｔｒｏｎｅ）、テストステロン、ヒドロコルチゾン 、およびそれらのエステル）；ニトロ化合物（例えば、硝酸アミル、ニトログリ セリンおよびインソルバイト硝酸塩類（ｆｓｏｓ。

ｒｂｔｄｅ　ｎ１ｔｒａｔｅｓ））　；アミン化合物（例えば、ニコチン、クロ ルフェニラミン、チルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ）およびトリプロリ ジン（ｔｒｉｐｒｏｌｉｄｉｎｅ））　；オキシカム（ｏｘｆｃａａ＋）誘導体 （例えば、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ））　；ムコ多糖類（例えば、チ オムカーゼ（ｔｈｉｏｍｕｃａｓｅ））　；オピオイド（例えば、ブブレノルフ ィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、フエンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）およ びフェンタニルの誘導体またはアナログ、ナロキソン（ｎａｌｏｘｏｎｅ）、コ テイン、ジヒドロエルゴタミン、ピゾチリン（ｐｉｚｏｔｉｌｉｎｅ）、サルブ タモール（ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ）、およびテルブタリン（ｔｅｒｂｕｔａｌｉ ｎｅ））　；プロスタグランジン類（例えば、ＰＧＡＳＰＧＢ、　ＰＧＥおよび ＰＧＦシリーズにおけるもの、例えば、ミソプロストール（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔ ｏｌ）およびエンプロステイル（ｅｎｐｒｏｓｔｉｌ）、　オメプラゾール（ｏ ＋＊ｅｐｒａｚｏｌｅ）、イミブラミン）：ベンズアミド類（例えば、メトクロ ブラミン（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｎｅ）およびスフポラミン）：ペプチド類 （例えば、成長放出因子（ｇｒｏｗｔｈ　ｒｅｌｅａｓｉｎｇｆａｃｔｏｒ）、 成長因子（ＥＧＦ％ＴＧＦ％ＰＤＧＦ、など）、およびンマトスタチン）；クロ ニジン；ジヒドロピリジン類（例えば、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼ ム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、エフェドリン、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌ ｏｌ）、メトプロロール（ａｂｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）およびスピロノラクトン） ：チアジド類（例えば、ヒドロクロロチアジドおよびフルナリジン（ｆｌｕｎａ ｒｉｚｉｎｅ））　；ンドノニミン類（ｓｙｄｏｎｏｎｉｍｉｎｅｓ）　（例え ば、モルシドミン（ｎ。

Ｉｓｉｄｏｍｉｎｅ））　；硫酸化多糖類（例えば、ヘパリン画分）；および、 場合により、薬学的に許容され得る酸または塩基によるこのような化合物の塩が 挙げられる。

数種の薬物、例えば、ステロイド類の皮膚に対する本来の浸透性は低すぎて、こ のような薬物の治療レベルでは、無傷の皮膚の適度な大きさの領域を通過するこ とができないので、このような薬物を経皮吸収促進剤と共に投与することが必要 である。従って、このような場合、経皮吸収促進剤は薬物と共にデバイス中に存 在する。すなわち、薬物貯蔵層１４において薬物と共に存在する。皮膚に対する 薬物の浸透性に影響を及ぼすことに加えて、この促進剤はまた貯蔵層における薬 物の拡散を増大し得、従って、デバイス全体に対する薬物の浸透性を増大する。

当該技術分野において周知の多（の経皮吸収促進剤は何種類でも、本発明と共に 用いられ得る。適切な促進剤の例については、米国特許第３．９９６．９３４号 ；第４．４６０．３７２号；第４．５５２．８７２号；第４．５５７．９３４号 および第４．５ｔｌｊ、　３４３号および参考としてそこに援用されている特許 を参照のこと。

本発明と共に用いるために好ましい促進剤は、式［ＣＨ３（ＣＨ２）、ＣＯＯ］ 、Ｈのエステルであり、ここでｍは８から１６までの整数であり、ｎは１または ２であり、モしてＲは置換されていないか、あるいは１個または２個の水酸基で 置換されている低級アルキル（Ｃ１から０３まで）残基である。このようなエス テルでは、好ましくは、中央の低級アルキル部分（Ｃ＋からＣ３まで）に結合し た１０個から１８個までの炭素鎖（すなわち、ｍは８から１６までの範囲である ）を１個または２個（さらに好ましくは１個）含有する。従って、このエステル は１個または２個のカプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸また はステアリン酸残基を含有し得る。このエステル類の中の特に好ましい促進剤は 、低級アルキル（Ｃ１から０３まで）ラウレート（すなわち、ｍは１０であり、 モしてｎは１である）であり、そして、特に好ましい場合においては、ｒ　ＰＧ ＭＬＪである（「ＰＧＭＬＪとして販売されている市販の物質は、典型的にプロ ピレングリコールモノラウレートそれ自身と、プロピレングリコールジラウレー トと、プロピレングリコールまたはメチルラウレートのいずれかまたはその両方 との混合物であることが認められている）。同一出願人による「皮膚浸透促進剤 組成物」というタイトルのＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９０１０１４６９号において 記載されているような組み合せ促進剤組成物もまた好ましく、これでは、上記式 ［ＣＨ３（ＣＨ２）ｓｃＯＯ］ｎＲのエステルは、エーテルと組み合わされ、そ のエーテルはジエチレングリコールモノエチルエーテルまたはジエチレングリコ ールモノメチルエーテルのいずれか、またはその両方である。このデバイスにお ける促進剤の含有は、随意であるが、投与されつつある特定の薬物に依存する。

上述のように、本発明は二相性であり、かつ、実質的に完全な薬物の供給を生ず る経皮システムの開発を前提としている。すなわち、第一の供給相において、薬 物貯蔵層１４中に含有される薬物は治療上効果的な速度で皮膚に供給され：つま り、このデバイスに最初から含有される薬物は実質的に全て（すなわち、約９０ 重量％より多く、さらに好ましくは約９５重量％より多く、最も好ましくは約９ ９重量％より多い）、このとき供給される。この第一の相は約１０時間から１４ 時間までであり、典型的には約１２時間である。それに続く第二相においては、 薬物は事実上供給されない（約１０重量％より少な（、好ましくは約５重量％よ り少なく、最も好ましくは約１％より少ない）。この第二相もまた約１０時間か ら１４時間であり、典型的には約１２時間である。

このように、本システムは約２４時間の投薬期間にわたって、二相性の供給を実 施可能にし、デバイス中に充填されている薬物は、実質的に全てこの投薬期間の 前半の間に供給される。

この供給プロフィールの原理は、（１）投与されつつある薬物に対する耐性の徴 候を妨げる能力または大いに減少させる能力；および（２）残留薬物の問題の排 除である。この供給プロフィールは、以下のように成し遂げられる。貯蔵層のた めの薬物および材料は、（１）貯蔵層における薬物の拡散性が比較的高（：そし て〈２）貯蔵層における薬物の溶解度が比較的低いものが選択される。この貯蔵 層における薬物の拡散係数は、好ましくは、少なくとも約１０−”ａｍ２７秒で あり、さらに好ましくは少なくとも１０−”ｃｍ２／秒である。この貯蔵層にお ける薬物の溶解度はまた、好ましくは、約１０重量％により小さく、さらに好ま しくは、約５重量％より小さい。

本明細書に提供される供給プロフィールは、基本的に上述の２つの要因によって 決定されるが、一方、ある種の他のバラメーター二すなわち、薬物貯蔵層の厚み ；薬物の充填程度；貯蔵層から皮膚への分配速度：および皮膚を通った薬物の拡 散性、が最適化されることもまた好ましい。

明らかに、これらの種々の要因はある程度相互に関係を有する；例えば、より薄 い薬物貯蔵層は、薬物の充填程度が非常に高いとき、すなわち、薬物が飽和状態 で存在するかまたは過飽和状態で存在するときに望ましい。しかしながら、一般 にデバイスの厚みは、約ｏ−ｏａｔから０．０１０インチの範囲であることが好 ましく、０．００２から約ｏ、　ｏｏａインチであることがさらに好ましい。

残りの要因に関しては、貯蔵層における薬物の高い拡散性がまず第一に、供給相 中においてシステム／皮膚の界面で高い薬物濃度を提供する。皮膚は多（の薬物 の供給の律速層であるので、例えば、ニトログリセリンの場合、最大の定常状態 流出量は迅速に達成される。システム／皮膚の界面に比較的高い薬物濃度を提供 するのに十分な薬物がまだこのシステム中に残っている限り、この流出量は維持 される。このシステム中のほとんどの薬物は供給されたとき、システム／皮膚の 界面での濃度が速やかに低下する。この界面での薬物濃度の低下は主に、皮膚を 通った界面からの供給によってもたらされるのであって、システムからの界面へ の拡散によるものではない。

このように、高い薬物拡散係数（上述のように少な（とも約１０−”ｃｍ２７秒 、さらに好ましくは少なくとも約ｔｏ−７ｃｍ２７秒）は、高い定常状態流出量 および薬物の消耗によって引き起こされる流出量のすみやかな減少の両方を提供 する。

貯蔵層における薬物の比較的低い溶解度によって、比較的少量の総量の薬物で、 （最大流出量にとって必要な）高い薬物熱力学活性が達成される。それとは対照 的に、従来の経皮ニトログリセリンシステムは、必要な熱力学推進力を維持する ために大量の過剰の薬物を含有する。

薬物の充填および薬物の供給に関しては、供給相の持続時間は、（１）このシス テムにおける薬物の総量つまりこれは貯蔵層の厚みおよび貯蔵層における薬物の 濃度によって決定される：および（２）供給速度、つまりこれは供給される薬物 とその薬物の皮膚浸透性との関数である、の両方によって決定される。所定の薬 物充填値は、供給速度に依存するある供給持続時間を提供する。すなわち、薬物 の充填（例えば、ｍｇ単位で）は供給速度（例えば、ｍｇ／時間）と供給の持続 時間（時間）とのかけ算の値に等しい。そして、供給速度は薬物の本来の浸透性 に依存するので、持続時間の調節は、典型的には薬物の充填量を変化させること によって達成される。被検者間および被検者内における薬物の浸透性の変動は調 節できないため、所定の充填値において、ある程度の持続時間の変動もまた生じ る。

本デバイスを用いて薬物を投与するためには、薬物貯蔵層によって構成されるデ バイスの基底面が皮膚に付着される。

この薬物は、好ましくは、約５から５０ｅｍ２まで、さらに好ましくは、５から ２０ｃｍ２までの皮膚領域に供給される。「オン（ｏｎ）Ｊ相（すなわち、第一 の供給相）の長さは、約１０から１４時間までであり、「オフ（ｏｆｆ）Ｊ相（ すなわち、それに続く第二相）の長さもまた約ｌＯから１４時間までであって、 投薬の総時間は約２０から２８時間まで、最も好ましくは、前述のように、約２ ４時間である。このパッチは、従って、毎日およそ同時刻に、取り除かされ、貼 り替えられる。

本発明の模範的な実施態様としては、ニトログリセリンの経皮供給のための二期 性システムがある。ニトログリセリンシステムにおいて、薬物貯蔵層にとって好 ましい材料は、シリコーン接着剤である。それは、貯蔵層におけるニトログリセ リンの拡散係数および溶解度が上記の基準を満たすように選択される。薬物の周 知の所望の血液レベルを得るためには、第−期における供給速度は、好ましくは 、約１０から５０μｇ／ｃ■２／時間の範囲であり、さらに好ましくは、約２０ から４０μｇ／ｃ＋ｔ２７時間の範囲である。

製造二本発明のデバイスは、以下のように容易に製造される。薬物は、まず薬物 と粘着剤と溶媒との溶液を調製する工程により、貯蔵の粘着性材料に加えられる 。この混合物を次いで、リリースライナ一層上にのせ、そして溶媒を加熱によっ て除去する。この薬物貯蔵／リリースライナーコンポジットに支持シートを積層 する。次いで、所望のサイズの個々のデバイスは、この積層コンポジットから切 り出され得る。

本発明は、その好ましい特定の実施態様とともに記載されたが、前記明細書およ び後述の実施例は例示を意図するものであり、本発明の範囲を限定するものでは ないということを理解すべきである。

爽立史 ニトログリセリン０．４０重量％（１０重量％エタノール溶液から）と、タウフ ーニングメディカルシリコーンフルイド３６０（ＤｏｔＣｏｒｎｉｎｇ　Ｍｅｄ ｉｃａｌ　５ｉｌｉｃｏｎｅ　Ｆｌｕｉｄ　３６０）１００ｃｔｓ　Ｌ、９８重 量％と、ダウコーニングメディカルシリコンアドヒシブ３５５（Ｄｏｔ　Ｃｏｒ ｎｉｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　５ｉｌｉｃｏｎ　Ａｄｈｅｓｊｖｅ　３５５）１７ ．４０重量％とのフレオン（１，１，２−１−リクロロー２．２．１−　トリフ ルオロエタン）溶液を調製した。このニトログリセリン／シリコーン粘着性溶液 を厚み０、０１５インチで、フルオロカーボンでコートしたポリエステルリリー スライナー（３Ｍ％５ｃｏｔｃｈｐａｋ　１０２２）上にのせた。溶媒を５０℃ で１０分間加熱することにより除去し、ニトログリセリン２．０重量％およびシ リコーン流体１０．０％を含有する０、　００３インチ厚さの薬物貯蔵層を形成 した。この薬物貯蔵層に、０．００１３インチの中密度ポリエチレン／ポリエス テル積層フィルム梢　ロ　−ロ　い （へ）　へ　−− ロ　ロ　ロ　ロ　ロ わ　！（ｆｌ　へ　−〇 Ｃ＞■ｒＳ’ｓリマｎへ− ！ａｔ　（μｇ／ｃｍ２） 国際調査報告

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．第一の供給相においては治療上効果的な速度で、そこに含有される薬物を供 給するが、それに続く第二相においては実質的に薬物を供給しない、二相性経皮 薬物供給デバイスであって、以下の（ａ）および（ｂ）を包含する、デバイス（ ａ）実質的に該薬物が浸透しない支持層であって、かつ該デバイスの表の面を構 成する支持層；および（ｂ）使用中、該デバイスの基底面を構成し、かつ薬物を 含有する、粘着性の薬物貯蔵層であって、ここで、該貯蔵層における該薬物の拡 散係数は少なくとも約１０−８ｃｍ２／秒であり、そして該貯蔵層における該薬 物の溶解度が約１０重量％より小さい、薬物貯蔵層。
2. ２．前記第一の供給相より前には、前記デバイスは前記薬物貯蔵層に充填される 初期量の薬物を含有し、そして供給相において該初用量の９０重量％を越える量 の薬物が供給される、請求項１に記載のデバイス。
3. ３．前記貯蔵層における前記薬物の拡散係数が、少なくとも約１０−７ｃｍ２／ 秒である、請求項１に記載のデバイス。
4. ４．前記貯蔵層における前記薬物の溶解度が、約５量量％より小さい、請求項１ に記載のデバイス。
5. ５．前記デバイスの厚みが、約０．００１から０．０１０インチの範囲である、 請求項１に記載のデバイス。
6. ６．前記第一の供給相が、約１０から１４時間までである、請求項１に記載のデ バイス。
7. ７．前記続く第二相が、約１０から１４時間までである、請求項１または６に記 載のデバイス。
8. ８．前記薬物貯蔵層によって構成された基底面を覆い、そして使用前に該基底面 をさらすために前記デバイスから除去されるように適応したリリースライナー層 をさらに含む、請求項１に記載のデバイス。
9. ９．前記薬物貯蔵層が、シリコーン粘着剤を含有する、請求項１に記載のデバイ ス。
10. １０．前記薬物貯蔵層が、皮膚浸透促進剤をさらに含有する、請求項１に記載の デバイス。
11. １１．前記皮膚浸透促進剤が、プロピレングリコールモノラウレート、またはプ ロピレングリコールモノラウレートとプロピレングリコールジラウレートとの組 み合わせを含有する、請求項１０に記載のデバイス。
12. １２．前記薬物がニトログリセリンである、請求項１に記載のデバイス。
13. １３．前記治療上効果的な速度が、約１０から５０μｇ／ｃｍ２／時間の範囲で ある、請求項１７に記載のデバイス。