JPH0451558B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なβ−ラクタム抗生物質、更に詳
しくは１位にホスフインまたはホスホン置換基お
よび３位にアシルアミノ置換基を有し抗菌活性を
示す、２−オキソ−１−（置換ホスホラス）アゼ
チジン類、およびかかる化合物の抗菌剤としての
用途に関する。 β−ラクタム核は、その核の窒素原子に結合す
る、式： の置換基によつて生物学的に活性化されうること
が見出された。 １位に置換基： および３位にアシルアミノ置換基（およびその
塩類）を有するβ−ラクタム類は、一連のグラム
陰性菌およびグラム陽性菌に対して活性を示す。 本発明の新規なβ−ラクタム抗生物質の具体例
としては、式： で包囲されるものおよびそれらの塩類が挙げられ
る。 上述の１位に置換基： および３位にアシルアミノ置換基を有するβ−
ラクタム類に加えて、本発明はまた、１位に置換
基： および３位にアミノ置換基を有するβ−ラクタ
ム類も包含する。 この種の具体的化合物は、式 を有する。これらの化合物は、対応する３−アシ
ルアミノ化合物の製造に有用な中間体である。 上記［］および［］において、並びに本発
明は明細書を通じて使用される各種記号の定義
は、以下の通りである。 R₁はベンジルオキシカルボニル、４−アミノ
フエニルアセチル、または式： または （ここで、X₁はＨまたはＣ、A₁は−CH₃、−
CH₂COOH、−Ｃ（CH₃）₂−COOHまたは−Ｃ
（CH₃）₂−COO・ベンズヒドリルである）の基； R₂は水素； R₃は水素または低級アルキル； R₄は水素； R₅は水素または低級アルキル；および R₆は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低
級アルキル、フエニル、フエノキシ、ピペリジニ
ル、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキル
アミノ、−OCH₂−OCO−ｔ−ブチル、またはカ
ルボキシメトキシである。 本発明の化合物類は各種の無機塩基および有機
塩基で塩基性塩類を形成し、これらも本発明の技
術的範囲に属する。かかる塩類としては、アンモ
ニウム塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩、有機塩基（例えばジシクロヘキシルアミン、
ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒド
ラバミンなど）による塩類が包含される。医薬的
に許容しうる塩類が好ましがが、例えば目的生成
物を単離または精製するのに、他の塩類も有用で
ある。 本発明化合物の幾つかは、含水溶液より結晶化
もしくは再結晶されてよい。この場合、水和水が
形成するだろう。本発明は、化学量論水和物並び
に可変量の水を含有する化合物を企図するもので
あり、これらは凍結乾燥などの方法で製造されう
る。 一位に置換基：

【式】および３位にアミノ またはアシルアミノ置換基を有するβ−ラクタム
類は、少なくとも１つのキラル中心（chiral
center）、即ちアミノまたはアシルアミノ置換基
が結合する炭素原子（β−ラクタム核の３位の）
を含有する。 本発明は上述のβ−ラクタム類に関係し、ここ
でβ−ラクタム核の３位のキラル中心における立
体化学は、天然産出ペニシリン類（例えばペニシ
リンＧ）の６位の炭素原子における立体配置や天
然産出セフアマイシン類（例えばセフアマイシン
Ｃ）の７位の炭素原子における立体配置と同じで
ある。 好ましい式［］および［］のβ−ラクタム
類に関し、３位のキラル中心における立体化学を
明らかにするためその構造式を引用する。また、
上記β−ラクタム類を含有するラセミ混合物も本
発明の技術的範囲に包含される。 β−ラクタム核の１位に置換基：

【式】 およびβ−ラクタム核の３位にアシルアミノ置
換基を有するβ−ラクタム類およびそれらの塩類
は、一連のグラム陰性菌およびグラム陽性菌に対
して活性を有する。 本発明の化合物類は、家畜（例えば犬、ネコ、
牛、馬など）や人間などの哺乳動物種における細
菌感染（尿路感染および呼吸感染を含む）に対抗
する薬剤として使用ることができる。 哺乳動物種の細菌感染に対抗するため、それを
必要とする哺乳動物に本発明化合物を約1.4mg／
Kg／日〜35mg／Kg／日、好ましくは約14mg／Kg／
日〜100mg／Kg／日の量で投与することができる。
また本発明の新規β−ラクタム類を使用するた
め、ペニシリン類やセフアロスポリン類を感染部
位に付与するのに従来より使用されている投与型
式の全てを考慮することができる。かかる投与方
法としては、経口投与、静脈内投与、筋肉内投
与、および坐剤投与が包含される。 本発明のβ−ラクタム抗生物質は、式： を有する対応アゼチジノンから製造することがで
きる。式［］の化合物のアシル基（R₁）が反
応性多官能価（ヒドロキシル基、アミノ基または
カルボキシル基など）を含有する場合、先ずこれ
らの官能基を保護し、次いで以下に記載の合成手
順を開始し、最後に得られる生成物を脱保護する
ことが必要であろう。 式［］のアゼチジノンのホスホリル化は、先
ず強塩基との反応によつてアゼチジノン［］を
式： ［式中、Ｍはカチオンである］ を有する塩に変換し、次いで該塩を式： ［式中、Actは活性化基（例えばハロゲン原
子）、Rbは低級アルキルおよびRaは低級アルコ
キシ、低級アルキル、フエニル、フエノキシ、ピ
ペリジニルまたはフルオロ置換低級アルコキシで
ある］を有する活性化亜燐酸誘導体と反応させ
て、式： を有する化合物を収得することにより、遂行する
ことができる。 これに代えて、式［］のアゼチジノンのホス
ホリル化は、先ず式［］のアゼチジノンをシル
化して式： ［式中、Ｘ，ＹおよびＺはアルキル、フエニル
または置換フエニル、好ましくはＸ，ＹおよびＺ
はそれぞれメチルである］ を有する化合物を収得することにより、遂行する
ことができる。上記反応に有用なシリル化剤とし
ては、トリメチルシリルクロリドトリエチルアミ
ンおよびビス−（トリメチルシリル）トリフルオ
ロアセタミドが挙げられる。式［］のシリル化
アゼチジノンと、式［］の活性化亜燐酸残基の
反応によつて、式［］の対応化合物を収得す
る。 更にまた、式［］のアゼチジノンのホスホリ
ル化の他の方法は、先ず式［］のアゼチジノン
をハロゲン化して式： ［式中、Ｘはハロゲンである］ の化合物を収得することから成る。式［］の化
合物と、式： ［式中、Rcは低級アルキル、フエニル、低級
アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシまたは
フエノキシおよびRdは低級アルキルである］ を有する三価亜燐酸誘導体のミカエリス
（Michaelis）−アルブソブ（Arbusov）反応によ
つて、式： を有する対応化合物を収得する。 更にまた、式［］のアゼチジノンのホスホリ
ル化の他の方法は、先ずアゼチジノンを式［］
の塩に変換し、次いで該塩を式： ［式中、活性基“Act”は塩素が最も好まし
い］ を有する亜燐酸誘導体と反応させて、式： を有する化合物を収得することから成る。式［
］の化合物は有用な中間体であつて、例えば本
発明の不可欠部分を形成する。 式［］の中間体と、アンモニアまたは式： HNY₁Y₂［］（ここで、Y₁は水素または低
級アルキル、およびY₂は低級アルキル、または
Y₁とY₂はそれらが結合する窒素原子と合してピ
ペリジニルを形成する。）のアミンとの反応は、
活性基（“Act”）を置換し、式： を有する、式［］の対応化合物を収得する。 式［］の中間体と、式：Rb−ZH［XV］
（ここで、Ｚは酸素である。）のアルカノールと
の、または水との反応は、活性基（“Act”）を置
換し、式： を有する対応化合物を収得する。 またモノ酸性亜燐酸誘導体は、式： ［式中、Rb′はメチル、エチルまたはｎ−プロ
ピルである］ を有する対応モノまたはジアルキルエステルから
得ることができる。式［］の化合物をチオ尿
素と共にアセトニトリル中で加熱して、式［
］の化合物のチウロニウム塩を収得し、これを
カチオン性イオン交換樹脂の処理に付し、式［
］の化合物の異なる塩を収得する。これに代え
て、式［］の化合物とテトラアルキルアンモ
ニウムハライドとの反応によつて、式［］の
化合物のテトラアルキルアンモニウム塩を収得
し、これをカチオン性イオン交換樹脂の処理に付
し式［］の化合物の異なる塩を収得する。 また上記に代えて、モノ酸性亜燐酸誘導体は、
対応する式［］のモノまたはジアルキルエス
テルから、これを酸掃去剤および乾燥剤（例えば
ビス−トリメチルシリルアセトアミド）で処理し
た後、トリメチルシリルブロミドで処理して式： を有する中間体シリルエステルを収得することに
より得ることができる。 式［］の中間体は、水またはアルコールの
存在下有機または無機塩基で処理することによ
り、対応する式［］の化合物の塩に容易に変
換される。 式［］の化合物のテトラアルキルアンモニ
ウム塩を、低級アルキルハライドで処理して、
式： ［式中、Reは低級アルキルである］ を有するエステルを得ることができる。Raがメ
トキシまたはエトキシである場合、この方法はト
ランスエステル化をもたらし、式： を有する化合物のテトラアルキルアンモニウム塩
が収得される。 式［XI］の化合物は、式［XI］の化合物の
テトラアルキルアンモニウム塩をメチルまたはエ
チルスルフエートで処理することにより、Raが
メトキシまたはエトキシである対応する式［
］の化合物に変換することができる。これに代
えて、式［XI］の化合物のテトラアルキルア
ンモニウム塩を、イオン交換樹脂にて対応する酸
に変換し、次いでジアゾメタンまたはジアゾエタ
ンで処理して、Raがメトキシまたはエトキシで
ある式［］の所望化合物を収得することがで
きる。 ジ酸性亜燐酸誘導体を得る方法は、式： を有するジアルキルエステル（これはRcがアル
コキシである式［］の化合物に相当）を用いる
ことから成る。式［XII］のジアルキルエステル
を酸掃去剤および乾燥剤（例えばビス−トリメチ
ルシリルアセトアミド）で処理した後、少なくと
も二価のトリメチルシリルブロミドで処理するこ
とにより、式： を有する中間体が収得される。 式［XI］の中間体は、水またはアルコール
の存在下有機または無機塩基で処理して、式： を有する対応化合物の塩に容易に変換される。 R₁が容易に開裂しうるアシル基である式［］
の生成物は、式［］の他の化合物を製造するの
に使用することができる。例えば、R₁がベンジ
ルオキシカルボニルである式［］の化合物を接
触的にハロゲン化すれば、式： を有する中間体が得られる。 周知のアシル化技法を用いて、式［］の中間
体を式［］の対応生成物で変換することができ
る。かかる技法の具体例としては、式［］の化
合物と、カルボン酸（R₁−OH）もしくは対応カ
ルボン酸ハライドもしくは無水カルボン酸もしく
は混合無水物との反応が包含される。カルボン酸
との反応は、カルボジイミド（例えばジシクロヘ
キシルカルボジイミド）および現場で活性エステ
ルを形成しうる物質（例えばＮ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール）の存在下で最も容易に進行す
る。この場合、アシル基（R₁）またはR₃もしく
はR₆基が反応性官能価（例えばアミノ基または
カルボキシル基）を含有する時、先ずこれらの官
能基を保護し、次いでアシル化反応を実施し、最
後に得られる生成物を脱保護することが必要であ
る。 式［］の出発アゼチジノン類は、多数の手順
のいずれか１つを用いて入手することができる。 式［］の化合物は、先ず式： を有するオレフインを、式： Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−SO₂
−ハロゲン ［］ を有するハロスホニルイソシアネート（好ましく
はクロロスルホニルイソシアネート）と反応させ
て、式： を有するアゼチジノンを収得することにより、得
ることができる。 式［］のアゼチジノンの還元加水分解に
よつて、式： を有するＮ−非置換β−ラクタムが収得される。 上記反応連鎖をより詳しく説明するため、技術
文献を引用することができる（例えば「Chem.
Soc.Rev.，５」（181頁、1976年）、および「J.
Org.Chem.，35」（2043頁、1970年）参照）。 式［］のアゼチジノンをアリールスルホ
ニルアジド（例えばトルエンスルホニルアジド）
と反応させて、式： を有するアゼチジノンを得ることにより、上記化
合物［］の３位にアジド基を導入すること
ができる。かかる反応は、先ずアゼチジノンの窒
素をシリル残基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシ
リルまたはｔ−ブチルジフエニルシリル）で保護
し、次いで有機強塩基（例えばリチウム・ジイソ
プロピルアミン）を用い低温で核の３位にアニオ
ンを発生せしめ、次に該アニオンをトルエンスル
ホニルアジドで処理することにより、最良に進行
する。得られる中間体をトリメチルシリルクロリ
ドで急冷し、続いてＮ−保護基の酸加水分解また
はフルオリド加溶媒分解により、式［］の
化合物を収得する。 式［］の３−アジド−２−アゼチジノン
の還元により、式： を有する対応化合物を収得する。上記還元は、接
触水素添加（例えばパラジウム／活性炭または酸
化プラチナ）により、または還元剤（例えば亜鉛
またはトリフエニルホスフイン）を用いて遂行す
ることができる。 当該分野で認められる上述の手順を用いて３−
アミノ−２−アゼチジノンをアシル化することに
より、R₂が水素である式［］の対応する出発
物質（即ち、式： を有する化合物）が収得される。 R₂がメトキシである式［］の出発アゼチジ
ン類は、R₁NHがカルバメート（例えばR₁がベ
ンジルオキシカルボニル）である式［XI］の
対応する非メトキシ化化合物から得ることができ
る。かかる化合物のアミド窒素のハロゲン化（好
ましくはクロル化）により、式： を有する化合物を収得する。 アミドのＮ−クロル化の試薬および手順は、当
該分野で公知である。試薬の具体例は、次亜塩素
酸ｔ−ブチル、次亜塩素酸ナトリウム、およびク
ロリンである。反応は塩基（例えば硼酸ナトリウ
ム・10水和物）の存在下、有機溶媒（例えばメタ
ノールなどの低級アルカノール）または二相溶媒
系（例えば水／塩化メチレン）中で行うことがで
きる。また反応は、低温で行うことが好ましい。 式［XII］の化合物をメトキシ化剤（例えば
アルカリ金属メトキシド）と反応させた後、還元
剤（例えばトリメチルホスフアイト）と反応させ
ることにより、式： を有する化合物が、R₃とR₄が同じである場合そ
の鏡像体と共に収得される。R₃とR₄が同じでな
い場合、２つの光学活性ジアステレオマーが形成
する。 式［XI］の化合物を接触水素添加した
後、当該分野公認の手順を用いてアシル化するこ
とにより、R₂がメトキシである式［］の対応
する出発物質（即ち、式： を有する化合物）を収得する。 R₃とR₄がそれぞれ水素である式［］の出発
物質の他の製造合成は、出発物質として式： を有する６−アシルアミノペニシラン酸またはそ
の塩を利用する。技術文献に記載の適合手順によ
れば、式［］の対応する６−アシルアミノペ
ニシラン酸から、３−アシルアミノ−２−アゼチ
ジノンを得ることができる（例えば、「Chem.
Soc.Special Publication No.28」（288頁、1977
年）、「The Chemistry of Penicillins」（プリン
ストン・ユニバーシテイ・プレス、257頁）、およ
び「Synthesis」（494頁、1977年）参照）。 文献に記載の如く、６−アシルアミノペニシラ
ン酸またはその塩を、ラネ−ニツケルの還元によ
り脱硫して、式： を有する化合物を収得することができる。反応
は、還流条件下水中で行うことができる。 式［］の化合物のカルボキシル基をア
セテート基と置換した後、加水分解することによ
り、式： を有する対応３−アシルアミノ−２−アゼチジノ
ンを収得する。式［］の化合物を、有機
溶媒（例えばアセトニトリル）中酢酸第二銅およ
び四酢酸鉛で処理して、カルボキシル基をアセテ
ート基に置換する。得られる化合物の加水分解
は、硼化水素酸ナトリウムの存在下炭酸カリウム
を用いて遂行することができる。 R₃およびR₄がそれぞれ水素である式［］の
出発化合物の製造の上記合成経路の変法は、先ず
６−アミノペニシラン酸を脱流し、得られる化合
物をアシル化して式［］の化合物を収得
し、および上述の手順で式［］の３−ア
シルアミノ−２−アゼチジノンを得ることから成
る。 またこれに代えて、上記手順は、式［
］の６−アシルアミノペニシラン酸の代わりに
７−アシルアミノセフアロスポラン酸を用いて実
施することができる。 R₂が水素で、R₃とR₄の少なくとも一方が水素
である式［］のアゼチジノン類は、式： ［式中、R₃とR₄の少なくとも一方は水素であ
る］ を有するアミノ酸類からも製造することができ
る。アミノ基を先ず保護（保護基“Ａ”、例えば
ｔ−ブトキシカルボニルを用いて）する。次に、
保護されたアミノ酸のカルボキシル基をカルボジ
イミドの存在下、式：Ｙ−Ｏ−NH₂［Ｌ］
（ここで、Ｙはアルキルまたはベンジルである。）
のアミンと反応させて、式： ［式中、R₃とR₄の少なくとも一方は水素であ
る］ を有する化合物を収得する。式［Ｌ］の化合物
のヒドロキシル基を、通常の試薬、例えばメタン
スルホニルクロリド（メタンスルホニルを以下
“Ms”と称す）で脱離可能基に変換する。 十分に保護された式： ［式中、R₃とR₄の少なくとも一方は水素であ
る］ を有する化合物を、塩基（例えば炭酸カリウム）
で処理して閉環する。反応は還流条件下、アセト
ンなどの有機溶媒中で実施することが好ましく、
このようにして式： ［式中、R₃とR₄の少なくとも一方は水素であ
る］ を有する化合物が収得される。 これに代えて、式［Ｌ］の化合物の閉環は、
最初のヒドロキシル基の脱離可能基への変換を行
わずに遂行することができう。即ち、式［Ｌ］
の化合物をトリフエニルホスフインおよびジエチ
ルアゾジカルボキシレートで処理することによ
り、R₃とR₄の少なくとも一方が水素である式
［Ｌ］の化合物が収得される。式［Ｌ］
の化合物の閉環に関する上述の両方法によつて、
R₃およびR₄置換基を支持する（bearing）炭素原
子における立体化学の転化が起こる。 式［Ｌ］のアゼチジノンの１位からの保
護基の除去は、Ｙがアルキルの場合ナトリウム還
元を経由して遂行することができ、このようにし
て式： ［式中、R₃とR₄の少なくとも一方は水素であ
る］ を有する中間体が収得される。Ｙがベンジルの場
合、接触水素添加（例えばパラジウム／活性炭）
により最初に対応するＮ−ヒドロキシ化合物が収
得される。これを三塩化チタンで処理すると、
R₃とR₄の少なくとも一方が水素である式［Ｌ
］の中間体が収得される。 式［Ｌ］の化合物を脱保護した後、当
該分野で認められる手順を用いてアシル化するこ
とにより、式［］の対応出発物質が収得され
る。 R₂およびR₄がそれぞれ水素である式［］の
３−アシルアミノ−２−アゼチジノンは、先ず
式： または を有する第１アミンを、式： のアルデヒド（またはヘミアセタール）と反応さ
せ、対応するシツフ塩基を収得することにより、
製造することができる。上記シツフ塩基の活性化
形状のα−アジド酢酸によるシクロ付加反応 （cycloaddition）［２＋２］により、式： ［式中、Ｑは

【式】または

【式】である］ を有する３−アジド−２−アゼチジノンが収得さ
れる。１−置換基の酸化除去により、式： を有する対応化合物が収得され、これを還元およ
び上記の如くアシル化して、所望の出発物質を収
得することができる。 R₄が水素である式［］の化合物は、式［
Ｌ］の３−アジド−２−アゼチジノンの製造
に関し上述したものと類似の手順を用いて、得る
ことができる。活性化形状のα−アジド酢酸の代
わりに活性化形状のα−フタルイミド酢酸を用い
ると、式： を有する化合物が収得される。式［Ｌ
］の化合物をメチルヒドラジンなどの試薬と反
応（フタロイル基を開裂するため）させた後、３
−窒素置換基に保護基を導入し、１−保護基を酸
化除去すると、R₄が水素である式［Ｌ］
の化合物が収得されるだろう。式［Ｌ］
の化合物を脱保護した後、アシル化して式［］
の対応出発物質を収得する。 次に示す実施例は、本発明の特別な実施態様で
ある。 実施例 １： （Ｓ）−［１−（ジメトキシホスフイニル）−２−
オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸フエ
ニルメチルエステル 方法 ： （Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２−アゼチジノン（100mg）を乾燥テトラヒド
ロフラン（２ml）に溶解し、−78℃に急速に冷却
し、Sec−ブチルリチウム（シクロヘキサン中
1.4Nの324μ）を加えた。数分間攪拌後、ジメ
チルホスホロクロリデート（80μ、0.555ミリモ
ル）を加え、混合物を−78℃で0.5時間攪拌した。
反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水洗し、
乾燥（硫酸ナトリウム）し、セライト（Celite）
で濾過し、真空中で溶剤を除去した。残留油分を
酢酸エチルで展開した２つのシリカゲル板上でク
ロマトグラフイーにかけて、酢酸エチルから結晶
した油状生成物（95mg）を得た。生成物35mg〓
で、融点71.5〜73℃であつた。 元素分析（C₁₃H₁₇N₂O₆Ｐとして）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値：47.56 5.22 8.54 9.44 実測値：47.84 5.41 8.65 9.44 〓 エテールから第２の収物が得られた（30mg、
融点70〜72℃） 方法 ： （Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２−アゼチジノン（100mg，0.454ミリモル）の
四塩化炭素（２ml）中の懸濁液をビス−トリメチ
ルシリルトリフルオロアセトアミド（241μ，
0.908mモル）で５時間還流して固型分を溶解さ
せた。ジメチルホスホロクロリデート（200μ）
を加え、一夜還流した後、混合液を室温で３日間
攪拌した。溶媒を真空中で除去して粗油を得た。
これを調整用薄層シリカゲルプレートによるクロ
マトグラフイーにかけた後、目的生成物（61mg）
を得た。 方法 ： −78℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン（２
ml）中の（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−アゼチジノン（112mg）の溶液に、
乾燥テトラヒドロフラン（３ml）中に溶かしたｔ
−ブトキシドカリウム（61mg）の溶液を加えた。
混合液を不活性雰囲気下で５分間攪拌し、ジメチ
ルホスホロクロリデート（80μ）を加えて、−
78℃で35分間攪拌を続けた。反応液をジクロロメ
タンで希釈し、希塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
乾燥（硫酸ナトリウム）した後、真空中で溶剤を
除去し、調整用薄層シリカゲルプレートでの粗油
のクロマトグラフイーにかけて目的生成物（49
mg）を得た。 方法 ： （Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２−アゼチジノン（440mg）のジクロロメタン
（15ml）溶液を硼砂（1.53ｇ）の水（10ml）溶液
と混合して氷浴中で０〜５℃に冷却した。急激に
攪拌しつつ、次亜塩素酸ナトリウムの5.07％溶液
（3.2ml）を加えた。１時間後、次亜塩素酸の別の
部分（1.6ml）を加えて、攪拌を１時間０〜５℃
で継続した。有機層を分離し、水溶液をジクロロ
メタンで抽出した。合わせた油出物を乾燥（硫酸
ナトリウム）し、溶媒を真空中で除去して、（Ｓ）
−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ク
ロロアゼチジン−２−オンを油状物として得た。 油状物と乾燥４Å分子篩の乾燥テトラヒドロフ
ラン（10ml）中の攪拌下混合物を０〜５℃に冷却
し、15分後にトリメチルホスフアイト（0.2ml）
を加えた。30分後、トリメチルホスフアイトの別
の部分（0.2ml）を加えて攪拌を０〜５℃で45分
間継続した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗
し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶剤を真空中で
除去して油状物を得た。シリカゲル（50ｇ）での
フラツシユクロマトグラフイーにより、酢酸エチ
ルで溶出して目的生成物（255mg）を油状物とし
て得た。酢酸エチル−エーテルから結晶して目的
生成物を粉末（154mg）として得た。 実施例 ２： ［（Ｓ）−２−オキソ−３−［［（フエニルメトキ
シ）カルボニル］アミノ］−１−アゼチジニル］
ホスホン酸ジカリウム塩 （Ｓ）−［１−（ジメトキシホスフイニル）−２−
オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸フエニ
ルメチルエステル（63mg，実施例１参照）を乾燥
ジクロロメタン（１ml）に溶解し、トリメチルシ
リルブロマイド（56μ）を加えた。混合液を室
温で2.5時間攪拌した後、エーテルを加え、次に
水（10μ）を加えて生成物を溶液から油状物と
して分離させた。溶媒を真空中で除去し、1.84N
水酸化カリウム溶液（104μ）を加えることに
より残渣を水に溶解した。水を真空中で除去し、
残渣をアセトン／エーテルで固化し、エーテルで
２回粉砕して収集した（64mg）。生成物を水／ア
セトニトリル勾配溶出法を用いてHP20AGでク
ロマトグラフイーにかけた。（HP20AGはマクロ
細孔性のスチレン／ジビニルベンゼン共重合体で
三菱化成のものである）。ジカリウム塩を溶出し、
溶出物を真空中で除去した後、油状物（16mg）を
得た。アセトニトリル／エーテルで固化した油状
物をエーテルで２回粉砕し、収集して粉末を得
た。 元素分析（C₁₁H₁₁N₂O₆PK₂・H₂Ｏとして）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値：33.50 3.58 7.10 7.85 実測値：33.73 3.41 7.23 8.03 33.87 3.33 7.18 実施例 ３ ［（Ｓ）−２−オキソ−３−［（フエニルアセチ
ル）アミノ］−１−アゼチジニル］−ホスホン酸
ジメチルエステル ３−［（フエニルアセチル）アミノ］−２−アゼ
チジノン（250mg）を乾燥ジメチルホルムミド
（２ml）と無水テトラヒドロフラン（５ml）の混
合液に溶解した。混合液を−78℃に冷却し、sec
−ブチルリチウム（シクロヘキサン中1.4N，0.83
ml）を加え、攪拌を８分間継続し、ジメチルホス
ホロクロリデート（187μ）を加え、混合液を
45分間−78℃で攪拌した。飽和塩化ナトリウム水
溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した後、混
合抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、
溶媒を真空中で除去して油状物を得た。酢酸エチ
ルで展開したプレートの薄層クロマトグラフイー
により生成物を油状物として得、これをエーテル
から結晶させた。固型物を酢酸エチル／エーテ
ル／ペンタンから再結晶させ、エーテルで粉砕
し、真空中で乾燥して標記の化合物283mgを粉末
として得た。融点77.5°〜81.5℃ 元素分析（C₁₃H₁₇N₂O₅Ｐ（312.27）として）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値：50.00 5.49 8.97 9.92 実測値：50.12 5.15 9.02 9.8 実施例 ４ （Ｓ）−［２−オキソ−３−［［（フエニルメトキ
シ）カルボニル］アミノ］−１−アゼチジニル］
ホスホン酸メチルエステルカリウム塩 （Ｓ）−［１−（ジメトキシホスフイニル）−２−
オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸フエニ
ルメチルエステル（100mg；実施例１参照）をア
セトニトリル２mlに溶解し、チオ尿素（23mg）を
加え、混合物を窒素雰囲気下で20時間還流した。
次いで溶媒を真空中で除去し、残渣を無水エーテ
ルで数回粉砕することにより吸湿性の粉に加工し
て、（Ｓ）−［２−オキソ−３−（フエニルメトキ
シ）カルボニル）アミノ−１−アゼチジニル］ホ
スホン酸メチルエステルチクロニウム塩を得た。 塩を水を溶解し、溶液を陽イオン交換樹脂
（AGMP−50、K⁺型）に通し、次いで真空中で
溶出液から水を除去すると、標記のカリウム塩を
油状物として得、これにアセトン／エーテルを加
えると固化した。無水エーテルで２回粉砕した
後、生成物（66mg）を潮解性の粉末として得た。
融点63〜67℃。 元素分析（C₁₂H₁₄N₂O₆PK（352.33）として）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値：40.90 4.00 7.95 8.79 実測値：40.69 4.12 8.00 8.6 実施例 ５ （Ｓ）−［２−オキソ−３−［（フエニルアセチ
ル）アミノ］−１−アゼチジニル］−ホスホン酸
メチルエステルカリウム塩 （Ｓ）−［１−（ジメトキシホスフイニル）−２−
オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸フエニ
ルメチルエステルの代りに（Ｓ）−［２−オキソ−
３−［（フエニルアセチル）アミノ］−１−アゼチ
ジニル］ホスホン酸ジメチルエステル（実施例３
参照）を用いる他は実施例４の方法に従つて、標
記の化合物を固体として得た。融点242〜244℃。 元素分析（C₁₂H₁₄N₂O₅PK・0.5H₂Ｏとして）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値：41.73 4.38 8.11 8.97 実測値：41.62 4.20 8.18 8.49 実施例 ６ ［3S（Ｚ）］−［３−［［（２−アミノ−４−チアゾ
リル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−
２−オキソ−１−アゼチジニル］ホスホン酸メ
チルエステルカリウム塩 予備水素添加した10％パラジウム／炭素（３：
７のジメチルホルムアミド：アセトニトリルの４
ml中247.3mg）に対して、ジメチルホルムアミ
ド：アセトニトリル（３：７）10ml中に溶解した
（Ｓ）−［２−オキソ−３−［［（フエニルメトキシ）
カルボニル］アミノ］−１−アゼチジニル］ホス
ホン酸メチルエステルカリウム塩（494.5mg；実
施例４参照）溶液を加えた。混合物を２時間水素
添加した。触媒をセライトに通して濾過すること
により除去した。濾液を加熱せずに真空中で濃縮
してアセトニトリルを除去し、次いで乾燥ジクロ
ロメタン10mlで希釈した。この溶液を窒素雰囲気
下ジメチルホルムアミド（乾）３ml中、（Ｚ）−２
−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾー
ル酢酸（282.14mg）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール１水和物（189.1mg）及びＮ，Ｎ−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、99％（289.6mg，
１当量）の冷（０℃）溶液に加えた。混合物を０
℃で１時間攪拌した。ジクロロヘキシル尿素を濾
過した。濾液から溶媒を真空中40℃で除去した。
残渣を酢酸エチルで粉砕して粗生成物570mgを得、
これをHP20AG100mlで水を溶離剤として用いた
カラムクロマトグラフイーにかけて生成物103mg
を得た。 実施例 ７ ［3S（Ｚ）］−［３−［［（２−アミノ−４−チアゾ
リル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−
２−オキソ−１−アゼチジニル］ホスホン酸メ
チルエステル ［3S（Ｚ）］−［３−［［（２−アミノ−４−チアゾ
リル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−２
−オキソ−１−アゼチジニル］ホスホン酸メチル
エステルカリウム塩（103mg；実施例６参照）を
蒸溜水10mlに溶解し、0.3N塩酸でPH2.4に酸性化
した。混合液を真空中で濃縮して粗収物を得、こ
れをアセトンに溶解し、水から沈澱させた。固型
生成物を濾過により収集し、一夜五酸化リンで真
空中で乾燥して生成物41mgを得た。融点117〜123
℃。 元素分析（C₁₀H₁₄N₅PSとして）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値：33.06 3.88 19.28 8.83 実測値：16.62 2.16 9.05 4.48 灰分42.9 （カリウム及び塩素については炎上試験は正で
あつた） 実施例 ８ ［3S（Ｚ）］−［３−［［（２−アミノ−４−チアゾ
リル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−
２−オキソ−１−アゼチジニル］ホスホン酸メ
チルエステル 無水エタノール30mlに溶解した（Ｓ）−［１−
（ジメトキシホスフイニル）−２−オキソ−３−ア
ゼチジニル］カルバミン酸フエニルメチルエステ
ル（500mg；実施例１参照）を、無水エタノール
30mlに溶解した予備水素添加した10％パラジウ
ム／炭素（250mg）に加えた。混合物を35分間水
素添加した。触媒をセライトに通す濾過によつて
除去した。濾液を加熱しないで真空中で蒸発させ
て乾燥した。残渣を乾燥ジクロロメタン7.5mlに
溶解し、（Ｚ）−２−アミノ−α−（メトキシイミ
ノ）−４−チアゾール酢酸（306.5mg）とＮ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（205.8mg）の乾燥ジ
メチルホルムアミド7.5ml中の冷（０℃）溶液に
加えた。この混合液にＮ，Ｎ−ジクロヘキシルカ
ルボジイミド99％（295.5mg）を窒素雰囲気下０
℃で加えた。混合液を窒素下一夜０〜５℃で攪拌
した。ジシクロヘキシル尿素を濾過した。濾液を
絞つて真空中乾燥した。残渣を酢酸エチル45ml中
に入れて室温で１時間攪拌した。沈澱物を濾過し
て収集した。乾燥した後、粗生成物259mgが得ら
れた。濾液を0.3N塩酸15mlの３つの部分で洗浄
し、重炭酸ナトリウム溶液でPH＝6.0に調節し、
酢酸エチルの３つの20ml部分で抽出した。合体し
た酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、蒸発させて追加の生成物70mgを得た。メ
タノール／酢酸エチルから結晶した後、分析的に
純粋な生成物108mgを得た。融点191〜193℃。 元素分析（C₁₁H₁₆N₅O₆SPとして）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｐ 計算値：35.01 4.27 18.56 8.50 8.4 実測値：34.94 4.31 18.30 8.24 8.0 実施例 ９ （Ｓ）−［１−（メトキシメチルホスフイニル）−
２−オキソ−３−アセチジニル］カルバミン酸
フエニルメチルエステル ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ア
ゼチジノン（5.0ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン
（ナトリウムで新たに蒸留したもの）100ml中の冷
溶液（−78℃）に、1.4Msec−ブチルリチウムの
シクロヘキサン（19.4ml）中の溶液を加えた。数
分後に、混合液をメチル・メチルホスホロクロリ
デート（2.7ml）で処理した。混合液を窒素雰囲
気下−78℃で20分間攪拌した。得られた溶液を
500mlの酢酸エチルと250mlの飽和塩化ナトリウム
の混合液に注入した。有機層を分離した。水層を
２つの酢酸エチルの250ml部分で抽出した。合体
した酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し
て濾過し、乾燥剤を除去した。濾液を蒸発させて
乾燥し、生成物7.75ｇを得た。シリカゲルカラム
（750ｇ；メタノール10％、20％、及び30％を含む
酢酸エチル600ml量で順次溶出した50ml画分）で
のフラツシユクロマトグラフイーの後、目的生成
物（3.55ｇ）が画分24−39で得られた。 実施例 10 （Ｓ）−［１−（ヒドロキシメチルホスフイニル）
−２−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン
酸フエニルメチルエステルカリウム塩 （Ｓ）−［１−（メトキシメチルホスフイニル）−
２−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸フ
エニルメチルエステル（3.0ｇ；実施例９参照）
とチオ尿素（3.68ｇ）の乾燥アセトニトリル（48
ml）中の混合物を還流下18時間加熱した。生成し
た混合物を蒸発乾固して粗生成物6.68ｇを得た。
イオン交換樹脂（K⁺型）200mlのカラム（水中30
％アセトンで溶出する）で精製した後、目的生成
物2.62ｇを画分３及び４から得られた（各画分50
ml）。 生成物200mgをメタノール／アセトニトリルか
ら再結晶すると分析的に純粋な物質135mg（融点
164〜166℃）を得た。 元素分析（C₁₂H₁₄N₂O₅PK・H₂Ｏとして）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値：40.67 4.55 7.90 8.74 実測値：40.76 4.47 8.00 8.40 実施例 11 （Ｓ）−［３−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−２−オ
キソ−１−アゼチジニル］メチルホスフイン酸
メチルエステル （Ｓ）−［１−（メトキシメチルホスフイニル）−
２−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸フ
エニルメチルエステル（339.1mg；実施例９参照）
を１：１のアセトニトリル：無水エタノール17ml
に溶解し、予備水素添加した10％パラジウム／炭
素触媒（169.6mg）の無水エタノール8.5ml溶液に
加えた。混合液を１時間水素添加した。得られた
混合液をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮乾
固した。残渣をジクロロメタン8.5mlに溶解し、
氷浴中で冷却し、これを（Ｚ）−２−アミノ−α
−（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸
（210.6mg）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（141.5mg）の乾燥ジメチルホルムアミド8.5ml中
の冷（０℃）混合液に加えた。この混合液にＮ，
Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（216.4mg
とを加えて、溶液を０〜５℃で一夜攪拌した。沈
澱したジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を真
空中で蒸発乾固した。残渣をエタノール50mlに入
れ、室温で0.5時間攪拌し、濾過して粗生成物
254.8mgを得、これをアセトニトリルで粉砕して
生成物58.2mgを得た。融点200〜202℃（分解）。 元素分析（C₁₁H₁₆N₅O₅SPとして）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｐ 計算値：36.55 4.46 19.38 8.87 8.57 実測値：38.58 4.97 18.65 11.43 6.7 実施例 12 （Ｓ）−［２−オキソ−３−［（フエニルアセチ
ル）アミノ］−１−アゼチジニル］メチルホス
フイン酸カリウム塩 （Ｓ）−［１−（ヒドロキシメチルホスフイニル）
−２−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸
フエニルメチルエステルカリウム塩（500mg；実
施例10参照）を水10mlに溶解して予備水素添加し
た10％パラジルム／炭素触媒（250mg）の水10ml
を用いるものに加えた。この混合物を１時間水素
添加した。生成した混合物をセライトに通して濾
過した。濾液をアセトン20mlで希釈し、０℃に冷
却し、重炭酸カリウム（150mg）を加え、（溶液の
PHは7.9）、次いでフエニルアセチルクロリド
（250μ）のアセトン１ml中溶液を加えた。混合
液を10％重炭酸カリウムで２時間PH6.7に保ち、
その後濾過した。濾液を濃縮して粗生成物934.3
mgを得、これをHP20AG樹脂200mlの中圧クロマ
トグラフイーで精製した。生成物を５％アセトニ
トリル水溶液で溶出して潮解性の粉末49.3mgを得
た。エーテル／アセトニトリルで粉砕し凍結乾燥
した後、生成物42mgが粉末として得られた。融点
187〜190℃。 元素分析（C₁₂H₁₄N₂O₄PKとして）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値：44.99 4.40 8.75 9.67 実測値：44.18 4.85 6.42 7.6 実施例 13 （Ｓ）−［１−（エトキシフエニルホスフイニル）
−２−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン
酸フエニルメチルエステル −78℃に冷却した３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−２−アゼチジノン（5.0ｇ）の乾燥テ
トラヒドロフラン（125ml）中の溶液に、sec−ブ
チルリチウム（18.5ml）を加え、混合液を５分間
攪拌した。クロロフエニルホスホン酸エチル
（4.71ｇ）を加えて混合液を１時間−78℃で攪拌
し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液125mlを加え
た。次に混合物を酢酸エチルの125ml部分で２回
抽出し、抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を真空中で留去して粗生成物を泡状
物として得た。粗生成物をシリカゲル（750ｇ）
のクロマトグラフイーで精製し、ジクロロメタ
ン：酢酸エチル（１：１）で溶出し、次いで酢酸
エチルで溶出した。酢酸エチルの画分を取除き、
残渣をエーテルで粉砕して生成物4.94ｇを得た。 元素分析（C₁₉H₂₁N₂O₅Ｐ（388.36）として）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値：58.76 5.45 7.21 7.98 実測値：58.74 5.42 7.31 7.73 実施例 14 （Ｓ）−［１−（ヒドロキシフエニルホスフイニ
ル）−２−オキソ−３−アゼチジニル］カルバ
ミン酸フエニルメチルエステルカリウム塩 （Ｓ）−［１−（エトキシフエニルホスフイニル）
−２−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸
1.22ｇ、フエニルメチルエステル（実施例13参
照）、及びビス−トリメチルシリルアセトアミド
1.28ｇの乾燥ジクロロメタン（15ml）中の混合物
を窒素下で15分間撹拌して存在する水があればこ
れを除去した。トリメチルシリルブロマイド
（0.721ｇ）を加えて混合物を室温で20時間撹拌し
た。混合物を0.5M、PH5.5の一塩基性リン酸カリ
ウム緩衝液40mlに注入し、1.85N水酸化カリウム
でPHを6.5に調節した。水層を分離して有機層を
水で抽出した。水性抽出物を合わせて水を真空中
で除去した。残渣をHP20AGの150mlのカラムク
ロマトグラフイーを用い、水（1400ml）で、続い
て20％アセトニトリル／水で溶出した精製した。
真空中で溶媒を除去すると固型物を得、これをア
セトンで、次にエーテルで粉砕して生成物を結晶
性の固体として得た（674mg；融点174〜177℃、
分解）。 元素分析（C₁₇H₁₆N₂O₅PK（398.40）として）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値：51.25 4.05 7.03 7.78 実測値：50.81 4.07 6.97 7.70 実施例 15 ［3S（Ｚ）］−［３−［［（２−アミノ−４−チアゾ
リル）（メトキシイミノ）−アセチル］アミノ］
−２−オキソ−１−アゼチジニル］メチルホス
フイン酸カリウム塩 予備水素添加した10％パラジウム／炭素（280
mg）のメタノール（11ml）懸濁液に、（Ｓ）−［１
−（ヒドロキシメチルホスフイニル）−２−オキソ
−３−アゼチジニル］カルバミン酸フエニルエス
テルカリウム塩（560mg、実施例10参照）のメタ
ノール（11ml）溶液を加えた。混合液を窒素雰囲
気下で0.5時間撹拌し、セライトで濾過し、濾床
をメタノールで洗浄した。濾液及び洗浄物を真空
中で濃縮した。新しい触媒で更に２回水素添加を
繰返して、原料アゼチジノンを約10％含む（Ｓ）
−（３−アミノ−２−オキソ−１−アゼチジニル）
メチルホスフイン酸カリウム塩を得た。 （Ｓ）−（３−アミノ−２−オキソ−１−アゼチ
ジニル）メチルホスフイン酸カリウム塩のジメチ
ルホルムアミド（22ml）溶液に０〜５℃で（Ｚ）
−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−チア
ゾール酢酸（286mg）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物（192mg）、及びジシクロヘキシル
カルボジイミド（292mg）を加えた。混合物を一
夜５℃で撹拌し、濾過し、溶剤を真空中で除去し
た。残渣を酢酸エチルで粉砕して固型物（431mg）
を得、これをHP20AG樹脂（150ml）でクロマト
グラフイーにかけた。生成物を水で溶出し、次い
で固化し、アセトンで粉砕して標記化合物（136
mg）を得た。 元素分析（C₁₀H₁₃N₅O₅SPK・0.5H₂Ｏとして）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｐ 計算値：30.37 3.57 17.71 8.11 7.84 実測値：30.59 3.93 17.55 8.21 7.6 実施例 16 ［3S（Ｚ）］−［３−［［（２−アミノ−４−チアゾ
リル）（メトキシイミノ）−アセチル］アミノ］
−１−アゼチジニル］ホスホン酸メチルエステ
ルカリウム塩 （Ｓ）−［２−オキソ−３−［［フエニルメトキ
シ）カルボニル］アミノ］−１−アゼチジニル］
ホスホン酸メチルエステルカリウム塩１ｇ（実施
例４参照）のエタノール（30ml）溶液を10％パラ
ジウム／炭素（0.5ｇ）のエタノール（10ml）中
の予備水素添加した懸濁物に加えた。混合物を水
素気流下2.5時間撹拌した。ミリポア・フイルタ
ーでセライトを通して濾過した後、エタノールを
真空下で除去して泡状物を得た。この泡状物のジ
メチルホルムアミド（15ml）中溶液を（Ｚ）−２
−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾー
ル酢酸（598mg）、Ｎ−ヒドロキシベンドトリアゾ
ール水和物（401mg）及びジシクロヘキシルカル
ボジイミド（613mg）の乾燥ジメチルホルムアミ
ド（５ml）中の混合物を室温で10分間撹拌したも
のに加えた。 全反応混合物を室温で17時間撹拌し、濾過し、
溶剤を濾液から真空中で除去して油状物を得た。
油状物を酢酸エチルで固化し粉砕して固型物を
得、これを水中の溶解した。溶液を濾過した懸濁
したジシクロヘキシル尿素を除去し、希重炭酸カ
リウムで濾液のPHを6.6に上げ、そして濃縮溶液
をHP20樹脂（200ml）でクロマトグラフイーに
かけた。生成物を水で溶山し、メタノール：アセ
トン（１：２）の混合物から２回結晶させ、アセ
トンで洗浄し、乾燥して生成物（151mg）を固型
物として得た。 元素分析（C₁₀H₁₃N₅O₆SPK・0.5H₂Ｏとして）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｐ 計算値：29.41 3.45 17.11 7.88 7.57 実測値：29.51 3.79 16.75 7.88 7.40 29.39 3.49 16.75 実施例 17 （Ｓ）−［２−オキソ−３−［フエニルアセチル）
アミノ］−１−アゼチジニル］フエニルホスフ
イン酸カリウム塩 予備水素添加した10％パラジウム／炭素（メタ
ノール30ml中30mg）触媒に対して、（Ｓ）−［１−
（ヒドロキシフエニルホスフイニル）−２−オキソ
−３−アゼチジニル］カルバミン酸フエニルメチ
ルエステル（876mg；実施例14参照）のメタノー
ル20ml溶液を加えた。混合液を２時間水素添加し
た。触媒をセライトに通す濾過により除去した。
濾過を真空中で加熱しないで濃縮して、（Ｓ）−
［（２−オキソ−３−アミノ）−１−アゼチジニル］
フエニルホスフイン酸カリウム塩580mgを得た。 ３−アミノアゼチジニルフエニルホスフイン酸
（580mg）及び重炭酸カリウム（374mg）のアセト
ン（18ml）及び水（12ml）中の混合物に、フエニ
ルアセチルクロライド（374mg）を加えた。混合
物を５℃で24時間撹拌した。溶媒を真空中で除去
して固型物を得た。粗残渣を175mlのHP20AG樹
脂でクロマトグラフイーにかけ、水（400ml）で
溶出し、次に60％アセトニトリル／水及び水の
各々の500mlの溶媒勾配で溶出した。真空中で溶
媒を除去して固型物を得、これをアセトンとエー
テルで粉砕して生成物250mgを得た。融点176〜
178℃（分解）。 元素分析（C₁₇H₁₆N₂O₄PK（382.40）として）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値：53.39 4.22 7.33 8.10 実測値：53.08 4.22 7.30 8.1 実施例 18 ［3S（Ｚ）］−［３−［［（２−アミノ−４−チアゾ
リル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−
２−オキソ−１−アゼチジニル］フエニルホス
フイン酸カリウム塩 （Ｓ）−［（２−オキソ−３−アミノ）−１−アゼ
チジニル］フエニルホスフイン酸カリウム塩
（330mg；実施例17参照）を（Ｚ）−２−アミノ−
α−（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸
（254mg）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物（193mg）、及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド99％（260mg）の乾燥ジメチルホル
ムアミド４ml中の冷（０℃）溶液に窒素雰囲気下
で加えた。混合物を５℃で18時間撹拌した。ジシ
クロヘキシル尿素を濾過してジメチルホルムアミ
ドを真空中40℃で除去した。残渣の水溶液をPH
6.5に調整し、粗生成物をHP20AGの150mlのカラ
ムクロマトグラフイーにより精製し、水（850ml）
で溶出し、続いて水（650ml）中10％アセトニト
リルで溶出した。減圧下溶媒を除去して固型物を
得、これをアセトンで、次にエーテルで粉砕して
標記化合物410mgを得た。融点183〜185℃（分
解）。 元素分析（C₁₅H₁₅N₅O₅PS・Ｋ（447.46）とし
て）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｐ 計算値：40.26 3.38 15.65 7.17 6.92 実測値：40.18 3.56 15.34 7.20 6.90 実施例 19 ［3S（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−（ヒドロキシメトキシホ
スフイニル）−２−オキソ−３−アゼチジニル］
アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オ
キシ］−２−メチルプロピオン酸ベンズヒドリ
ルエステル ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オ
キソ−１−アゼチジニルホスホン酸メチルエステ
ルカリウム塩（250mg；実施例４参照）のエタノ
ール（７ml）溶液を10％パラジウム／炭素（125
mg）のエタノール（３ml）中の予備水素添加した
懸濁物に加えた。混合物を水素雰囲気下で0.5時
間激しく撹拌し、雰囲気を新鮮な水素と交換し、
そして撹拌を更に0.5時間継続した。次に触媒を
取替えて混合物を更に15分間窒素下で撹拌し、ミ
リポア・フイルターでセライトに通して濾過し、
溶媒を真空中で除去して（Ｓ）−３−アミノ−２
−オキソ−１−アゼチジニルホスホン酸メチルエ
ステルカリウム塩を得た。 （Ｚ）−２−アミノ−α−［［２−（ジフエニルメ
トキシ）−１，１−ジメチル−２−オキソエトキ
シ］イミノ］−４−チアゾール酢酸（327mg）、Ｎ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（108
mg）、及びジシクロヘキシルカルボジイミド（146
mg）のジメチルホルムアミド（３ml）溶液を室温
で1.5時間撹拌することにより活性エステルを生
成した。（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ア
ゼチジニルホスフイン酸メチルエステルカリウム
塩のジメチルホルムアミド（３ml）溶液を加え、
混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空中で除
去し、残渣を水中に投じ、希水酸化カリウムでPH
を6.5に調整し、混合物を濾過してジシクロヘキ
シル尿素を除去した。濾液のPHを希塩酸で2.5に
下げて沈澱物を生成させた。湿つた固型物を濾過
により収集し、濾過ケーキを乾エーテルで粉砕し
てガムを生成させ、これをアセトンで再固化して
生成物を褐色の粉末（205mg）として得た。 上記の水性濾液を凍結乾燥し、アセトンで粉砕
して一層多くの生成物を無色の固体（57mg）とし
て得た。この物質の試料をメタノール−アセトン
から結晶した。融点159.5〜168℃（分解）。 元素分析（C₂₆H₂₈N₅O₈PS・0.5H₂Ｏ（610.58）と
して： Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ Ｓ 計算値：51.14 4.79 11.47 5.07 5.25 実測値：50.79 4.74 11.21 5.1 5.05 実施例 20 ［3S（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−（ヒドロキシメトキシホ
スフイニル）−２−オキソ−３−アゼチジニル］
アミノ］２−オキソエチリデン］アミノ］オキ
シ］−２−メチルプロピオン酸ジカリウム塩 ［3S（Ｚ）−２−［［［１−２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−［［１−（ヒドロキシメトキシホスフ
イニル）−２−オキソ−３−アゼチジニル］アミ
ノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−
２−メチルプロピオン酸ベンズヒドリルエステル
（200mg）（実施例19参照）をアニソール（1.5ml）
に懸濁し、氷−メタノ−ル浴中で−24℃に冷却
し、トリフルオロ酢酸（３ml）を加えた。混合物
を−24℃乃至−12℃で1.25時間撹拌し、乾燥トル
エン（10ml）で希釈し、溶剤を19℃またはそれ以
下で真空中で除去した。残渣の油状物を固化し、
エーテルで数回粉砕して粉末を得た。粉末を水に
溶解した後、希水酸化カリウム及び塩酸を用いて
PHを6.1に調整した。溶液をHP20AGカラム（25
ml）で精製し、水を真空中で除去し、アセトンで
粉砕した後、所望の生成物を粉末（107mg）とし
て得た。 元素分析（C₁₃H₁₆N₅O₈PSK₂（511.55）として）： Ｃ Ｈ Ｎ C1 計算値：30.52 3.15 13.69 − 実測値：28.03 2.99 10.16 2.73 塩素の分析結果は、試料が約５％の塩化カリウ
ムを含むことを示す。 実施例 21 ｄ，ｌ−（シス）−３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−４−メトキシカルボニルアゼチジン
−２−オン−１−ホスホン酸ジメチルエステル （シス）−３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−４−メトキシカルボニルアゼチジン−２−オ
ン（100mg）を乾燥テトラヒドロフラン（２ml）
に溶解し、−78℃に冷却して、sec−ブチルリチウ
ム（0.27ml）のシクロヘキサン中の1.35M溶液で
処理した。数分間撹拌後、ジメチルホスホロクロ
リデート（37ml）を加えて混合物を−78℃で1.5
時間撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液
に注入し、酢酸エチルで２回抽出し、混合した抽
出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中
で除去して粗油状物を得た。予備薄層シリカゲル
プレートでの精製により生成物を油状物（80mg）
として得た。 実施例 22 （Ｓ）−［１−（メトキシ（１−ピペリジル）ホ
スフイニル）−２−オキソ−３−アゼチジニル］
カルバミン酸フエニルメチルエステル （Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
アゼチジン−２−オン（250mg）の乾燥テトラヒ
ドロフラン（７ml）の−78℃に冷却した溶液に、
sec−ブチルリチウムをシクロヘキサン（0.85ml）
に溶解した1.35M溶液を加えた。−78℃で0.5時間
撹拌した後、混合物をメチルジクロロホスフエー
ト（115μl）の−78℃に冷却したテトラヒドロフ
ラン（３ml）溶液に加えた。反応物を−78℃で１
時間撹拌し、乾燥ピペリジン（227μl）を加え、
溶液を1.5時間撹拌しながら室温まで温めた。飽
和塩化ナトリウム溶液（20ml）を加えて、生成し
た混合物を酢酸エチルの25ml部分で抽出した。合
わせた抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒
を真空中で除去して油状物を得、これを９：１の
酢酸エチル：メタノール中で展開したシリカゲル
プレートで精製した。目的生成物をジアステレオ
マーの油状混合物として得た。 実施例 23 （Ｓ）−３−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−２−オ
キソ−１−アゼチジンホスホン酸 ［3S（Ｚ）］−［３−［［（２−アミノ−４−チアゾ
リル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−２
−オキソ−１−アゼチジニル］ホスホン酸ジメチ
ルエステル（148mg；実施例８参照）とビス−ト
リメチルシリルアセトアミド（256mg）の乾燥ジ
クロロメタン（６ml）及び乾燥ジメチルホルムア
ミド（0.8ml）溶液との混合物を窒素雰囲気下15
分撹拌した。トリメチルシリルブロマイド（192
mg）を５℃で加え、薄層クロマトグラフイーによ
り６時間反応を行なつた。出発原料が未だ存在す
ることを認めて、ビス−トリメチルシリルアセト
アミド（256mg）及びトリメチルシリルブロマイ
ド（192mg）の追加量を加えた。次に反応物を窒
素雰囲気下５℃で一夜撹拌した。溶媒を真空中で
除去し、残渣を乾燥トルエン（20ml部×３）中に
数回再溶解し、次いでトルエンを真空中で除去し
て、残渣のトリメチルシリルブロマイドの除去を
助成する。次に残渣を乾燥テトラヒドロフラン
（15ml）中に入れて濾過し、不溶性物質を除去し
た。生成物を含むテトラヒドロフラン溶液は、蒸
溜アニリン（76μl）のエタノール（３ml）中の２
当量で処理して、固型物144mgを沈澱させた。プ
ロトンのNMRスペクトルはモノアニリニウム塩
が生成したことを示した。アニリニウム塩（128
mg）を20mlのHP20AGカラムに入れて水200mlで
溶出した。生成物を画分５，６，及び７に分離し
（８ml画分を収集した）、これらを合わせて凍結乾
燥して生成物をトウイツターイオンとして18mg得
た。融点182℃（分解）。 元素分析（C₉H₁₂N₅SPO₆（MW349.28）とし
て）： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：30.95 3.46 20.05 実測値：33.97 4.04 19.84 実施例 24 ［3S（Ｚ）］−［３−［［（２−アミノ−５−クロロ
−４−チアゾリル）−（メトキシイミノ）アセチ
ル］アミノ］−１−アゼチジニル］ホスホン酸
メチルエステルカリウム塩： イ （Ｓ）−（３−アミノ−２−オキソ−１−アゼ
チジニル）ホスホン酸メチルエステルカリウム
塩 （Ｓ）−［２−オキソ−３−［［（フエニルメト
キシ）カルボニル］アミノ］−１−アゼチジニ
ル］ホスホン酸メチルエステルカリウム塩
（150mg；実施例４参照）のエタノール溶液を10
％パラジウム／炭素（75mg）上で１気圧で水素
添加した。触媒をミリポアフイルターでセライ
トに通し濾過によつて除去し、溶媒を真空中で
除去して標記化合物を得た。 ロ ［3S（Ｚ）］−３−［［（２−アミノ−５−クロ
ロ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセ
チル］アミノ］−１−アゼチジニル］ホスホン
酸メチルエステルカリウム塩 ジメチルホルムアミド２mlに溶解した（Ｚ）−
２−アミノ−５−クロロ−α−（メトキシイミノ）
−４−チアゾール酢酸（100mg）をＮ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（69mg）及びジシクロヘキ
シルカルボジイミド（93mg）で処理した。（Ｓ）−
（３−アミノ−２−オキソ−１−アゼチジニル）
ホスホン酸メチルエステルカリウム塩のジメチル
ホルムアミド2.5ml中の溶液を加え、混合物を２
日間室温で撹拌した。沈澱したジシクロヘキシル
尿素を濾過により除去し、溶媒を真空中で除去し
た。残渣の油分を水中に投じ、希重炭酸ナトリウ
ム溶液でPHを6.6に調整し、溶液を濾過して真空
中で濃縮した。ダイアイオンHP20樹脂（25ml）
でのクロマトグラフイーで水で溶出し、目的生成
物をガラス状物として得た。アセトニトリル−エ
ーテルで、次いでエーテルで粉砕して、目的化合
物52mgを得た。 元素分析（C₁₀H₁₂clN₅O₆PSK・0.5ジメチルホル
ムアミドとして）： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：29.23 3.31 16.31 実測値：29.21 3.51 15.65 実施例 25 ［3S（Ｒ）］−［３−［［［４−［［（４−エチル−２
，
３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニ
ル］アミノ］フエニル］アセチル］アミノ］−
２−オキソ−１−アゼチジニル］ホスホン酸メ
チルエステルカリウム塩 （Ｒ）−α−［［（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジニル）カルボニル］アミノ］ベン
ゼン酢酸（591mg）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物（284mg）及びジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（382mg）のジメチルホルムアミド
６ml溶液を１時間０℃で撹拌することにより活性
エステルを形成した。 （Ｓ）−（３−アミノ−２−オキソ−１−アゼチ
ジニル）ホスホン酸メチルエステルカリウム塩
（400mg；実施例24イ）参照）のジメチルホルムア
ミド１ml溶液を加えて混合物を室温で一夜撹拌し
た。真空中で溶媒を除去し、残渣を水４mlに入れ
て、沈澱したジシクロヘキシル尿素を濾過により
除去した。混合物のPHを重炭酸カリウム溶液を加
えることによつてPH6.8に調整した。溶液をHP20
樹脂の125mlカラムにかけ、水、10％アセトン水
溶液、最後に20％アセトン水溶液で順次溶出する
と標記化合物120mgを得た。 元素分析（C₁₉H₂₃N₅O₈PKとして）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値：42.45 4.69 13.03 5.76 実測値：42.42 4.46 12.84 5.8 実施例 26 ［3S（Ｒ）］−［３−［（４−アミノフエニルアセ
チル）アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニ
ル］ホスホン酸メチルエステル イ ［3S（Ｒ）］−［３−［［［［［（４−メトキシベ
ン
ジル）オキシ］カルボニル］アミノ］フエニル
アセチル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼチ
ジニル］ホスホン酸メチルエステル １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
（536mg）及びｐ−メトキシベンジルフエニルグ
リシン（116mg）の乾燥ジメチルホルムアミド
10ml溶液を０℃に冷却してジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（722mg）で処理した。この混合
物を０℃で30分間撹拌した。このとき（Ｓ）−
（３−アミノ−２−オキソ−１−アゼチジニル）
ホスホン酸メチルエステルカリウム塩（655
mg；実施例24−イ）参照）を反応混合物に加
え、必要に応じてトリエチルアミンを加えるこ
とによりPHを6.5乃至７に維持した。反応物を
０℃で30分間、次いで周囲温度で18時間撹拌し
た。ジメチルホルムアミドを真空中30℃で蒸発
させ、残渣をアセトン中でスラリー化してジシ
クロヘキシル尿素を沈澱させた。固型物を除去
してアセトン５ml部で３回洗浄した。アセトン
溶液を合わせて真空中濃縮すると油状残渣が得
られた。油状物を水６mlに溶解してダウエツク
ス50X2−400（Ｋ○＋ ）樹脂75mlのカラムにかけ
た。水で溶出すると不純なカリウム塩924mgを
得た。この物質900mg部をHP−20樹脂の水溶
液の100mlカラムにかけた。水で溶出し次に適
当な画分を凍結乾燥すると標記化合物517mgを
得た。融点140〜144℃（分解）。 ロ ［3S（Ｒ）］−［３−［（４−アミノフエニルア
セチル）アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジ
ニル］ホスホン酸メチルエステル ［3S（Ｒ）］−［３−［［［４−［［（４−メトキシ
ベンジル）オキシ］カルボニル］アミノ］フエ
ニルアセチル］アミノ］−２−オキソ−１−ア
ゼチジニル］ホスホン酸メチルエステル（378
mg）を乾燥アニソール（12ml）に懸濁し、窒素
下氷浴中で０℃に冷却した。蒸溜トリフルオロ
酢酸（20ml）を加えて０℃での撹拌を３時間継
続した。反応物を乾燥トルエン30mlで希釈して
溶媒を真空中で除去すると半固型物を得た。ト
ルエン（25ml）を加えて再度真空中で除去する
と固型物（304mg）を生じた。固型物を水５ml
に溶解し、５％重炭酸カリウム溶液を加えるこ
とにより混合液のPHをPH４に上げた。それから
溶液をHP−20樹脂の水中の125mlカラムにか
けた。水で溶出し、次いで凍結乾燥して、標記
化合物168mgを固型物として得た。 元素分析（C₁₂H₁₆N₃O₅Ｐ・1.3H₂Ｏとして）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値：42.82 5.57 12.48 9.2 実測値：42.82 5.39 12.45 9.1 実施例 27 （Ｓ）−［１−（ジエトキシホスフイニル）−２−
オキソ−３−アゼチジニル］カルバミド酸フエ
ニルメチルエステル （Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２−アゼチジノン（1.0ｇ）の−78℃に冷却し
た乾燥テトラヒドロフラン（30ml）中溶液に、ｎ
−ブチルリチウム（ヘキサンの1.56M、2.91ml）
の溶液を加えた。数分間撹拌した後、ジエチルホ
スホロクロリデート（0.66ml、4.54ミリモル）を
加え、混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。飽和
塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回
抽出した後、合わせた抽出物を乾燥し（Na₂
SO₄）、溶媒を真空中で除去した。得られた泡状
物をシリカゲルカラム（50ｇ、60−200メツシユ）
でクロマトグラフイーにかけて約25mlの画分を収
集した。 画分 溶出剤 1〜10 CH₂cl₂ 11〜20 25％EtOAc −75％CH₂cl₂ 21〜29 50％EtOAc −50％CH₂cl₂ 30〜40 EtOAc 画分23−37から油状物として目的生成物（1.28
ｇ）が得られた。 実施例 28 （Ｓ）−［２−オキソ−３−［［（フエニルメトキ
シ）カルボニル］アミノ］−１−アゼチジニル］
ホスホン酸メチルエステルカリウム塩 （Ｓ）−［１−（ジエトキシホスフイニル）−２−
オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸フエニ
ルメチルエステル（807mg；実施例27参照）とチ
オ尿素（782mg）のアセトニトリル（18ml）中の
混合液を窒素雰囲気下で48時間還流した。混合液
を真空中で濃縮し、アセトニトリニ（５ml）で希
釈し、約３時間以上還流した。溶媒を真空中で除
去し残渣を水中に溶解し、硫酸水素テトラブチル
アンモニウム（2.05mモル）を加え、イオン対生
成物をPH７でジクロロメタンで６回抽出し、乾燥
した（Na₂SO₄）。溶媒を除去すると、混合物を
均質にするのに充分なアセトンをもつて水中に溶
解した油状物を得た。溶液を水で溶出した（25ml
画分）イオン交換カラム（ダウエツクス50X2−
400樹脂Ｋ○＋ 型、30ml）でクロマトグラフイーに
かけた。最初の画分は、酢酸エチル／エーテル
で、次いでエーテルで粉砕した後、粉末（90mg）
として得られる純粋生成物となつた。その後の画
分はHP−20樹脂（50ml）で精製して更に多くの
生成物（406mg）を得た。 元素分析（C₁₃H₁₆N₂O₆PK・1.77H₂Ｏとして）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値：39.20 4.94 7.04 7.77 実測値：39.20 4.78 7.24 7.40 実施例 29 ［3S（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−（エトキシヒドロキシホ
スフイニル）−２−オキソ−３−アゼチジニル］
アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オ
キシ］−２−メチルプロピオン酸ジカリウム塩 イ ［3S（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−
チアゾリル−２−［［１−（エトキシヒドロキシ
ホスフイニル）−２−オキソ−３−アゼチジニ
ル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］
オキシ］−２−メチルプロピオン酸ベンズヒド
リルエステル 10％パラジウム／炭素（150mg）のエタノー
ル中の予備水素添加した懸濁液に、（Ｓ）−［２
−オキソ−３−［［（フエニルメトキシ）カルボ
ニル］アミノ］−１−アゼチジニル］ホスホン
酸エチルエステルカリウム塩（300mg；実施例
28参照）のエタノール溶液を加えた。1.5時間
後、水素添加が完了し、触媒をミリポアフイル
ターでセライトに通して濾過することにより除
去し、溶媒を真空中加熱することなく濾液から
除去した。（Ｚ）−２−アミノ−α−［［２−（ジ
フエニルメトキシ）−１，１−ジメチル−２−
オキソエトキシ］イミノ］−４−チアゾ−ル酢
酸（417mg）を、乾燥テトラヒドロフラン（５
ml）に溶解し、−15゜乃至−20℃の氷メタノール
浴で冷却し、次いでジフエニルホスホロクロリ
デート（186μl）で処理した後トリエチルアミ
ン（125μl）で処理して生成した混合無水物を
用いてカツプリング反応を行なつた。低温で混
合物を45分間撹拌した後、これを水中で水素添
加した生成物の溶液に加えて激しく撹拌した。
冷中4.5時間撹拌しつつ希重炭酸カリウム溶液
でPHを約６〜７に調整した。それから溶剤を真
空中で除去し、残渣を水中で再溶解し、希塩酸
でPH1.5に下げた。固型物を濾過により収集し、
水で粉砕した後、標記化合物を得た（625mg）。 ロ ［3S（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−
チアゾリル−２−［［１−（エトキシヒドロキシ
ホスフイニル）−２−オキソ−３−アゼチジニ
ル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］
オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジカリウム
塩 ［3S（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−
チアゾリル−２−［［１−（エトキシヒドロキシ
ホスフイニル）−２−オキソ−３−アゼチジニ
ル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］
オキソ］−２−メチルプロピオン酸ベンズヒド
リルエステル（601mg）を乾燥アニソール（３
ml）に懸濁し、０〜５℃に冷却し、トリフルオ
ロ酢酸（６ml）を加えて、混合物を2.5時間撹
拌した。乾燥ベンゼン（11ml）で希釈し、減圧
下で濃縮するとアニソール含有油が得られ、こ
れを吸湿性の粉末にエーテル−ペンタンで加工
し、エーテルで洗浄した。固型物を水に溶解
し、希重炭酸カリウム溶液でPHをPH6.8に上げ、
得られた溶液をHP−20カラム（60ml）でクロ
マトグラフイーにかけた。生成物を水で急速に
溶出し、残渣に濃縮し、アセトニトリルで１
回、エーテルで２回粉砕して277mgの標記化合
物を固型物として得た。融点200℃。 元素分析（C₁₄H₁₈N₅O₈PSK₂・1.77H₂Ｏとし
て）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｐ 計算値：30.20 3.88 12.58 5.76 5.56 実測値：30.20 3.65 12.60 5.65 5.5 実施例 30 ［3S（Ｚ）］−［３−［［（２−アミノ−４−チアゾ
リル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−
２−オキソ−１−アゼチジニル］ホスホン酸エ
チルエステル （Ｚ）−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−
４−チアゾール酢酸（30mg）のジメチルホルムア
ミド１ml中の溶液にＮ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物（23mg）及びジシクロヘキシルカル
ボジイミド（31mg）を加えた。混合物を約４分間
室温で撹拌した後、実施例29イ）に記載した水素
添加方法を用いて（Ｓ）−［２−オキソ−３−
［［（フエニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１
−アゼチジニル］ホスホン酸エチルエステルカリ
ウム塩（60mg；実施例28参照）から生成した
（Ｓ）−（２−アミノ−２−オキソ−１−アゼチジ
ニル）ホスホン酸エチルエステルカリウム塩の溶
液をジメチルホルムアミド1.7mlに加え、窒素雰
囲気下で撹拌を24時間継続した。真空中で溶媒を
除去し、残渣を水中に溶解し、濾過し、濾液のPH
を希水酸化カリウムで5.6に上げ、混合物をHP−
20樹脂（８ml）でクロマトグラフイーにかけた。
生成物をアセトン、エーテル、アセトニトリル、
そして再びエーテルで粉砕し、乾燥して粉末57mg
を得た。粉末を水に溶解し、PHを希塩酸で2.5に
下げ、水で溶出するHP−20樹脂約10mlでのクロ
マトグラフイーを行なつて標記化合物を得、これ
をアセトン−エーテルから結晶させた（収量：39
mg）。 実施例 31 ［3S（Ｚ）］−［３−［［（２−アミノ−４−チア
ゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］
−２−オキソ−１−アゼチジニル］ホスホン酸
２−フルオロエチルエステルカリウム塩 イ（Ｓ）−［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼ
チジニル］ホスホン酸２−フルオロエチルエス
テルカリウム塩 周囲温度の四塩化炭素40ml中のホスホリルク
ロリドに２−フルオロエタノール（25ｇ）を滴
下して加えた。反応物を室温で一夜撹拌し、そ
の後３時間還流した。88〜98℃で真空蒸溜して
２−フルオロエチルジクロロホスフエート21.0
ｇを得た。 （Ｓ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル］アミノ］アゼチジン−２−オンの
−78℃の乾燥テトラヒドロフラン20ml中溶液を
1.7Nのｎ−ブチルリチウム1.94mlで処理した。
30分後、反応混合物を−75℃で２−フルオロエ
チルジクロロホスフエート（0.39ml）のテトラ
ヒドロフラン10ml溶液に加えて１時間撹拌し
た。得られた混合物を次にPH６のリン酸塩緩衝
液30mlとジオキサン30mlの０℃の急激撹拌下の
懸濁液に注入した。反応混合物を周囲温度で１
時間撹拌し、次に一夜５℃に保持した。揮発成
分を蒸発させ、次にHP−20（水、20％アセト
ン／水、及び40％アセトン／水で溶出する）ク
ロマトグラフイーにかけて、標記化合物420mg
を得た。 ロ ［3S（Ｚ）］−［３−［［（２−アミノ−４−チア
ゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］
−２−オキソ−１−アゼチジニル］ホスホン酸
２−フルオロエチルエステルカリウム塩 （Ｓ）−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−
４−チアゾール酢酸（121mg）のジメチルホルム
アミド（２ml）中溶液に23℃でジイソプロピルエ
チルアミン（0.0115ml）を加えた。混合物を−20
℃に冷却し、ジフエニルホスフイニルクロリド
（0.110ml）を加え、得られた混合物を２時間撹拌
して混合無水物を得た。 （Ｓ）−［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼチ
ジニル］ホスホン酸２−フルオロエチルエステル
カリウム塩（210mg）をアニソール0.3mlに溶解
し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（３ml）
を加えて、得られた混合物を０℃で１時間撹拌し
た。揮発性物を蒸発させて残渣を石油エーテル及
び無水エーテルで粉砕して（Ｓ）−（３−アミノ−
２−オキソ−１−アゼチジニル）ホスホン酸２−
フルオロエチルエステルのトリフルオロ酢酸塩を
粉末として得た。１時間放置した後、残渣をジメ
チルホルムアミド２mlに溶解し、０℃に冷却し
て、ジイソプロピルエチルアミン0.5mlを加えた。
混合無水物を含む反応混合物をアゼチジノンに加
えた。 一夜５℃で撹拌した後、揮発物を真空下で除去
した。残渣をダウエツクス50X2−400樹脂（Ｋ○＋
型）で水を用いたカラムクロマトグラフイーにか
け、次いでHP−20（水で溶出）でクロマトグラ
フイーにかけて精製して標記化合物146mlを得た。
融点170〜215℃（分解）。 元素分析（C₁₁H₁₄FN₅O₆PS・Ｋ・2H₂Ｏとし
て）： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：28.14 3.83 14.92 実測値：28.18 3.63 14.80 実施例 32 （3S（Ｚ））−［３−［［（２−アミノ−４−チアゾ
リル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−
２−オキソ−１−アゼチジニル］ホスホン酸
２，２，２−トリフルオロエチルエステルテル
カリウム塩 イ （Ｓ）−［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼ
チジニル］ホスホン酸２，２，２−トリフルオ
ロエチルエステルカリウム塩 （Ｓ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）
−カルボニル］アミノ］アゼチジン−２−オン
（557mg）の−78℃の乾燥テトラヒドロフラン20
ml中溶液を1.7Nのｎ−ブチルリチウム1.94mlで
処理した。30分後に反応混合物を２，２，２−
トリフルオロエチルジクロロホスフエート
（0.42ml）の−75℃のテトラヒドロフラン10ml
溶液に加えて１時間撹拌した。得られた混合物
をPH６のリン酸塩30mlとジオキサン30mlの０℃
での急速撹拌懸濁液に注入した。反応混合液を
周囲温度で１時間撹拌し、次いで５℃に一夜保
つた。揮発物を蒸発させ、次いでHP−20樹脂
でクロマトグラフイーにかけて標記化合物400
mgを得た。 ロ （3S（Ｚ））−［３−［［（２−アミノ−４−チア
ゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］
−２−オキソ−１−アゼチジニル］ホスホン酸
２，２，２−トリフルオロエチルエステル ジイソプロピルエチルアミン（0.115ml）を
（Ｚ）−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４
−チアゾール酢酸（121mg）の23℃のジメチル
ホルムアミド２ml溶液121mgに加えた。混合液
を−20℃に冷却し、ジフエニルホスフイニルク
ロリド（0.110ml）を加え、得られた混合液を
２時間撹拌して混合無水物を得た。（Ｓ）−［３
−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］
アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル］ホ
スホン酸２，２，２−トリフルオロエチルエス
テルカリウム塩（232mg）をアニソール0.3mlに
懸濁して０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸
（３ml）を加えて、生成した混合物を０℃で１
時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残渣を石油
エーテル及び無水エーテルで粉砕して（Ｓ）−
（３−アミノ−２−オキソ−１−アゼチジニル）
ホスホン酸２，２，２−トリフルオロエチルエ
ステルのトリフルオロ酢酸塩を粉末として得
た。１時間放置した後、残渣をジメチルホルム
アミド２mlに溶解し、０℃に冷却して、ジイソ
プロピルエチルアミン0.5mlを加えた。混合無
水物を含む反応混合物をアゼチジノンに加え
た。一夜５℃で撹拌した後、揮発物を真空下に
除去した。残渣をダウエツクス50X2−400樹脂
（Ｋ○＋ 型）で水を用いたカラムクロマトグラフ
イーによつて精製し、次いでHP−20樹脂（水
で溶出）でのクロマトグラフイーにかけて、標
記化合物74mgを得た。融点175℃（分解）。 実施例 33 ［3S（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−［ヒドロキシ（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）ホスフイニル］−
２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２
−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−
メチルプロピオン酸ジカリウム塩 イ ［3S（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−［［１−［ヒドロキシ（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）ホスフイニ
ル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］
−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−
２−メチルプロピオン酸ベンズヒドリルエステ
ル ジイソプロピルエチルアミン（0.115ml）を
（Ｚ）−２−アミノ−α−［［２−（ジフエニルメ
トキシ）−１，１−ジメチル−２−オキソエト
キシ］イミノ］−４−チアゾール酢酸（278mg）
の23℃のジメチルホルムアミド２ml溶液に加え
た。混合液を−20℃に冷却し、ジフエニルホス
フイニルクロリド（0.110ml）を加え、得られ
た混合液を2.5時間撹拌して混合無水物を得た。 （Ｓ）−［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼ
チジニル］ホスホン酸２，２，２−トリフルオ
ロエチルエステルカリウム塩（232mg；実施例
32−イ）参照）をアニソール0.3mlに溶解し、
０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（３ml）を
加えて、得られた混合液を０℃で１時間撹拌し
た。揮発物を蒸発させ、残渣を石油エーテル及
び無水エーテルで粉砕して（Ｓ）−（３−アミノ
−２−オキソ−１−アゼチジニル）ホスホン酸
２，２，２−トリフルオロエチルエステルのト
リフルオロ酢酸塩を粉末として得た。0.5時間
放置後、残渣をジメチルホルムアミド２mlに溶
解し、０℃に冷却して、ジイソプロピルエチル
アミン0.5mlを加えた。次に混合無水物を含む
反応混合液をアゼチジノンに加えた。 一夜５℃で撹拌した後、揮発物を真空下で除
去した。残渣をダウエツクス50X2−400樹脂
（Ｋ○＋ 型）のカラムクロマトグラフイーにより、
次いでHP−20（40％アセトン−水で溶出）の
クロマトグラフイーにより精製して標記化合物
223mgを得た。 ロ ［3S（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−［［１−［ヒドロキシ（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）ホスフイニ
ル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］
−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−
２−メチルプロピオン酸ジカリウム塩 ［3S（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−［［１−［ヒドロキシ（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）ホスフイニ
ル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］
−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−
２−メチルプロピオン酸べンズヒドリルエステ
ル（223mg）をアニソール1.5mlに溶解して０℃
に冷却した。トリフルオロ酢酸（３ml）を加
え、得られた混合液を０℃で２時間撹拌した。
揮発物を蒸発させ、残渣を石油エーテル及び無
水エーテルで粉砕した。残渣を水に溶解し、PH
を重炭酸カリウムで７に調整した。次いで残渣
をHP−20樹脂（水で溶出）のクロマトグラフ
イーによつて精製して標記化合物131mgを得た。
融点200℃（分解）。 実施例 34 ［3S（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−（ブトキシヒドロキシホ
スフイニル）−２−オキソ−３−アゼチジニル］
アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オ
キシ］−２−メチルプロピオン酸ジカリウム塩 イ （Ｓ）−［２−オキソ−３−［［（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ア
ゼチジニル］ホスホン酸ｎ−ブチルエステルカ
リウム塩 ホスホリルクロリド（50ml）の周囲温度の四
塩化炭素40ml溶液にｎ−ブタノール（29.65ｇ）
を滴下して加えた。初期の発熱反応が鎮静した
後、反応混合液を３時間還流した。88−103℃
で真空蒸溜してｎ−ブチルジクロロホスフエー
ト59.114ｇを得た。 （Ｓ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル］アミノ］アゼチジン−２−オン
（1.116ｇ）の−78℃の乾燥テトラヒドロフラン
40ml中の溶液を1.55Nのｎ−ブチルリチウム
4.26mlで処理した。30分後、反応混合物をｎ−
ブチルジクロロホスフエート（0.99ml）の−78
℃のテトラヒドロフラン20ml溶液に加えて１時
間撹拌した。得られた混合液をPH６のリン酸塩
30mlとジオキサンの０℃の30mlとの急激に撹拌
する懸濁液中に注入した。反応混合液を周囲温
度で１時間撹拌し、次いで一夜５℃に保持し
た。揮発物を蒸発させ、続いてHP−20樹脂
（水、10％アセトン／水、20％アセトン／水、
及び40％アセトン／水で溶出）でのクロマトグ
ラフイーを行なつて、標記化合物850mgを得た。 ロ ［3S（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−［［１−（ブトキシヒドロキシ
ホスフイニル）−２−オキソ−３−アゼチジニ
ル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］
オキシ］−２−メチルプロピオン酸ベンズヒド
リルエステルカリウム塩 ジイソプロピルエチルアミン（0.115ml）を
（Ｚ）−２−アミノ−α−［［２−（ジフエニルメ
トキシ）−１，１−ジメチル−２−オキソエト
キシ］イミノ］−４−チアゾール酢酸（300mg）
の23℃のジメチルホルムアミド２ml中溶液300
mgに加えた。混合液を−20℃に冷却し、ジフエ
ニルホスフイニルクロリド（0.110ml）を加え、
得られた混合液を２時間撹拌して混合無水物を
得た。 （Ｓ）−［２−オキソ−３−［［（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ア
ゼチジニル］ホスホン酸ｎ−ブチルエステルカ
リウム塩（216mg）をアニソール0.3mlに溶解し
て０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（３ml）
を加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌し
た。揮発物を蒸発させ、残渣を石油エーテル及
び無水エーテルで粉砕して（Ｓ）−（３−アミノ
−２−オキソ−１−アゼチジニル）ホスホン酸
ブチルエステルのトリフルオロ酢酸塩を粉末と
して得た。１時間放置後、残渣をジメチルホル
ムアミド２mlに溶解し、０℃に冷却したうえ、
ジイソプロピルエチルアミン0.5mlを加えた。
混合無水物を含む反応混合物をアゼチジノンに
加えた。 一夜５℃で撹拌した後、揮発物を真空下に除
去した。残渣をダウエツクス50X2−400樹脂
（Ｋ○＋ 型）の水を用いたカラムクロマトグラフ
イーにより、次にHP−20樹脂（40％アセト
ン／水で溶出）のクロマトグラフイーにより精
製して標記化合物180mgを得た。 ハ ［3S（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−［［１−（ブトキシヒドロキシ
ホスフイニル）−２−オキソ−３−アゼチジニ
ル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］
オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジカリウム
塩 ［3S（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−［［１−（ブトキシヒドロキシ
ホスフイニル）−２−オキソ−３−アゼチジニ
ル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］
オキシ］−２−メチルプロピオン酸ベンズヒド
リルエステルカリウム塩（180mg）をアニソー
ル1.5mlに溶解し、０℃に冷却した。トリフル
オロ酢酸（３ml）を加え、得られた混合液を０
℃で２時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残渣
を石油エーテル及び無水エーテルで粉砕した。
0.5時間放置した後、残渣を水に溶解し、重炭
酸カリウムを加えることによりPH７に調整し
た。次いで残渣をHP−20樹脂（水で溶出）の
クロマトグラフイーにより精製して標記化合物
82mgを得た。融点180〜185℃（分解）。 実施例 35 ［3S（Ｚ）］−［３−［［（２−アミノ−４−チアゾ
リル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−
２−オキソ−１−アゼチジニル］ホスホン酸ｎ
−ブチルエステルカリウム塩 ジイソプロピルエチルアミン（0.115ml）を
（Ｚ）−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−
チアゾール酢酸（121mg）の23℃のジメチルホル
ムアミド２ml溶液121mgに加えた。混合液を−20
℃に冷却してジフエニルクロロホスフエート
（0.125ml）を加え、得られた混合液を0.5時間撹
拌して混合無水物を得た。 （Ｓ）−［２−オキソ−３−［［（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−アゼチ
ジニル］ホスホン酸ｎ−ブチルエステルカリウム
塩（216mg；実施例34−イ）参照）をアニソール
0.3mlに溶解して０℃に冷却した。トリフルオロ
酢酸（３ml）を加えて、得られた混合液を０℃で
１時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残渣を石油
エーテル及び無水エーテルで粉砕して（Ｓ）−（３
−アミノ−２−オキソ−１−アゼチジニル）ホス
ホン酸ブチルエステルのトリフルオロ酢酸塩を得
た。0.5時間放置後、残渣をジメチルホルムアミ
ド２ml中に溶解し、０℃に冷却した後、ジイソプ
ロピルエチルアミン0.5mlを加えた。混合無水物
を含む反応混合液を次にアゼチジノンに加えた。 一夜５℃で撹拌した後、揮発物を真空下に除去
した。残渣をダウエツクス50X2−400樹脂（Ｋ○＋
型）の水を用いたカラムクロマトグラフイーによ
り、次にHP−20樹脂（水及び10％アセトン／水
で溶出）のクロマトグラフイーにより精製して標
記化合物130mgを得た。融点178℃（分解）。 実施例 36 ［3S（Ｚ）］−［３−［［（２−アミノ−４−チアゾ
リル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−
２−オキソ−１−アゼチジニル］ホスホン酸フ
エニルエステルカリウム塩 イ （Ｓ）−［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼ
チジニル］ホスホン酸フエニルエステルカリウ
ム塩 （Ｓ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル］アミノ］−２−アゼチジノン（558
mg）の−78℃のテトラヒドロフラン20ml中溶液
を1.7Nのｎ−ブチルリチウムの1.94mlで処理し
た。30分後に反応混合液をフエニルジクロロホ
スフエート（0.45ml、3.0ｍモル）の−75℃の
テトラヒドロフラン10ml中溶液に加えて１時間
撹拌した。得られた混合液を次にPH６のリン酸
塩緩衝液30mlと０℃のジオキサン30mlとの急速
撹拌懸濁液内に注入した。反応混合物を周囲温
度で１時間撹拌し、その後一夜５℃に保つた。
揮発物を蒸発させ、次にHP−20（水、次いで
40％アセトン／水で溶出）のクロマトグラフイ
ーにかけて標記化合物670mgを得た。 ロ ［3S（Ｚ）−［３−［［（２−アミノ−４−チア
ゾリル（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］
−２−オキソ−１−アゼチジニル］ホスホン酸
フエニルエステルカリウム塩 （Ｚ）−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）
−４−チアゾール酢酸（121mg）の23℃のジメ
チルホルムアミド２ml溶液に、トリエチルアミ
ン（0.091ml）を加えた。混合液を−20℃に冷
却し、ジフエニルクロロホスフエート（0.123
ml）を加え、得られた混合液を45分間撹拌して
混合無水物を得た。 （Ｓ）−［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼ
チジニル］ホスホン酸フエニルエステルカリウ
ム塩（228mg）をアニソール0.3mlに溶解して０
℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（３ml）を加
えて、得られた混合液を０℃で１時間撹拌し
た。揮発物を蒸発させて残渣を石油エーテル及
び無水エーテルで粉砕して３−アミノ−２−オ
キソ−１−アゼチジニルホスホン酸フエニルエ
ステルのトリフルオロ酢酸塩を粉末として得
た。１時間放置した後、残渣を水２mlに溶解
し、５℃に冷却して固型重炭酸カリウムでPHを
約７に調整した。次いで混合無水物を含む反応
混合液をアゼチジノンに加え、重炭酸カリウム
及び希塩酸でPHを7.0〜7.3に維持した。 ５℃で一夜撹拌した後、揮発物を真空下に除
去した。残渣をダウエツクス50X2−400樹脂
（Ｋ○＋ 型）の水を用いたカラムクロマトグラフ
イーにより、次いでHP−20（水で、次に10％
アセトン／水で溶出）のクロマトグラフイーに
より精製して標記化合物（ジフエニルリン酸カ
リウムの約３当量を含む）96mgを得た。 実施例 37 ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−２−［［［１−（２−ア
ミ
ノ−４−チアゾリル）−２−［［４−メチル−２
−オキソ−１−（ヒドロキシメトキシホスフイ
ニル）−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキ
ソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチル
プロピオン酸 イ （3S−トランス）−［４−メチル−２−オキ
ソ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］アミノ］−１−アゼチジニル］ホスホ
ン酸ジメチルエステル （3S−トランス）−３−［［（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メチ
ル−２−アゼチジノン（5.0ｇ）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（75ml）中溶液を不活性雰囲気下
で−78℃に冷却し、撹拌下に1.56Nのｎ−ブチ
ルリチウムのヘキサン（16ml）溶液を加えた。
数分後にジメチルホスホロクロリデート（3.0
ml）を加えて混合液を−78℃で1.5時間撹拌し
た。リン酸塩緩衝液（0.5M、PH5.5、100ml）
と飽和塩化ナトリウム溶液（100ml）を加え、
混合液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた
抽出物を乾燥し（Na₂SO₄）、溶媒を真空中で
除去して油状物を得、これを酢酸エチル／エー
テル／ヘキサンから結晶させた。（5.2ｇ、融点
89〜94℃）。酢酸エチルでの急速溶出物を用い
たシリカゲルの125ｇの固型物のクロマトグラ
フイーにより標記化合物を油状物として得、こ
れをエーテル／ペンタンから結晶させて4.4ｇ
を得た。融点97.5〜98.5℃。 ロ （3S−トランス）−［４−メチル−２−オキ
ソ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］アミノ］−１−アゼチジニル］ホスホ
ン酸メチルエステルチウロニウム塩（3S−ト
ランス）−［４−メチル−２−オキソ−３−
［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］
アミノ］−１−アゼチジニル］ホスホン酸ジメ
チルエステル（4.25ｇ）及びチオ尿素（1.05
ｇ）をアセトニトリル（50ml）中、窒素雰囲気
下で24時間還流した。冷却して、結晶した標記
化合物を濾過により収集し、冷アセトニトリル
で、続いてエーテルで、洗浄した。真空中で乾
燥した後、標記化合物を粉末として得た（4.68
ｇ）、融点168〜169℃。 ハ （3S−トランス）−［４−メチル−２−オキ
ソ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］アミノ］−１−アゼチジニル］ホスホ
ン酸メチルエステルカリウム塩 （3S−トランス）−［４−メチル−２−オキ
ソ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］アミノ］−１−アゼチジニル］ホスホ
ン酸メチルエステルチウロニウム塩（4.40ｇ）
の水溶液をイオン交換樹脂（ダウエツクス
50X2−400，Ｋ○＋ 型、0.7meq／ml）110mlに通
した。真空中で水を除去し、アセトニトリルで
スラリー化し、減圧下で溶媒を除去して半固体
の残渣を得た。アセトン／エーテルで、次にエ
ーテルで粉砕して標記化合物を粉末として3.83
ｇ得た。 ニ （3S−トランス）−［３−アミノ−４−メチ
ル−２−オキソ−１−アゼチジニル］ホスホン
酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩 （3S−トランス）−［４−メチル−２−オキ
ソ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］アミノ］−１−アゼチジニル］ホスホ
ン酸メチルエステルカリウム塩（300mg）を窒
素雰囲気下で乾燥アニソール（0.3ml）に懸濁
したものを０〜５℃に冷却し、撹拌下トリフル
オロ酢酸（３ml）を加えた。1.25時間後、加熱
しないで真空中で除去したトリフルオロ酢酸及
び残留酸を減圧下トルエンで追出した。残留油
分を固化し、エーテルで粉砕して粉末を得た。 ホ ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−２−［［［１−（２
−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−［（４−メチル−
２−オキソ−１−（ヒドロキシメトキシホスフ
イニル）−３−アゼチジニル）アミノ］−２−オ
キソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチ
ルプロピオン酸べンズヒドリルエステル （Ｚ）−２−アミノ−α−［［２−（ジフエニル
メトキシ）−１，１−ジメチル−２−オキソエ
トキシ］イミノ］−４−チアゾール酢酸（イソ
プロパノール0.4当量を含む）（544mg）及びト
リエチルアミン（162μl）を乾燥テトラヒドロ
フラン（５ml）中に溶解させ、氷／メタノール
浴中で−24℃で冷却し、ジフエニルホスホロク
ロリデート（242μl）を加えることによつて混
合無水物を作つた。混合物を冷却浴中で20分間
撹拌した後、これを水（５ml）中に溶解した
（3S−トランス）−［３−アミノ−４−メチル−
２−オキソ−１−アゼチジニル］ホスホン酸メ
チルエステルトリフルオロ酢酸塩の溶液に注入
し、氷浴中で冷却しつつ５％重炭酸カリウム溶
液でPH７に調整した。テトラヒドロフラン（４
ml）を用いて無水物を反応容器内に洗い入れ
た。PHを6.5〜8.0に維持しつつ混合物を０〜５
℃で3.5時間撹拌し、次に室温で２時間撹拌し
た。真空中で溶媒を除去し、1N塩酸でPHを２
に下げた。得られた沈澱を遠心分離により収集
し、水洗し、乾燥した。固型物をアセトン／エ
ーテル及びエーテルで粉砕し、乾燥して、約
0.5当量の側鎖酸を含む標記化合物530mgを得
た。 ヘ ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−２−［［［１−（２
−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−［［４−メチル−
２−オキソ−１−（ヒドロキシメトキシホスフ
イニル）−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オ
キソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチ
ルプロピオン酸 ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−２−［［［１−（２−
ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−［（４−メチル−
２−オキソ−１−（ヒドロキシメトキシホスフ
イニル）−３−アゼチジニル）アミノ］−２−オ
キソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチ
ルプロピオン酸ベンズヒドリルエステル（507
mg）を乾燥アニソール（３ml）に懸濁し、窒素
雰囲気下で氷浴で冷却し、トリフルオロ酢酸
（６ml）を撹拌下に加えることによつて固型物
を溶解した。２時間後、乾燥トルエン（10ml）
を加え、溶媒を加熱しないで真空中で除去し
た。残留油分を固化し、エーテルで３回粉砕し
た。粉末を水中に懸濁し、希炭酸カリウム溶液
でPHを2.5に上げることによつて溶解した。濾
過して真空中濃縮した後、2.8に上昇していた
PHを希トリフルオロ酢酸で2.4に下げた。酸性
溶液をHP−20樹脂（100ml）でクロマトグラ
フイーにかけて生成物を10％アセトン・90％水
で溶出した。溶媒を除去し、次いでエーテル粉
砕、乾燥して、標記生成物（235mg；融点187.5
〜193℃（分解））を得た。 実施例 38 ［3S−［3α（Ｒ），4β］］−［３−［（４−アミノフ
エニルアセチル）アミノ］−４−メチル−２−
オキソ−１−アゼチジニル］ホスホン酸メチル
エステル イ ［3S−［3α（Ｒ），4β］］−３−［［［［［［［
（ｐ−メ
トキシフエニル）メチル］オキシ］カルボニ
ル］アミノ］（フエニル）アセチル］アミノ］−
４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジニル］
ホスホン酸メチルエステルカリウム塩 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（766mg）
及びｐ−メトキシベンジルフエニルグリシンの
乾燥ジメチルホルムアミド12ml中溶液を０℃に
冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（1.03ｇ）で処理した。混合液を０℃で30分間
撹拌した。（3S−トランス）−［３−アミノ−４
−メチル−２−オキソ−１−アゼチジニル］ホ
スホン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
（2.07ｇ；実施例37−ニ）参照）を、トリエチ
ルアミン（454mg）の乾燥ジメチルホルムアミ
ド６ml溶液１当量で処理し、溶液を反応混合物
を加えた。必要に応じトリエチルアミンを加え
ることによりPHを6.5乃至7.0に保つた。反応物
を０℃で30分間撹拌し、次に周囲温度で18時間
撹拌した。ジメチルホルムアミドを真空中30℃
で蒸発させ、残渣をアセトンでスラリー化して
ジシクロヘキシル尿素を沈澱させた。固型分を
除去しアセトン（５ml部×３）で洗浄した。ア
セトン溶液を合わせて真空中で濃縮し、油状残
渣を得た。油状残渣を30％アセトン／水６mlに
溶解し、75mlのダウエツクス50X2−400（Ｋ○＋ ）
樹脂のカラムにかけて30％アセトン／水で溶出
し、不純なカリウム塩2.36ｇを得た。カリウム
塩をHP−20樹脂の水を用いた200mlカラムに
かけた。水、５％アセトン水溶液、10％アセト
ン水溶液、そして最後に20％アセトン水溶液で
順次溶出して、不純物1.28ｇを得た。 ロ ［3S−［3α（Ｒ），4β］］−［３−［（アミノフ
エ
ニルアセチル）アミノ］−４−メチル−２−オ
キソ−１−アゼチジニル］ホスホン酸メチルエ
ステルカリウム塩（1.28ｇ）を乾燥アニソール
（25ml）に懸濁し、窒素ガス下氷浴中で０℃に
冷却した。蒸溜したトリフルオロ酢酸（50ml）
を加えて０℃での撹拌を3.5時間継続した。反
応液を蒸溜トルエン50mlで希釈し、溶媒を加熱
することなく真空中で除去して半固型物を得
た。再びトルエン（40ml）を加えて真空中で除
去して固型物（1.41ｇ）を得た。固型物を水５
mlに溶解し、混合液のPHを５％重炭酸カリウム
溶液を加えることによつてPH４に上げた。次に
溶液をHP−20樹脂の水を用いた200mlカラム
にかけた。水で溶出し、次に凍結乾燥して標記
化合物98mgを固型物として得た。 元素分析（C₁₃H₁₈N₃O₅Ｐ・0.4H₂Ｏとして）： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：46.75 5.66 12.58 実測値：46.75 5.67 12.51 実施例 39 ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−［３［［（２−アミノ−
４
−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］
アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１−アゼ
チジニル］ホスホン酸メチルエステルカリウム
塩 （3S−トランス）−［４−メチル−２−オキソ
−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−１−アゼチジニル］ホスホン酸メ
チルエステルカリウム塩（55mg；実施例37−ハ）
参照）を96〜98％蟻酸（２ml）に溶解し、室温で
一夜撹拌した。真空中で溶媒を除去して蟻酸カリ
ウムを含む（3S−トランス）−（３−アミノ−４
−メチル−２−オキソ−１−アゼチジニル）ホス
ホン酸メチルエステルを得た。 （Ｚ）−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−
４−チアゾール酢酸（40mg）とトリエチルアミン
（28μl）を乾燥ジメチルホルムアミド（1.5ml）に
溶解し、氷／メタノール浴（−20℃）で冷却し、
ジフエニルホスホロクロリデート（41μl）を加え
て混合無水物を作つた。−15乃至−20℃で約0.5時
間撹拌した後、混合物を上記生成のアゼチジノン
の水溶液に加えて氷浴中で冷却した。トリエチル
アミン（28μl）を加え、混合物を冷却しながら
4.5時間撹拌し、混合無水物とトリエチルアミン
の第２バツチを加えた、０〜５℃で一夜撹拌を継
続した。溶媒を真空中で除去し、油状残渣を水で
希釈し、１日０〜５℃で放置した後、固型物（側
鎖酸）を濾過によつて除去した。濾液をイオン交
換樹脂（５ml，ダウエツクス50X2−400K○＋ 型）
を通し、HP−20樹脂（12ml）でクロマトグラフ
イーにかけた。標記化合物（30mg）を水で溶出
し、アセトニリトルで固化した。エーテルで粉砕
して乾燥した後、標記化合物を粉末として得た。 元素分析（C₁₁H₁₅N₅O₆PSKとして）： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：31.80 3.64 16.86 実測値：32.30 3.97 16.05 実施例 40 ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−［［［１−（２−アミノ
−
４−チアゾリル）−２−［［１−（ヒドロキシメチ
ルホスフイニル）−４−メチル−２−オキソ−
３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチ
リデン］アミノ］オキシ］酢酸ジカリウム塩 実施例37の方法に従うが（Ｚ）−２−アミノ−
α−［［２−（ジフエニルメトキシ）−１，１−ジメ
チル−２−オキソエトキシ］イミノ］−４−チア
ゾール酢酸に代えて（Ｚ）−２−アミノ−α−
［［２−（ジフエニルメトキシ）−２−オキソエトキ
シ］イミノ］−４−チアゾール酢酸を用いて、標
記化合物を得た。 元素分析（C₁₂H₁₄N₅O₈P₅K₂として）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値：28.97 2.84 14.08 6.23 実測値：26.15 2.42 11.54 4.9 実施例 41 ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−２−［［［１−（２−ア
ミ
ノ−４−チアゾリル）−２−［［１−（ヒドロキシ
エトキシホスフイニル）−４−メチル−２−オ
キソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキ
ソソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチ
ルプロピオン酸ジカリウム塩 イ （3S−トランス）−［４−メチル−２−オキ
ソ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］アミノ］−１−アゼチジニル］ホスホ
ン酸ジエチルエステル （3S−トランス）−３−［［（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メチ
ル−２−アゼチジノン（4.6ｇ）を乾燥テトラ
ヒドロフラン75mlに溶解し、窒素雰囲気下でド
ライアイス／アセトン浴中で−78℃に冷却し、
1.56Mのｎ−ブチルリチウム（14.8ml，１当
量）で処理した。混合液を−78℃で30分間撹拌
し、次いでジエチルホスホロクリデート（3.97
ｇ）を加えて１時間撹拌を継続した。混合液を
飽和塩化ナトリウム溶液（60ml）に注入し、酢
酸エチル（40ml部×３）で抽出した。抽出液を
合わせて無水Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を真空中
で除去した。残渣を酢酸エチルで溶出したシリ
カゲル125ｇでクロマトグラフイーにかけた。
真空中で溶媒を除去した後、エーテルで粉砕
し、乾燥して標記化合物4.72ｇを得た。融点
101〜103.5℃。 ロ （3S−トランス）−［４−メチル−２−オキ
ソ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］アミノ］−１−アゼチジニル］ホスホ
ン酸エチルエステルカリウム塩 （3S−トランス）−［４−メチル−２−オキ
ソ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］アミノ］−１−アゼチジニル］ホスホ
ン酸ジエチルエステル（1.0ｇ）の溶液をアセ
トニトリル（18ml）に溶解し、チオ尿素（５当
量、1.13ｇ）を加え、混合液を窒素雰囲気下で
60時間還流した。溶媒を真空中で除去し、残渣
を水に溶解した。溶液をダウエツクス（Ｋ○＋
型）イオン交換樹脂の50mlカラムに通した後、
濾液から真空中で水を除去すると標記のカリウ
ム塩を油状物として得た。油状残渣をHP−20
樹脂の水中の100mlカラムにかけた。水での溶
出及び凍結乾燥により標記化合物560mgを粉末
として得た。 ハ （3S−トランス）−（３−アミノ−４−メチ
ル−２−オキソ−１−アゼチジニル）ホスホン
酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩 （3S−トランス）−［４−メチル−２−オキ
ソ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］ アミノ］−１−アゼチジニル］ホスホン酸エチ
ルエステルカリウム塩（500mg）のアニソール
（５ml）中の懸濁液を氷／メタノール浴中で−
24℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（10ml）を加
えた。混合液を−24℃から−12℃で３時間撹拌
し、乾燥トルエン（25ml）で希釈し、真空中19
℃以下で溶媒を除去した。残留油分を固化し、
エーテルで数回粉砕して標記化合物815mgを粉
末として得た。 ニ ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−２−［［［１−（２
−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−（ヒドロキ
シエトキシホスフイニル）−２−メチル−４−
オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オ
キソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチ
ルプロピオン酸ベンズヒドリルエステルカリウ
ム塩 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（230mg）
と（Ｚ）−２−アミノ−α−［［２−（ジフエニル
メトキシ）−１，１−ジメチル−２−オキソエ
トキシ］イミノ］−４−チアゾール酢酸（750
mg）との乾燥ジメチルホルムアミド５ml中の溶
液を０℃に冷却してジシクロヘキシルカルボジ
イミド（310mg）で処理した。この混合液を０
℃で30分間撹拌した。（3S−トランス）−（３−
アミノ−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチ
ジニル）ホスホン酸エチルエステルトリフルオ
ロ酢酸塩（793mg）をトリエチルアミン（151
mg）のジメチルホルムアミド５ml中の１当量で
処理し、反応混合液に加えた。必要に応じトリ
エチルアミンを加えてPHを6.5乃至7.0に維持し
た。反応液を０℃で30分間撹拌し、続いて周囲
温度で16時間撹拌した。反応液のPHは5.4に下
つていたのがわかつたので、トリエチルアミン
で6.8に再調整した。追加部分の活性エステル
を作成した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（230mg）と（Ｚ）−２−アミノ−α−［［２−
（ジフエニルメトキシ）−１，１−ジメチル−２
−オキソエトキシ］イミノ］−４−チアゾール
酢酸（750mg）の乾燥ジメチルホルムアミド５
ml中溶液を０℃に冷却し、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（310mg）で処理した。この混合
液を０℃で30分間撹拌し、（3S−トランス）−
（３−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１−
アゼチジニル）ホスホン酸エチルエステルトリ
フルオロ酢酸塩を含む混合液に加えた。PHを
6.5乃至7.0に保つて室温で18時間撹拌を続け
た。沈澱したジシクロヘキシル尿素を濾過し、
ジメチルホルムアミドを真空中で除去して油状
物を得た。残渣を水（６ml）中に溶解し、不溶
性のジシクロヘキシル尿素を濾過した。溶液を
水で溶出する75mlのダウエツクス50X2−400
（Ｋ○＋ ）イオン交換カラムにかけて不純のカリ
ウム塩720mgを得た。カリウム塩を水４mlに溶
解して水中のHP−20樹脂の100mlカラムにか
けた。水、水／10％アセトン、水／20％アセト
ン、そして最後に水／30％アセトンで順次溶出
して標記化合物228mgを得た。 ホ ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−２−［［［１−（２
−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−（ヒドロキ
シエトキシホスフイニル）−４−メチル−２−
オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オ
キソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチ
ルプロピオン酸ジカリウム塩 ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−２−［［［１−（２−
ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−（ヒドロキ
シエトキシホスフイニル）−２−メチル−４−
オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オ
キソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチ
ルプロピオン酸ベンズヒドリルエステルカリウ
ム塩（220mg）を乾燥アニソール（10ml）に懸
濁し、窒素下氷浴中で０℃に冷却した。蒸溜ト
リフルオロ酢酸（15ml）を加えて０℃での撹拌
を3.5時間継続した。反応液を蒸溜トルエン25
mlで希釈し、加熱しないで真空中で溶媒を除去
した。固型物を水４mlに溶解し、希重炭酸カリ
ウム溶液でPHを6.8に調整した後、水中のHP−
20樹脂の100mlカラムにかけた。水で溶出し、
続いて凍結乾燥して、標記化合物158mgを固型
物として得た。N.M.R.（D₂Ｏ）は、物質がエ
ーテレートであることを示す。弗素分析は6.1
％トリフルオロ酢酸カリウムの存在を示す。 元素分析（C₁₅H₂₀N₅O₈PS・2Kとして）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｆ 計算値：33.39 3.74 12.98 − 実測値：27.54 3.18 7.81 12.07 実施例 42 ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−３−［［［（２−アミノ
−
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］
アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１−アゼ
チジニル］ホスホン酸エチルエステルカリウム
塩： １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（222mg）
とＺ−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−
チアゾール酢酸（292mg）の乾燥ジメチルホルム
アミド６ml中の溶液を０℃に冷却し、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（329mg）で処理し、０℃
で30分間撹拌した。（3S−トランス）−（３−アミ
ノ−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジニ
ル）ホスホン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸
塩（520mg：実施例41−ハ）参照）をトリエチル
アミン（146mg）の乾燥ジメチルホルムアミド４
ml中の１当量で０℃で処理し、必要に応じトリエ
チルアミンを加えてPHを6.5から7.0に維持して溶
液を反応混合液に加えた。反応液を０℃で30分間
撹拌し、次いで周囲温度で18時間撹拌した。ジメ
チルホルムアミドを真空中で30℃で蒸発させ、残
渣を水４mlに入れた。不溶性のジシクロヘキシル
尿素を除去し、溶液をダウエツクス50X2−400
（Ｋ○＋ ）樹脂50mlの水で溶出するカラムにかけて、
カリウム塩310mgを得た。カリウム塩の300mg部を
HP−20樹脂の水中のカラム75mlにかけた。水で
溶出して標記化合物130mgを固型物として得た。
融点154〜156℃（分解）。 元素分析（C₁₂H₁₇N₅O₆PSK・1H₂Ｏとして： Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値：32.09 4.31 15.59 6.9 実測値：32.09 4.17 15.37 6.9 実施例 43 ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−［３−［［（２−アミノ
−
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］
アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１−アゼ
チジニル］ホスホン酸ジエチルエステル： イ （3S−トランス）−（３−アミノ−４−メト
キシ−２−オキソ−１−アゼチジニル）ホスホ
ン酸ジエチルエステルトリフルオロ酢酸塩： （3S−トランス）−［４−メチル−２−オキ
ソ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］アミノ］−１−アゼチジニル］ホスホ
ン酸ジエチルエステル（1.0ｇ；実施例41−イ）
参照）を乾燥アニソール（10ml）に懸濁して、
窒素下氷浴中で０℃に冷却した。蒸溜トリフル
オロ酢酸（15ml）を加え、０℃での撹拌を3.5
時間継続した。反応液を蒸溜トルエン25mlで希
釈し、加熱しないで真空中で溶媒を除去して固
型物を得た。トルエンを再び加え（25ml部×
２）て真空中で除去し、得られた固型物を無水
エーテル（30ml）で粉砕した。固型物を真空中
で室温で乾燥して標記の塩1.0ｇを得た。 ロ ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−［３−［［（２−ア
ミノ
−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチ
ル］アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１−
アゼチジニル］ホスホン酸ジエチルエステル １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（475mg）
と（Ｚ）−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）
−４−チアゾール酢酸（624mg）の乾燥ジメチ
ルホルムアミド12ml中溶液を０℃に冷却し、０
℃で撹拌しながら30分間ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（1053mg）で処理した。（3S−トラ
ンス）−（３−アミノ−４−メチル−２−オキソ
−１−アゼチジニル）ホスホン酸ジエチルエス
テルトリフルオロ酢酸塩をトリエチルアミン
（303mg）のジメチルホルムアミド８ml中溶液１
当量で処理し、溶液を反応混合液に加えた。必
要に応じトリエチルアミンを加えてPHを6.5乃
至7.0に維持した。反応液を０℃で30分間撹拌
し、次に周囲温度で一夜撹拌した。ジメチルホ
ルムアミドを真空中で30℃で除去し、残渣を酢
酸エチル６ml中で溶解してCC−４シリカゲル
のカラム250mlにかけた。酢酸エチル／10％エ
タノールで溶出し、次いで酢酸エチル／25％エ
タノールで溶出して油状残渣380mgを得た。残
渣を酢酸エチルから２回結晶させて標記化合物
110mgを固型物として得た。融点110〜112℃。 元素分析（C₁₄H₂₂N₅SPO₆として）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値：40.09 5.29 16.70 7.4 実測値：39.86 5.26 16.61 7.4 実施例 44 ［3S−［3α（Ｚ），4α］］−２−［［［１−（２−ア
ミ
ノ−４−チアゾリル）−２−［［４−メチル−２
−オキソ−１−（ヒドロキシメトキシホスフイ
ニル）−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキ
ソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチル
プロピオン酸ジカリウム塩： イ （3S−シス）−［４−メチル−２−オキソ−
３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−１−アゼチジニル］ホスホン酸
ジメチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（25ml）中に溶解し
た（3S−シス）−３−［［（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル］アミノ］−４−メチル−
２−アゼチジノン（918mg）を不活性雰囲気下
で−78℃に冷却し、撹拌しながら1.56Mのｎ−
ブチルリチウム（３ml）を加えた。30分後にジ
メチルホスホロクロリデート（3.0ml）を加え
て混合液を−78℃で２時間撹拌した。飽和塩化
ナトリウム溶液（20ml）を加え、混合液を室温
まで温めて、30mlの酢酸エチル部で３回抽出し
た。合わせた抽出液を乾燥（Na₂SO₄）して溶
媒を真空中で除去し、油状物を得た。酢酸エチ
ル４mlに溶解した油状物を酢酸エチルで溶出す
る34ｇのシリカゲルカラムのクロマトグラフイ
ーにかけて標記化合物875mgを得た。 ロ （3S−シス）−［４−メチル−２−オキソ−
３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−１−アゼチジニル］ホスホン酸
メチルエステルカリウム塩 （3S−シス）−［４−メチル−２−オキソ−
３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−１−アゼチジニル］ホスホン酸
ジメチルエステル（848mg）及びチオ尿素（210
mg）をアセトニトリル（８ml）中、窒素雰囲気
下で18時間還流した。真空中で溶媒を除去し、
残渣を水中に溶解した。溶液をダウエツクスＫ
○＋ イオン交換樹脂の50mlカラムに通し、次いで
水を真空中で溶出液から除去してカリウム塩を
油状物として得た。油状残渣をHP−20樹脂の
水中の70mlカラムにかけた。水で溶出し、水を
真空中で除去し、アセトンで粉砕して標記化合
物380mgを固型物として得た。 ハ （3S−シス）−（３−アミノ−４−メチル−
２−オキソ−１−アゼチジニル）ホスホン酸メ
チルエステルトリフルオロ酢酸塩 （3S−シス）−［４−メチル−２−オキソ−
３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−１−アゼチジニル］ホスホン酸
メチルエステルカリウム塩（350mg）のアニソ
ール（３ml）中懸濁液を氷／メタノール浴中で
−24℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（６ml）を
加えた。混合液を−24℃で1.5時間撹拌し、乾
燥トルエン（10ml）で希釈し、溶媒を真空中、
19℃以下で除去した。残留油を固化し、エーテ
ルで数回粉砕して標記化合物352mgを得た。 ニ ［3S−［3α（Ｚ），4α］］−２−［［［１−（２
−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−［（４−メチル−
２−オキソ−１−（ヒドロキシメトキシホスフ
イニル）−３−アゼチジニル）アミノ］−２−オ
キソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メト
キシプロピオン酸ベンズヒドリルエステルカリ
ウム塩 （Ｚ）−２−アミノ−α［［２−（ジフエニルメ
トキシ）−１，１−ジメチル−２−オキソエト
キシ］イミノ］−４−チアゾール酢酸（331mg）、
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
（110mg）、及びジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（148mg）のジメチルホルムアミド４ml中液
を室温で1.5時間撹拌することにより活性エス
テルを作つた。（3S−シス）−［３−アミノ−４
−メチル−２−オキソ−１−アゼチジニル］ホ
スホン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩の
ジメチルホルムアミド（５ml）中溶液を、トリ
エチルアミンでPHを6.5に調整して、混合液に
加え、一夜室温で撹拌した。溶媒を真空中で除
去し、残渣を水中に入れ、希重炭酸カリウムで
PHを6.5に調整し、混合液を濾過してジシクロ
ヘキシル尿素を除去した。溶液を水で溶出する
75mlのダウエツクス50X2−400（Ｋ○＋ ）イオン
交換樹脂のカラムにかけて不純なカリウム塩
148mgを得た。カリウム塩をHP−20樹脂の水
中の100mlカラムにかけた。水（500ml）とアセ
トン／水（１：1500ml）の勾配を用いてカラム
を溶出し、標記化合物72mgを固型物として得
た。 ホ ［3S−［3α（Ｚ），4α］］−２−［［［１−（２
−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−［［４−メチル−
２−オキソ−１−（ヒドロキシメトキシホスフ
イニル）−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オ
キソエチリジン］アミノ］オキシ］−２−メチ
ルプロピオン酸ジカリウム塩 ［3S−［3α（Ｚ），4α］］−２−［［［１−（２−
ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−［（４−メチル−
２−オキソ−１−（ヒドロキシメトキシホスフ
イニル）−３−アゼチジニル）アミノ］−２−オ
キソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチ
ルプロピオン酸ベンズヒドリルエステル（58
ml）をアニソール（２ml）中に懸濁し、−24℃
で氷／メタノール浴中で冷却し、トリフルオロ
酢酸（４ml）を加えた。混合液を−24℃で2.5
時間撹拌し、次に乾燥ベンゼン（10ml）で希釈
した。溶媒を真空中で19℃以下で除去した。残
留油分を水（４ml）中に溶解し、希重炭酸カリ
ウム溶液でPHを6.8に調整した。溶液をHP−20
樹脂の水中の30mlカラムにかけた。凍結乾燥し
て標記化合物26mgを固型物として得た。 実施例 45 ［3S−［3α（Ｚ），4α］］−［３−［［（２−アミノ
−
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］
アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１−アゼ
チジニル］ホスホン酸メチルエステルカリウム
塩： １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（92mg）と
（Ｚ）−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−
チアゾール酢酸（121mg）の乾燥ジメチルホルム
アミド2.5ml中溶液を氷浴中で０℃に冷却し、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（124mg）で処理
した。この混合液を０℃で30分間撹拌した。この
とき、（3S−シス）−（３−アミノ−４−メチル−
２−オキソ−１−アゼチジニル）ホスホン酸メチ
ルエステルトリフルオロ酢酸塩（276mg；実施例
44−ハ）参照）の一量をトリエチルアミン（61
mg）のジメチルホルムアミド2.5ml溶液の１当量
で処理し、必要に応じトリエチルアミンを加えて
反応混合液のPHをPH6.5乃至７に維持し、混合液
に加えた。反応液を０℃で30分間撹拌し、次に周
囲温度で18時間撹拌した。ジメチルホルムアミド
を真空中30℃で除去し、残渣を水５mlに溶解し、
不溶のジシクロヘキシル尿素を濾去した。溶液を
ダウエツクス50X2−400（Ｋ○＋ ）の水で溶出する
40mlのカラムにかけて不純のカリウム塩210mgを
得た。この物質の200mg部をHP−20樹脂の水中
の40mlカラムにかけた。水で溶出し凍結乾燥して
標記化合物118mgを固型物として得た。 元素分析（C₁₁H₁₅N₅SPO₆Ｋ・0.75H₂Ｏとし
て）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値：30.78 3.88 16.62 7.2 実測値：30.78 3.85 16.12 7.3 実施例 46 ［3S（Ｚ）］−Ｐ−［３−［［（２−アミノ−４−チ
アゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミ
ノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル］−Ｎ−プ
ロピルホスホンアミド酸カリウム塩 イ （Ｓ）−Ｐ−［３−［［（フエニルメトキシ）カ
ルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼチ
ジニル］−Ｎ−プロピルホスホンアミド酸メチ
ルエステル （Ｓ）−３−［［（フエニルメトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２−アゼチジノン（5.0ｇ）を乾
燥テトラヒドロフラン（140ml）に溶解し、窒
素雰囲気下ドライアイス−アセトン浴中で−78
℃に冷却する。この混合物をヘキサン（14.2
ml）中のｎ−ブチルリチウムの１当量の1.56M
溶液で処理し、−78℃で30分間撹拌する。メチ
ルジクロロホスフエート（3.83ｇ）を加え、混
合物を−78℃で１時間撹拌した後２当量の蒸留
ｎ−プロピルアミン（2.68ｇ）を添加し、−78
℃で２時間更に撹拌する。反応物を0.5Mリン
酸塩緩衝液（PH5.5，150ml）で処理し、５℃に
加温せしめ、125ml部の酢酸エチルで３回抽出
する。抽出物を集め、無水Na₂SO₄上で乾燥
し、溶媒を減圧除去して油状残渣を収得する。
残渣をアセトニトリル（60ml）に溶解し、500
ｇカラムのシリカゲルに適用してアセトニトリ
ルで溶出する。溶媒を減圧除去して、4.6ｇの
標記化合物（融点121〜123℃）を収得する。 ロ （Ｓ）−Ｐ−［３−［［（フエニルメトキシ）カ
ルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼチ
ジニル］−Ｎ−プロピルホスホンアミド酸アニ
リニウム塩 （Ｓ）−Ｐ−［３−［［（フエニルメトキシ）カ
ルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼチ
ジニル］−Ｎ−プロピルホスホンアミド酸メチ
ルエステル・カリウム塩（3.0ｇ）を蒸留ジク
ロロメタン（30ml）に溶解し、窒素雰囲気下氷
浴中で０〜５℃に冷却する。ビス（トリメチル
シリル）アセトアミド（6.88ｇ）を加え、混合
物を０℃で0.5時間撹拌する。トリメチルシリ
ルブロミド（3.9ｇ）を加え、混合物を０〜５
℃で３時間撹拌する。溶媒並びに過剰のビス
（トリメチルシリル）アセトアミドおよびトリ
メチルシリルブロミドを減圧除去する。油状物
質を20ml部×３の乾燥トルエンに吸収せしめ、
トルエンを減圧除去して淡色残渣を収得する。
残渣を乾燥テトラヒドロフラン（50ml）に溶解
し、無水エタノール（15ml）中の２当量の蒸留
アニリン（1.57ｇ）を加え、混合物を室温で
0.5時間撹拌する。溶媒を減圧除去して油状残
渣を収得し、これをアセトニトリル（100ml）
に80℃に加熱して溶解する。熱アセトニトリル
溶液を濾過し、凍結機（−10℃）に一晩貯蔵す
る。晶出した標記化合物は2.65ｇの物質（融点
186〜190℃、分解）で収得される。 ハ （Ｓ）−Ｐ−（３−アミノ−２−オキソ−１−
アゼチジニル）−Ｎ−プロピルホスホンアミド
酸 メタノール（15ml）中の（Ｓ）−Ｐ−［３−
［［（フエニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−
２−オキソ−１−アゼチジニル］−Ｎ−プロピ
ルホスホンアミド酸アニリニウム塩（2.5ｇ）
を、メタノール（50ml）中の10％パラジウム／
活性炭（1.25ｇ）の予備ハロゲン化懸濁液に加
える。混合物を水素雰囲気下で0.5時間激しく
撹拌し、雰囲気を新鮮な水素と交換し、撹拌を
１時間継続する。混合物をミリポアフイルター
のセライトで濾過して触媒を除去し、溶媒を減
圧除去して0.78ｇの標記化合物を固体で収得す
る。 ニ ［3S（Ｚ）］−Ｐ−［３−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］ア
ミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル］−Ｎ−
プロピルホスホンアミド酸カリウム塩 （Ｚ）−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）
−４−チアゾール酢酸（53mg）およびトリエチ
ルアミン（26.8mg）を乾燥ジメチルホルムアミ
ド（２ml）中で窒素雰囲気下撹拌して、混合無
水物を形成する。混合物を氷浴中で０℃に冷却
し、ジフエニルクロロホスフエート（77.7mg）
を加え、撹拌を０℃で１時間継続する。ジメチ
ルホルムアミド（２ml）中の（Ｓ）−Ｐ−（３−
アミノ−２−オキソ−１−アゼチジニル）−Ｎ
−プロピルホスホンアミド酸（50mg）をトリエ
チルアミン（24.4mg）で処理し、０℃に冷却
し、窒素下で撹拌する。上記混合無水物を加
え、かかる混合物を０℃で６時間撹拌し、次い
で室温で一晩撹拌する。ジメチルホルムアミド
を減圧除去して、油状残渣を収得する。残渣を
水（２ml）に溶解し、10mlカラムのイオン交換
樹脂（Dowex 50X2−400（Ｋ○＋ ））に適用す
る。水で溶出して122mgの不純なカリウム塩を
収得する。カリウム塩を水（２ml）に溶解し、
水中の15mlカラムのHP−20樹脂に適用する。
水で溶出し、水を減圧除去してガラス状残渣を
収得し、これをアセトンと共に粉砕して24mgの
標記化合物を固体で収得する。融点185℃（分
解）。 元素分析（C₁₂H₁₈N₆SPO₅Ｋ・0.75H₂Ｏとし
て）： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：32.64 4.44 19.04 実測値：32.64 4.63 19.01 実施例 47 ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−２−［［［１−（２−ア
ミ
ノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［（２，２−
ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキシ］
メトキシホスフイニル］−４−メチル−２−オ
キソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキ
ソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチル
プロピオン酸 イ （3S−トランス）−［４−メチル−２−オキ
ソ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］アミノ］−１−アゼチジニル］ホスホ
ン酸メチルエステル・テトラブチルアンモニウ
ム塩 （3S−トランス）−［４−メチル−２−オキ
ソ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］アミノ］−１−アゼチジニル］ホスホ
ン酸メチルエステル・カリウム塩（2.055ｇ、
実施例37のハ）参照）に、予め重炭酸カリウム
でPH6.3に調整した25mlの水性−水素硫酸テト
ラブチルアンモニウム（2.32ｇ）を加える。次
いで、かかる水溶液を25ml部×９のジクロロメ
タンで抽出する。次に集めた有機抽出物を硫酸
ナトリウムで乾燥し、揮発物を蒸発させて粘稠
油状物を収得する。石油エーテルおよびエーテ
ルと共に粉砕して、ワツクス状固体の標記化合
物（2.95ｇ）を得る。 ロ （3S−トランス）−［４−メチル−２−オキ
ソ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］アミノ］−１−アゼチジニル］ホスホ
ン酸メチルエステル・（２，２−ジメチル−１
−オキソプロポキシ）メチルエステル １，１，１−トリクロロエタン（21ml）中の
（3S−トランス）−［４−メチル−２−オキソ−
３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−１−アゼチジニル］ホスホン酸
エチルエステル・テトラブチルアンモニウム塩
（1.12ｇ）およびピバロイルオキシメチルクロ
リド（0.59ml）の溶液を、一夜還流する。反応
混合物を室温に冷却し、硫酸ジメチル（0.297
ml）を加える。反応物を室温で２日間撹拌す
る。 同様な方法で、（3S−トランス）−［４−メチ
ル−２−オキソ−３−［［（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル］アミノ］−１−アゼチジ
ニル］ホスホン酸メチルエステル・テトラブチ
ルアンモニウム塩（3.22ｇ）の溶液を、１，
１，１−トリクロロエタン（60ml）中のピバロ
イルオキシメチルロリド（1.8ml）および硫酸
ジメチル（0.88ml）に連続的に付す。 次に粗反応混合物を集め、90mlのリン酸塩緩
衝液（PH６）で１回抽出する。次いで、水性層
を酢酸エチルで３回抽出する。集めた有機層を
塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶
媒を蒸発させた後、シリカゲルでのカラムクロ
マトグラフイー（45％酢酸エチル−ヘキサン、
次いで100％酢酸エチルで溶出）を行い、2.60
ｇの標記化合物を得る。 ハ ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−２−［［［１−（２
−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［（２，２
−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキ
シ］メトキシホスフイニル］−４−メチル−２
−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−
オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メ
チルプロピオン酸ベンズヒドリルエステル ２mlのアセトニトリル中の（Ｚ）−２−アミ
ノ−α−［［２−（ジフエニルメトキシ）−１，１
−ジメチル−２−オキソエトキシ］イミノ］−
４−チアゾール酢酸（264mg）に、ジイソプロ
ピルエチルアミン（0.115ml）を室温で加える。
混合物を−20℃に冷却し、ジフエニルクロロホ
スフエート（0.124ml）を加え、得られる混合
物を30分間撹拌して混合無水物を得る。 （3S−トランス）−［４−メチル−２−オキ
ソ−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］アミノ］−１−アゼチジニル］ホスホ
ン酸メチルエステル・（２，２−ジメチル−１
−オキソプロポキシ）メチルエステル（245mg）
を0.3mlのアニソールに溶解し、０℃に冷却す
る。トリフルオロ酢酸（３ml）を加え、得られ
る混合物を０℃で１時間撹拌する。揮発物を蒸
発させ、残渣を石油エーテルおよびエーテルと
共に粉砕して、粘稠油状物の（3S−トランス）
−（４−メチル−３−アミノ−２−オキソ−１
−アゼチジニル）ホスホン酸メチルエステル・
ピバロイルオキシメチルエステルのトリフルオ
ロ酢酸塩を収得する。２時間排気後アセトニト
リル（２ml）を加え、０℃に冷却し、0.3mlの
ジイソプロピルエチルアミンを加える。次い
で、上述の混合無水物を含有する反応混合物を
直ちに、アゼチジノンに加える。 ５℃で２時間撹拌後、反応混合物を水性重リ
ン酸カリウムに注入し、酢酸エチルで３回抽出
する。集めた有機層を水性重炭酸ナトリウムで
１回および水で１回抽出する。硫酸ナトリウム
で乾燥し、揮発物を除去して粗粘稠油状物の標
記化合物を収得する。 ニ ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−２−［［［１−（２
−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［（２，２
−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキ
シ］メトキシホスフイニル］−４−メチル−２
−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−
オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メ
チルプロピオン酸 ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−２−［［［１−（２−
ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［（２，２
−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキ
シ］メトキシホスフイニル］−４−メチル−２
−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−
オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メ
チルプロピオン酸ベンズヒドリルエステルを
1.5mlのアニソールに溶解し、０℃に冷却する。
トリフルオロ酢酸（３ml）を加え、得られる混
合物を０℃で90分間撹拌する。揮発物を蒸発さ
せ、トルエンを加え、再度揮発物を除去する。
残渣を水−アセトンに溶解し、濃重炭酸カリウ
ムを用いてPHを6.5に調整する。HP−20にてカ
ラムクロマトグラフイー（水、10％アセトン−
水、20％アセトン−水、および40％アセトン−
水で溶出）し、凍結乾燥して192mgの標記化合
物のカリウム塩を収得する。 上記カリウム塩を希塩酸でPH2.5に酸性化す
る。HP−20にてカラムクロマトグラフイー
（水、10％アセトン−水、20％アセトン−水、
40％アセトン−水、および80％アセトン−水で
溶出）し、凍結乾燥して105mgの標記化合物
（融点140℃、分解）を収得する。 実施例 48 ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−２−［［［１−（２−
ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［（２，２
−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキ
シ］メトキシホスフイニル］−４−メチル−２
−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−
オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メ
チルプロピオン酸カリウム塩 3.5mlのジメチルホルムアミド中の（Ｚ）−２−
アミノ−α−［［２−（ジフエニルメトキシ）−１，
１−ジメチル−２−オキソエトキシ］イミノ］−
４−チアゾール酢酸（519mg）に、ジイソプロピ
ルエチルアミン（0.199ml）を室温で加える。混
合物を−20℃に冷却し、ジフエニルクロロホスフ
エート（0.217ml）を加え、得られる混合物を30
分間撹拌して混合無水物を収得する。 （Ｓ）−［３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］
アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル］ホス
ホン酸・（２，２−ジメチル−１−オキソプロポ
キシ）メチルエステル（443mg、実施例50のハ参
照）を、5.2mlのジメチルホルムアミドに溶解す
る。Pd／Ｃ（22mg）上で接触水添分解して、ベン
ジルオキシカルボニル保護基を除去する。反応混
合物を窒素下に置き、０℃に冷却する。次いで、
アゼチジノンにジイソプロピルエチルアミン
（0.86ml）を加え、次いで混合無水物を加える。
５℃で一晩撹拌後、反応混合物を水性リン酸カリ
ウム緩衝液（PH約５）に注入する。水性層を酢酸
エチルで４回抽出し、Pd／Ｃ触媒を濾過除去す
る。 集めた酢酸エチル層を水、重炭酸ナトリウム、
および再度水で抽出する。酢酸エチル層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、揮発物を除去して標記化合物
の粗ジフエニルメチルエステルを収得する。 粗ジフエニルメチルエステルを1.5mlのアニソ
ールに溶解し、０℃に冷却する。トリフルオロ酢
酸（３ml）を加え、得られる混合物を０℃で１時
間撹拌する。揮発物を蒸発させ、トルエンを加
え、再度揮発物を除去する。残渣を石油エーテル
およびエーテルと共に粉砕し、排気する。次に残
渣を水−アセトンに溶解し、水性重炭酸カリウム
を用いてPHを6.5に調整する。HP−20樹脂にてカ
ラムクロマトグラフイー（水、10％アセトン−
水、20％アセトン−水、30％アセトン−水、およ
び40％アセトン−水で溶出）し、凍結乾燥して67
mgの標記化合物を収得する。 実施例 49 ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−２−［［［１−（２−ア
ミ
ノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［（カルボキ
シメトキシ）ヒドロキシホスフイニル］−４−
メチル−２−オキソ−３−アゼチジニル］アミ
ノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］
−２−メチルプロピオン酸 イ （3S−トランス）−［３−［［（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メチ
ル−２−オキソ−１−アゼチジニル］ホスホン
酸・［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］メチル］エステル・カリウム塩 １，１，１−トリクロロエタン（24ml）中の
（3S−トランス）−［４−メチル−２−オキソ−
３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−１−アゼチジニル］ホスホン酸
メチルエステル・テトラブチルアンモニウム塩
（1.41ｇ、実施例47のイ参照）およびブロモ酢
酸ｔ−ブチル（0.850ml）の溶液を、一夜還流
する。揮発物を蒸発させ、残渣をDowex50X2
−400（Ｋ○＋ 型）カラム（水で溶出）に付し、次
いでHP−20カラム（水、10％アセトン−水、
20％アセトン−水、および40％アセトン−水で
溶出）に付して、713mgの標記化合物を収得す
る。 ロ ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−２−［［［１−（２
−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［（カルボ
キシメトキシ）ヒドロキシホスフイニル］−４
−メチル−２−オキソ−３−アゼチジニル］ア
ミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキ
シ］−２−メチルプロピオン酸ジフエニルメチ
ルエステル・ジカリウム塩 ２mlのアセトニトリル中の（Ｚ）−２−アミ
ノ−α−［［２−（ジフエニルメトキシ）−１，１
−ジメチル−２−オキソエトキシ］イミノ］−
４−チアゾール酢酸（308mg）に、ジイソプロ
ピルエチルアミン（0.134ml、0.7mモル）を室
温で加える。混合物を−20℃に冷却し、ジフエ
ニルクロロホスフエート（0.145ml）を加え、
得られる混合物を30分間撹拌して混合無水物を
得る。 （3S−トランス）−［３−［［（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メチ
ル−２−オキソ−１−アゼチジニル］ホスホン
酸・［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］メチル］エステル・カリウム塩（260mg、
0.6mモル）を、0.3mlのアニソールに溶解し、
０℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（３ml）を
加え、得られる混合物を０℃で105分間撹拌す
る。揮発物を蒸発させ、残渣を石油エーテルお
よびエーテルと共に粉砕して、（3S−トラン
ス）−３−アミノ−２−オキソ−１−アゼチジ
ニル）ホスホン酸カルボキシメチルエステルの
トリフルオロ酢酸塩を収得する。１時間排気
後、残渣を２mlの水に溶解し、０℃に冷却す
る。重炭酸カリウム固体でPHを6.95に調整し、
混合無水物を加え、反応混合物を５℃で一夜撹
拌する。 揮発物を減圧下で除去する。残渣を、
Dowex50X2−400樹脂（Ｋ○＋ 型）にて水でカ
ラムクロマトグラフイーし、次いでHP−20に
てクロマトグラフイー（水、10％アセトン−
水、20％アセトン−水、および40％アセトン−
水で溶出）することにより精製して、標記化合
物を得る。 ハ ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−２−［［［１−（２
−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［（カルボ
キシメトキシ）ヒドロキシホスフイニル］−４
−メチル−２−オキソ−３−アゼチジニル］ア
ミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキ
シ］−２−メチルプロピオン酸 ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−２−［［［１−（２−
ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［（カルボ
キシメトキシ）ヒドロキシホスフイニル］−４
−メチル−２−オキソ−３−アゼチジニル］ア
ミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキ
シ］−２−メチルプロピオン酸ジフエニルメチ
ルエステル・ジカリウム塩を1.5mlのアニソー
ルに溶解し、０℃に冷却する。トリフルオロ酢
酸（３ml）を加え、得られる混合物を０℃で２
時間撹拌する。揮発物を蒸発させ、残渣を石油
エーテルおよび無水エーテルと共に粉砕して白
色固体を収得する。固体を２mlの水に溶解し、
濃重炭酸カリウムでPHを2.55に調整する。次い
で、この溶液をHP−20樹脂にてクロマトグラ
フイー（水、10％アセトン−水、20％アセトン
−水、および40％アセトン−水で溶出）して、
100mgの標記化合物を収得する。 実施例 50 ［3S（Ｚ）］−［３−［［（２−アミノ−４−チアゾ
リル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−
２−オキソ−１−アゼチジニル］ホスホン酸・
（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）
メチルエステル・メチルエステル イ （Ｓ）−［３−［［（ベンジルオキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル］
ホスホン酸メチルエステル・カリウム塩 60mlの乾燥テトラヒドロフラン中の（Ｓ）−
３［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−
２−アゼチジノン（2.081ｇ）の溶液を、6.25
mlの1.76N−ｎ−ブチルリチウムで−78℃にて
処理する。30分後、反応混合物を30mlのテトラ
ヒドロフラン中のメチルジクロロホスフエート
（1.101ml）に−78℃で加え、１時間撹拌する。
次いで、得られる混合物を100mlをホスフエー
ト（PH６）および100mlのジオキサンの急速撹
拌懸濁液に０℃で注入する。反応混合物を周囲
温度で１時間撹拌し、次いで５℃にて一夜置
く。揮発物を蒸発させた後、HP−20樹脂にて
クロマトグラフイー（水、10％アセトン−水、
20％アセトン−水、30％アセトン−水、および
40％アセトン−水で溶出）し、1.64ｇの標記化
合物を収得する。 ロ （Ｓ）−［３−［［（ベンジルオキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル］
ホスホン酸メチルエステル・テトラブチルアン
モニウム塩 （Ｓ）−［３−［［（ベンジルオキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル］
ホスホン酸メチルエステル・カリウム塩を、
Dowex50X2−400樹脂（テトラブチルアンモ
ニウム型）にて水でカラムクロマトグラフイー
した後、凍結乾燥して1.89ｇの標記化合物を収
得する。 ハ （Ｓ）−［３−［［（ベンジルオキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル］
ホスホン酸・（２，２−ジメチル−１−オキソ
プロポキシ）メチルエステル・カリウム塩 （Ｓ）−［３−［［（ベンジルオキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル］
ホスホン酸・（２，２−ジメチル−１−オキソ
プロポキシ）メチルエステル（1.89ｇ）を、68
mlの１，１，１−トリクロロエタンに溶解す
る。クロロメチルピバレート（5.39ml）を加
え、得られる混合物を一夜還流する。揮発物を
減圧下で除去する。残渣をDowex50X2−400
樹脂（Ｋ○＋ 型）にて水でクロマトグラフイーに
付してイオン交換した後、HP−20にて精製
（水、10％アセトン−水、20％アセトン−水、
および40％アセトン−水で溶出）し、1.36ｇの
標記化合物を収得する。 ニ （Ｓ）−［３−［［（ベンジルオキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル］
ホスホン酸・（２，２−ジメチル−１−オキソ
プロポキシ）メチルエステル・メチルエステル （Ｓ）−［３−［［（ベンジルオキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル］
ホスホン酸・（２，２−ジメチル−１−オキソ
プロポキシ）メチルエステル・カリウム塩を、
アンバーライト（Amberlite）IR−116（Ｈ○＋
型）にて30％アセトン−水でカラムクロマトグ
ラフイーして、その共役酸を収得し、これを50
mlのテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却
する。かかる溶液に、炭黄色が持続するまでジ
アゾメタンを滴下する。揮発物を除去し、残渣
をシリカゲルにて50％酢酸エチル−ヘキサンで
カラムクロマトグラフイーして精製し、標記化
合物をジアステレオマーの混合物で収得する
（1.04ｇ）。 ホ ［3S（Ｚ）］−［３−［［（２−アミノ−４−チア
ゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］
−２−オキソ−１−アゼチジニル］ホスホン
酸・（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキ
シ）メチルエステル ２mlのジメチルホルムアミド中の121mg
（0.6mモル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−（メト
キシイミノ）−４−チアゾール酢酸に、ジイソ
プロピルエチルアミン（0.115ml）を23℃で加
える。混合物を−20℃に冷却し、ジフエニルク
ロロホスフエート（0.125ml）を加え、得られ
る混合物を30分間撹拌して混合無水物を収得す
る。 （Ｓ）−［３−［［（ベンジルオキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル］
ホスホン酸・（２，２−ジメチル−１−オキソ
プロポキシ）メチルエステル・メチルエステル
（256mg）を、３mlのジメチルホルムアミドに溶
解する。Pd／Ｃ（128mg）上で接触水添分解し
て、ベンジルオキシカルボニル保護基を除去す
る。反応混合物を窒素下に置き、０℃に冷却す
る。次いで、アゼチジノンにジイソプロピルエ
チルアミン（0.5ml）を加え、次いで混合無水
物を加える。５℃で一夜撹拌後、反応混合物を
リン酸塩緩衝液（PH６）に注入する。水性層を
酢酸エチルで抽出する。 集めた酢酸エチル層を濾過し、次いで水で１
回、重炭酸ナトリウムで１回、および再度水で
１回洗浄する。次に、酢酸エチル層をNa₂SO₄
で乾燥し、溶媒を減圧除去する。生成物をシリ
カゲルにてカラムクロマトグラフイー（５％メ
タノール／酢酸エチルで溶出）して精製し、78
mgの標記化合物（融点100℃）を収得する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式、 ［式中、R₁はベンジルオキシカルボニル、４
   −アミノフエニルアセチル、または式： または （ここで、X₁はＨまたはＣ、A₁は−CH₃、−
   CH₂COOH、−Ｃ（CH₃）₂−COOHまたは−Ｃ
   （CH₃）₂−COO・ベンズヒドリルである）の基； R₂は水素； R₃は水素または低級アルキル； R₄は水素； R₅は水素または低級アルキル；および R₆は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低
   級アルキル、フエニル、フエノキシ、ピペリジニ
   ル、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキル
   アミノ、−OCH₂−OCO−ｔ−ブチル、またはカ
   ルボキシメトキシである］ で示されるβ−ラクタムまたはその塩。 ２ R₃がメチルである前記第１項記載のβ−ラ
   クタム。 ３ R₁が（Ｚ）−［（２−アミノ−４−チアゾリ
   ル）（メトキシイミノ）アセチル］である前記第
   １項記載のβ−ラクタム。 ４ R₁が（Ｚ）−［（２−アミノ−４−チアゾリ
   ル）［（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イ
   ミノ］−アセチル］である前記第１項記載のβ−
   ラクタム。 ５ R₅がメチルまたはエチルである前記第１項
   記載のβ−ラクタムまたはその塩。 ６ R₃が水素である前記第１項記載のβ−ラク
   タム。 ７ R₅が水素で、R₆が−OCH₂−OCO−ｔ−ブ
   チルである前記第１項記載のβ−ラクタムまたは
   その塩。 ８ ［3S（Ｚ）］−［３−［［（２−アミノ−４−チア
   ゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−
   ２−オキソ−１−アゼチジニル］ホスホン酸メチ
   ルエステルである前記第１項記載のβ−ラクタ
   ム。 ９ ［3S（Ｚ）］−［３−［［（２−アミノ−４−チア
   ゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−
   ２−オキソ−１−アゼチジニル］ホスホン酸メチ
   ルエステルの塩である前記第１項記載のβ−ラク
   タム。 １０ ［3S（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４
   −チアゾリル）−２−［［１−（ヒドロキシメトキシ
   ホスフイニル）−２−オキソ−３−アゼチジニル］
   アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキ
   シ］−２−メチルプロピオン酸の塩である前記第
   １項記載のβ−ラクタム。 １１ ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−２−［［［１−（
   ２−
   アミノ−４−チアゾリル）−２−［［４−メチル−
   ２−オキソ−１−（ヒドロキシメトキシホスフイ
   ニル）−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソ
   エチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロ
   ピオン酸である前記第１項記載のβ−ラクタム。 １２ ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−２−［［［１−（
   ２−
   アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−（ヒドロキ
   シエトキシホスフイニル）−４−メチル−２−オ
   キソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソ
   エチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロ
   ピオン酸の塩である前記第１項記載のβ−ラクタ
   ム。 １３ ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−２−［［［１−（
   ２−
   アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［（２，２
   −ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキシ］
   メトキシホスフイニル）−２−メチル−４−オキ
   ソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエ
   チリデン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピ
   オン酸である前記第１項記載のβ−ラクタム。 １４ ［3S（Ｚ）］−［３−［［（２−アミノ−４−チ
   アゾリル（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］
   −２−オキソ−１−アゼチジニル］ホスホン酸・
   （２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メ
   チルエステル・メチルエステルである前記第１項
   記載のβ−ラクタム。 １５ ［3S（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４
   −チアゾリル）−２−［［１−（エトキシヒドロキシ
   ホスフイニル）−２−オキソ−３−アゼチジニル］
   アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキ
   シ］−２−メチルプロピオン酸の塩である前記第
   １項記載のβ−ラクタム。 １６ 式： の対応β−ラクタムを【式】基でホスホリ ル化して、式： のβ−ラクタムを得ることを特徴とするβ−ラク
   タムの製造方法 ［式中、R₁はベンジルオキシカルボニル、４
   −アミノフエニルアセチル、または式： または （ここで、X₁はＨまたはＣ、A₁は−CH₃、−
   CH₂COOH、−Ｃ（CH₃）₂−COOHまたは−Ｃ
   （CH₃）₂−COO・ベンズヒドリルである）の基： R₂は水素； R₃は水素または低級アルキル； R₄は水素； R₅は水素または低級アルキル；および R₆は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低
   級アルキル、フエニル、フエノキシ、ピペリジニ
   ル、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキル
   アミノ、−OCH₂−OCO−ｔ−ブチル、またはカ
   ルボキシメトキシである］。