JPH0452264B2

JPH0452264B2 -

Info

Publication number: JPH0452264B2
Application number: JP58141816A
Authority: JP
Inventors: Josefu Raito Jooji; Chen Ten Rina
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1982-09-02
Filing date: 1983-08-02
Publication date: 1992-08-21
Also published as: FI833126L; IE55770B1; CS614183A2; ES523194A0; PL145986B1; DK166297B; EP0102740B1; GR79337B; NO833135L; NO157977B; HK47587A; PL243555A1; EP0102740A1; NZ205448A; PL142643B1; PT77281A; NO157977C; DK166297C; FI77226B; AU553472B2

Description

【発明の詳細な説明】

発明の分野本発明は、動物で鎮痙活性を示し、人間のてん
かんの治療に有効な新規Ｎ−ホルミル又はＮ−ヒ
ドロキシメチル−３−フエノキシ−１−アゼチジ
ンカルボキサミドに関する。従来技術Ｎ−低級アルキル−３−フエノキシ−１−アゼ
チジンカルボキサミドは鎮痙活性を有し、てんか
ん治療に役立つとアメリカ特許4226861号公報に
開示されている。未置換−３−フエノキシ−１−アゼチジンカル
ボキサミドはアメリカ特許出願第409476号出願の
出題であり、有効鎮痙量で筋弛緩作用（副作用）
がなく、持続性の鎮痙作用、抗てんかん作用を示
す。本発明の化合物のうちのいくつかは上記Ｎ−低
級アルキル類似体で処理された動物の血流中に代
謝産物として発見され、対応Ｎ−低級アルキル類
似体より血流中での存在時間が長く、かつ、鎮痙
効果の持続性が高いことが発見された。本発明の目的本発明の３−フエノキシ−１−アゼチジンカル
ボキサミドは次式で示される。（Ｒはホルミルかヒドロキシメチルであり； R¹はＨ，Ｆ、低級アルキル、低級アルコキシ、
トリフルオロメチル、アセチル、アミノカルボニ
ルからなる群から選択され；ｎは整数１〜３から選択され； R¹は同一でも異なつてもよい）本明細書で用語の定義は次の通りである。 “低級アルキル”はC_1〜sの直鎖又は分枝鎖の炭
化水素基であり、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
アミル、イソアミル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル等の基で例示される。 “低級アルコキシ”はＯ−低級アルキルで示さ
れる。式の化合物は中枢神経系に薬理作用を持つの
で役立つ。それらの鎮痙活性をテストし、従来化合物と比
較する方法は、追つて詳述する通り、Swinyard，
E.A.によりEPILEPSIA10：107〜19（1969）、J.
PHARMAC.EXPTL.THERAP.106：319〜30
（1952）に発表された評価法に基づく。式の化合物の製造反応順位は第１図に示す。
式の化合物のうちの特定のものの製造はアメリ
カ特許出願No.312046号明細書に開示されている。
式の化合物の製造はアメリカ特許出願第409476
号出願に開示されている。式でR²がα−メチ
ルベンジルかジフエニルメチルである化合物は、
式、の化合物を約80〜100℃迄の温度で２〜
５時間、ジメチルホルムアミド中で反応させるこ
とにより製造される。式の化合物は、式の化
合物を、普通、低級アルカノール系溶液（エタノ
ールが好ましい）の存在下で水添分解することに
より製造される。水添分解速度は時間と温度に幾
分依存し、完全水添分解には一般に、温度上昇に
つれて所要時間は減少する。典型的時間は50〜90
℃の温度で約３〜24時間である。式の化合物は、式の化合物をニトロ尿素に
溶解反応させることにより製造する。便宜上は例
えば、室温のエタノールとメチレンクロリドとの
混液又はアセトン中で、普通は分析により反応完
了が示される迄反応させる。反応溶媒を蒸発さ
せ、水と、化合物のための有機溶媒とに分配し、
有機溶媒層を分離蒸発させ、再結晶させることに
より単離する。式でＲがホルミルである化合物は、式の化
合物を遊離酸又は塩としてのギ酸、無水酢酸−ギ
酸、メチル又はエチルオルトホルメート（無水酢
酸−ギ酸が好ましい）と反応させることで製造す
る。便宜上、メチレンクロリド等の溶媒を用い
る。無水酢酸−ギ酸がギ酸源であるなら、10〜60
℃の温度、好ましくは20〜30℃、が反応に適当で
あり、生成物は、蒸発、メチレンクロリド等の溶
媒と水への残渣の分配、分離、乾燥、溶媒層の蒸
発乾燥、エーテルでの残渣の研和、過、乾燥で
単離する（実施例１に例示）。式でＲがヒドロキシメチルである化合物は、
式の化合物を温ホルムアルデヒド溶液と、好ま
しくは約60〜70℃で反応させることにより製造す
る。生成物をエーテル等の溶媒で抽出し、精製す
る（実施例４に例示）。製造例１〜18は式の化合物、それらの前駆体
の製造の例示であり、製造例19〜21は式の化合
物の製造の例示である。実施例は、３−フエノキ
シ−１−アゼチジンカルボキサミドの、それらの
Ｎ−ホルミル、Ｎ−ヒドロキシメチル誘導体（式
）への転化の例示である。本発明の目的から離
れることなく変更、修正をなし得ることは当業者
に明白である。製造例１３−（３−クロロフエノキシ）−１−（α−メチ
ルベンジル）アゼチジン修酸塩１−（α−メチルベンジル）−３−ヒドロキシア
ゼチジンマレイン酸塩（393g、1.3モル）を希
KOH−ベンゼンに分配した。分離乾燥ベンゼン
溶液を濃縮し、残留油状物を250mlのジメチルホ
ルムアミドに溶かし、90℃のジメチルホルムアミ
ド（750ml）中50％NaH〔53g（1.1モル）〕の攪拌
サスペンシヨンに滴下した。90℃で１時間加熱
し、130.5g（１モル）の３−クロロフルオロベン
ゼンを90℃で滴下した。３時間還流し、冷却し、
イソプロピルエーテルと希NaOHに分配した。
イソプロピルエーテル溶液を乾燥し、濃縮し、残
渣を。90g（１モル）の蓚酸を含む1200mlのイソ
プロピルアルコールに加えた。蓚酸塩をエタノー
ルから再結晶させた。収量：263g（69％）；m.
p.141〜144℃。分析計算値（C₁₉H₂₀ClNO₅）：Ｃ，60.40；Ｈ，5.34；Ｎ，3.71 測定値Ｃ，60.19；Ｈ，5.55；Ｎ，3.60 製造例２１−（αーメチルベンジル）−３−（４−トリフ
ルオロメチルフエノキシ）アゼチジン１−（αーメチルベンジル）−３−ヒドロキシア
ゼチジンのマレイン酸塩（78.6g、0.20モル）を
ベンゼンと希NaOHに分配し、ベンゼン層を乾
燥し、過し、減圧濃縮した。残渣を100mlの乾
燥ジメチルホルムアミドに溶かし、90℃の150ml
の乾燥ジメチルホルムアミド中の10.1g（0.22モ
ル）のNaH（鉱油中50％）の攪拌サスペンシヨン
に急速低下した。90℃で１時間加熱し、ついで
32.0g（0.20モル）の４−トリフルオロメチルフル
オロベンゼンで滴下処理した。３時間還流した。
冷却し、水とイソプロピルエーテルに分配し、エ
ーテル層を希塩酸で抽出した。この酸水溶液層を
濃NaOHと氷で塩基性にし、イソプロピルエー
テルで抽出した。エーテル層を濃縮し、残渣を
150〜160℃／0.2mmで蒸留して25.6gの生成物を得
た。分析計算値（C₁₈H₁₈F₃NO）：Ｃ，67.28；Ｈ，5.65；Ｎ，4.36；測定値Ｃ，67.27；Ｈ，5.84；Ｎ，4.43 製造例３〜７の化合物は、製造例１，２の方法
で１−（α−メチルベンジル）−３−アゼチジノー
ルを適当に置換されたフルオロベンゼンと反応さ
せて製造した。物理定数は表に示す。

【表】製造例３〜７の化合物の分析データを表に示
す。

【表】製造例８３−〔１−（α−メチルベンジル）−３−アゼチ
ジニルオキシ〕ベンズアミド蓚酸塩 500mlのｔ−ブチルアルコール中の３−〔１−
（α−メチルベンジル）−３−アゼチジニルオキ
シ〕ベンゾニトリル（50.0g、0.18モル）を50.0g
の微粉KOHで処理した。30分還流攪拌した。氷
と水を加え、有機層を分離し、硫酸Naで乾燥し
た。過し、減圧濃縮した。残渣をノタノールに
溶かし、同当量の蓚酸で処理し、生成蓚酸塩をエ
タノールから再結晶させて（11.4g（16％）の生成
物（mp145℃）を得た。分析計算値（C₂₀H₂₂N₂O₆）：Ｃ，62.17；Ｈ，5.74；Ｎ；7.25 測定値Ｃ，62.17；Ｈ，5.80；Ｎ；7.20 製造例９４−〔１−（α−メチルベンジル）−３−アゼチ
ジニルオキシ〕ベンズアミド 500mlのｔ−ブチルアルコール中の45，０ｇ
（0.16モル）の４−〔１−（α−メチルベンジル）−
３−アゼチジニルオキシ〕ベンゾニトリルに
45.0gの微粉KOHを加えた。30分攪拌、還流し
た。氷と水を加え、厚い白色固体を分離した。こ
の固体をトルエンから再結晶させて30.0g（63％）
のmpが174〜178℃の生成物を得た。分析計算値（C₁₈H₂₀N₂O₂）：Ｃ，72.05；Ｈ，6.80；Ｎ；9.45 測定値Ｃ，73.06；Ｈ，6.79；Ｎ；9.44 製造例 10 １−ジフエニルメチル−３−フエノキシアゼチ
ジン 100mlの乾燥トルエン中の8.6g（0.22モル）のナ
トリウムアミドの攪拌サスペンシヨンに18.2g
（0.2モル）のフエノール150mlの乾燥トルエン中）
を加えた。60℃で２時間攪拌後にポツト温度を80
℃に上げ、１−ジフエニルメチル−３−メチルス
ルホニルオキシアゼチジン（63.4g、0.2モル）の
乾燥トルエン（200ml）溶液を滴下した。80℃で
更に２時間経過後に冷却混合物を水で処理し、ト
ルエン層を希NaOH溶液で抽出し、乾燥し、減
圧濃縮した。残渣を水−イソプロパノール混合物
から２度晶出させた。遊離塩基は83〜85℃で溶融
した。分析計算値（C₂₂H₂₁NO）：Ｃ，83.78；Ｈ，6.71；Ｎ；4.44 測定値Ｃ，83.69；Ｈ，6.81；Ｎ；4.41 製造例 11 ３−（フエノキシ）アゼチジンメタンスルホン
酸塩１−ジフエニルメチル−３−フエノキシアゼチ
ジン〔7.8g（0.025モル）〕のエタノール溶液200ml
を20％Pd（OH）₂／Ｃで処理し、約31.5Kg／cm²
（45psi）、80℃で23時間水素添加した。過し、
液を濃縮した。残渣をエタノールで希釈して30
mlとし、2.5gのメタンスルホン酸を加えた。単離
したメタンスルホン酸塩をエタノールから再結晶
した。2.3g（37.5％）あり、mpは128〜130℃だつ
た。分析計算値（C₁₀H₁₅NO₄Ｓ）：Ｃ，48.97；Ｈ，6.16；Ｎ；5.71 測定値Ｃ，48.40；Ｈ，6.19；Ｎ；5.63 イソプロピルアルコール中で同タイプの触媒、
条件を使い１−（α−メチルベンジル）−３−（３
−クロロフエノキシ）アゼチジンの水添分解でも
製造した。製造例 12 ３−〔４−（トリフルオロメチル）フエノキシ〕
アゼチジン蓚酸塩 50mlのエタノール中の24.0g（0.075モル）の３
−〔４−（トリフルオロメチル）フエノキシ〕−１
−（α−メチルベンジル）アゼチジンに0.5gの20
％Pd（OH）₂／Ｃを加え、80℃、3.15Kg／cm²
（45psi）で５時間水添した。冷却し、過し、
液を減圧濃縮した。残渣をエタノールに溶かし、
蓚酸処理し、生成蓚酸塩をエタノールで３度再結
晶した。収量3.0g（13％）；mp176〜178℃。分析計算値（C₂₁H₁₂F₃NO₃）：Ｃ，46.91；Ｈ，3.94；Ｎ；4.56 測定値Ｃ，47.07；Ｈ，3.96；Ｎ；4.59 製造例11〜12の方法で、アゼチジンＮに付いた
α−メチルベンジルを水添分解して製造例13〜17
の化合物を製造した。物理定数を表１に示す。

【表】酸塩
製造例13〜17の分析データを表２に示す。

【表】製造例 18 製造例12の方法で３−〔４−（トリフルオロメチ
ル）フエノキシ〕−１−（α−メチルベンジル）ア
ゼチジンの代わりに３−〔４−（メチル）フエノキシ〕−１−（α−メ
チルベンジル）アゼチジン、３−〔４−（メトキシ）フエノキシ〕−１−（α−
メチルベンジル）アゼチジン、３−〔３，５（ジメトキシ）フエノキシ〕−１−
（α−メチルベンジル）アゼチジン、３−〔３−
（フルオロ）フエノキシ〕−１−（α−メチルベン
ジル）アゼチジン、３−〔４−（アセチル）フエノキシ〕−１−（α−
メチルベンジル）アゼチジン、を使い３−〔４−（メチル）フエノキシ〕アゼチジン蓚
酸塩、３−〔４−（メトキシ）フエノキシ〕アゼチジン
蓚酸塩、３−〔３，５−（ジメトキシ）フエノキシ〕アゼ
チジン蓚酸塩、３−〔３−（フルオロ）フエノキシ〕アゼチジン
蓚酸塩、３−〔４−（アセチル）フエノキシ〕アゼチジン
蓚酸塩、を得た。製造例 19 ３−〔３−（トリフルオロメチル）フエノキシ〕
−１−アゼチジンカルボキサミド 2.2g（0.01モル）の３−〔３−（トリフルオロメ
チル）フエノキシ）アゼチジンを45mlのメチレン
クロリドと45mlの無水エチルアルコールとに溶か
し、7g（0.066モル）のニトロ尿素を加え、室温で
48時間攪拌した。過した。液を蒸発乾燥し、
残渣を75mlのメチレンクロリドと75mlの水とに分
配した。水層を50mlのメチレンクロリドで３度抽
出した。抽出液をあわせ、蒸発乾燥した。残渣を
１mlのメチレンクロリドと20mlのトルエンとの混
液で処理（洗滌）し、過した。沈殿動をメタノ
ール水から再結晶させて薄黄色結晶を得た。２ml
のメチレンクロリド、20mlのトルエンと混合し、
蒸気浴で２時間加熱した。冷蔵庫に約72時間貯
え、過して1.2gの生成物を白色針晶、mp151〜
152℃として得た。分析計算値（C₁₁H₁₁N₂O₂F₃）：Ｃ，50.77；Ｈ，4.26；Ｎ，10.77 測定値Ｃ，50.72；Ｈ，4.25；Ｎ，10.74 製造例 20 ３−〔３−（トリフルオロメチル）フエノキシ〕
−１−アゼチジンカルボキサミド 30.6g（0.141モル）の３−〔３−トリフルオロメ
チル）フエノキシ〕アゼチジンと42g（0.321モル）
のニトロ尿素（80％）を500mlのアセトンに入れ、
室温で５日間（５日間の必要はないが便宜上）攪
拌した。過し、液を真空濃縮した。残渣を
150mlの水と100mlの酢酸エチルに分配し、層を分
けた。水層を100mlの酢酸エチルで洗つた。酢酸
エチル層を75mlのNaOH5％水溶液ついで75mlの
水で洗い、硫酸Naで乾燥し、真空濃縮した。残
留油状物をエチルアルコール−酢酸エチルから晶
出させて22g（60％）の題記化合物を得た。エチ
ルアルコールから２度再結晶させて9.9gの白色結
晶固体を得た。mp151〜152.5℃。分析計算値（C₁₁H₁₁N₂O₂F₃）：Ｃ，50.77；Ｈ，4.26；Ｎ，10.76 測定値Ｃ，50.90；Ｈ，4.29；Ｎ，10.71 製造例 21 製造例20で３−〔３−（トリフルオロメチル）フ
エノキシ〕アゼチジンの代わりに３−（フエノキシ）アゼチジン、３−〔４−（トリフルオロメチル）フエノキシ〕
アゼチジン、３−〔２−（トリフルオロメチル）フエノキシ〕
アゼチジン、３−〔４−（メチル）フエノキシ〕アゼチジン、３−〔４−（メトキシ）フエノキシ〕アゼチジ
ン、３−〔３，５−（ジメトキシ）フエノキシ〕アゼ
チジン、３−〔３−（フルオロ）フエノキシ〕アゼチジ
ン、２−〔３−（アゼチジニルオキシ〕ベンズアミ
ド、３−〔３−（アゼチジニルオキシ〕ベンズアミ
ド、４−〔３−（アゼチジニルオキシ〕ベンズアミ
ド、３−〔４−（アセチル）フエノキシ〕アゼチジ
ン、を使い３−（フエノキシ）−１−アゼチジンカルボキサ
ミド、３−〔４−（トリフルオロメチル）フエノキシ〕
−１−アゼチジンカルボキサミド、３−〔２−（トリフルオロメチル）フエノキシ〕
−１−アゼチジンカルボキサミド、３−〔４−（メチル）フエノキシ〕−１−アゼチ
ジンカルボキサミド、３−〔３，５−（ジメトキシ）フエノキシ〕−１
−アゼチジンカルボキサミド、３−〔３−（フルオロ）フエノキシ〕−１−アゼ
チジンカルボキサミド、３−〔２−（カルボキサミド）フエノキシ〕−１
−アゼチジンカルボキサミド、３−〔３−（カルボキサミド）フエノキシ〕−１
−アゼチジンカルボキサミド、３−〔４−（カルボキサミド）フエノキシ〕−１
−アゼチジンカルボキサミド、３−〔４−（アセト）フエノキシ〕−１−アゼチ
ジンカルボキサミドを製造した。実施例１Ｎ−ホルミル−３−〔３−（トリフルオロメチ
ル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミ
ド 0.524g（0.002モル）の３−〔３−（トリフルオロ
メチル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボキ
サミドと1.5mlの無水ギ酸酢酸（23〜27℃のエー
テル中でギ酸Naとアセチルクロリドを5.5時間反
応させ、過し、エーテルを蒸散させて製造）の
混合物を室温で約54時間攪拌した。蒸発乾燥さ
せ、残渣を７mlのメチレンクロリドと２mlの水に
分配した。メチレンクロリド層を分離し、硫酸
Naで乾燥し、蒸発乾燥させた。残渣をエーテル
で研和し、過して、乾燥後に0.398ｇの固体白
色塊を得た。この固体をそれより多量のエーテ
ルと10分間攪拌し、過して0.350g（61％）の白
色粉末、mp117.5〜119℃、を得た。分析計算値（C₁₂H₁₁N₂O₃F₃）：Ｃ，50.00；Ｈ，3.84；Ｎ，9.72 測定値Ｃ，49.94；Ｈ，3.85；Ｎ，9.68 実施例２実施例１で３−〔３−（トリフルオロメチル）フ
エノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミドの代
わりに、３−（フエノキシ）アゼチジンカルボキサミド、３−〔４−（トリフルオロメチル）フエノキシ〕
−１−アゼチジンカルボキサミド、３−〔２−（トリフルオロメチル）フエノキシ〕
−１−アゼチジンカルボキサミド、３−〔４−（メチル）フエノキシ〕−１−アゼチ
ジンカルボキサミド、３−〔３，５−（ジメトキシ）フエノキシ〕−１
−アゼチジンカルボキサミド、３−〔３−（フルオロ）フエノキシ〕−１−アゼ
チジンカルボキサミド、３−〔４−（アセト）フエノキシ〕−１−アゼチ
ジンカルボキサミド、を使い、Ｎ−ホルミル−３−（フエノキシ）アゼチジン
カルボキサミド、Ｎ−ホルミル−３−〔４−（トリフルオロメチ
ル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミ
ド、Ｎ−ホルミル−３−〔２−（トリフルオロメチ
ル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミ
ド、Ｎ−ホルミル−３−〔４−（メチル）フエノキ
シ〕−１−アゼチジンカルボキサミド、Ｎ−ホルミル−３−〔３，５−（ジメトキシ）フ
エノキシ−１−アゼチジンカルボキサミド、Ｎ−ホルミル−３−〔３−（フルオロ）フエノキ
シ〕−１−アゼチジンカルボキサミド、Ｎ−ホルミル−３−〔４−（アセト）フエノキ
シ〕−１−アゼチジンカルボキサミド、を製造した。実施例３実施例１の方法で３−〔３−（トリフルオロメチ
ル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミ
ドの代わりに３−〔２−（カルボキサミド）フエノキシ〕−１
−アゼチジンカルボキサミド、３−〔３−（カルボキサミド）フエノキシ〕−１
−アゼチジンカルボキサミド、３−〔４−（カルボキサミド）フエノキシ〕−１
−アゼチジンカルボキサミド、を使い、無水酢酸ギ酸量を倍にしてＮ−ホルミル−３−〔２−（Ｎ−ホルミルカルボ
キサミド）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボ
キサミド、Ｎ−ホルミル−３−〔３−（Ｎ−ホルミルカルボ
キサミド）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボ
キサミド、Ｎ−ホルミル−３−〔４−（Ｎ−ホルミルカルボ
キサミド）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボ
キサミドを得た。実施例４Ｎ−ヒドロキシメチル−３−〔３−（トリフルオ
ロメチル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボ
キサミド 0.639g（0.0024モル）の３−〔３−（トリフルオ
ロメチル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボ
キサミドと６mlの37％ホルムアルデヒド溶液の混
合物を65℃の水浴で１時間加熱して溶解させた。
室温で溶液を約60時間攪拌した。15mlの２本の遠
心管に分け、各々エーテルで３度抽出した。抽出
液をあわせ、硫酸Mgで乾燥し、炭で脱色し、蒸
発乾燥した。約1.5gの残渣をエーテルに溶かし、
３mlずつの水で５度洗つた。エーテル層を硫酸
Mgで再乾燥し、蒸発乾燥した。残渣をヘキサン
とエーテルで研和して0.213g（30.5％）の白色粉
末、mp113〜115℃、を得た。分析計算値（C₁₂H₁₃N₂O₃F₃）：Ｃ，49.66；Ｈ，4.51；Ｎ，9.65 測定値Ｃ，49.59；Ｈ，4.52；Ｎ，9.54 実施例５実施例４の方法で３−〔３−（トリフルオロメチ
ル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミ
ドの代わりに３−（フエノキシ）アゼチジンカルボキサミド、３−〔４−（トリフルオロメチル）フエノキシ〕
−１−アゼチジンカルボキサミド、３−〔２−（トリフルオロメチル）フエノキシ〕
−１−アゼチジンカルボキサミド、３−〔４−（メチル）フエノキシ〕−１−アゼチ
ジンカルボキサミド、３−〔３，５−（ジメトキシ）フエノキシ〕−１
−アゼチジンカルボキサミド、３−〔３−（フルオロ）フエノキシ〕−１−アゼ
チジンカルボキサミド、３−〔４−（アセト）フエノキシ〕−１−アゼチ
ジンカルボキサミド、を使い、Ｎ−ヒドロキシメチル−３−（フエノキシ）ア
ゼチジンカルボキサミド、Ｎ−ヒドロキシメチル−３−〔４−（トリフルオ
ロメチル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボ
キサミド、Ｎ−ヒドロキシメチル−３−〔２−（トリフルオ
ロメチル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボ
キサミド、Ｎ−ヒドロキシメチル−３−〔４−（メチル）フ
エノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミド、Ｎ−ヒドロキシメチル−３−〔３，５−（ジメト
キシ）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサ
ミド、Ｎ−ヒドロキシメチル−３−〔３−（フルオロ）
フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミド、Ｎ−ヒドロキシメチル−３−〔４−（アセト）フ
エノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミドを得
た。実施例６実施例４で３−〔３−（トリフルオロメチル）フ
エノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミドの代
わりに３−〔２−（カルボキサミド）フエノキシ〕−１
−アゼチジンカルボキサミド、３−〔３−（カルボキサミド）フエノキシ〕−１
−アゼチジンカルボキサミド、３−〔４−（カルボキサミド）フエノキシ〕−１
−アゼチジンカルボキサミド、を使い、ホルムアルデヒド量を倍にして、Ｎ−ヒドロキシメチル−３−〔２−（Ｎ−ヒドロ
キシメチルカルボキサミド）フエノキシ〕−１−
アゼチジンカルボキサミド、Ｎ−ヒドロキシメチル−３−〔３−（Ｎ−ヒドロ
キシメチルカルボキサミド）フエノキシ〕−１−
アゼチジンカルボキサミド、Ｎ−ヒドロキシメチル−３−〔４−（Ｎ−ヒドロ
キシメチルカルボキサミド）フエノキシ〕−１−
アゼチジンカルボキサミドを得た。薬理：鎮痙活性測定法本発明の化合物の鎮痙活性をSwinyardの方法
（前記文献を参照せよ）により、痙れん誘発剤と
してメトラゾールを使い次の如く測定した。 “Principles and Procedures of Statist−
ics”，McGraw−H.11 Book Company，Inc.，
99〜100頁、428〜32頁に記載のSteel，R.G.D.，
Torric，J.H.（1960）の方法で成長雌マウスをラ
ンダムに投薬群とした。各マウスの尾にカラーコ
ードで印をつけた。テスト化合物は、体重１Kg当
たり10mlのメチルセルロース0.5％水溶液のサス
ペンシヨンとしてその調製後15分以内に投与し
た。メトラゾール（ペンチレンテトラゾール）は
生理的食塩水溶液として調製した。テスト前にマ
ウスは絶食させなかつた。８匹のマウスを各投薬
量でテストした。各マウスのテスト薬を0.5％メチルセルロース
水溶液に入れ、或はコントロール（0.5％メチル
セルロース水溶液のみ）を腹腔内に一度に投与し
た。テスト化合物投与の30分後にメトラゾール
（80mg／Kg、皮下、塩水中）を頸背部の肉ひだ中
に与えた。適当サイズの皮下用針（溶液で27ゲージ；サス
ペンシヨンで23ゲージ）の備わつた１mlのガラス
製ツベリクリン注射器で注射した。全て、マウス
の体重１Kg当たり10mlの量を注射した。メトラゾ
ール注射後30分間各マウスを観察した。マウスが
最小発作（少くとも５秒間持続する間代性痙れ
ん）も示さなければ“保護”と定義した。鎮痙デ
ータは保護率、即ち保護マウス数／テストマウス数×10
0として示した。ED₅₀、95％信頼限界、効力比は、
Finney，D.S.がStatistical Method in
Biological Assay、第２版、ニユーヨークの
Hafner出版社（1964）に記載のコンピユータベ
ースのフロロビツト分析で確かめた。処方と投与本発明の薬理学的に活性なＮ−ホルミル、Ｎ−
ヒドロキシメチル−３−フエノキシ−１−アゼチ
ジンカルボキサミドは小発作の治療にも大発作の
治療にも有効である。有効量のこれら化合物は普
通の薬学的担体を用い、カプセル、錠剤、エリキ
シル剤として経口投与できる。活性成分は有効量
であること、即ち、用いられる投薬体にマツチし
た適当な有効量が得られることのみが必要であ
る。正確な各量及び日用量は当然、医者の指示の
下、標準の医薬原理により決定される。既知鎮痙化合物との比較に基づくと、日用量は
体重Kg当たり、小発作の処置で約0.5〜1.5mg、大
発作の処置で約25〜35mgが好ましい。小発作なら
ば0.1mgという非常に小量でも有効である。単位
量は普通５mg以上、好ましくは25，50，100mgで
ある。本発明の活性成分は前述通り、他の薬理学
的に活性な薬剤と、或は緩衝剤、抗酸等と併用し
て投与でき、組成物の活性成分の割合は幅広く変
動できる。カプセル活性成分量が５，25，50mgのカプセルを作つ
た。活性成分の増量分はラクトース量を減らすこ
とで調整した。カプセル充填のための典型的ブレンド
mg／カプセル活性成分 5.0 ラクトース 296.7 スターチ 129.0 ステアリン酸Mg 4.3 合計 435.0mg 選んだ活性成分をラクトース、スターチ、ステ
アリン酸Mgと均一ブレンドし、カプセル充填す
る。他例は次の通りである。

【表】錠剤 5.0mgの活性成分を含む錠剤の典型的処方は次
の通りである。この処方は、リン酸二カルシウム
量の調整により他割合の活性成分にも使用でき
る。成分 mg／錠 (1) 活性成分 5.0 (2) コーンスターチ 13.6 (3) コーンスターチ（ペースト） 3.4 (4) ラクトース 79.2 (5) リン酸二カルシウム 68.0 (6) ステアリン酸Ca 0.9 170.1mg 成分１，２，４，５を均一ブレンドする。水中
10％ペーストとして(3)を調製する。このスターチ
ペーストと共に顆粒化し、No.８メツシユスクリー
ンを通過させる。乾燥し、No.12メツシユスクリー
ンを通過させる。乾燥させ、ステアリン酸Caと
ブレンドし、打錠する。他例は次の通りである。 50mg錠成分 mg／錠活性成分 50.0 ラクトース 90.0 ミロスターチ 20.0 コーンスターチ 38.0 ステアリン酸Ca 2.0 合計 200.0 活性成分、ラクトース、ミロスターチ、コーン
スターチを均一ブレンドする。造粒媒体として水
を使い顆粒化する。湿時８メツシユスクリーンを
通過させ、40〜100〓（60〜71℃）で乾燥させた。
No.10メツシユスクリーンを通過させ、適量のステ
アリン酸Caとブレンドし、ついで適当な打錠機
で錠剤とする。

Claims

【特許請求の範囲】１次式で示される化合物。（Ｒはホルミルかヒドロキシメチルであり； R¹はＨ，Ｆ、低級アルキル、低級アルコキシ、
トリフルオロメチル、アセチル、Ｎ−ホルミルカ
ルボキサミド、Ｎ−ヒドロキシメチルカルボキサ
ミドからなる群から選択され；ｎは整数１〜３であり； R¹は同一でも異なつてもよい）２Ｎ−ホルミル−３−〔３−（トリフルオロメチ
ル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミ
ドである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。３Ｎ−ヒドロキシメチル−３−〔３−（トリフル
オロメチル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカル
ボキサミドである、特許請求の範囲第１項記載の
化合物。４次式の化合物からなる鎮痙剤。（Ｒはホルミルかヒドロキシメチルであり； R¹はＨ，Ｆ、低級アルキル、低級アルコキシ、
トリフルオロメチル、アセチル、Ｎ−ホルミルカ
ルボキサミド、Ｎ−ヒドロキシメチルカルボキサ
ミドからなる群から選択され、ｎは整数１〜３であり； R¹は同一でも異なつてもよい）５化合物がＮ−ホルミル−３−〔３−（トリフル
オロメチル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカル
ボキサミドである、特許請求の範囲第４項記載の
鎮痙剤。６化合物がＮ−ヒドロキシメチル−３−〔３−
（トリフルオロメチル）フエノキシ〕−１−アゼチ
ジンカルボキサミドである、特許請求の範囲第４
項記載の鎮痙剤。７式：（Ｒはホルミルかヒドロキシメチルであり； R¹はＨ，Ｆ、低級アルキル、低級アルコキシ、
トリフルオロメチル、アセチル、Ｎ−ホルミルカ
ルボキサミド、Ｎ−ヒドロキシメチルカルボキサ
ミドからなる群から選択され；ｎは整数１〜３であり； R¹は同一でも異なつてもよい）で示される化合物の製造方法において、式：（R¹，ｎは前記と同一に定義される）で示される化合物を、ａホルムアルデヒドｂギ酸とその塩ｃメチルオルトホルメートｄエチル、オルトホルメートｅ無水酢酸−ギ酸から選択される薬品と反応させることからなる方
法。８Ｎ−ホルミル−３−〔３−（トリフルオロメチ
ル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミ
ドを３−〔３−（トリフルオロメチル）フエノキ
シ〕−１−アゼチジンカルボキサミドと無水酢酸
ギ酸との反応により製造する、特許請求の範囲第
７項記載の方法。９Ｎ−ヒドロキシメチル−３−〔３−（トリフル
オロメチル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカル
ボキサミドを３−〔３−（トリフルオロメチル）フ
エノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミドとホ
ルムアルデヒドとの反応により製造する、特許請
求の範囲第７項記載の方法。