JPH0699306B2 - 抗けいれん剤および抗てんかん剤としての３‐アリルオキシアゼチジンカルボキサミド - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規３−アリールオキシアゼチジンカルボキサ
ミド類，それによる抗けいれん効果およびてんかんのた
めの治療方法，ならびにその薬剤組成物に関するもので
ある。

（従来技術） 抗けいれん作用を有してんかん治療に有用であるとし
て、式 （式中、Ｒは低級アルキル基であり、R¹は水素，アミノ
カルボニル基，あるいはトリフルオロメチル基である）
で表わされるモノ−Ｎ−置換アゼチジンカルボキサミド
類は米国特許第4,226,861号に開示されている。

式 （式中、R¹は水素，フツ素，低級アルキル基，低級アル
コキシ基，トリフルオロメチル基，アセチル基あるいは
アミノカルボニル基である）で表わされるＮが置換され
ていないアゼチジンカルボキサミド類は抗けいれん作用
を有してんかんの治療に用途があるとして、米国特許第
4,571,393号（1984年０月22日に出願された米国特許出
願第664,036号）に開示されている。この出願は、既に
公開された欧州特許出願第102−194−Ａ号の基礎をなす
1982年８月19日に出願された米国特許出願第409,476号
の継続出願である。

本出願と同日に本出願人が出願した日本国特許出願は上
述の従来のすべての化合物および本出願において開示さ
れる化合物による筋肉の緊張，けいれん，および精神不
安を治療する方法を開示する。

（発明の構成） 本発明の方法において有用である３−アリールオキシア
ゼチジンカルボキサミド類は式 （式中、Arはハロゲンにより置換されたピリジル基を含
むピリジル基（そのどの位置の置換をも含む）、フェニ
ル基あるいはハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素、フッ
素）、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、
アミノカルボニル基あるいはトリフルオロメチル基から
選択された１個または２個の基で置換されたフェニル基
であり、 Ｚは酸素あるいはイオウであり、 R¹およびR²は水素、アリル基（２−プロピニル基）、プ
ロパルギル基（２−プロピニル基）およびシクロプロピ
ル基から選択され、 R³は水素、低級アルキル基、アリール基あるいはアリー
ル低級アルキル基から選択される）で表わされる化合
物、そのシス、トランス、（Ｅ）および（Ｚ）異性体を
含む幾何異性体、Arがピリジル基である場合のその薬学
的に受容される塩であるが、但しR³が水素であり、Ｚが
酸素であり、Arがフェニル基、あるいはトリフルオロメ
チル基またはアミノカルボニル基で置換されたフェニル
基である場合は、R¹とR²は水素の組み合わせは不可であ
るという条件および更に、R³が水素であり、Ｚが酸素で
あり、Arがフェニルまたはフッ素、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、アセチル基、
あるいはアミノカルボニル基で置換されたフェニル基で
ある場合は、R¹とR²は共に水素であってはならないとい
う条件付きである。

記号のより詳しい定義について、ここでの式および本明
細書のその他いかなる場所における式ならびに特許請求
の範囲において、用語は以下の意味を有する。

本明細書において低級アルキル基なる用語は、特に断わ
らない限り、炭素８個までの直鎖および分岐炭素鎖基を
包含し、例えばメチル基，エチル基，プロピル基，イソ
プロピル基，ブチル基,sec-ブチル基,tert-ブチル基，
アミル基，イソアミル基，ヘキシル基，ヘプチル基，オ
クチル基などの基があげられる。低級アルキル基なる用
語は式−Ｏ−低級アルキルで表わされる。

本明細書で使用するシクロアルキル基なる用語は、主と
して３ないし９個の炭素原子からなる環状アルキル基を
包含し、シクロプロピル基，シクロブチル基，シクロペ
ンチル基，シクロヘキシル基，シクロヘプチル基などの
ような基を含む。

低級アルキルシクロアルキル基なる用語は炭素１ないし
８個のアルキル基により置換されたシクロアルキル基を
意味する。

シクロアルキル低級アルキル基なる用語は分岐炭素鎖で
あつてよい炭素１ないし８個のアルキル鎖によりアミド
窒素につながつているシクロアルキル基を意味する。

置換アリル基なる用語はその３ケ所のどれか１つでアル
キル基によつて置換されたアリル基を意味する。

R¹.R²およびR³の定義におけるアリール基なる用語はフ
ェニル基あるいはハロゲン，低級アルキル基，低級アル
コキシ基，ニトロ基，シアノ基，トリフルオロメチル
基，カルベトキシ基，カルボメトキシ基，カルボエトキ
シ基などのような妨げとならない基によつて置換された
フエニル基を意味する。

R¹.R²およびR³の定義におけるアリール低級アルキル基
なる用語は、分岐炭素鎖であつてよい１ないし８個の炭
素のアルキル鎖によりアミド窒素につながつた、上記の
定義のようなアリール基を意味する。

R¹およびR²の定義における４−置換ピペラジニル基なる
用語は上で定義したアリール基および上で定義した低級
アルキル基を含む通常の基により置換されたピペラジン
基を意味する。

式Ｉにおいて定義されたように、R¹あるいはR²が塩を生
成するアミノ成分を有する場合あるいはArがピリジル基
である場合に、薬剤として許容できる塩が含まれる。例
えば、R¹あるいはR²がジ低級アルキルアキノアルキル基
である場合あるいはそれらがピペラジニル基あるいはイ
ミダゾリル基を形成する場合に、塩を生成するアミノ成
分が存在する。薬剤として許容される酸付加塩類は生理
的に混血動物に適合した塩である。この酸付加塩類は強
酸あるいは弱酸のどちらからも作られうる。有用な強酸
の例としては塩酸，臭酸，硫酸およびリン酸があげられ
る。有用な弱酸の例としてはフマル酸，マレイン酸，こ
はく酸，酸，くえん酸，酒石酸，ヘキサミン酸などが
あげられる。

式Ｉの化合物類は中枢神経系に薬理的作用を示すから本
発明の方法において有用である。

これらの化合物の抗けいれん作用を試験する方法はE.A.
SwinyardによりEpilepsia10巻,107−19頁（1969年）お
よびJ.Pharmc.Exptl.Therap.106巻,319−30頁（1952
年）等に発表された検定法（詳しくは後に述べる）に基
づいている。メトラゾールおよび電気的刺激の両方によ
る発作に対して予防活性を示す化合物はてんかん小およ
び大発作の両者の治療に一般に有用であると理解され
る。

本発明の詳細な説明 式Ｉの化合物類の合成において使用する方法は、方法A.
B.Cのもとに反応式により以下のように分類される。

方法Ａ フェノキシアゼチジンより出願 方法Ｂ アリールオキシ−１−クロルカルボニルアゼチジン経由 （Ar＝フエニル基，置換フエニル基，ピリジル基） 方法Ｃ メタン（あるいはフエニル）スルホニルアゼチジン経由 方法Ａの反応は式 で表わされる化合物を以下のａ）−ｆ）の類の化合物の
いずれかと反応させることにより、式Ｉのフエノキシ化
合物を製造する工程を特徴とする。

方法Ｂの反応は式 で表わされる化合物を以下のａ）またはｂ）類の化合物
のいずれかと反応させることにより式Ｉのある種のアリ
ールオキシ化合物を製造する工程を特徴とする。

ａ） R²NH₂ ｂ） 複素環アミノ化合物。

方法Ｃの反応は式 で表わされる化合物を式R²−Ｎ＝Ｃ＝Ｚのイソシアネー
トと反応させて式 の化合物を製造し、その後水素化ナトリウムおよび次
式： で表わされるメタフルオロフエノールと反応させて、式 の化合物を得ることによる式Ｉのｍ−フルオロフエノキ
シ化合物類を製造する工程を特徴とする。

方法Ａで使用する出発原料のフエノキシアゼチジン類の
合成法は、チヤートＩにより概説してある。方法Ｂで使
用する出発原料アリールオキシ−１−カルボニルアゼチ
ジン類の合成法はチヤートIIに式により概説してある。

方法Ｃの経路（チヤートIIIを見よ）で使用する出発原
料１−（ジフエニルメチル）−３−ヒドロキシアゼチジ
ン類はベンズヒドリルアミンおよび適当なエピハロヒド
リンからAndersonおよびLok〔J.Org.Chem.,37巻,3953頁
（1972年）〕の方法により合成されうる。もし、シスと
トランスの異性体が存在する場合は、それらはクロマト
グラフイーにより分離される。出発原料のα−メチルベ
ンジル−３−アゼチジノールはTetsuya Okutani等〔Che
m.Pharm.Bull.,22巻,1490頁（1974年）〕の方法により
合成される。合成１−６にこの方法を例示する。

チヤートＩ 原料１−無置換フエノキシアゼチジン類の合成 ^＊R⁴＝メチル基，フエニル基，あるいは置換フエニル
基。^＊＊ Ｘは，例えば、フツ素，塩素，臭素，ヨウ素，ある
いはトリフルオロメチル基のような電子吸引性置換基に
限定される。^＊＊＊ Ｘ＝４−Cl.4−Br.4−I.4−F.あるいは４−CF₃あ
るとき収率は大変低い。^＊＊＊＊ 水素添加分解は塩素，臭素，ヨウ素を除去する
ので生成物においてＸはこれらの基であることはできな
い チヤートII 原料１−カルボニル−３−アリールオキシアゼチジン類
の合成 チヤートIII 原料メタン−（あるいはフエニル）−スルホニルアゼチ
ジンの合成 合成１ トランス−１−（ジフエニルメチル）−２−メチル−３
−アゼチジノール酸塩〔1:1〕 ジフエニルメチルアミン126.4g（0.72モル）,3−ブロモ
−1,2−エポキシブタン100g（0.66モル），メタノール3
00mlの混合物を遮光下で96時間撹拌し、次いで30時間加
熱還流した。この時色は淡黄色から濃褐色に変化した。
一部の試料を¹H−NMRにより分析したところ３個のメチ
ル二重線が観察された。微細なベージュ色の沈澱（ジフ
エニルメチルアミン臭化水素酸塩）をロ過により除去
し、ロ液をロータリーエバポレーターで濃縮し油状粗生
成物174.6gを得た。1.5gの試料を中和しクロマトトロン
の4mmの厚さのプレート上にのせ10％酢酸エチル−ト
ルエンで溶出した。TLCで明らかに６個のスポツトを含
む合計16のフラクシヨンを集めた。こうして分離した主
成分は700mgでであり、これはトランス異性体であると
考えられた。この試料を酸塩に変換した。先の主な濃
縮物を水酸化アンモニウムにより遊離塩基に変換し、ト
ルエンで抽出して硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。
この反応残渣をメタノールに溶解し酸58gを加え均一
な溶液となるまで加熱しトランス酸塩の試料を種結晶
として加えた後冷却した。ロ過により白色粒状生成物62
gを得た。融点147−148.5℃。第２晶として更に26gが得
られた。この¹H−NMRスペクトルはＪ（CH₃−Ｈ）が6.1H
zの唯ひとつのCH₃二重線を示し、これはトランス化合物
〔Robert H.HigginsおよびNorman H.Cromwell.J.Heter
o.Chem.8巻（６号）,1059−62頁（1971年）〕と一致す
る。全収量は88g（38.8％）であつた。

元素分析： 計算値 C₁₇H₁₉NO・C₂H₂O₄として:C66.46,H6.16 N4.08 分析値 C₁₇H₁₉NO・C₂H₂O₄として:C66.38,H6.16 N4.07 合成２ １−（ジフエニルメチル）３−アゼチジノールメタンス
ルホネート（エステル）塩酸塩〔1:1〕 １−ジフエニルメチル−３−アゼチジノール塩酸塩60.0
2g（0.22モル），トリエチルアミン48.94g（0.484モ
ル），トルエン800mlの混合物を24時間撹拌し、次いで
氷浴で５℃に冷却した。これに温度が15℃を越えないよ
うな速さでメタンスルホニルクロリド27.7g（0.24モ
ル）を加えた。この反応混合物を３時間撹拌し、ロ過し
てトリエチルアミン塩酸塩を除去した。このロ液に４−
トリフルオロメチルフエノール40g（0.242モル），次い
で水60mlに溶解した素酸化ナトリウム19.35g（0.484モ
ル）およびテトラブチルアンモニウムブロマイド1.6g
（0.005モル）を添加した。この反応混合物を18時間還
流下に激しく撹拌し、次いで72時間撹拌を続け室温にま
で温度を下げた。この反応混合物を分液ロートに移し水
200mlで４回洗浄した（エマルジヨンを生じた）。この
トルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮し油
状物82gを得た。この残渣をイソプロピルアルコール200
mlに溶解し、濃塩酸20mlを加えた。冷却後分離した固体
をロ過により除去した（5.1g）。このロ液はイソプロピ
ルエーテルを加え油状とし、後にこれを処理した。上記
の固体はスペクトル分析により原料のアゼチジノールの
メチルスルホネートであることがわかつた。イソプロピ
ルアルコールから再結晶し微小白色結晶性物質3.3gを得
た。融点172−173℃（167℃にて縮小）。

元素分析： 計算値 C₁₇H₁₉NO₃S・HClとして:C57.70,H5.70 N3.96 測定値 C₁₇H₁₉NO₃S・HClとして:C57.80,H5.86 N3.92 合成３ トランス−１−（ジフエニルメチル）−２−メチル−３
−〔３−（トリフルオロメチル）フエノキシ〕アゼチジ
ン酸塩〔1:1〕 乾燥ジメチルホルムアミド50mlに水素化ナトリウム（鉱
油に60％分散させたもの）1.2g（0.03モル）を懸濁させ
撹拌しておき、これにトランス−１−ジフエニルメチル
−２−メチルアゼチジン−３−オール酸塩3.45g（0.0
1モル）を少量づつ添加した。添加を完了し水素の発生
が止まつたら、２時間80℃で加熱し、次いで３−フルオ
ロ−トリフルオロメチルベンゼン1.64g（0.01モル）を
滴下した。この反応混合物を80℃で更に18時間撹拌し
た。この反応混合物を氷水で希釈し、トルエン25mlで３
回抽出した。この抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、ロ過し，ロ液に酸1gを加えた。生成した固体
をロ取した。アセトン−イソプロピルエーテルから再結
晶し、微小白色結晶2.2g（4.5％）を得た。融点146−14
7℃、プロトンNMRによりこれはトランス化合物であるこ
とが示された。

元素分析： 計算値 C₂₄H₂₂F₃NO.C₂H₂O₄として:C64.06,H4.96,N2.87 測定値 C₂₄H₂₂F₃NO.C₂H₂O₄として:C64.26,H4.99,N2.89 合成４ トランス−２−メチル−３−〔３−（トリフルオルメチ
ル）フエノキシ〕アゼチジン酸塩〔1:1〕 トランス−１−ジフエニルメチル−２−メチル−３−
〔３−（トリフルオルメチル）フエノキシ〕アゼチジン
酸塩33g（0.068モル）のメタノール−温水に溶解した
溶液に水酸化アンモニウムをアルカリ性になるまで添加
し、次いで塩化メチレン150mlで４回抽出した。塩化メ
チレン抽出液を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に濃縮し．淡黄色油状物を得た。この
油状物をトリエチルアミン5mlを加えた190エタノール20
0mlに溶解し、パール装置にて５％パラジウム−炭素触
媒3.3gを加え、40psiの水素雰囲気下70℃で12時間水素
化した。計算量の水素が吸収された後に、触媒をロ過に
より除去し、ロ液を減圧下濃縮し粗生成物26.73gを得
た。このうち8gをイソプロピルアルコール中で酸塩に
変換し、微小白色粉末6.1gを得た。融点155−156 ℃。
この一部を酸塩に変換して計算した合計収率は理論収
率の84％であつた。

元素分析： 計算値 C₁₁H₁₂F₃NO・C₂H₂O₄として:C48.61,H4.39,N4.36 測定値 C₁₁H₁₂F₃NO・C₂H₂O₄として:C48.67,H4.38,N4.34 合成５ トランス−１−（ジフエニルメチル）−２−メチル−３
−アゼチジノール メタンスルホネート（エステル）塩
酸塩〔1:1〕 トランス−１−ジフエニルメチル−２−メチルアゼチジ
ン−３−オール（その塩酸塩を有機溶媒とアルカリ水溶
液とで分配し、有機層を分離し濃縮して得た）6g（0.02
5モル）を乾燥ベンゼン40mlに溶かした溶液にトリエチ
ルアミン10mlを加え、５℃に冷却する。撹拌しながら、
温度を10℃以下に制御できるような速さでメタンスルホ
ニルクロリド3.54g（0.03モル）を添加した。３時間撹
拌した後、TLC（シリカゲル上20％酢酸エチル／塩化メ
チレン）により反応が完了していないことがわかつた。
更にメタンスルホニルクロリド1.14g（0.01モル）を加
え１時間撹拌を続けた。この反応混合物を水100mlで希
釈し、ベンゼン層を分離し、水300mlで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮し油状物を得た。この油状物
をイソプロピルエーテルに溶解し、塩酸エーテル溶液を
加えた。生成した固体の塩を集め190エタノールから再
結晶し、ふわふわした白色結晶3.4g（37％）を得た。融
点152−153℃。

元素分析： 計算値 C₁₈H₂₁NO₃S・HCl:C58.77,H6.03,N3.81 測定値 C₁₈H₂₁NO₃S・HCl:C58.68,H6.08,N3.80 合成６ １−（ジフエニルメチル）−３−〔３−（トリフルオロ
メチル）フエノキシ〕アゼチジン Ｎ−ジフエニルメチル−３−ヒドロキシアゼチジン塩酸
塩（Ｉ）はベンズヒドリルアミンとエピクロルヒドリン
から、AndersonおよびLok〔J.Org.Chem.,37巻,3953頁
（1972年）〕の方法により合成した。トルエン250ml中
で化合物I41.33g（0.15モル）およびトリエチルアミン4
2ml（0.30モル）を撹拌しておき、これに温度を４゜な
いし12℃に保持しながら10分間かけてメタンスルホニル
クロリ12ml（0.15モル）を滴下した。TLC（シリカゲル,
10％酢酸エチルを含む塩化メチルレン）により１時間後
に原料がすべて反応し終えたことがわかつた。この混合
物をロ過してトリエチルアミン塩酸塩を除去し、この塩
をトルエンで２回洗浄した。上記のロ液および洗浄液を
合わせると約450mlの溶液となつた。この溶液にｍ−ト
リフルオロメチルフエノール27.5g（0.17モル），テト
ラブチルアンモニウムブロマイド2.4g,50％水酸化ナト
リウム24g（0.3モル）および水24mlを添加し、この混合
物を激しく撹拌下窒素気流下2.5時間加熱還流した。こ
の混合物のトルエン層を分離し、水で一度洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮し油状物を得た。この油状物
に結晶種を加えオイルポンプ一晩減圧した。固体状のか
たまり49.7gを得た。この固体の一部をイソプロパノー
ルに手短かに暖め溶解した。次いで、わずかに濁るまで
水を加えた。これに結晶種を加え冷却し結晶化を促し
た。生じた白色固体をロ過により集め、50％水性イソプ
ロパノールで洗い、減圧下一晩乾燥した。プロトンNMR
によりシリコーンオイルがわずかに混入していることが
わかつた。融点82.5−84℃。

元素分析： 計算値 C₂₃H₂₀F₃NOとして:C72.05,H5.26,N3.65 測定値 C₂₃H₂₀F₃NOとして:C71.62,H5.29,N3.61 以下の実施例は本発明組成物において有用な式Ｉに包含
される化合物の製造方法を示す。しかしながら、本発明
の範囲はこれらの実施例により限定されるものではな
い。

実施例 １ Ｎ−メチル−３−〔３−（トリフルオルメチル）フエノ
キシ〕−１−アゼチジン−カルボチオアミド １−ベンズヒドリル−３−〔３−（トリフルオルメチ
ル）フエノキシ〕アゼチジン26.0g（0.078モル）の接触
脱ベンジル化により得られた粗３−〔３−（トリフルオ
ルメチル）フエノキシ〕アゼチジンを塩化メチレン100m
lに溶解し、窒素雰囲気下に塩化メチレン15ml中のイソ
チオシアン酸メチル5.0g（0.0678モル）の溶液を滴下し
て処理した。この混合物を室温で16時間撹拌し、週末に
かけて放置した。この溶液をセライト製過パツドを通
して過することにより微細な結晶質沈澱物を除き、
液は減圧下に蒸発させた。残留油状物をイソプロピルエ
ーテルから結晶化させて融点79〜86℃の生成物12.6gを
得た。試料5.0gをイソプロピルエーテル（活性炭）から
再結晶して融点89〜93℃の生成物3.2gを得、これはシリ
カゲル（10％メタノール−トルエン）によるTLCからよ
り低いRf物質が混じつていると判明した。液を減圧下
に蒸発させ、固体3.2gと合わせ、塩化メチレン100mlに
溶解した。この溶液をシリカゲル25gと0.5時間撹拌し、
ガラス過器を通して過した。シリカゲルを少量の塩
化メチレンで洗い、液を減圧下に蒸発させた。残留固
体をイソプロピルエーテルから再結晶して融点が96〜98
℃の純粋な生成物1.3gを得た。

元素分析： 計算値（C₁₂H₁₃F₃N₂OS）:C,49.65;H,4.51;N,9.65 実測値（C₁₂H₁₃F₃N₂OS）:C,49.58;H,4.48;N,9.58 実施例 ２ Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−３−〔３−（トリフ
ルオルメチル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボチ
オアミド １−ベンズヒドリル−３−〔３−（トリフルオルメチ
ル）フエノキシ〕アゼチジン30.0g（0.078モル）の接触
脱ベンジル化により得られた粗３−〔３−（トリフルオ
ルメチル）フエノキシ〕アゼチジンを塩化メチレン100m
lに溶解し、窒素雰囲気下に塩化メチレン25ml中のイソ
チオシアン酸2.6−ジメチルフエニル12.7g（0.078モ
ル）の溶液を滴下して処理した。滴下中に生成物が析出
し始めたので、撹拌を容易にするため追加の塩化メチレ
ン50mlを加えた。室温で一晩撹拌後、生成物を過によ
り集めた（13.5g,融点196〜199℃）。試料6.0gをイソプ
ロパノールから再結晶して融点197〜199℃の生成物5.3g
を得た。

元素分析： 計算値（C₁₉H₁₉F₃N₂OS）:C,59.99;H,5.03;N,7.36 実測値（C₁₉H₁₉F₃N₂OS）:C,60.04;H,5.04;N,7.35 実施例 ３ Ｎ−（フエニルメチル）−３−〔３−（トリフルオルメ
チル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミド 塩化メチレン100mlに３−〔３−（トリフルオルメチ
ル）フエノキシ〕アゼチジン0.04モルを溶解し、この溶
液を冷却（10〜20℃）撹拌しながらイソシアン酸ベンジ
ル6.12g（0.046モル）を滴下した。この反応混合物を室
温で２時間撹拌し、過した。過ケークを石油エーテ
ル２×50ml、希炭酸水素ナトリウム水溶液２×50ml、お
よび水２×50mlで洗い、生成物12g（86％）を得た。酢
酸エチルから２度再結晶して融点173.5〜175℃の純粋な
白色フレーク9.0gを得た。

元素分析： 計算値（C₁₈H₁₇F₃N₂O₂）:C,61.71;H,4.89;N,8.00 実測値（C₁₈H₁₇F₃N₂O₂）:C,61.57;H,4.87;N,7.99 実施例 ４ Ｎ−（2,6−ジクロルフエニル）−３−〔３−（トリフ
ルオルメチル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボチ
オアミド 無水エタノール100ml中の３−〔３−（トリフルオルメ
チル）フエノキシ〕アゼチジン0.04モルの溶液を水浴中
で撹拌し、この間にイソチオシアン酸2,6−ジクロルフ
エニル8.16g（0.04モル）を一度に全量加えた。この反
応はわずかに発熱的であつて、イソチオシアン酸2,6−
ジクロルフエニルが溶解し始めるにつれて、生成物が析
出し始めた。45分間撹拌後、全部のイソチオシアン酸2,
6−ジクロルルフエニルを溶解するために、この反応混
合物を蒸気浴上で加熱した。その後冷却して過し、白
色の結晶質生成物15.2gを得た。この生成物の一部7.9g
を無水エタノールから再結晶して融点196〜197℃の純粋
な結晶質粉末4.3gを得た。

元素分析： 計算値（C₁₇H₁₃F₃Cl₂N₂OS）:C,48.47;H,3.11;N,6.65 実測値（C₁₇H₁₃F₃Cl₂N₂OS）:C,48.40;H,3.07;N,6.54 実施例 ５ Ｎ−〔３−（ジエチルアミノ）プロピル〕−３−〔３−
（トリフルオルメチル）フエノキシ〕−１−アゼチジン
カルボチオアミド、酸塩〔1:1〕 ３−〔３−（トリフルオルメチル）フエノキシ〕アゼチ
ジン0.0584モルの溶液を10℃で撹拌し、この間にイソチ
オシアン酸３−（ジエチルアミノ）プロピル10.66g（0.
0584モル）を一度に全量加えた。室温で一晩撹拌後、こ
の反応混合物を回転蒸発器を使つて50℃で濃縮し、粘稠
なシロツプ状残留物を得た。この残留物をイソプロパノ
ールに溶解し、酸5.3gで処理し、蒸気浴上で暖めて
酸を溶解した。冷却すると固体の塩が析出した。等量の
イソプロピルエーテルを加えて完全に析出させた。過
により粗生成物26gを得た。生成物の一部を13gをイソプ
ロパノール／メタノール／イソプロピルエーテル（1000
/50/50）から再結晶（冷蔵庫内で冷却）し、過して融
点155〜157℃の白色生成物7.5gを得た。プロトンNMRに
よりこれが目的生成物であることを確認した。

元素分析： 計算値(C₁₈H₂₆F_３N_３O・C_２H_２O_４):C,50.10;H,5.89;N,
8.76 実測値(C₁₈H₂₆F_３N_３O・C_２H_２O_４):C,50.02;H,5.97;N,
8.89 実施例 ６ Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−〔３−
（トリフルオルメチル）フエノキシ〕−１−アゼチジン
カルボチオアミド ３−〔３−（トリフルオルメチル）フエノキシ〕アゼチ
ジン0.0584モルの撹拌溶液に10℃でイソチオシアン酸３
−（ジメチルアミノ）プロピル8.42g（0.0584モル）を
一度に全量加え、室温で一晩撹拌した。この反応混合物
を酸5.3g（0.0584モル）で処理し、イソプロピルエー
テル200mlで希釈したら生成物が3.8gだけ得られた。真
空中50℃で容量を100mlに減らし、イソプロピルエーテ
ル500mlで希釈して生成物をさらに15.3g得た。合わせた
固体生成物をイソプロピルアルコールに溶解し、冷却し
て微細な析出物（N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミ
ン酸塩）を過により除いた。生成物は結晶化に失敗
し、イソプロピルエーテルの添加は非晶質ゲルを与えた
だけだつた。より満足のゆく生成物を得る試みを３週間
行つた後、反応生成物を遊離塩基に転化してイソプロピ
ルエーテルに溶解した。このエーテル溶液を水300mlと
共に一晩撹拌してジアミンを除いた。生成物は均質混合
物から遊離塩基形として結晶化し、過して微細な黄褐
色結晶11.3gを得た。液の再処理により生成物をさら
に2.3g得た。生成物の一部8gをベンゼン／リグロインか
ら再結晶して非常に微細な黄褐色結晶（真空中82℃で乾
燥）5.8gを得、その融点は107〜108℃であつた。

元素分析： 計算値（C₁₆H₂₂F₃N₃OS）:C,53.17;H,6.14;N,11.63 実測値（C₁₆H₂₂F₃N₃OS）:C,53.29;H,6.15;N,11.60 実施例 ７ Ｎ−（２−プロペニル）−３−〔３−（トリフルオルメ
チル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミド イソプロピルエーテル100mlに溶解した粗３−〔３−
（トリフルオルメチル）フエノキシ〕アゼチジン（等モ
ル量のジフエニルメタンを含む）18.9g（0.05モル）の
溶液を窒素下に撹拌しながら、イソシアン酸２−プロペ
ニル4.16g（0.05モル）をゆつくり添加した。やや混濁
した反応混合物が透明になり、１時間後に微細な結晶質
析出物が形成し始めた。18時間撹拌後、生成物を過に
より分離し、新しいイソプロピルエーテルで洗い、自然
乾燥させて融点75〜76℃の白色結晶9.5gを得た。

元素分析： 計算値（C₁₄H₁₅F₃N₂O₂）:C,56.00;H,5.04;N,9.33 実測値（C₁₄H₁₅F₃N₂O₂）:C,55.98;H,5.05;N,9.31 実施例 ８ Ｎ−シクロプロピル−３−〔３−（トリフルオルメチ
ル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミド テトラヒドロフラン60ml中のシクロプロピルアミン1.9g
（0.033モル）および1,1′−カルボニルジイミダゾール
4.9gの混合物を室温で１時間撹拌した。生成した透明溶
液をテトラヒドロフラン20ml中の３−〔３−（トリフル
オルメチル）フエノキシ〕アゼチジン0.03モルの溶液で
処理した。一晩撹拌後、固体析出物を取して灰白色粉
末4.4gを得た。CI質量スペクトルはｐ＋１が381m/eであ
ることを示し、これは目的生成物と一致した。ベンゼン
／リグロインから再結晶して融点152〜153℃の淡灰色粉
末23gを得た。

元素分析： 計算値（C₁₄H₁₅F₃N₂O）:C,56.00;H,5.04;N,9.33 実測値（C₁₄H₁₅F₃N₂O）:C,55.97;H,5.07;N,9.28 実施例 ９ Ｎ−〔３−（ジエチルアミノ）プロピル〕３−〔３−
（トリフルオルメチル）フエノキシ〕−１−アゼチジン
カルボキサミド酸塩〔2:3〕 塩化メチレン60ml中の３−ジエチルアミノプロピルアミ
ン4.3g（0.033モル）および1,1′−カルボニルジイミダ
ゾール4.9g（0.033モル）の混合物を室温で１時間撹拌
した。生成した溶液を塩化メチレン30ml中の３−〔３−
（トリフルオルメチル）フエノキシ〕アゼチジン（酸
塩9.21g（0.03モル）から得られたもの）で処理した。1
8時間撹拌後、反応混合物を分液漏斗に移して水３×20m
lで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して黒
色油状物を得た。この残留物8gを中性アルミナカラム15
0gでのクロマトグラフにかけ、クロロホルムで溶離し
た。初期画分を濃縮してこはく色油状物の生成物を得、
これをメチルイソブチルケトンに溶解して酸2gで処理
した。イソプロピルエーテルで希釈して油状物を得、こ
れを固化させ、アセトン／イソプロピルエーテルかから
再結晶して融点91〜93℃の黄褐色結晶6.25g（41％）を
得た。

元素分析： （C₁₈H₂₆F₃N₃O₂・1.5C₂H₂O₄） 計算値 C,49.61;H,5.75;N,8.26 実測値 C,49.56;H,5.75;N,8.24 実施例 10 Ｎ−（２−プロペニル）−３−〔４−（トリフルオルメ
チル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミド イソプロピルエーテル75ml中の粗３−〔４−（トリフル
オルメチル）フエノキシ〕アゼチジン8.7g（0.04モル）
の溶液を窒素雰囲気下に撹拌しながら、これにイソシア
ン酸２−プロペニル4.2g（0.05モル）を滴下した。３日
間撹拌後、結晶質生成物は全く析出しなかつた。この反
応混合物を濃縮して暗赤色油状物を得た。TLC（シリカ
ゲル、20％酢酸エチル／塩化メチレン）は十分に分離し
た少なくとも６個のスポツトを示した。残留物をクロロ
ホルムに溶解し、シリカゲルカラム350gでのクロマトグ
ラフにかけ、赤みがかつた初期流出分が除かれるまでク
ロロホルムで溶離した。その後このカラムを４％酢酸エ
チルまでの酢酸エチル／クロロホルム勾配を用いて溶離
した。全ての画分を合わせ、濃縮して橙色油状物4.8gを
得、放置して結晶化させた。アセトン／シクロヘキサン
から再結晶して黄褐色結晶3.3g（27.5％）が得、その融
点は91〜92.5℃であつた。

元素分析： 計算値（C₁₄H₁₅F₃N₂O₂）:C,56.00;H,5.04;N,9.33 実測値（C₁₄H₁₅F₃N₂O₂）:C,55.98;H,5.17;N,9.36 実施例 11 Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフル
オルメチル）フエノキシ〕−１−アセチジンカルボキサ
ミド ピリジン50ml中の（アミノメチル）シクロプロパン塩酸
塩2.6g（0.024モル）の溶液を窒素雰囲気下に撹拌しな
がら1,1′−カルボニルジイミダゾール3.9g（0.024モ
ル）を加えた。45分間撹拌後、TLC（シリカゲル,5％メ
タノール／塩化メチレン）は何の反応も示さなかつた。
それ故にトリエチルアミン2mlを加えた。10分後反応混
合物は曇りを帯び、TLCは新しい生成物を示した。この
反応を３−〔３−（トリフルオルメチル）フエノキシ〕
アゼチジン酸塩6.2g（0.02モル）で処理した。１時間
撹拌後、試料を分取して水で希釈したら固体が析出し
た。CI質量スペクトルはそれが生成物であることを示し
た。２日後反応混合物を５容量の水で希釈し、生じた析
出物を過により集め、淡黄色結晶質生成物6.5gを得
た。エタノール／水から再結晶して白色平板状結晶を得
た。これを真空中乾燥ピストル内82℃で３時間乾燥し
た。生成物の重量は5.8g（92％）であり、その融点は13
2〜133℃であつた。

元素分析： 計算値（C₁₅H₁₇F₃N₂O₂）:C,57.32;H,5.45;N,8.91 実測値（C₁₅H₁₇F₃N₂O₂）:C,57.22;H,5.44;N,8.86 実施例 12 N,N−ジエチル−３−〔３−（トリフルオルメチル）フ
エノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミド テトラヒドロフラン50ml中の３−〔３−（トリフルオル
メチル）フエノキシ〕アゼチジン酸塩5g（0.0163モ
ル）の撹拌スラリーをトリエチルアミン5mlで処理し、
１時間後塩化ジエチルカルバモイル2.5g（0.018モル）
を加えた。さらに15時間撹拌後、この反応混合物を水10
mlで処理し、塩化カルシウムを飽和させた。テトラヒド
ロフランを固体残留物からデカントし、真空濃縮して油
状物を得た。粗油状物をウオーターズ・プレプーLC（Wa
ter′s Prep−LC）でのクロマトグラフにかけ、50％酢
酸エチル／トルエンで溶離した。主画分を濃縮して淡黄
色油状物3.1g（60.1％）を得た。

元素分析： 計算値（C₁₅H₁₉F₃N₂O₂）:C,56.96;H,6.05;N,8.86 実測値（C₁₅H₁₉F₃N₂O₂）:C,56.69;H,6.01;N,8.77 実施例 13 N,N−ジメチル−３−〔３−（トリフルオルメチル）フ
エノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミド テトラヒドロフラン50ml中の３−〔３−（トリフルオル
メチル）フエノキシ〕アゼチジン酸塩5g（0.0163モ
ル）の撹拌スラリーをトリエチルアミン5mlで処理し、
１時間後塩化ジメチルカルバモイル1.95g（0.018モル）
を加えた。さらに15時間撹拌後反応混合物を水20mlおよ
び塩化カルシウム10gで処理した。テトラヒドロフラン
層をデカントし、残留物を酢酸エチル20mlで細かくすり
つぶし、次いデカントした。合わせたテトラヒドロフラ
ン／酢酸エチル溶液を真空濃縮し、得られた粗残留物を
ウオーターズ・プレプ−LCでのクロマトグラフにかけ、
50％酢酸エチル／トルエンで溶離した。主画分を濃縮し
て淡黄色油状物3.6g（76.6％）を得た。

元素分析： 計算値（C₁₃H₁₅F₃N₂O₂）:C,54.17;H,5.25;N,9.72 実測値（C₁₃H₁₅F₃N₂O₂）:C,53.73;H,5.20;N,9.60 実施例 14 Ｎ−（２−プロピニル）−３−〔３−（トリフルオルメ
チル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミド テトラヒドロフラン50ml中の1,1′−カルボニルジイミ
ダゾール3.9g（0.024モル）および２−プロピニルアミ
ン1.32g（0.024モル）の混合物を室温で１時間撹拌し、
次に３−〔３−（トリフルオルメチル）フエノキシ〕ア
ゼチジン6.2gで処理した。この反応混合物をトリエチル
アミン3mlで処理し、18時間撹拌した。次いで等容量の
水で希釈し、過して湿つた生成物8gを得た。イソプロ
ピルエーテルから再結晶して灰色固体の生成物と出発２
−プロピニルアミンの対称尿素との混合物3.8gを得た。
エタノール／水からの二度目の再結晶により純粋な生成
物2.6g（43.6％）を得、その融点は105〜106℃であつ
た。

元素分析： 計算値（C₁₄H₁₃F₃N₂O₂）:C,56.38;H,4.39;N,9.39 実測値（C₁₄H₁₃F₃N₂O₂）:C,56.32;H,4.34;N,9.44 実施例 15 Ｎ−シクロヘキシル−３−〔３−（トリフルオルメチ
ル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミド テトラヒドロフラン50ml中の３−〔３−（トリフルオル
メチル）フエノキシ〕アゼチジン酸塩5g（0.0163モ
ル）およびイソシアン酸シクロヘキシル2.04g（0.018モ
ル）の撹拌混合物をトリエチルアミン2mlで処理し、次
いで18時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、固
体析出物を過により集めて粗生成物12gを得た。アセ
トン／水から再結晶して融点148〜150℃の微細な白色結
晶5gを得た。TLC（シリカゲル，酢酸エチル）は微量の
対称シクロヘキシル尿素および生成物の存在を示した。
イソプロパノールからの二度目の再結晶により白色粉末
1.65g（29.6％）を得、これを0.5mmHg真空下で乾燥し
た。その融点は153〜154℃であつた。

元素分析： 計算値（C₁₇H₂₁F₃N₂O₂）:C,59.64;H,6.18;N,8.18 実測値（C₁₇H₂₁F₃N₂O₂）:C,59.52;H,6.20;N,8.17 実施例 16 Ｎ−シクロプロピル−３−〔４−（トリフルオルメチ
ル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミド 塩化メチレン50ml中の1,1′−カルボニルジイミダゾー
ル4.4g（0.027モル）の撹拌スラリーを窒素下にシクロ
プロピルアミン1.54g（0.027モル）で処理した。短い誘
導期間（２分）後、透明溶液は突然発熱し、温和な還流
状態になつた。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、
純度56.66％（ジフエニルメタン含有）の３−〔４−
（トリフルオルメチル）フエノキシ〕アゼチジン9.6g
（0.025モル）を一度に全部加えて18時間撹拌した。反
応混合物を回転蒸発器で濃縮して一部結晶質の残留物を
得た。この残留物を30/60石油エーテル／水に分配し、
生じたろう質固体を取した。イソプロピルエーテルか
ら再結晶して融点145〜147℃の銀色平板状結晶5.7g（7
5.9％）を得た。0.5mmHg真空下80℃で乾燥した後、その
重量は減少しなかつたが融点が152〜153℃になつた。

元素分析： 計算値（C₁₄H₁₅F₃N₂O₂）:C,56.00;H,5.04;N,9.33 実測値（C₁₄H₁₅F₃N₂O₂）:C,55.77;H,4.98;N,9.44 実施例 17 Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−〔４−（トリフル
オルメチル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサ
ミド 塩化メチレン50ml中の1,1′−カルボニルジイミダゾー
ル4.4g（0.027モル）および（アミノメチル）シクロプ
ロパン塩酸塩2.9g（0.027モル）の撹拌混合物に、トリ
エチルアミン2.73g（0.027モル）を滴下した。この反応
は発熱反応であつた。混合物を１時間撹拌しながら冷却
し、、次いで純度56.66％（ジフエニルメタン含有）の
３−〔４−（トリフルオルメチル）フエノキシ〕アゼチ
ジン9.6g（0.025モル）を一度に全部加えて18時間撹拌
した。この反応混合物を回転蒸発器でで濃縮してこはく
色残留物を得た。この残留物を30/60石油エーテル２×2
0mlで細かくすりつぶし、不溶性油状物のみを得た。こ
の残留物を水で処理して白色固体を得、固体をイソプロ
ピルエーテルから再結晶して白色平板状結晶4.8g（61.8
％）を得た。0.5mmHg真空下80℃乾燥した後の融点は132
〜133℃であつた。

元素分析： 計算値（C₁₅H₁₇F₃N₂O₂）:C,57.32;H,5.45;N,8.91 実測値（C₁₅H₁₇F₃N₂O₂）:C,57.26;H,5.46;N,8.93 実施例 18 Ｎ−〔３−（ジエチルアミノ）プロピル〕−３−〔４−
（トリフルオルメチル）フエノキシ〕−１−アゼチジン
カルボチオアミド イソプロピルエーテル20ml中の純度56.66％（ジフエニ
ルメタン含有）の３−〔４−（トリフルオルメチル）フ
エノキシ〕アゼチジン1.92g（0.005モル）の撹拌溶液
を、イソチオシアン酸３−（ジエチルアミノ）プロピル
0.88g（0.005モル）で処理し、3.5時間撹拌した。反応
混合物をメタノール2mlに溶解した酸0.5gで処理し
た。18時間撹拌後、固体を過により集め、融点147〜1
50℃の微細な黄褐色粉末1.9gを得た。この固体を水に溶
解し、希水酸化ナトリウム溶液で処理した。分離した油
状物を固化させ、過により集めた。シクロヘキサンか
ら再結晶して融点109〜110℃の微細な黄褐色結晶1.1g
（56.5％）を得た。

元素分析： 計算値（C₁₈H₂₆F₃N₃OS）:C,55.51;H,6.73;N,10.79 実測値（C₁₈H₂₆F₃N₃OS）:C,55.68;H,6.67;N,10.73 実施例 19 Ｎ−〔３−（ジエチルアミノ）プロピル〕−３−〔４−
（トリフルオルメチル）フエノキシ〕−１−アゼチジン
カルボキサミド酸塩〔1:2〕 塩化メチレン50ml中の1,1′−カルボニルジイミダゾー
ル4.4g（0.027モル）の撹拌混合物に窒素下３−（ジエ
チルアミノ）プロピルアミン3.52g（0.027モル）を滴下
した。やや発熱的な反応混合物を室温へ冷却しながら１
時間撹拌し、次に３−〔４−（トリフルオルメチル）フ
エノキシ〕アゼチジン（純度56.66％，ジフエニルメタ
ン含有）9.6g（0.025モル）を一度に全部加えた。18時
間撹拌後、反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、残留物を
トルエンに溶解した。このトルエン溶液を水３×20mlで
洗い、その後イソプロパノール10ml中の酸2.5gで処理
した。生じた固体を過により集め、沸騰アセトンで細
かくすりつぶした。過後、未確認の微細な白色析出物
1.8gが形成され、これを過により分離した。アセトン
溶液は濃縮して固体を得、イソプロピルアルコール／イ
ソプロピルエーテルから再結晶して粗生成物（TLC上に
４つのスポット；シリカゲル、10％メタノール／塩化メ
チレン）9.2gを得た。メチルエチルケトンから再結晶し
て融点129〜130℃の微細な白色粉末6.8g（49.1％）を得
た。

元素分析： （C₁₈H₂₆F₃N₃O₂・2C₂H₂O₄）： 計算値 C,47.74;H,5.46;N,7.59 実測値 C,47.82;H,5.68;N,7.76 実施例 20 Ｎ−（２−プロピニル）−３−〔４−（トリフルオルメ
チル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミド テトラヒドロフラン50ml中の1,1′−カルボニルジイミ
ダゾール4.4g（0.027モル）の溶液を窒素下に撹拌しな
がら、これに２−プロピニルアミン1.49g（0.027モル）
を反応フラスコの１つのネックに設置した隔膜を通して
注射針により加えた。２時間撹拌後、３−〔４−（トリ
フルオルメチル）フエノキシ〕アゼチジン（純度56.66
％，ジフエニルメタン含有）9.6g（0.025モル）を一度
に全部加えてさらに18時間撹拌した。この反応混合物を
氷水で希釈し、30/60石油エーテル抽出してジフエニル
メタンを除いた。油状水性部分を塩化メチレン４×50ml
で抽出した。これらの抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム
で乾燥し、回転蒸発器で濃縮してこはく色油状物を得
た。この油状物は少量のイソプロピルエーテル（50ml）
で細かくすりつぶした際に固化した。過により淡紅色
の固体生成物6.1gを得た。TLC（シリカゲル、10％メタ
ノール／塩化メチレン）は３種の生成物と若干の出発物
質との混合物であることを示した。エタノール／水から
再結晶していくつかの小画分ごとに生成物を得た。これ
らの画分を合わせてイソプロピルエーテルから再結晶
し、融点135〜137℃の淡黄褐色粉末4.1gを得た。TLCは
若干の対称２−プロピニル尿素の存在をまだ示した。こ
の固体をエタノール／水から再び再結晶して融点140〜1
41℃の淡黄色結晶質生成物3.5g（46.9％）を得た。

元素分析： 計算値（C₁₄H₁₃F₃N₂O₂）:C,56.38;H,4.39;N,9.39 実測値（C₁₄H₁₃F₃N₂O₂）:C,56.34;H,4.36;N,9.32 実施例 21 Ｎ−（２−メチル−２−プロペニル）−３−〔４−（ト
リフルオルメチル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカル
ボキサミド 塩化メチレン75ml中の1,1′−カルボニルジイミダゾー
ル3.6g（0.022モル）の溶液を窒素下に撹拌しながら、
これに反応フラスコの１つのネツクに設置した隔膜を通
して注射針により２−メチル−２−プロペルアミン1.6g
（0.022モル）を加えた。１時間撹拌後、３−〔４−
（トリフルオルメチル）フエノキシ〕アゼチジン酸塩
6.2g（0.02モル）を一度に全部加え、続いて30分後にト
リエチルアミン5mlを加えて３時間撹拌した。この反応
混合物を水２×25mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして真空濃縮した。油状残留物を放置して固化さ
せ、イソプロピルエーテルから再結晶して融点101〜102
℃の微細な白色結晶3.7g（58.9％）を得た。

元素分析： 計算値（C₁₅H₁₇F₃N₂O₂）:C,57.32;H,5.45;N,8.91 実測値（C₁₅H₁₇F₃N₂O₂）:C,57.45;H,5.51;N,9.23 実施例 22 Ｎ−（２−メチル−２−プロペニル）−３−〔３−（ト
リフルオルメチル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカル
ボキサミド 塩化メチレン75ml中の1,1′−カルボニルジイミダゾー
ル3.6g（0.022モル）の溶液を窒素下に撹拌しながら、
これにメタリルアミン1.6g（0.022モル）を反応フラス
コの１つのネツクに設置した隔膜を通して注射針により
加えた。この反応はわずかに発熱した。反応混合物を１
時間撹拌後、３−〔３−（トリフルオルメチル）フエノ
キシ〕アゼチジン酸塩6.2g（0.02モル）で処理し、続
いて0.5時間後にトリエチルアミン5mlを加えて16時間撹
拌した。この反応混合物を水２×30mlで洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮して油状残留物6.
7gを得、これを固化させた。この固体をイソプロピルエ
ーテルから再結晶して微細な白色結晶（融点90〜91℃）
5.4g（85.9％）を得た。

元素分析： 計算値（C₁₅H₁₇F₃N₂O₂）:C,57.32;H,5.45;N,8.91 実測値（C₁₅H₁₇F₃N₂O₂）:C,57.20;H,5.50;N,8.95 実施例 23 Ｎ−（３−メチル−２−ブテニル）−３−〔４−（トリ
フルオルメチル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボ
キサミド 塩化メチレン100ml中の1,1′−カルボニルジイミダゾー
ル3.6g（0.022モル）の溶液を水道水で冷却し、窒素下
に撹拌しながら３−メチル−２−ブテニルアミン1.87g
（0.022モル）を滴下した。１時間撹拌後、３−〔４−
（トリフルオルメチル）フエノキシ〕アゼチジン酸塩
6.2g（0.02モル）を一度に全部加え、続いて0.5時間後
にトリエチルアミン5mlを加えてさらに16時間撹拌し
た。この反応混合物を水２×50mlで洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮して半固体残留物を得
た。イソプロピルエーテルですりつぶし過して粗生成
物7gを得、エタノール／水から再結晶して融点156.5〜1
58℃の白色結晶5.5g（83.8％）を得た。

元素分析： 計算値（C₁₆H₁₉F₃N₂O₂）:C,58.53;H,5.83;N,8.53 実測値（C₁₆H₁₉F₃N₂O₂）:C,58.81;H,5.89;N,8.58 実施例 24 Ｎ−（３−メチル−２−ブテニル）−３−〔３−（トリ
フルオルメチル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボ
キサミド テトラヒドロフラン100ml中の1,1′−カルボニルジイミ
ダゾール3.6g（0.022モル）の溶液を水道水浴中で冷却
し、窒素下に撹拌しながら３−メチル−２−ブテニルア
ミン1.6g（0.022モル）を注射針により加えた。この反
応混合物を１時間撹拌後、３−〔３−（トリフルオルメ
チル）フエノキシ〕アゼチジン酸塩6.2g（0.02モル）
で処理し、続いて0.5時間後にトリエチルアミン5mlで処
理し、そして72時間撹拌した。反応混合物を氷水500ml
で希釈し、塩化メチレン６×50mlで抽出した。合わせた
抽出物を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸
発器で濃縮して固体残留物を得た。エタノール／水から
再結晶して融点143〜144℃の白色結晶6gを得た。

元素分析： 計算値（C₁₆H₁₉F₃N₂O₂）:C,58.53;H,5.83;N,8.53 実測値（C₁₆H₁₉F₃N₂O₂）:C,58.46;H,5.86;N,8.69 実施例 25 （Ｅ）−Ｎ−（２−ブテニル）−３−〔４−（トリフル
オルメチル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサ
ミド 1,1′−カルボニルジイミダゾール3.6g（0.022モル）お
よびトランス−クロチルアミン1.6g（0.022モル）の混
合物を１時間撹拌し、３−〔４−（トリフルオルメチ
ル）フエノキシ〕アゼチジン酸塩6.2g（0.02モル）で
処理し、30分後にトリエチルアミン5mlを加えて16時間
撹拌した。一部結晶質の混合物を水２×50mlで洗い、硫
酸マグネシウムで洗い、回転蒸発器で濃縮して固体残留
物14.2gを得た。メタノール／水から再結晶して融点157
〜158℃の微細な白色結晶5.35g（85.1％）を得た。

元素分析： 計算値（C₁₅H₁₇F₃N₂O₂）:C,57.32;H,5.45;N,8.91 実測値（C₁₅H₁₇F₃N₂O₂）:C,57.47;H,5.49;N,9.00 実施例 26 （Ｅ）−Ｎ−（２−ブテニル）−３−〔３−（トリフル
オルメチル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサ
ミド 塩化メチレン60ml中の1,1′−カルボニルジイミダゾー
ル3.6g（0.022モル）の溶液を氷浴中で冷却し、窒素下
に撹拌しながらトランス−クロチルアミン1.6g（0.022
モル）を滴下した。室温まで暖めて３−〔３−（トリフ
ルオルメチル）フエノキシ〕アゼチジン酸塩6.2g（0.
02モル）を一度に全部加え、0.25時間後トリエチルアミ
ン5mlを加えて72時間撹拌した。反応溶液を水２×50ml
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮
して固体残留物7gを得た。メタノール／水から再結晶し
てわずかに黄色の生成物5.5gを得た。活性炭を用いてイ
ソプロピルエーテルから再び再結晶して融点127〜128℃
の微細な白色結晶3.75g（59.7％）を得た。

元素分析： 計算値（C₁₅H₁₇F₃N₂O₂）:C,57.32;H,5.45;N,8.91 実測値（C₁₅H₁₇F₃N₂O₂）:C,57.35;H,5.47;N,8.94 実施例 27 Ｎ−フエニル−３−〔３−（トリフルオルメチル）フエ
ノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミド テトラヒドロフラン60ml中の３−〔３−（トリフルオル
メチル）フエノキシ〕アゼチジン6.2g（0.02モル）の撹
拌スラリーをトリエチルアミン5mlで処理し、続いてイ
ソシアン酸フエニル2.62g（0.022モル）で処理し、16時
間撹拌した。この反応混合物を油状物が分離するまで水
で希釈した。この油状物はすみやかに固化した。水性テ
トラヒドロフランをデカントし、残留物をエタノール／
水から再結晶して融点137〜138℃の白色結晶5.3g（80.1
％）を得た。

元素分析： 計算値（C₁₇H₁₅F₃N₂O₂）:C,60.71;H,4.50;N,8.33 実測値（C₁₇H₁₅F₃N₂O₂）:C,60.81;H,4.47;N,8.35 実施例 28 Ｎ−フエニル−３−〔４−（トリフルオルメチル）フエ
ノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミド テトラヒドロフラン60ml中の３−〔４−（トリフルオル
メチル）フエノキシ〕アゼチジン酸塩6.2g（0.02モ
ル）およびイソシアン酸フエニル2.62g（0.022モル）の
撹拌スラリーをトリエチルアミン5mlで処理し、16時間
撹拌した。この反応混合物を油状物が分離するまでで水
で希釈した。テトラヒドロフラン／水の部分をデカント
し、残留物を放置して固化させた。エタノール／水から
再結晶して融点174.5〜176℃の微細な白色結晶3.5g（5
3.4％）を得た。

元素分析： 計算値（C₁₇H₁₅F₃N₂O₂）:C,60.71;H,4.50;N,8.33 実測値（C₁₇H₁₅F₃N₂O₂）:C,60.91;H,4.53;N,8.35 実施例 29 トランス−N,2−ジメチル−３−〔３−（トリフルオル
メチル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミド テトラヒドロフラン50ml中の粗トランス−２−メチル−
３−〔３−（トリフルオルメチル）フエノキシ〕アゼチ
ジン6g（0.015モル）の撹拌溶液にイソシアン酸メチル
0.94g（0.0165モル）を滴下し、窒素雰囲気下で16時間
撹拌した。この反応混合物を水で希釈して油状物を得、
固化させた。水性テトラヒドロフラン相をデカントした
後、固体残留物をエタノール／水から再結晶して融点10
4.5〜106℃の微細な白色結晶3.95g（91.4％）を得た。

元素分析： 計算値（C₁₃H₁₅F₃N₂O₂）:C,54.17;H,5.25;N,9.72 計算値（C₁₃H₁₅F₃N₂O₂）:C,54.50;H,5.29;N,9.71 実施例 30 トランス−２−メチル−３−〔３−（トリフルオルメチ
ル）フエノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミド アセトン40ml中の粗トランス−２−メチル−３−〔３−
（トリフルオルメチル）フエノキシ〕アゼチジン（純度
56.6％、ジフエニルメタン含有）6g（0.015モル）およ
びニトロ尿素2.4g（0.0225モル）の混合物を水4mlで処
理し、その後透明な均質溶液が得られるまで加熱した。
この反応混合物を室温へ冷却しながら一晩撹拌し、油状
物が分離するまで水で希釈した。この油状物を固化さ
せ、エタノール／水から再結晶して融点117〜118℃の白
色平板状結晶4.3gを得た。この生成物をベンゼンから再
結晶して融点118〜119℃の結晶3.35g（96.8％）を得
た。

元素分析： 計算値（C₁₂H₁₃F₃N₂O₂）:C,52.56;H,4.78;N,10.22 実測値（C₁₂H₁₃F₃N₂O₂）:C,52.54;H,4.74;N,10.17 実施例 31 トランス−２−メチル−Ｎ−（２−プロペニル）−３−
〔３−（トリフルオルメチル）フエノキシ〕−１−アゼ
チジンカルボキサミド テトラヒドロフラン50ml中の粗トランス−２−メチル−
３−〔３−（トリフルオルメチル）フエノキシ〕アゼチ
ジン（純度56.6％）6g（0.015モル）の溶液にイソシア
ン酸２−プロペニル1.54g（0.0165モル）を一度に全部
加え、窒素下に16時間撹拌した。この反応混合物を油状
物が分離するまで水で希釈した。この油状物は結晶化せ
ず、７週後にイソプロピルエーテル３×25mlで細かくす
りつぶした。これれを合わせて融点55〜57℃の白色顆粒
状結晶400mg（8.5％）を得た。

元素分析： 計算値（C₁₅H₁₇F₃N₂O₂）:C,57.32;H,5.45;N,8.91 実測値（C₁₅H₁₇F₃N₂O₂）:C,57.36;H,5.50;N,8.97 実施例 32 ３−（３−クロルフエノキシ）−Ｎ−メチル−１−アゼ
チジンカルボキサミド テトラヒドロフラン20ml中の１−クロルカルボニル−３
−（３−クロルフエノキシ）アゼチジン0.01275モルの
溶液に40％メチルアミン水溶液4ml（0.05モル）を加え
て、16時間撹拌した。この反応混合物を油状物が分離し
始めるまで水で希釈し、次にベンゼン３×50mlで抽出し
た。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
し、残留固体をベンゼン／リグロインから再結晶して融
点140〜141℃の微細白色結晶1.2g（40.0％）を得た。

元素分析： 計算値（C₁₁H₁₃ClN₂O₂）:C,54.89;H,5.44;N,11.64 実測値（C₁₁H₁₃ClN₂O₂）:C,55.05;H,5.58;N,11.52 実施例 33 ３−（３−クロルフエノキシ）−Ｎ−（２−プロペニ
ル）−１−アゼチジンカルボキサミド テトラヒドロフラン20ml中の１−クロルカルボニル−３
−（３−クロルフエノキシ）アゼチジン5.4g（0.017モ
ル）の溶液に２−プロペルアミン2.3g（0.04モル）を加
えて２時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮して赤
味がかつた黄褐色固体を得た。この固体を水で細かくす
りつぶして過し、粗生成物4.4gを得た。乾燥後、活性
炭処理して２％アセトン／イソプロピルエーテルから再
結晶し、融点87〜89℃の淡黄褐色結晶1.7g（37.5％）を
得た。

元素分析： 計算値（C₁₃H₁₅ClN₂O₂）:C,58.54;H,5.67;N,10.50 実測値（C₁₃H₁₅ClN₂O₂）:C,58.48;H,5.72;N,10.49 実施例 34 Ｎ−メチル−３−（２−ピリジニルオキシ）−１−アゼ
チジンカルボキサミド ホスゲンの2Mベンゼン溶液40ml（0.08モル）を塩化メチ
レン40ml中の微細炭酸カリウム10gの懸濁液に加えた。
この混合物を室温で15分撹拌し、そして塩化メチレン50
ml中の１−（１−フエニルエチル）−３−（２−ピリジ
ルオキシ）アゼチジン10g（0.056モル）を穏やかに冷却
しながら加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、回
転蒸発器で濃縮した（25℃/30分）。残留物をテトラヒ
ドロフラン100mlで処理し、氷浴中で冷却した。冷却お
よび撹拌した混合物に40％メチルアミン水溶液20mlを加
えた。この混合物を20分撹拌し、塩化メチレンと水とに
分配した。塩化メチレン相を硫酸ナトリウムで乾燥して
濃縮した。残留物をベンゼン／エタノールから結晶化
し、酢酸エチル／イソプロピルアルコールから再結晶し
た。表題化合物の収量は2.3g（14％）であり、その融点
は165〜168℃であつた。

元素分析： 計算値（C₁₀H₁₃N₃O₂）:C,57.96;H,6.32;N,20.28 実測値（C₁₀H₁₃N₃O₂）:C,57.93;H,6.34;N,20.12 実施例 35 Ｎ−２−プロペニル−３−（２−ピリジニルオキシ）−
１−アゼチジンカルボキサミド 塩化メチレン90ml中の微細炭酸カリウム10g（0.072モ
ル）の撹拌懸濁液にホスゲンの2Mベンゼン溶液32ml（0.
062モル）を加えた。この混合物を15分撹拌し、塩化メ
チレン50ml中の１−（１−フエニルエチル）−３−（２
−ピリジルオキシ）アゼチジン8g（0.031モル）を加え
た。この混合物を２時間25℃で撹拌し325℃/30分で回転
蒸発器により濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン100m
lで処理した。この撹拌混合物を氷浴で冷却し、アリル
アミン4g（0.07モル）を滴下した。25℃で30分撹拌後、
この混合物を水と塩化メチレンとに分配した。塩化メチ
レン相を乾燥して濃縮した。残留物をウオータース・プ
レプー500HPLCのシリカゲルカラムによるクロマトグラ
フにかけ、50％酢酸エチル／ヘキサンで溶離した。生成
物をイソプロピルエーテルから２回結晶化させた。表題
化合物の収量は1.5g（21％）であり、その融点は72〜76
℃であつた。

元素分析： 計算値（C₁₂H₁₅N₃O₂）:C,61.79;H,6.48;N,18.01 実測値（C₁₂H₁₅N₃O₂）:C,61.53;H,6.50;N,17.96 実施例 36 ３−（２−ピリジニルオキシ）−１−アゼチジンカルボ
キサミド 塩化メチレン8ml中の微細な炭酸カリウム10gの撹拌懸濁
液にホスゲンの2Mベンゼン溶液32ml（0.062モル）を加
えた。この混合物を15分撹拌し、塩化メチレン50ml中の
１−（１−フエニルエチル）−３−（２−ピリジルオキ
シ）アゼチジン8g（0.031モル）を加えた。この混合物
を35分撹拌し、回転蒸発器で濃縮した（25℃/30分）。
残留物をテトラヒドロフラン100mlで処理し、水浴中で
冷却し、激しく撹拌しながら濃水酸化アンモニウム20ml
を徐々に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、塩
化メチレンと水とに分配した。水相を塩化メチレンで２
回抽出し、合わせた有機相を濃縮した。残留物をベンゼ
ンから結晶化させ、イソプロピルエーテルから再結晶し
た。表題化合物の収量は1.4gであり、その融点は133〜1
37℃であつた。

元素分析： 計算値（C₉H₁₁N₃O₂）:C,55.95;H,5.74;N,21.75 実測値（C₉H₁₁N₃O₂）:C,55.73;H,5.71;N,21.10 実施例 37 ２−〔１−（１−フエニルエチル）−３−アゼチジニル
オキシ〕ピリジン １−（１−フエニルエチル）−３−アゼチジノールのマ
レイン酸塩65g（0.22モル）をトルエンと希水酸化ナト
リウム溶液とに分配し、トルエンで１回抽出した。有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残留物をジメ
チルホルムアミド125mlに溶解し、ジメチルホルムアミ
ド40ml中の水素化ナトリウム（イソオクタンで３回洗
浄）9.6g（0.24モル）の撹拌懸濁液に25〜35℃で滴下し
た。この溶液を65℃に加熱し、75℃で加熱しながら２−
ブロムピリジン35g（0.22モル）を滴下した。この溶液
を90℃で１時間加熱撹拌し、続いて120℃で2.75時間加
熱した。この混合物を室温で一晩撹拌して濃縮した。残
留物を水とイソプロピルエーテルとに分配し、有機相を
水で２回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し過して濃縮し
た。粗収量は30gであつた。残留物を蒸留（沸点128〜13
4℃/0.01mmHg）して生成物8gを得た。

元素分析： 計算値（C₁₆H₁₈N₂O）:C,75.57;H,7.13;N,11.01 実測値（C₁₆H₁₈N₂O）:C,75.20;H,7.18;N,10.90 実施例 38 １−〔３−〔４−（トリフルオルメチル）フエノキシ〕
−１−アゼチジニルカルボニル〕−1H−イミダゾール テトラヒドロフラン50ml中の1,1′−カルボニルジイミ
ダゾール1.7g（0.01モル）および３−〔４−（トリフル
オルメチル）フエノキシ〕アゼチジン3g（0.015モル）
の混合物を６時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈
し塩化メチレン３×50mlで抽出した。抽出物を真空濃縮
してこはく色残留物を得、これをベンゼン20mlに溶解
し、希塩酸で洗い、その後水で洗つた。ベンゼン相を濃
縮して半固体残留物を得、イソプロピルエーテルで細か
くすりつぶして灰色物質1.4gを得た。アセトニトリルか
ら再結晶して融点139〜140℃の微細な灰色結晶1.3g（4
1.8％）を得た。

元素分析： 計算値（C₁₄H₁₂F₃N₃O₂）:C,54.02;H,3.89;N,13.50 実測値（C₁₄H₁₂F₃N₃O₂）:C,54.33;H,3.96;N,13.89 実施例 39 ３−（３−クロロフエノキシ）−１−アゼチジンカルボ
キサミド １−クロロカルボニル−３−（３−クロロフエノキシ）
アゼチジン5.4g（0.017モル）をテトラヒドロフラン20m
lに溶かした溶液に水酸化アンモニウム3mlを加え１時間
撹拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し湿つた固体4g
とし、これを乾燥後ベンゼンから再結晶し、白色結晶性
粉末1.5gを得た。融点163〜164.5℃。１−（２−フエニ
ルエチル）アゼチジン化合物から計算した収率は38.9％
であつた。

元素分析： 計算値（C₁₀H₁₁ClN₂O₂）:C,52.99;H,4.89;N,12.36 測定値（C₁₀H₁₁ClN₂O₂）:C,52.99;H,4.91;N,12.32 実施例 40 ３−（３−フルオロフエノキシ）−Ｎ−メチル−１−ア
ゼチジンカルボキサミド テトラヒドロフラン20ml中に３−（３−フルオロフエノ
キシ）−アゼチジン酸塩5.4g（0.02モル）およびイチ
ルイソシアネート1.7g（0.022モル）を撹拌しておき、
これにトリエチルアミン5mlを加え更に３時間撹拌を続
けた。この反応混合物を水で希釈し、生じた微小結晶性
沈澱を過により集め、60℃で減圧下乾燥し、生成物3g
（66.9％）を得た。融点155〜156℃。

元素分析： 計算値（C₁₁H₁₃FN₂O₂）:C,58.92;H,5.84;N,12.49 測定値（C₁₁H₁₃FN₂O₂）:C,58.93;H,5.91;N,12.26 薬理作用 抗けいれん活性は式Ｉの化合物類に対して測定され、以
下に示すように化学的あるいは電気的刺激により明らか
にされた。

メトラゾールによる化学的刺激〔スウインヤード（Swin
yard）法〕 ８匹の成熟雌マウスの群をR.G.D.スチール（Steel）お
よびJ.H.トリエ（Torrie）〔「Principles and Procedu
res of Statistics」（統計学の原理と方法）,McGraw−
Hill Book Company,Inc.,99−100頁および42−31頁（19
60年）〕の方法に従い投与群に割り当てた。それぞれの
マウスは尾につけた色コードにより識別された。試験化
合物は0.5％水性メチルセルロースの溶液または懸濁液
として、マウス体重kg当たり10mlを懸濁液調製後15分以
内に投与した。メトラゾール （ペンチレンテトラゾー
ル）は生理食塩水の溶液として調製した。マウスは試験
前に断食させなかつた。各々の投与量について８匹のマ
ウスで試験した。

各マウスには0.5％水性メチルセルロース中の試験薬
（通常のスクリーニングでは100mg/kg）あるいはコント
ロール物（0.5％水性メチルセルロースのみ）を一回腹
腔内注射投与した。試験化合物あるいはコントロール物
の投与30分後に、首の背部のたるんだ部分にメトラゾー
ル（80mg/kgS.C.）を投与した。注射投与は適当な大き
さの皮下注射針（溶液には27ゲージ，懸濁液には23ゲー
ジ）付きの1mlのガラスツベルクリン注射器を用い行な
つた。注射はすべてマウス体重kg当たり10mlの体積とし
て行なつた。各マウスはメトラゾール注射後30分間観察
した。最小限の発作（少なくとも５秒間以上継続する間
代性けいれんの一回の発作）を動物が示さないことを防
護と定義した。抗けいれん性についてのデータは％防
護、即ち として表に示した。

ED₅₀値,95％信頼限界，および効能比はD.J.フイニー（F
inney）〔Statistical Method in Biological Assay
（生物学的試験における統計学的方法），第２版，ニユ
ーヨーク,Hefner Publishing Co.（1964年）〕によるコ
ンピユーターに基づくプロビツト分析により確かめられ
うる。

電気的刺激 ８匹の群の成熟雌マウスに、試験薬物（通常は初めのス
クリーニングのためには100mg/kg）を液体媒体，普通は
生理食塩水または水に溶解し腹腔注射により投与した。
角膜上に黄銅電極を置き、グラスステイミユレータ
ー ，一定の電流ユニツトおよびハンタータイマー を
用い0.2秒間電気的刺激（60Hz,5m秒のパルス幅,34mAの
強度）を与えることにより動物を電気的に刺激した。そ
の動物において上記の刺激を休止した時に緊張性発作が
ないことを防護効果として記録した。試験薬物の所定量
投与において緊張性発作から防護された動物の数を測定
した。ED₅₀値,95％信頼限界，および効能比はJ.T.Litch
fieldおよびF.Wilcoxon〔J.Pharmacol.Exp.Ther.,96巻,
99−113頁（1949年）〕の方法により確かめられうる。

実施例7,8,10,14,16および20に示すようなより活性の強
いいくつかの化合物は、メトラゾール試験ではED₅₀値５
ないし30mg/kgを、また電気的刺激試験では約10ないし3
0mg/kgを示した。

メトラゾールによる化学的刺激と電気的刺激に関する上
記薬理試験の結果を表に示す。

上記表から明らかなように、本発明の化合物は、特開昭
57−64665号公報、特開昭59−80657号公報及び特開昭60
−1161号公報に記載されている類似化合物に比較して、
著しく優れた抗けいれん活性を示す。

製剤および投与 薬理的に活性な本発明の３−フエノキシ−１−アゼチジ
ンカルボキサミドは小発作および大発作両方の治療に有
効である。これらの化合物の有効量はカプセル，錠剤，
あるいはエリキシルとして生きている動物体に経口にて
投与されうる。この活性な成分は有効量を含まれるてい
ること、即ち使用される投与形に相当して適当な有効投
与が達成されることが唯一必要とされる。勿論，一日当
たり投与量のみならず個々への投与量は医師および獣医
の指導の下に標準的な薬物の原則に従つて決定されう
る。

周知の抗けいれん作用を有する化合物との比較に基づい
て、日当たり投与量は好ましくは小発作の治療において
は体重kg当たり約0.5ないし1.5mg,大発作の治療におい
ては体重kg当たり約25ないし35mgがよいであろう。本発
明の活性物質の極めて小量，例えば0.1mg量でも軽度の
治療の場合には有効である。ユニツト投与は通常5mgあ
るいはこれ以上であり、好ましくはユニツト投与当たり
25,50あるいは100mgである。本発明の活性成分は以前に
示された、その他の薬理活性剤，あるいは緩衝液，制酸
剤などと投与のために組み合わせうる。

カプセル剤 カプセル当たり活性成分5mg,25mgおよび50mgのカプセル
が製造される。これより多くの量の活性成分を含む場合
は乳糖の量を減少させることにより作られうる。カプセル化用の典型的配合 カプセル当たり,mg 活性成分 5.0 乳糖 296.7 でんぷん 129.0 ステアリン酸マグネシウム 4.3 合計435.0mg 選択した活性成分を乳糖，澱粉およびステアリン酸マグ
ネシウムと均一に混合し、この混合物をカプセル化す
る。

上記に加えてのカプセル配合は活性成分のより多量の投
与量を含むことが好ましく、以下に示す通りである。

錠剤 １錠当たり活性成分5.0mgを含む錠剤用の典型的な配合
は以下の通りである。この配合はリン酸二カルシウムの
重量を調整することにより、これ以外の強度の活性成分
に対しても使用されうる。 成 分 一錠当たり,mg （１） 活性成分 5.0 （２） コーンスターチ 13.6 （３） コーンスターチ（ペースト） 3.4 （４） 乳 糖 79.2 （５） リン酸二カルシウム 68.0 （６） ステアリン酸カルシウム 0.9 合計 170.1mg 1,2,4および５を均一に混合する。３を水に加え10％ペ
ーストとして調製する。さきの混合物をスターチペース
トと顆粒にし、湿つたかたまりを番数８メツシユのスク
リーンに通す。この湿つた顆粒を乾燥し番数12メツシユ
のスクリーンを通す。この乾いた顆粒をステアリン酸カ
ルシウムとよく混ぜ合わせ圧縮成型する。

上記に加えての錠剤の配合は、より多量の活性成分の投
与量を含むことが好ましく、以下に示す通りである。

50mg錠剤 成 分 一錠当たり,mg 活性成分 50.0 乳糖 90.0 コーンスターチ 58.0 ステアリン酸カルシウム 2.0 合計 200.0 活性成分，乳糖およびコーンスターチを均一に混ぜ合わ
せる。この混合物を水を顆粒化媒体として顆粒化する。
この湿つた顆粒を８メツシユのスクリーンを通し、140
ないし160゜Fで一晩乾燥する。この乾燥した顆粒を番数
10メツシユのスクリーンに通し、適切な量のステアリン
酸カルシウムと混合物し、次いでこれを適当な錠剤プレ
スで錠剤とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハロルド・フイツシヤー・ストウフアー・ ジユニアー アメリカ合衆国バージニア州23113，ミド ロシアン，オールド・フオツクス・トレイ ル 4415 (56)参考文献 特開 昭57−64665（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−80657（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−1161（ＪＰ，Ａ)

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 〔式中、Arはハロゲンにより置換されたピリジル基であ
   ってよい２−.3−または４−ピリジル基，フェニル基，
   あるいはハロゲン，低級アルキル基，低級アルコキシ
   基，ニトロ基，アミノカルボニル基あるいはトリフルオ
   ロメチル基から選択される１ないし２の基により置換さ
   れたフェニル基から選択され、Ｚは酸素あるいはイオウ
   であり、R¹およびR²は水素，アリル基，プロパルギル基
   およびシクロプロピル基から選択され、R³は水素，低級
   アルキル基，アリール基あるいはアリール低級アルキル
   基から選択されるが但し、 R³が水素であり、Ｚが酸素であり、Arがフェニル基また
   はトリフルオロメチル基およびアミノカルボニル基で置
   換されたフェニル基である場合は、R¹とR²が夫々水素と
   低級アルキル基の組み合わせであることは不可能であ
   り、更に、R³が水素であり、Ｚが酸素であり、Arがフェ
   ニル基またはフッ素，低級アルキル基，低級アルコキシ
   基，トリフルオロメチル基，アセチル基あるいはアミノ
   カルボニル基で置換されたフェニル基である場合は、R¹
   とR²は共に水素であってはならない。〕 で表わされる群から選択される３−アリールオキシアゼ
   チジンカルボキサミド化合物，そのシス，トランス，
   （Ｅ），および（Ｚ）異性体を含む幾何異性体、および
   Arがピリジル基である場合のその薬剤として許容される
   酸付加塩を有効成分としてなる動物に投与するための抗
   けいれん剤。
2. 【請求項２】上記化合物がＮ−（２−プロペニル）−３
   −〔３−トリフルオロメチル）フェノキシ〕−１−アゼ
   チジンカルボキサミドである特許請求の範囲第１項に記
   載の抗けいれん剤。
3. 【請求項３】上記化合物がＮ−シクロプロピル−３−
   〔３−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−１−アゼ
   チジンカルボキサミドである特許請求の範囲第１項に記
   載の抗けいれん剤。
4. 【請求項４】上記化合物がＮ−（２−プロペニル）−３
   −〔４−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−１−ア
   ゼチジンカルボキサミドである特許請求の範囲第１項に
   記載の抗けいれん剤。
5. 【請求項５】上記化合物がＮ−（２−プロピニル）−
   〔３−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−１−アゼ
   チジンカルボキサミドである特許請求の範囲第１項に記
   載の抗けいれん剤。
6. 【請求項６】上記化合物がＮ−シクロプロピル−３−
   〔４−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−１−アゼ
   チジンカルボキサミドである特許請求の範囲第１項に記
   載の抗けいれん剤。
7. 【請求項７】上記化合物がＮ−（２−プロピニル）−３
   −〔４−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−１−ア
   ゼチジンカルボキサミドである特許請求の範囲第１項に
   記載の抗けいれん剤。
8. 【請求項８】上記化合物がトランス−２−メチル−Ｎ−
   （２−プロペニル）−３−〔３−（トリフルオロメチ
   ル）フェノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミドであ
   る特許請求の範囲第１項に記載の抗けいれん剤。
9. 【請求項９】上記化合物がＮ−（２−プロペニル）−３
   −（２−ピリジニルオキシ）−１−アゼチジンカルボキ
   サミドあるいはその薬剤として許容できる酸付加塩であ
   る特許請求の範囲第１項に記載の抗けいれん剤。