JPH045277A

JPH045277A - ４，５，６．７―テトラヒドロベンズイミダゾール誘導体

Info

Publication number: JPH045277A
Application number: JP10809690A
Authority: JP
Inventors: Takemoro Suzuki; 健師鈴木; Mitsuaki Ota; 太田　光昭; Isao Yanagisawa; 柳沢　勲; Keiji Miyata; 宮田　桂司
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-04-24
Filing date: 1990-04-24
Publication date: 1992-01-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、医薬として有用な４．５．６．７−チトラヒ
ドロペンズイミダゾール誘導体およびその塩に関する。

本発明の化合物は、　　５−ＨＴ３拮抗作用を有する新
規化合物である。

（発明の背景）従来、　５−ＨＴ３拮抗剤としては特開昭５９−３６６
７５号公報、特開昭５９−６７２８４号公報に記載のア
ザビシクロ化合物、特開昭６０−２１４７８４号公報に
記載のテトラヒドロカルバゾール誘導体、特開昭６１−
２７５２７６号公報に記載のアザビシクロ化合物等が知
られている。

（解決手段）本発明者らは、優れた５−ＨＴ３拮抗作用を有する化合
物の探索を目的として９種々の新規化合物を創製し、そ
のスクリーニングを進めてきたところ、下記一般式（Ｉ
）で示される４、　５．６．７テ）７ヒドロベンズイミ
ダゾ一ル誘導体が優れた５−ＨＴ３拮抗活性を有するこ
とをつきとめ。

本発明を完成させるに至った。

すなわち２本発明は、一般式（Ｉ）（式中　Ｒ１は、水素原子又は低級アルコキシ基を、Ａ
は、　　Ｏ，Ｓ、Ｎ、ＣＨ２−Ｎ　（（但しＲ２は、水
素原子又は低級アルキル基を意味する。）又はＣＨ＝Ｎ
基を意味する。）で示される４、５，６．７−チトラヒドロベンズイミダ
ゾール誘導体又はその塩に関する。

本明細書の一般式の基の定義において「低級」とは、特
に断らない限り炭素数１乃至６個を有する直鎖又は分岐
状の炭素鎖を意味する。

従って、「低級アルキル基」としてはメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、
インプロピル基、イソブチル基、　　ｔｅｒｔ−ブチル
基、インペンチル基、　ｔｅｒｔ　−ペンチル基、イン
ヘキシル基等が挙げられる。

「低級アルコキシ基」としてメトキシ基ツ　エトキシ基
、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキ
シルオキシ基、インフロポキシ基、インブトキシ基、　
　ｔｅｒｔ−ブトキシ基、　イソペンチルオキシ基、　
　ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基。

イソヘキシルオキン基、２−エチルブトキシ基等が挙げ
られる。

また９本発明化合物は塩を形成することもできる。かか
る塩としては２例えば塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン
酸、硫酸等の無機酸との塩並びに酢酸、酒石酸、マレイ
ン酸、フマル酸。

クエン酸、コハク酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン
酸等の有機酸との塩が挙げられる。

更に２本発明化合物はテトラヒドロイミダゾール骨格を
有しており、また分子中に不整炭素原子を有しており、
一般式（Ｉ）に含まれる化合物には互変異性体や不整炭
素原子に基づく光学異性体などの異性体が存在する。

本発明にはこれら異性体の単離されたものあるいは混合
物が含まれる。

以下に本発明化合物の製造法について具体的に説明する
。

製法１゜（式中ＡおよびＲ１は前記と同じ意味を表わす。）本発
明化合物（Ｉ）は、一般式（Ｉ［）で示されるアニリン
誘導体に式（ＩＩＩ）で示される４、５．６．７−テト
ラヒドロベンズイミダゾール−５−カルボン酸又はその
反応性誘導体を反応させることにより得ることができる
。

化合物（ｎ）と化合物（ＩＩＩ）またはその反応性誘導
体との反応は２通常溶媒中室温乃至加温下で行われる。

溶媒は反応に関与しない溶媒であれば特に制限はない。

通常使用されるものとしては、アセトン、ジオキサン、
エーテル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、
クロロホルム、ジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸
エチル、ギ酸エチル、ジメチルホルムアミド。

ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらの溶媒は
適宜混合して使用してもよい。

化合物（ｍ）は遊離カルボン酸の状態で使用されるほか
、カルボン酸の反応性誘導体として反応に供される。カ
ルボン酸の反応性誘導体としては活性エステル（たとえ
ばベンゾトリアゾールエステルなど）、混合酸無水物、
酸ハロゲン化物、活性アミド、酸無水物、酸アジド等が
用いられる。

化合物（ＩＩＩ）を遊離のカルボン酸の状態で使用する
ときは、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、
　　Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジイミド等の縮合剤で縮
合後、必要があれば、硫酸、ポＩＪ　リン酸等の脱水剤
を使用するか、直接、硫酸、ポリリン酸等の脱水剤を使
用するのが好ましい。

また用いられるカルボン酸の反応性誘導体の種類によっ
ては、塩基の存在下に反応させるのが２反応を円滑に進
行させる上で好ましい場合もある。かかる塩基としては
炭酸水素ナト＋７ウム、炭酸水素カルラム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン等の有
機塩基が挙げられる。

製法（ｎ）本製造法は、一般式（Ｉｂ）で示される化合物（一般式
（Ｉ）の化合物においてＡがＣＨ＝Ｎ基を意味する化合
物）を製造する方法である。化合物（Ｉｂ）は化合物（
ＪＶ）を酸化して製造することができる。

化合物（ＩＶ）の酸化は２通常の方法により行うことが
できる。たとえば四酢酸鉛、二酸化マンガン等の酸化剤
により；イオウ、セレン等の金属により；又は触媒的酸
化による。触媒的酸化（脱水素化）剤としては、ふつう
パラジウム。

白金、ロジウムのような触媒が利用できる。

この反応は通常、たとえば水、アルコール（たとえばメ
タノール、エタノール等）、デカリン、ベンゼン等又は
その混合物のような。

反応に悪影響を及ぼさな（・ような溶媒中で行なうか、
あるいは無溶媒でも行うことができる。

反応温度は臨界的なものではなく、この反応は通常は加
熱下で行われる。

このようにして製造された本発明化合物は遊離のままあ
るいはその塩として単離され精製される。単離、精製は
、抽出、結晶化、再結晶。

各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して
行われる。

また、ラセミ化合物は適当な原料化合物を用いることに
より、あるいは一般的なラセミ分割法により［たとえば
、一般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマ
ー塩に導き、光学分割する方法等］立体化学的に純粋な
異性体に導くことができる。

（発明の効果）本発明化合物又はその塩は麻酔ラットにおいてセロトニ
ンによる一過性の徐脈を特異的に抑制したことから５−
ＨＴ３拮抗作用を有することが確認された。従って２本
発明化合物はシスプラチンなどの制癌剤および放射線に
よる嘔吐を抑制し、扁頭痛、複合頭痛、三叉神経痛、不
安症状、胃腸運動障害、消化性潰瘍、過敏性腸症候群等
の予防・治療に有用であると考えられる。

本発明化合物の薬理効果は９次の様にして確認されたも
のである。

１）　　５−）ＩＴ３受容体拮抗作用生後９週令のウィスター（Ｗｉｓｔｅｒ　）系雄性ラッ
トをウレタン１ｇ／ｋｇの腹腔内投与により麻酔し９人
工呼吸上血圧および心拍数を測定した。セロトニンある
いは５−　ＨＴ３の選択的作動薬である２−メチルセロ
トニンを静脈内投与することにより起こる一過性の心拍
数の減少および血圧の下降を５−　ＨＴ３受容体を介し
た反応の指標とした（　Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｈ反
射；Ｐａ１ｎｔａｌ　Ａ、　Ｓ、、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、
　Ｒｅｖ、＋　５３＋　１５９＋　１９７３　）。

本発明化合物又はその塩は、セロトニンおよび２−メチ
ルセロトニン投与の１０分前に静脈内投与（０，０３〜
３μｇ／　ｋｇ　）あるいは６０分前に経口投与（１〜
３０μｇ／ｋｇ）することにより。

セロトニンおよび２−メチルセロトニン投与る心拍数の
減少および血圧の下降を用量依存的に抑制した。

２）制癌剤誘発嘔吐抑制作用体重１〜１．５　ｋｇの雄性フエレノトに９本発明化合
物００１〜０．３１１１ｇ／ｋｇを皮下あるいは経口投
与することにより、シスプラチン１０■／ｋｇ腹腔内投
与により発現する嘔吐は抑制された。

３）ストレス便排出抑制作用生後９週令のウィスター（Ｗｉｓｔｅｒ　）系雄性ラッ
ト抱束ストレス用ケージに収容し、排出される便の数を
測定した。

本発明化合物又はその塩は、静脈内投与（１〜１００μ
ｇ／ｋｇ）することにより、抱束ストレスによる便排出
の光通を用量依存的に抑制した。

（実施例）以下に実施例を掲記し９本発明を更に詳細に説明する。

実施例　１・Ｈ２ＳＯ。

０−アミノベンジルアミン（ｏ２ｓｇ）を、あらかじめ
４，５，６．７−チトラヒドロペンズイミダゾールー５
−カルボン酸・硫酸塩（ｏ、ｓ３ｇ）と塩化チオニル（
２ｍＺ）より調製した酸クロリドのジメチルホルムアミ
ド（５ｍｔ）溶液に、室温上少量ずつ加え。

終夜撹拌した。反応液に水を加え、ＩＮ水酸化ナトリウ
ムでｐＨ８とし、溶媒を減圧下濃縮した。

残渣のエタノール可溶分をｒ過し溶媒を濃縮する操作を
２回繰り返し、得られた結晶をメタノール−ジクロロメ
タンより再結晶して、　　２−　（４，５，６゜７−テ
トラヒドロ−５−ベンズイミダゾリル）−３，４−ジヒ
ドロキナゾリンを０．４１ｇ（８１％）得た。

・融点　２１０−２１４℃（ｄｅｃ、）・ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ａ６） δ：　１．５７−２．２３（２Ｈ，ｍ）、　２．２３−
２．８５（５Ｈ，ｍ）。

３．３８（ＬＨ，ｂｒ）、　４．４７（２Ｈ，ｓ）、　
６．６５−７．２４（５Ｈ，ｍ）、　７．３９（ＩＨ，
ｓ）＃ＭＳ　：　ｒｎ／ｚ　２５２　（Ｍ＋）実施例　
２実施例１と同様にして次の化合物を得た。

１−メチル−２−（４，５，６，７−チトラヒドロペン
ズイミダゾールー５−イル）ベンズイミダゾール骨１，
５７マル酸塩拳融点　２０９−２１１℃（ＭｅＯＨ−ＣＨ３ＣＮ　）
・元素分析値（Ｃｌ５Ｈ１６Ｎ４・１．５　Ｃ４Ｈ４０
４・０．ｌＨ２Ｏとして）Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　
　Ｎ（％）計算値　５８．９０　　５．２３　　１３．
０８実験値　　５８．６８　　５．３０　　１３．３８
４　ＭＳ　：　ｍ／ｚ　２５２　（Ｍ＋、フリ一体とし
て）実施例　３５−（４−メトキシ−２−ペンズイミタ“ゾリル）−４
，５，６，７−チトラヒドロベンズイミダゾール・０５
フマル酸塩・融点　１９３−１９５°Ｃ（ＭｅＯＨＣＨ３ＣＮ　）
・元素分析値（Ｃｌ５Ｈ１１１Ｎ４０・０．５ｃ４Ｈ４
ｏ４・１．５ｒＨ２０として）Ｃ（％）　　　Ｈ（％）
　　　Ｎ（％）計算値　　５７．７８　　５．９９　　
１５．８５実験値　　５７，８７　　５．６９　　１５
．６９・ＭＳ　：　ｍ／ｓ　　２６８　（Ｍ”、フリ一
体として）実施例　４ンクロリドーメタノール混合溶媒を用いてシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル中の塩酸
で処理すると融点２７７−２８０℃を示す、　　２−　
（４，５，６，７−チトラヒドロペンズイミダゾールー
５−イル）ベンズオキサゾール塩酸塩０．６ｇを得た。

・元素分析値（ｃｌ４　Ｈ１４Ｎ３０ＣＩとして）Ｃ（
％）Ｈ（％）　　Ｎ（％）ｃｌ（％）計算値　６０，９
８　５．１２　１５．２４　１２．８６実験値　６０．
７４　５．０３　１５．１６　１２．９７・マススペク
トル（Ｅｌ）：　ｍ／ｚ　　２３９（Ｍ＋、７リーベー
スとして）４．５，６．７−チトラヒドロベンズイミダ
ンールー５−カルボン酸１．３２ｇおよびオルトアミノ
フェノール０．６ｇをポリリン酸ＳｍＺ中、　１７０−
１８０℃で１時間処理した。反応液に氷水１００ｍ１を
加え、炭酸カリウムでアルカリ性とした後、メチレンク
ロリドで抽出した。メチレンクロリド層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をメチレ実施例　
５実施例４と同様にして次の化合物を得た。

２−　（４，５，６，７−チトラヒドロペンズイミタゾ
ールー５−イル）ベンゾチアゾール塩酸塩・融点　２６
５−２６８℃（分解）核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）　’δ：　２
．００−３．８０（７Ｈ，ｍ）、　７．３０−８．２０
（４Ｈ，ｍ）。

８．９７　（Ｉ　Ｈ，ｓ　）マススペクトル（ＥＩ）　：　ｍ／ｓ　　２５５　（Ｍ
＋、フリーペースとして）元素分析値（Ｃｌ５Ｈ１４Ｎ
４・Ｃ，１（４０，として）Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　
　　Ｎ（％）計算値　　６２，２９　　４．９５　　１
５．２９実験値　６２，０２　　４．８８　　１５．２
５Ｍ５　：　ｍ／ｚ　　２５０　（Ｍ＋、フリ一体とし
て）実施例　６２−　（４，５，６，７−テトラヒドロ−５−ペンズイ
ミタ゛ゾリル）　−３，４−ジヒドロキナゾリン（０，
４５ｇ）と５％パラジウム−炭素（０，４５ｇ）のメタ
ノール（１５＋ｎｌ）混合液を終夜加熱還流した。反応
液をｆ通抜、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（１ｓｇ）に付した。１０％メタノー
ル−クロロホルムで溶出し、　　２−　（４，５，６，
７−テトラヒドロ−５−ベンズイミダゾリル）キナゾリ
ンをｏ、ｏｓｇ（１８％）得、これをフマル酸塩とした
。

・融点　１８８−１８９℃（Ｍｅ　ＯＨ−ＣＨ３ＣＮ　
）特許出願人　山之内製薬株式会社代理人　弁理士　長　井　省　三

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は、水素原子又は低級アルコキシ基を、Ａ
は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、▲数式、化学式、表等があります▼（
（但しＲ＾２は水素原子又は低級アルキル基を意味する
））又はＣＨ＝Ｎ基を意味する。）で示される４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダ
ゾール誘導体又はその塩。