JPH0453870B2

JPH0453870B2 -

Info

Publication number: JPH0453870B2
Application number: JP5079685A
Authority: JP
Inventors: Masuaki Kamikawaji; Kyotomo Seto; Ryozo Sakota; Sakuya Tanaka
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1985-03-14
Filing date: 1985-03-14
Publication date: 1992-08-27
Also published as: JPS61210092A

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は、新しいタイプのカルシウム拮抗作用
による降圧作用を有する１，４−ジヒドロピリジ
ン−５−ホスホン酸ジアミドその製造法およびそ
の降圧剤に関する。（従来の技術）１，４−ジヒドロピリジン類は、カルシウム拮
抗作用により、平滑筋および心筋の収縮を抑制さ
せるので、冠疾患、脳疾患、高血圧症および不整
脈の治療に使用できることが知られている（A.
Fleckenstein，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.、
17，149〜166（1977）参照）。しかし、既存薬また
は開発中の１，４−ジヒドロピリジン類は３，５
位がカルボン酸エステル基によつて置換されたも
のが大部分である。ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体に
ついては、特開昭59−161392号に、ジヒドロピリ
ジン−５−ホスホン酸ジエステル類の記載がある
が、ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸ジアミド
類の例は見出されていない。（本発明化合物の作用）本発明者は５位のホストン酸ジエステルを全く
新規なホスホン酸ジアミドに変換して薬理活性を
試験したところ、強いカルシウム拮抗作用と強い
降圧作用を有したまま毒性が低減できることを見
出した。本発明は、一般式（）（式中、X¹、X²はお互いに同一もしくは相異つ
て水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、トリフル
オロメチル基を意味し、Ｙは炭素数１〜４の低級
アルキル基、

【式】

【式】を意味し、 R¹、R²はお互いに同一もしくは相異なり、炭素
数１〜４のアルキル基を意味し、R³，R⁴はR¹、
R²と同じ意味か、またはお互いに結合して無置
換の、または炭素数１〜４のアルキル基によつて
置換されたエチレン基あるいはプロピレン基を意
味する。）で表わされる化合物および塩形成性の
ある一般式（）で表わされる化合物の薬理学的
に許容される塩に関する。一般式（）で表わされる化合物には幾何異性
体や光学活性体が存在しうるが本発明はこれらお
よびこれらのうちの塩形成能のある化合物の医薬
的に許容されうる塩も包含する。また、本発明は上記一般式（）で表わされる
化合物またはその塩形成能のある化合物の医薬的
に許容されうる塩を含有することを特徴とする降
圧剤に関する。また、本発明は、下記スキーム３によつて表わ
されるように一般式（）によつて表わされる化
合物に一般式（）によつて表わされる化合物を
反応させることを特徴とする一般式（）で示さ
れる化合物の製造法に関する。以下順を追つて説
明する。本発明化合物は、スキーム１のフローに従つて
合成される。（スキーム−１中のX₁、X₂、R¹、R²、R³，R⁴、
およびＹは一般式（）の説明と同意味である。）原料化合物の一種であるアセトニルホスホン酸
ジアミドは新規である場合もあるが、いずれも既
存の技術を応用することで合成された。（たとえば、(1)V.S.Abramovら、Khim.Org.
soedin.Fosfora，Akad.Nauk SSSR.Otd.
OBshch.Tekh.Khim.，1967，119−29，(2)T.
Mukaiyamaら、Bull.Chem.Soc.Japan，３９〜
241〜219（1966）を参照）。即ち、スキーム−２に
よつて示されるように、フオスフオロジアミド酸
（phosphorodiamidous acid）誘導体〔ａ〕とヨ
ードアセトンとの反応から合成された。（スキーム−２中のR¹，R²，R³およびR⁴は一般
式（）の説明と同じ意味である。）なお、R¹，R²の例としてはメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、sec−ブチル基、アミル基、ヘキシ
ル基などが挙げられる。 R³，R⁴の例としては、R¹，R²に挙げたものの
他に一緒になつて−CH₂−CH₂−，

【式】

【式】などを挙げることができる。スキーム１のうち、下記のスチーム３に示され
る反応について、更に具体的に説明する。（スキーム−３中のX¹、X²、Ｙ、R¹、R²、R³お
よびR⁴は一般式（）の説明と同意味である。）本発明は、上述のようにスキーム−３によつて
示されるように一般式（）によつて示される化
合物に、一般式（）で示される化合物を不活性
溶媒中反応させることを特徴とする一般式（）
の製造法にも関する。原料化合物（）は既知の技術を応用すること
によつてアセトニルホスホン酸ジアミドとベンズ
アルデヒド類との反応から得ることができ、原料
化合物（）は対応するカルボニル化合物とアン
モニアとの反応で容易に得られる。原料化合物
（）は対応するカルボニル化合物とアンモニア
を混合することで反応系内で生成させてもよく、
必ずしも単離する必要はない。不活性溶媒とは、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノールなどのアルコール
系溶媒、１，２−ジメトキシエタン、THFなど
のエーテル系溶媒、ペンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリ
ル、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒、
DAM，DMF，Ｎ−メチルピロリドンなどのア
ミド系溶媒、DMSOやスルホランなどのスルホ
キシド系溶媒、酢酸エチルやブチロラクトンなど
のエステル系溶媒の他にピリジンなども利用する
ことが可能である。反応は、室温〜200℃の間、好ましくは60〜140
℃の間で、１時間〜100時間、好ましくは20時間
〜50時間加温することによつて行なわれる。本発明化合物は、上述のようにカルシウム拮抗
作用により、平滑筋および心筋の収縮を抑制させ
るので、ほ乳動物の冠疾患、脳疾巻、高血圧症の
治療に有用である。本発明化合物を、上記治療の目的に使用する場
合、この種のジヒドロピリジン類と、薬学的に、
または獣医学的に許容可能の希釈剤または担体と
からなる薬学的または獣医学的組成物に形成され
る。これらの組成物は経口投与に適した形たとえば
錠剤またはカプセル剤、経皮投与に適した形たと
えば軟膏または湿布剤、吸入剤に適した形たとえ
ばスプレーに適したエアロゾルまたは溶液、非経
口投与に適した形たとえば注射剤として使用する
のに適した無菌の水溶液剤、または肛門または
膣、直腸等内に使用するのに適した坐剤の形で使
用することができる。本発明化合物を含有する上記組成物は、全組成
物の重量に対して、本発明化合物を約0.1〜99.5
％、好ましくは約0.5〜95％を含有する。本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する
組成物に加えて、他の薬学的にまたは獣医学的に
活性な化合物を含ませることができる。また、これらの組成物は本発明化合物の複数を
含ませることができる。本発明化合物を含有する薬物の１日当りの投薬
量は、治療する症状の種類と程度および個人差
（年令、性別、感受性等）によつて差がある。静
脈内投与による１日当りの投薬量は、体重１Kg当
り活性成分0.0001〜10mg、好ましくは0.0005〜１
mgである。経口投与および経皮投与による１日当
りの投薬量は同様に、体重１Kg当り活性成分
0.0001〜100mgである。また、腟、直腸等内に座
薬の形で投与する場合の１日当りの投薬量は、体
重１Kg当り活性成分0.001〜200mg、好ましくは
0.005〜100mgである。吸入剤の活性成分の含有量
は0.1〜10％好ましくは0.1〜２％である。これら
１日当りの投薬量を必要に応じて、１日当り２回
以上に分けて投与することができる。本発明化合物を含有する上記組成物は、常法で
製造することができ、かつ常用の賦形剤を配合す
ることができる。（実施例、試験例、製剤例）以下に本発明を実施例、試験例および製剤例に
よりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は
これらに制限されるものではない。実施例１Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラエチル−３−（２−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−エトキシ
カルボニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）−ピリジン
−５−ホスホン酸ジアミドの合成Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラエチル−α−アセチ
ル−（３−ニトロスチリル）−ホスホン酸ジアミド
1.1ｇと２−アミノクロトン酸、２−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル0.9ｇを
トルエン20mlに溶解し130時間還流した。減圧下
溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶離液：酢酸エチル、Rf値0.6）
に処して表記化合物を得た。以下同様な方法で実施例２〜14の化合物を得
た。得られた化合物の物性を表１に、スペクトル
データを表２に示した。

【表】

【表】製剤例１錠剤成分（1000錠）実施例１の化合物の塩酸塩 5.0ｇ乳糖 190.0 コーンスターチ 75.0 微結晶セルロース 25.0 メチルセルロース 3.0ステアリン酸マグネシウム 2.0 300.0 上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一
に混合する。この混合粉末を直接打錠法で錠剤と
する。一錠当たりの重量は300mgである。製剤例２カプセル剤成分（1000錠）実施例１の化合物の塩酸塩５ｇコーンスターチ 145 微結晶セルロース 145ステアリン酸マグネシウム５ 300 上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一
に混合する。この混合粉末を硬カプセルに充填す
る。１カプセル当りの内容物は300mgである。製剤例３シロツプ剤成分（２％液）実施例１の化合物の塩酸塩 2.0ｇ白糖 30.0 グリセリン 5.0 香味剤 0.1 96％エタノール 10.0 ｐ−オキシ安息香酸メチル 0.03 蒸留水全量100.0ｇにする量白糖および実施例１の化合物の塩酸塩を60ｇの
温水に溶解した後、冷却後、グリセリンおよびエ
タノールに溶解した香味剤溶液を加えた。ついで
この混合物に水を加えて全量100.0ｇにした。製剤例４散剤実施例１の化合物の塩酸塩 1.0ｇ乳糖 88.0 微結晶セルロース 10.0メチルセルロース 1.0 100.0 上記の成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ均一
に混合した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中、X¹、X²は、お互いに同一もしくは相
異なつて、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、
トリフルオロメチル基を意味し；Ｙは炭素数１〜４の低級アルキル基、【式】【式】を意味し； R¹，R²はお互いに同一もしくは相異なり、炭素
数１〜４のアルキル基を意味し； R³，R⁴は、R¹R²と同じ意味か、またはお互い
に結合して、無置換の、または炭素数１〜４のア
ルキル基によつて置換されたエチレン基あるいは
プロピレン基を意味する。）で表わされる化合物
および塩形成能のある一般式（）で表わされる
化合物の薬理学的に許容される塩。２一般式（）（式中、X¹、X²は、お互いに同一もしくは相異
つて、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、トリ
フルオロメチル基を意味し；Ｙは炭素数１〜４の低級アルキル基、【式】【式】を意味し； R¹、R²はお互いに同一もしくは相異なり、炭
素数１〜４のアルキル基を意味し；R³，R⁴はR¹、
R²と同じ意味か、またはお互いに結合して、無
置換の、または炭素数１〜４のアルキル基によつ
て置換されたエチレン基あるいはプロピレン基を
意味する。）で表わされる化合物または塩形成能
のある一般式（）で表わされる化合物の薬理学
的に許容される塩を含有することを特徴とする血
管拡張剤。３一般式（）（式中、X¹、X²は、お互いに同一もしくは相異
つて、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、トリ
フルオロメチル基を意味し； R¹、R²はお互いに同一もしくは相異なり炭素
数１〜４のアルキル基を意味し； R³，R⁴はR¹，R²と同じ意味か、またはお互い
に結合して、無置換の、または炭素数１〜４のア
ルキル基によつて置換されたエチレン基あるいは
プロピレン基を意味する。）で表わされる化合物
に一般式（）（式中、Ｙは炭素数１〜４の低アルキル基、
【式】【式】を意味する。）で表わされる化合物を反応させることを特
徴とする一般式（）（式中、R¹，R²，R³，R⁴，X¹、X²およびＹは上
述の一般式（）と（）の説明と同意味であ
る。）で示される化合物の製法。