JPH0686436B2 - 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物

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JPH0686436B2
JPH0686436B2 JP59241439A JP24143984A JPH0686436B2 JP H0686436 B2 JPH0686436 B2 JP H0686436B2 JP 59241439 A JP59241439 A JP 59241439A JP 24143984 A JP24143984 A JP 24143984A JP H0686436 B2 JPH0686436 B2 JP H0686436B2
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和治 家永
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Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規ヒダントイン誘導体及びその薬学的に許容
しうる塩、並びに該化合物を有効成分として含有する医
薬組成物を関する。
（従来の技術） 現在、経口血糖低下剤としてはスルホニルウレア系及び
ビグアナイド系の薬剤が一般に用いられている。しかし
ながら、これらの薬剤はしばしば投与時において過度の
低血糖や乳酸アシドーシス等の症状を来し、その副作用
が問題となっている。
一方、糖尿病治療薬として著名なインシュリン製剤は、
その性質上静脈用注射剤としてのみ使用可能なものであ
るから、その適用時における煩雑さ、不便さは患者にと
って大きな負担となっている。
本発明者らは、有効でより安全で且つ経口投与可能な血
糖低下作用を有する化合物を探究するうち、本発明ヒダ
ントイン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩が優れた
血糖低下作用を有し、しかも低毒性で極めて安全性の高
いものであることを見出し本発明を完成した。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的は、副作用が少なく且つ低毒性で極めて安
全な経口血糖低下作用を有する新規ヒダントイン誘導体
及びその薬学的に許容しうる塩、並びに該化合物を有効
成分として含有する医薬組成物を提供することにある。
（問題点を解決するための手段） 本発明化合物は下記一般式（Ｉ）で表される新規ヒダン
トイン誘導体である。
（式中、ＸはOHを表し、R1及びR2はそれぞれ同一若しく
は異なって水素、炭素数６乃至20のアルキル基又は炭素
数３乃至８のシクロアルキル基を表し、且つR1及びR2の
うち一つは水素以外の基を表す。） 上記一般式（Ｉ）においてＸはOHであり、 R1及びR2は、それぞれ同一若しくは異なって水素、アル
キル基、好ましくは、ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ジメチ
ルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ステ
アリル等の直鎖又は分枝状の炭素数６乃至20のアルキル
基、又はシクロアルキル基、好ましくはシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル等の炭素数３乃至８の
シクロアルキル基を表す。
本発明化合物中特に好ましい化合物は以下の通りであ
る。
５−ヒドロキシ−１−ヘキシルヒダントイン ５−ヒドロキシ−１−デシルヒダントイン ５−ヒドロキシ−１−ステアリルヒダントイン ５−ヒドロキシ−１−シクロペンチルヒダントイン ５−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルヒダントイン ５−ヒドロキシ−１−（1,3−ジメチルブチル）ヒダン
トイン ５−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル−３−メチルヒダ
ントイン ５−ヒドロキシ−1,3−ジシクロヘキシルヒダントイン 本発明ヒダントイン誘導体は、前記一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物の薬学的に許容しうる塩を包含し、例えば、
リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カ
ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、その他
アルミニウム、銀等との金属塩、アンモニア、有機アミ
ン等との塩が挙げられる。
これらの塩は公知の方法により遊離の本発明ヒダントイ
ン誘導体より製造でき、或いは相互に変換することがで
きる。
本発明化合物において光学異性体が存在する場合には、
本発明はそのd1−体、ｄ−体及び１−体のいずれをも包
含する。
次に、本発明化合物の製造方法の一例を述べる。
（１）先ず、グリオキシル酸に通常のエステル化反応を
行う。即ち、アルコール類或いはメチルセロソルブ等を
ベンゼン、トルエン、キシレン、四塩化炭素等のアプロ
ティック溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファー
スルホン酸等の有機酸触媒存在下、生成する水を取り除
きながら数時間乃至一日間室温乃至加熱して若しくは還
流させる。生じたグリオキシル酸エステル又はＯ−アル
キルグリオキシル酸エステル（グリオキシル酸エステル
・アルコラート）を単離することなく或いは精製した
後、適当な溶媒中、例えば水、酢酸、ブタノール等のア
ルコール或いはこれらの混合溶媒中、室温乃至還流下１
時間乃至数日間、Ｎ−アルキル尿素、Ｎ−シクロアルキ
ル尿素、N,N′−ジアルキル尿素、又はN,N′−ジシクロ
アルキル尿素と反応させて一般式（Ｉ）で表される本発
明化合物を得ることができる。
尚、上記反応はグリオキシル酸、Ｏ−アルキルグリオキ
シル酸エステル（グリオキシル酸エステル・アルコラー
ト）、或いはピルビン酸等のα−ケトカルボン酸と、Ｎ
−アルキル尿素、Ｎ−シクロアルキル尿素、N,N′−ジ
アルキル尿素、又はN,N′−ジシクロアルキル尿素を各
々原料として用いても同様に行うことができる。
（２）又、本発明化合物は、以下のような通常のＮ−ア
ルキル化反応によっても合成することができる。
即ち、反応を阻害しない適当な溶媒中、例えば無水アル
コール、ジメチルスルホキシド中、例えば低級アルキル
アミン、アルカリ金属アルコキシド等の有機塩基或いは
水酸化アルキル金属等の塩基存在下、例えばハロゲン化
アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ジメチル硫酸等
のジアルキル硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸アルキルエ
ステル、ｐ−トルエンスルホン酸シクロアルキルエステ
ル等を反応させて、Ｎ−アルキル化或いはＮ−シクロア
ルキル化を行うことができる。上記の反応は、室温乃至
適宜加熱して、数時間乃至数日間反応させることにより
行うことができる。
得られた本発明化合物は、蒸溜、クロマトグラフィー、
再結晶等の通常の手段より精製し、元素分析、融点、1
R、NMR、UV、マススペクトル等により同定を行った。
本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と
組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方
法によっても製剤化でき、経口又は非経口投与するため
の固体、半固体、液体又は気体の剤形、例えば錠剤、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤、粉末、軟膏、液剤、座剤、注
射剤、吸入剤、エアゾール剤、パップ剤等の剤型に処方
することができる。
処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容し
うる塩の形で用いてもよく、本発明化合物を単独で若し
くは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬
活性成分との配合剤としてもよい。
経口投与製剤には、そのまま或いは適当な添加剤、例え
ば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレイシ
ョデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロース、
セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプ
ン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレ
イショデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の
滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香
料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプ
セル剤とするか、又、軟膏基剤、例えばワセリン、パラ
フィン、プラスチベース、単軟膏、単鉛軟膏、親水軟
膏、親水ワセリン、親水プラスチベース等と組み合わせ
て軟膏とすることができる。
さらに本発明化合物は、各種基剤、例えば乳剤性基剤又
は水溶性基剤と混和して坐剤を製造することができる。
注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、例えば植物
油、合成樹脂酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロ
ピレングリコール等の溶液、懸濁液若しくは乳化液とす
ることができ、この場合必要に応じ溶解補助剤、等張化
剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、保存剤等の通常用いら
れる添加剤を加えてもよい。
吸入剤、エアゾール剤として使用するには、本発明化合
物を液体又は微小粉体の形で、気体又は液体噴射剤と共
に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような通常の補
薬と共にエアゾール容器内に充填する。本発明化合物
は、ネプライザー又はアトマイザーのような非加圧型の
剤形にしてもよい。
パップ剤としては、ハッカ油、濃グリセリン、カオリン
等と混合して製造することができる。
本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投
与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得
るには、一般に成人に対して一日に本発明化合物を１乃
至1000mg、好ましくは５乃至600mg経口投与することが
でき、又、本発明化合物を適当量含有する単位製剤を一
日１乃至数単位投与することができる。
非経口投与（例えば注射剤）の場合、一日投与量は、前
記投与量の３乃至10分の１の用量レベルのものが好まし
い。
（実施例） 以下に、実施例により本発明化合物の製造例を示す。
参考例1. グリオキシル酸ｎ−ブチルエステル・１水和物15.0g及
びＮ−メチル尿素7.4gを80％酢酸水溶液中で１時間還流
した。反応後、溶媒を留去し、少量のメタノールを加え
て難溶物を濾別した。濾液の減圧乾固後残渣が結晶化す
るが、酢酸エチルより再結晶して５−ヒドロキシ−１−
メチルヒダントイン（化合物１）の白色結晶10.4gを得
た。
融点： 135.0−136.0℃ IR（KBr）:3180,1750,1715,1446,1115,750cm-1 NMR（DMSO−d6）δ＝2.72（s,3H）,4.98（d,1H,J=8H
z）,6.88（d,1H,J=8Hz）,10.74（br.s,1H） 参考例2. グリオキシル酸を出発原料とし、前記実施例１と同様に
して５−ヒドロキシ−３−メチルヒダントイン（化合物
２）を得た。
融点： 115.5−116.5℃ IR（KBr）:3350,1765,1700,1465,1068,823cm-1 NMR（DMSO−d6）δ＝2.80（s,3H）,5.16（d,1H,J=8H
z）,6.72（d,1H,J=8Hz）,8.61（s,1H） 参考例3. グリオキシル酸・１水和物19.0gをディーンスタークの
装置を付けた500mlのナス型フラスコに入れ80mlのメチ
ルセロソルブと150mlのトルエンとの混合溶媒に溶か
し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、一晩還流
した。反応溶液を減圧下濃縮乾固した後、精製すること
なく、Ｎ−エチル尿素18.8gを加え、酢酸160ml、水40ml
を加えて溶解し、油浴中で２時間還流した。反応終了
後、反応溶液を濃縮乾固し、トルエン共沸により酢酸を
除いた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル）による精製後、酢酸エチルから再結晶して５−ヒ
ドロキシ−１−エチルヒダントイン（化合物３）の白色
結晶23gを得た。
融点： 119.0−120.0℃ IR（KBr）:3340,1778,1702,1470,1102cm-1 NMR（DMSO−d6）δ＝1.10（t,3H,J=7Hz）,3.14（dq,1H,
J1=14Hz,J2=7Hz）,3.34（dq,1H,J1=14Hz,J2=7Hz）5.09
（d,1H,J=9Hz）,6.88（d,1H,J=9Hz）,10.74（br.s,1H） 同様にして以下の化合物を得た。
５−ヒドロキシ−１−ブチルヒダントイン （化合物４） 融点： 94.0−95.0℃ IR（KBr）:3330,1778,1704,1463,1080,750cm-1 NMR（DMSO−d6）δ＝0.89（t,3H,J=7Hz）,1.2−1.4（m,
2H）,1.4−1.6（m,2H）,3.0−3.4（m,2H）,5.06（d,1H,
J=8Hz）,6.88（d,1H,J=8Hz）,10.71（br.s,1H） ５−メトキシ−１−メチルヒダントイン （化合物５） 融点： 95.0−96.0℃ IR（KBr）:3160,1764,1718,1442,1080cm-1 NMR（DMSO−d6）δ＝2.79（s,3H）,3.21（s,3H）,5.09
（s,1H）,11.05（br.s,1H） ５−ブトキシ−３−メチルヒダントイン （化合物６） 融点： 37.0−39.0℃ IR（KBr）:3300,2950,1780,1720,1462,1075cm-1 NMR（DMSO−d6）δ＝0.88（t,3H,J=7Hz）,1.2−1.5（m,
2H）,1.4−1.6（m,2H）,2.83（s,3H）,3.4−3.6（m,2
H）,5.21（d,1H,J=2Hz）,8.84（br.s,1H） 参考例４ 5.0gの５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン（化合
物１）を200mlの無水メタノールに溶解し、6.7gのトリ
エチルアミンを加えた後、10.9g（1.5当量）のｐ−トル
エンスルホン酸塩化物を加え、室温下３日間攪拌した。
反応後、反応溶液を濃縮乾固し、少量の水を加え酢酸エ
チルにより抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた後、濃縮乾固し、さらにシリカゲルクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル）により精製した。得られた粗結晶を
酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒より再結晶して５−メ
トキシ−１−メチルヒントイン（化合物５）の白色結晶
3.8gを得た。
同様にして以下の化合物を得た。
５−エトキシ−１−メチルヒダントイン （化合物７） 融点： 96.0−97.0℃ IR（KBr）:3160,1765,1720,1443,1115cm-1 NMR（DMSO−d6）δ＝1.15（t,3H,J=7Hz）,2.79（s,3
H）,3.43（dq,1H,J1=2Hz,J2=7Hz）,3.56（dq,1H,J1=2H
z,J2=7Hz）,5.08（s,1H）,11.00（br.s,1H） ５−メトキシ−３−メチルヒダントイン （化合物８） 融点： 57.0−58.0℃ IR（KBr）:3300,1760,1715,1468,1082cm-1 NMR（DMSO−d6）δ＝2.83（s,3H）,3.26（s,3H）,5.12
（d,1H,J=2Hz）,8.85（br.s,1H） MS:M+:144m/z:116,114,86,74,59 ５−メトキシ−１−シクロヘキシルヒダントイン （化合物９） 融点： 121.0−122.0℃ IR（KBr）:3175,3050,2940,2852,1780,1700,1430,1103,
768cm-1 NMR（DMSO−d6）δ＝0.9−1.35（m,3H）,1.35−1.7（m,
3H）,1.7−1.9（m,4H）,3.18（s,3H）3.56（tt,1H,J1=
3.6Hz,J2=12.0Hz）,5.25（s,1H）,11.0（br.s,1H） MS:M+:212m/z:197,182,169,131,103,98,82,67,60,55,41 参考例５ 214gのピルビン酸メチルを3lのナス型フラスコに入れ、
155gのＮ−メチル尿素を加えた。酢酸800ml、水200mlを
加えて溶解させ２時間30分間還流した。反応後、反応溶
液を濃縮乾固し、トルエンを加えて酢酸を共沸して除い
た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（酢酸エチル及び５％メタノール／クロロホルム）で精
製して５−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヒダントイン
（化合物10）を95g得た。
融点： 122.0−123.0℃ IR（KBr）:3340,3200,1780,1765,1720,1440cm-1 NMR（DMSO−d6）δ＝1.34（s,3H）,2.70（s,3H）,6.59
（s,1H）,10.78（s,1H） MS:M+:144m/z:129,116,73,58,43 同様にして５−ヒドロキシ−3,5−ジメチルヒダントイ
ン（化合物11）を得た。
融点： （油状物） NMR（DMSO−d6）δ＝1.37（s,3H）,2.81（s,3H）,6.50
（s,1H）,8.63（s,1H） 実施例１ グリオキシル酸ベンジルエステル・ベンジルアルコラー
ト21.0g及びＮ−ヘキシル尿素10.0gを80％酢酸水溶液中
で１時間30分間還流した。反応後、冷却し、反応溶液を
減圧下濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:
1）で精製した後、ベンゼンより再結晶して５−ヒドロ
キシ−１−ヘキシルヒントイン（化合物12）の無色針状
結晶7.4gを得た。
融点： 96.0−97.0℃ IR（KBr）:3360,3140,2950,1780,1760,1710,1475,1097,
755cm-1 NMR（DMSO−d6）δ＝0.85（t,3H,J=6.6Hz）,1.24（s,6
H）,1.3−1.6（m,2H）,3.09（ddd,1H,J1=5.9Hz,J2=8.2H
z,J3=14.0Hz）,3.25（ddd,1H,J1=7.3Hz,J2=8.2Hz,J3=1
4.0Hz）,5.04（d,1H,J=8.8Hz）,6.84（d,1H,J=8.8Hz）,
10.7（br.s,1H） MS:M+:200m/z:129,116,89,85,58,41,30 同様にして以下の化合物を得た。
５−ヒドロキシ−１−デシルヒダントイン （化合物13） 融点： 100.0−101.0℃ IR（KBr）:3350,2920,2855,1780,1760,1710,1470,1100,
755cm-1 NMR（DMSO−d6）δ＝0.85（t,3H,J=6.6Hz）,1.23（s,14
H）,1.3−1.6（m,2H）,3.08（ddd,1H,J1=5.9Hz,J2=8.1H
z,J3=13.9Hz）,3.24（dt,1H,J1=7.7Hz,J2=13.9Hz）,5.0
3（d,1H,J=8.8Hz）,6.84（d,1H,J=8.8Hz）,10.7（br.s,
1H） MS:M+:256m/z:129,116,99,85,69,58,41,30 ５−ヒドロキシ−１−ステアリルヒダントイン （化合物14） 融点： 112.0−114.0℃ IR（KBr）:3320,2910,2850,1780,1760,1710,1480,1095,
750cm-1 NMR（DMSO−d6）δ＝0.84（t,3H,J=6.6Hz）,1.23（s,30
H）,1.4−1.6（m,2H）,3.08（ddd,1H,J1=6.1Hz,J2=7.9H
z,J3=14.0Hz）,3.24（dd,1H,J1=6.4Hz,J2=14.0Hz）,5.0
3（d,1H,J=8.8Hz）,6.82（d,1H,J=8.8Hz）,10.68（br.
s,1H） MS:M+:368m/z:352,296,129,113,101,69,57,43,30 ５−ヒドロキシ−１−シクロペンチルヒダントイン （化合物15） 融点： 139.0−141.0℃ IR（KBr）:3320,2950,2870,1778,1715,1470,1078,763cm
-1 NMR（DMSO−d6）δ＝1.3−1.9（m,8H）,4.00（tt,1H,J1
=8.1Hz,J2=8.1Hz）,5.11（d,1H,J=8.8Hz）,6.79（d,1H,
J=8.8Hz）,10.70（br.s,1H） MS:M+:184m/z:155,117,99,89,84,67,56,41,27 ５−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルヒダントイン （化合物16） 融点： 176.0−178.0℃ IR（KBr）:3310,2920,2850,1770,1700,1450,1115,753cm
-1 NMR（DMSO−d6）δ＝0.9−1.4（m,3H）,1.4−1.9（m,7
H）,3.51（tt,1H,J1=4.0Hz,J2=11.8Hz）,5.10（d,1H,J=
8.8Hz）,6.76（d,1H,J=8.8Hz）,10.7（br.s,1H） MS:M+:198m/z:155,117,82,67,56,41,27 ５−ヒドロキシ−１−（1,3−ジメチルブチル）ヒダン
トイン （化合物17） 融点： 148.0−149.0℃ IR（KBr）:3250,2950,1762,1700,1445,1100cm-1 NMR（DMSO−d6）δ＝0.7−1.0（m,6H）,1.1−1.2（m,3
H）,1.2−1.7（m,3H）,3.8−4.0（m,1H），〔5.06（d,J
＝8.8Hz）,5.10（d,J=8.8Hz）;total1H〕，〔6.78（d,J
=8.8Hz）,6.80（d,J=8.8Hz）;total1H〕,10.72（br.s,1
H） MS:M+:200m/z:143,100,72,44,43,41 ５−ヒドロキシ−１−ｔ−ブチルヒダントイン （化合物18） 融点： 189.0−190.5℃ IR（KBr）:3230,2965,1760,1710,1436,1230,1080cm-1 NMR（DMSO−d6）δ＝1.37（s,9H）,5.14（s,1H）,6.78
（br.s,1H,）,10.47（br.s,1H） MS:M+:172m/z:157,84,58,41 ５−ヒドロキシ−1,3−ジシクロヘキシルヒダントイン （化合物19） 融点： 148.0−149.0℃ IR（KBr）:3275,2930,2850,1766,1700,1678,1450,1112,
760cm-1 NMR（DMSO−d6）δ＝0.9−1.4（m,6H）,1.4−1.8（m,12
H）,1.8−2.0（m,2H）,3.54（tt,1H,J1=4.0Hz,J2=11.0H
z）,3.69（tt,1H,J1=3.8Hz,J2=12.0Hz）,5.09（s,1H）,
6.82（br.s,1H） MS:M+:280m/z:237,199,181,155,117,99,83,67,55,41 参考例６ グリオキシル酸メチルエステル・メチルアルコラート75
0mg及びＮ−シクロヘキシル尿素920mgを50mlの酢酸：メ
チルアルコール（4:1）の混合溶液中で１時間還流し
た。冷却後、溶媒を留去しシリカゲルカラムにて精製し
た。得られた粗結晶をベンゼンより再結晶して５−メト
キシ−３−シクロヘキシルヒダントイン（化合物20）の
無色針状結晶420mgを得た。
融点： 135.0−137.0℃ IR（KBr）:3320,2915,2850,1768,1710,1422,1105cm-1 NMR（DMSO−d6）δ＝0.9−1.4（m,3H）,1.4−1.8（m,4
H）,1.8−2.1（m,3H）,3.22（s,3H）,3.70（tt,1H,J1=
4.0Hz,J2=14.0Hz）,5.09（s,1H）,8.80（br.s,1H） MS:M+:182m/z:131,99,60,55,41 実施例２ 2.0gの５−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルヒダントイ
ンを、600mgナトリウムメトキシドを含むメタノール30m
lに溶かした。20分後、0.7mlヨウ化メチルを滴下して加
え、反応温度50℃にて１時間反応を続けた。溶媒を留去
し残査をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝1:1）にて精製した。得られた粗結晶を
ベンゼンより再結晶して５−ヒドロキシ−１−シクロヘ
キシル−３−メチルヒダントイン（化合物21）の無色針
状結晶500mgを得た。
融点： 140.0−141.0℃ IR（KBr）:3360,2940,2802,1770,1700,1445,1070,762cm
-1 NMR（DMSO−d6）δ＝0.9−1.4（m,3H）,1.4−1.9（m,7
H）,2.81（s,3H）,3.55（tt,1H,J1=4.0Hz,J2=11.8Hz）,
5.16（d,1H,J=8.8Hz）,6.82（d,1H,J=8.8Hz） MS:M+:212m/z:169,131,82,67,56,41,27 同様にして以下の化合物を得た。
５−ヒドロキシ−1,3−ジメチルヒダトイン （化合物22） 融点： （無色油状物） IR（KBr）:3300,3000,1776,1715,1195,703cm-1 NMR（CDCl3）δ＝3.02（s,6H）,5.14（s,1H）,5.25（b
r.s,1H） MS:M+:144m/z:127,116,88,59,42 本発明化合物は前述の各々の製造方法によって製造され
るものであり、前記実施例によってその製法が限定され
るものではない。
以下に本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成
物の処方例を示す。
処方例1.（錠剤） 成 分 １錠当り（mg） 本発明化合物 100 乳 糖 130 トウモロコシデンプン 40 ステアリン酸マグネシウム 10 計 280 mg 処方例2.（カプセル剤） 成 分 １カプセル当り（mg） 本発明化合物 50 乳 糖 250 計 300 mg 処方例3.（注射剤） 成 分 １アンプル当り（mg） 本発明化合物 10 塩化ナトリウム 適量 注射用蒸溜水 適量 全量 １ ml 処方例4.（軟膏剤） 成 分 重量（ｇ） 本発明化合物 １ 乳化ワックス 30 白色ワセリン 50 流動パラフィン 20 計 101 ｇ 処方例5.（坐剤） 成 分 １単位当り（mg） 本発明化合物 20 カカオ脂 1980 計 2000 mg （作用） 次に、本発明化合物の薬理作用について述べる。
（１）急性毒性 一群10匹のddy系雄性マウスを用いて、被検薬投与後７
日間の死亡率よりリッチフィールド−ウイルコキソン法
を用いてLD50を算出した。
その結果、前記実施例に示した本発明化合物を経口、静
脈内、腹腔内、皮下投与した時、いずれの場合にも5,00
0mg/kg以上の投与においても死亡例はまったく見られ
ず、投与直後の一過的な症状も観察されなかった。従っ
て、本発明化合物のLD50値は5,000mg/kg以上である。さ
らに、実験終了後の剖検においても、内蔵各器官に何ら
の変化も観察されなかった。
（２）血糖低下作用 体重250g前後のSprague−Dawley系雄性ラットを一群10
匹として用いた。ラットは18時間絶食後被検薬の血糖低
下作用をドゥリンらの方法〔Dulin,W.L.et al.,Proc.So
c.Expl.Med.,107,245（1961）〕を改変して測定した。
即ち、ラットの絶食による血糖値の低下を防ぐためにラ
ット背部皮膚に20％ブドウ糖水溶液0.5ml/100gを皮下投
与し、その直後に被検薬を経口投与した。２時間後ペン
トバルビタール麻酔下で開腹し、下行大静脈より採血し
た。得られた血液を30分間放置して完全に凝固させた後
遠心分離して血清を採取した。得られた血清を用いてム
タロターゼGOD法により血糖値を測定した。
結果の一例を表１に示す。
（発明の効果） 上記薬理試験の結果より明らかなように、本発明化合物
は優れた血糖低下作用を示す。即ち、大量に投与した場
合においても過度に血糖値を低下させることなく、常に
正常値に近い状態に被検者を維持する優れた特徴を有
し、異常な高血糖状態を改善する薬剤として極めて有用
性の高いものである。又、本発明化合物は前述の如く、
低毒性で極めて安全性が高いため長期連続投与が可能
で、しかも経口剤として投与可能なので、糖尿病の治療
は勿論のことそれに伴って引き起こされる各種の疾患、
例えば糖尿病性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、糖尿病性
腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性細小血管症等の血管障
害等の治療に極めて有用な薬剤である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭57−114578（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−138557（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−37665（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−129019（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−188373（ＪＰ，Ａ) 特公 昭46−35260（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭51−11630（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭43−2708（ＪＰ，Ｂ１)

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）で表されるヒダントイン誘導
    体及びその薬学的に許容しうる塩。 （式中、ＸはOHを表し、R1及びR2はそれぞれ同一若くは
    異なって水素、炭素数６乃至20のアルキル基又は炭素数
    ３乃至８のシクロアルキル基を表し、且つR1及びR2のう
    ちの一つは水素以外の基を表す。）
  2. 【請求項２】一般式（Ｉ）で表されるヒダントイン誘導
    体及びその薬学的に許容しうる塩の少なくとも一種を有
    効成分として含有する血糖低下剤。 （式中、ＸはOHを表し、R1及びR2はそれぞれ同一若くは
    異なって水素、炭素数６乃至20のアルキル基又は炭素数
    ３乃至８のシクロアルキル基を表し、且つR1及びR2のう
    ちの一つは水素以外の基を表す。）
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