JPH0453879B2

JPH0453879B2 -

Info

Publication number: JPH0453879B2
Application number: JP57132303A
Authority: JP
Inventors: Robeeru Toroshian Deran; Gusutabu Obaa Jirubeeru; Hooru Jozefu Ruu Kuroodo; Junebieebu Guruuheru Agunesu
Original assignee: JUBEINARU SA
Current assignee: JUBEINARU SA
Priority date: 1981-07-30
Filing date: 1982-07-30
Publication date: 1992-08-27
Also published as: CA1251784A; PT75332B; EP0072268B1; ATE16108T1; EP0072268A1; FR2510582A1; CH655120A5; JPS5826899A; ES8304586A1; GB2105724A; GB2105724B; IT1159151B; IT8212593A0; FR2510582B1; BE893957A; US4427671A; PT75332A; ES513739A0; DE3266922D1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なステロイド、それらの製造方
法および医薬におけるそれらの用法に関するもの
である。局所の抗炎症性剤としては使用される主なステ
ロイドの一つに、ベータメタゾン
（betamethasone）17，21−ジプロピオネートが
ある。本発明の生成物について従来の薬理学試験
を行なつた場合、その大多数は、上記の抗炎症性
剤によりも活性が高く、いくつかの例では、100
倍以上も活性が高くなることがわかつた。本発明の化合物は次式に相当する。（式中、Ａ及びＢはそれぞれ独立に、炭素原子１
〜６の直鎖もしくは枝分れアルキル基、フエニル
基または炭素原子１〜６のアルキル基、炭素原子
１〜６のアルコキシ基もしくはハロゲン原子によ
り任意にモノ−あるいはポリ−置換されたフエニ
ル基、Ｔ及びＵは、それぞれ独立に水素原子であ
るか、あるいは互に結合して二重結合を形成し、
Ｖはα位の水素原子、あるいはメチル基であり、
Ｗはα位の水素原子、あるいは、ハロゲン原子で
あり、Ｘはβ位の水酸基であり、Ｙは水素原子で
あり、あるいはＸとＹとは互に結合して酸素原子
を表わしてもよく、Z₁はα位あるいはβ位の水素
原子もしくはメチル基であり、Z₂は水素原子であ
り、あるいはZ₁とZ₂とは結合してメチレン基を形
成する）これらの化合物は、フランス特許第2081395号
に説明されている化合物と、６位がフツ素化され
ていないという点で異る。フランス特許第
2081395号は、権利請求する化合物の活性に関し
て数字によるデータを何ら挙げていないが、当該
化合物はベータメタゾン17，21−ジプロピオネー
ト程の効力さえもないため、市場においてベータ
メタゾン17，21−ジプロピオネートに取つて代わ
ることはなかつた。フランス特許第2070077号には、ジカルボニル
化合物の製造方法が記載されている。それによれ
ば、硫化物を塩基と反応させることが提案されて
いる。当該特許の最後（４頁）に挙げられている
硫黄開始物質には、（）式に相当する物質が含
まれている。これらの開始化合物は、薬理学的性
質を有しているとして掲示されてはいない。今日
でさえ、これらの開始物質は文献で知ることがで
きない。このフランス特許は、これらの化合物に
関して何ら情報を与えることなく、また、物理的
特性についても何ら説明していない。この特許
は、これらの化合物の製造方法について何ら説明
しておらず、今日でもなお不明である。フランス特許第2070077号に説明されている
（）式の化合物に最も近い化合物は、21位のモ
ノチオエステルである。モノチオエステルをエス
テル化して17−エステル、21−チオエステルを作
ることが論理的であつたと思う。事実、この合成
方法はうまくゆかないことがわかつた。この反応
はおこらないのである。従つて、（）式は単な
る理論上の推論にすぎず、実際的な実施態様に何
ら相当するものがなく、この式に相当するただ一
つの化合物すら作られることなく、また、合成方
法が、困難ではあるが、何ら提案されておらず、
単に、紙上で作成されたにすぎないことは明白で
ある。これでは、特許に関する法律に言う化合物
の説明を構成しておらず、観念上の式によつてこ
れらの化合物に言及しているにすぎない。本発明の生成物は、式：（式中、Ｒは低級アルキル基（C₁〜C₁₂、特に、
C₁〜C₄））の21−スルホン酸ステロイドを次式
：Ｍ−Ｓ−CO−Ａ（式中、Ｍはアルカリ金属原子である。）のチオ
カルボン酸アルカリ金属と反応させて得られる。
なお、前記の式およびにおいて、Ａ、Ｂ、
Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹならびにZ₁およびZ₂は前
記の式におけると同様である。 21−スルホネートは、それ自体公知であり、
種々の方法により作られることはすでに説明し
た。通常使用される方法は、17α，21−ジヒドロキ
システロイドを開始材として採用し、そして、 (1) ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルム
アミド等の不活性溶媒中、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の酸触媒の存在下で適当なトリ（低級ア
ルキル）オルソカルボキシレートを用いて、周
知の方法により17α−ヒドロキシ構造をエステ
ル化する。生成した17，21−オルソエステルの
21位を酢酸等の適度の強酸を用いて選択的に加
水分解して17α−エステル−21−ヒドロキシ誘
導体を得る。 (2) 上述の誘導体の21−位にスルホン酸エステル
を作る：これは、それ自体公知の方法、例え
ば、ピリジン中のアルキルスルホクロライドの
作用により行なわれる。ことにある。本発明の生成物は、非プロトン性溶媒中適当な
条件下で、（）式の21−スルホネートを（）
式のチオカルボン酸アルカリ金属と反応させて作
る。得られた粗生成物を、通常カラムクロマトグ
ラフイーにより精製し、次に、アルコール、とり
わけ、低分子量のアルカノールから再結晶化させ
て精製することにより十分に純度の高い生成物を
得る。第１段階では、ケトンまたはアミド等の非プト
ロン性溶媒中でＳ−チオカルボン酸をアルカル金
属アルコキシドで塩化してチオカルボン酸アルカ
リ金属を作る。この反応は、ナトリウムメトキシドの約4Nメ
タノール性溶液の化学量論量または化学量論量よ
り20％以上少なくなることのない量を、アセトン
またはヘキサメチルホスホロトリアミド（以下、
H.M.P.Tと言う）におけるＳ−チオカルボン酸
の10〜50重量％溶液に添加して行なう。この混合
物を10分〜３時間、好ましくは15〜45分間撹拌す
る。（）式の21−スルホン酸エステルを前述と同
じ溶媒における溶液にして、上記混合物に添加す
る。この生成物を、Ｓ−チオカルボン酸に対して
化学量論的に不足した状態で使用する。（）の
化合物は、酸１モル当り0.2〜0.9モル、好ましく
は、0.5〜0.85モル使用する。使用する溶剤および当該試薬に応じて、反応は
０〜100℃の温度範囲で、５分〜10時間かけて行
なう。好ましい反応温度は、20〜60℃であり、好
ましい反応時間は、10分〜８時間である。次に、こうして作られた生成物を、蒸留または
溶剤抽出を含む他の方法を用いて単離する。この
生成物を、通常、カラムクロマトグラフイーによ
り、続いて、アルコールまたはアルコールと水と
の混合物より最終的に再結晶化する。好ましいア
ルコールは、メタノールとエタノールであり、ア
ルコールと水との混合物の場合では、メタノール
80％と水20％とから成る混合物が好ましい。最後に、本発明は、本発明の化合物を活性成分
として配合する薬物に関するものである。次の実施例により、本発明を例示する。これら
の実施例中、 (a) 得られた生成物の純度を、薄層クロマトグラ
フイーにより検査した。保存性：シリゲル60F254（メルク製）沈殿物：生成物100ｍｃｇ暴露：波長が254nｍの紫外線下での薄板の観
察 (b) 融点は、メトラー（Mettler）FP1装置を用
いて測定し、補正はしなかつた。 (c) 生成物を元素分析で確認したが、分析結果は
実施例にあげていない。これらは、理論上の結
果とよく一致している。同じく生成物を赤外線
吸収スペクトルで確認した。赤外線吸収スペク
トルは、KBrに錠剤を懸濁する方法を用いて
記録した。主要な吸収は、示していないが、記
述した構造と一致している。 (d) 陽子の核磁気共鳴スペクトルを示す。これら
のスペクトルは、60MHz装置を用いジユーテロ
クロロホルムCDCl₃の溶液で記録した。化学置換は、参考としてい用いるテトラメチル
シランに対するp.p.m.で示す。シグナルの出現と構造上のそれら推定位置を示
す。ｓ＝一重項ｄ＝二重項ｔ＝三重項ｑ＝四重項ｍ＝質量Ｊ＝Hzでの結合定数例：0.98（Ｓ−18CH₃）とは、炭素18がもつ三個
の水素に相当する一重項シーグナルである。注：フロリシル（Florisil）とは、クロマトグラ
フイ（フロリジン（Floridin）社、合衆国）用
保持体の商品名である。実施例１ 11β−ヒドロキシ−プレグン（pregn）−４−エ
ン−３，20−ジオン（またはヒドロコルチゾン）
17−バレレート、21−チオバレレート。Ａおよび
Ｂ＝ノルマチルブチルＴ、Ｕ、Ｘ、Ｗ、Ｙ、Z₁、
Z₂＝Ｈ、Ｘ＝OH。 28.3ｇ（0.24モル）のＳ−チオ吉草酸と900ml
のアセトンとを反応器に入れる。ナトリウムメトキシド（0.24モル）の3.58Nメ
タノール性溶液67mlを約20℃の温度で撹拌しなが
ら加える。常温で１時間撹拌した後、アセトン1800mlに
90.0ｇ（0.17モル）のコルチゾン17−バレレー
ト、21−メシレートを溶解して加える。得られた懸濁液をアエトンの還流温度（56.2
℃）に加熱して、撹拌しながら４時間の温度に保
つ。蒸留によりアセトンを除去して、約１の残留
溶積を得る。残留物を２の冷水中に沈澱させ、生成するガ
ムをジエチルエーテルで抽出する。合一したエーテル相を蒸発する。残留物の重量：94ｇ残留物を3.6Kgのフロリシル（0.15mmより小さ
い60−粒径）を用いたカラムクロマトグラフイー
で精製する。初めにベンゼンとアセトンとの混合
物（98：2V／Ｖ）を用いて溶出し、次に、ベン
ゼンとアセトンとの混合物（95：5V／Ｖ）を用
いて溶出し、後者の溶剤を用いて精製品42.5ｇを
回収することができる。最後に、この生成物をエタノールと水との混合
物（８：2V／Ｖ）1200mlより再結晶化する。重量＝16.6ｇ収率＝17.7ｇ融点＝131℃ NMR＝0.93（ｔ、CH₃エステル）；0.98（ｓ、
18CH₃）；1.45（ｓ、19CH₃）；1.75（ｍ、
11βOH）；2.35（ｑ、CH₂エステル）；3.80（ｓ、
21CH₂）；4.5（ｍ、11CH）；5.70（ｓ、4CH）。実施例２ 11β−ヒロキシ−プレグン（pregn）−４−エン
−３，20−ジオン（またはヒドロコルチゾン）17
−バレレート、21−チオピバレレート。Ａ＝ｔ−ブチル；Ｂ＝ｎ−ブチル；Ｔ、Ｕ、
Ｖ、Ｗ、Ｙ、Z₁、Z₂＝Ｈ；Ｘ＝OH。実施例１と同じ方法を用い、コルチゾル17−バ
レレート、21−メシレート60.0ｇ（0.114モル）、
Ｓ−チオピバル酸19.0ｇ（0.160モル）、ナトリウ
ムメトキシドの3.5Nメタノール性溶液45.6ｇ
（0.160モル）より始めて、最後に、メタノールと
水との混合物（80：20V／Ｖ）から再結晶化する
ことにより精製して生成物を得る。重量＝18.0ｇ収率＝28.8ｇ融点＝206℃ NMR＝0.92（ｔ、CH₃エステル）；0.96（ｓ、
18CH₃）；1.27（ｓ、ｔ−ブチル）；1.45（ｓ、
19CH₃）；1.70（ｍ、11β−OH）；2.01（ｑ、CH₂
エステル）；3.79（ｓ、21CH₂）；4.50（ｍ、
11CH）；５、70（ｓ、4CH）。実施例３プレグナ−１，４−ジエン−３，11，20−トリ
オン（またはプレドニソン）17−ブチレート、21
−チオアセテート。Ａ＝メチル；Ｂ＝ｎ−プロピル；ＴおよびＵ＝
Ｏ（二重結合）；Ｖ、Ｗ、Z₁、Z₂＝Ｈ；ＸおよびＹ
＝ケト官能。 290mlのヘキサメチルホスホロトリアミド（H.
M.P.T）と8.7ｇ（0.115モル）のＳ−チオ酢酸と
を１の反応器に入れる。ナトリウムメトキシド
（0.115モル）の4.5Nメタノール性溶液25.2mlを加
える。混合物を常温で30分間撹拌してから、580mlの
H.M.P.T.に29.1ｇ（0.00574モル）のプレドニソ
ン17−ブチレート、21−メシレートを溶解して加
える。常温で10分間撹拌した後、反応混合物を氷冷水
に沈澱させて、混合物をジエチルエーテルで抽出
する。エーテル相の残留物は、生成物の混合物26.0ｇ
からなり、これをフロリシル500ｇのカラムのク
ロマトグラフイーを用いて精製する。ヘキサンと
アセトンとの混合物で溶出して、生成物13.7ｇを
得、これを最終的にメタノールと水との混合物
（80：20V／Ｖ）より再結晶化して精製する。重量＝9.6ｇ収率＝34.4ｇ融点＝114.5℃ N.M.R.＝0.72（ｓ、18CH₃）；0.98（ｔ、17位の
CH₃エステル）；1.45（ｓ、19−CH₃）；2.35（ｔ、
CH₂エステル）；2.37（ｓ、21位のエステル）；
3.80（ｓ、21−CH₂）；6.19（ｓ、４−CH）；6.37
（ｄ、Ｊ＝２Hz、２−CH）；7.75（ｄ、Ｊ＝10
Hz、１−CH）。実施例４ 11β−ヒドロキシ−6α−メチル−プレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオン（または6β−
メチルプレドニソロン）17−ベンゾエート、21−
チオアセテート。Ａ＝メチル；Ｂ＝フエニル；ＴおよびＵ＝Ｏ
（二重結合）；Ｖ＝α位のメチル；Ｗ、Ｙ、Z₁、Z₂
＝Ｈ；Ｘ＝OH。電磁撹拌機を用いて、Ｓ−チオ酢酸1.765ml
（24.8ｍモル）のHMPT165mlにおける溶液を作
る。次に、ナトリウムメトキシド（23.5ｍモル）の
4Nメタノール性溶液5.865mlを添加する。１時間の撹拌後、6α−メチル−プレドニソロ
ン17−ベンゾエート、21−メチレート8.2ｇ
（15.6ｍモル）を加える。次に、反応混合物を常温で６時間撹拌してか
ら、水中に沈澱させる。混合物をジエチルエーテルで抽出する。エーテ
ル相の残留物をフロリシル300ｇのカラムのクロ
マトグラフイーを用いて精製する。 4.5ｇの精製品を得て、最後にこれをメタノー
ルより再結晶化する。重量＝3.1ｇ収率＝37.0ｇ融点＝215℃（分解） N.M.R.＝1.05（ｓ、18−CH₃）；1.15（ｄ、６−
CH₃）；1.52（ｓ、19−HC₃）；1.95（ｍ、
11βOH）；2.35（ｓ、21位のCH₃エステル）；
4.60（ｍ、11−CH）；7.65（ｍ−フエニル核）。適当な試薬を用いて実施例４と同じ方法によつ
て次の生成物を得る。実施例５ 11β−ヒドロキシ−6α−メチル−プレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオン（または6β−
メチルプレドニソロン）17−プロピオネート、21
−チオプロピオネート。ＡおよびＢ＝エチル；ＴおよびＵ＝Ｏ（二重結
合）；Ｖ＝α位のメチル；Ｗ、Ｙ、Z₁、Z₂＝Ｈ；
Ｘ＝OH 収率＝11％融点＝161℃ N.M.R.＝1.00（ｓ、18−CH₃）；1.10（ｄ、６−
CH₃）＝1.20（ｓ、19−CH₃）1.47（ｓ、プロピオ
ン酸エステル）；（1.68（ｍ、11β−OH）；3.85
（ｓ、21−CH₂）；6.08（ｓ、４−CH）実施例６ 11β−ヒドロキシ−6α−メチル−プレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオン（または6β−
メチルプレドニソロン）17−バレレート、21−チ
オバレレート。ＡおよびＢ＝ブチル；ＴおよびＵ＝Ｏ（二重結
合）；Ｖ＝α位のメチル；Ｗ、Ｙ、Z₁、Z₂＝Ｈ；
Ｘ＝OH 収率＝47.4％融点＝170℃ N.M.R.：0.98（ｓ、18−CH₃）；１、15（ｄ、６−
CH₃）＝1.47（ｓ、19−CH₃）1.95（ｍ−11β−
OH）；3.80（ｓ、21−CH₂）；6.07（ｓ、４−
CH）。実施例７ 11β−ヒドロキシ−6α−メチル−プレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオン（または6β−
メチルプレドニソロン）17−バレレート、21−チ
オアセテート、Ａ＝メチル；Ｂ＝ブチル；Ｔお
よびＵ＝Ｏ（二重結合）；Ｖ＝α位のメチル；Ｗ、
Ｙ、Z₁、Z₂＝Ｈ；Ｘ＝OH 収率＝27％融点＝146.5℃ N.M.R.＝1.00（ｓ、18−CH₃）；1.12（ｄ、６−
CH₃）−1.47（Ｓ、19−CH₃）；2.02（ｍ、11β−
OH）；3.82（ｓ、21−CH₂）；6.02（ｓ、４−
CH）実施例８ 9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチ
ル−プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
（またはベータメタゾン）17−アセテート、21−
チオアセテートＡおよびＢ＝メチル；Ｔおよび
Ｕ＝Ｏ（二重結合）；ＶおよびＹ＝Ｈ；Ｗ＝αフル
オロ；Ｘ＝βOH；Z₁＝β−メチル；Z₂＝Ｈ。アセトン500mlとＳ−チオ酢酸8.83ｇ（116ｍモ
ル）とを耐低圧反応器に入れる。ナトリウムメトキシイド（116ｍモル）の4.5N
メタノール性溶液25.8mlを常温で撹拌しつつ５分
間かけて添加する。混合物を常温で45分間撹拌した後、アセトン
900mlにベータメタゾン17−アセテート、21−メ
トシレート49.5ｇ（96.6ｍモル）を溶解して添加
する。反応器を密閉して、５時間56℃±２℃に加熱す
る。この間、反応器の内容物を時々撹拌する。冷却後、約700mlの溶剤を蒸留により除く。残
留物を氷冷水に沈殿させて、混合物をジエチルエ
ーテルで抽出する。このエーテルとの抽出により得られた49ｇの残
留物を、フロリシル1.4Kgを含むカラムのクロマ
トグラフイーを用いて精製する。ベンゼンとアセ
トンの混合物を用いた溶出処理により、12.3ｇの
生成物が生じ、これを最終的に140mlのエタノー
ルから再結晶化して精製する。重量＝8.4ｇ収率＝17.65％融点＝207℃ N.M.R.＝0.95（ｓ、18−CH₃）；1.32（ｄ、Ｊ＝６
Hz、16β−CH₃）；2.13（ｓ、メチルエステルＣ
−17）；2.40（ｓ、メチルチオエステル、
0.21）；3.13（ｍ、11βOH）；6.15（ｓ、４−
CH）；6.35（ｄ−ｄ、J1＝10HzJ2＝３Hz、２−
CH）；7.30（ｄ、Ｊ＝10Hz、１−CH）。適当な試薬を用い、実施例８と同じ方法で次の
生成物を作る。実施例９ 9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチ
ル−プレグナ−ジエン−３，20−ジオン（または
ベータメタゾン）17−アセテート、21−チオプロ
ピオネート、Ａ＝エチル；Ｂ＝メチル；Ｔおよび
Ｕ＝Ｏ（二重結合）；ＶおよびＹ＝Ｈ；Ｗ＝α−フ
ルオロ；Ｘ＝βOH；Z₁＝β−メチル；Z₂＝Ｈ。収率＝13.3％融点＝193℃ N.M.R.＝0.93（ｓ、18−CH₃）；1.17（ｔ、CH₃エ
ステル21）；1.35（ｄ、Ｊ＝６Hz、16β−CH₃）；
1.55（ｓ、19−CH₃）；2.09（ｓ、メチルエステル
Ｃ−17）；2.20（ｍ、11βON）；3.55および3.77
（ｄ−ｄ、Ｊ＝７、21−CH₂）；6.15（ｓ、４−
CH）；7.25（ｄ、Ｊ＝10Hz、１−CH）。実施例 10 9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチ
ル−プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
（またはベータメタゾン）17−プロピオネート、
21−チオアセテート。Ａ＝メチル；Ｂ＝エチル；ＴおよびＵ＝Ｏ（二
重結合）；ＶおよびＹ＝Ｈ；Ｗ＝α−フルオロ；
Ｘ＝βOH；Z₁＝β−メチル；Z₂＝Ｈ。収率＝26.75％融点＝187.5℃ N.M.R.＝0.95（ｓ、18−CH₃）；1.10（ｔ、メチル
エステルＣ−17）；1.36（ｄ、16−CH）；2.32
（ｓ、メチルエステル21）；3.40（ｍ、11βOH）；
3.68（ｓ、21−CH₂）；7.35（ｄ、Ｊ＝10Hz、１−
CH）。実施例 11 9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチ
ル−プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
（またはベータメタゾン）17−プロピオネート、
21−チオプロピオネート。Ａ＝Ｂ＝エチル；Ｔお
よびＵ＝Ｏ（二重結合）；ＶおよびＹ＝Ｈ；Ｗ＝α
−フルオロ；Ｘ＝βOH；Z₁＝β−メチル；Z₂＝
Ｈ。収率＝31.2％融点＝175℃ N.M.R.＝0.96（ｓ、18−CH₃）；1.15（ｔ、CH₃エ
ステル）；1.35（ｄ、16β−CH）；1.55（ｓ、19−
CH₃）；2.80（ｍ、11βOH）；3.50および3.82（ｄ、
ｄ、Ｊ＝17Hz、21−CH₂）。実施例 12 9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチ
ル−プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
（またはベータメタゾン）17−バレレート、21−
チオバレレート、Ａ＝Ｂ＝ブチル；ＴおよびＵ＝
Ｏ（二重結合）；ＶおよびＹ＝Ｈ；Ｗ＝α−フルオ
ロ；Ｘ＝βOH；Z₁＝β−メチル；Z₂＝Ｈ。収率＝42.8％融点＝148℃ N.M.R.＝0.93（ｔ、CH₃エステル）；0.96（ｓ、18
−CH₃）；1.35（ｄ、Ｊ＝６Hz、16β−CH₃）；
1.55（ｓ、19−CH₃）；2.18（ｍ、11β−OH）；
3.50−3.90（d.d、Ｊ＝17Hz、21−CH₂）；7.25
（ｄ、Ｊ＝10Hz、１−CH）。実施例 13 9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチ
ル−プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
（またはベータメタゾン）17−バレレート、21−
チオアセテート。Ａ＝メチル；Ｂ＝ブチル；ＴおよびＵ＝Ｏ（二
重結合）；ＶおよびＹ＝Ｈ；Ｗ＝α−フルオロ；
Ｘ＝βOH；Z₁＝β−メチル；Z₂＝Ｈ。収率＝37％融点＝127.5℃ N.M.R.＝0.97（ｓ、18−CH₃）；1.32（ｄ、16−
CH₃β）；1.57（ｓ、19−CH₃）2.77（ｍ、11−
βOH）；6.15（Ｓ、４−HC）実施例 14 9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチ
ル−プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
（またはデキサメタゾン）17−アセテート、21−
チオ−ｔ−ブチル−アセテート。Ａ＝２，２−ジメチル−ｎ−ブロピル；Ｂ＝メ
チル；ＴおよびＵ＝Ｏ（二重結合）；ＶおよびＹ＝
Ｈ；Ｗ＝α−フルオロ；Ｘ＝βOH；Z₁＝β−メ
チル；Z₂＝Ｈ。 TMPT360mlとＳ−チオ−ｔ−ブチル酢酸18.5
ｇ（0.140モル）とを反応器に入れる。ナトリウムエトキシド（0.140モル）の4.5Nメ
タノール性溶液31.1mlを常温で添加する。１時間
の撹拌後、デキサメタゾン17−アセテート、21−
メシレート36.0ｇ（0.070モル）のHMPTmlにお
ける溶液を約15分かけて加える。反応混合物を常温で24時間撹拌し、水に沈澱さ
せて、エーテルで抽出する。エーテル相の残留物
を３回続けてメタノールと水との混合物（80：
20V／Ｖ）より再結晶化して精製する。重量＝15.5ｇ収率：40.3％融点：149℃ N.M.R.＝0.91（ｄ、16α−CH₃）；1.02（ｓ、18−
CH₃）；1.05（ｓ、ｔ−ブチルエステル21）；1.55
（ｓ、19−CH₃）；2.10（ｓ、CH₃エステル17）；
3.48（ｓ、11β−OH）；7.25（ｄ、Ｊ＝10Hz、１
−CH）。実施例 15 9α−クロロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル
−プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
（またはベクロメタゾン）17−プロピオネート、
21−チオプロピオネート。Ａ＝Ｂ＝エチル；ＴおよびＵ＝Ｏ（二重結合）；Ｖ
およびＹ＝Ｈ；Ｗ＝α−クロロ；Ｘ＝βOH；Z₁
＝β−メチル；Z₂＝Ｈ。わずかな加圧に耐え、密閉可能な反応器に、ア
セトン150mlとＳ−チオプロピオン酸3.9ｇ（43.2
ｍモル）とを入れる。次に、ナトリウムメトキシド（43.2ｍモル）の
4.5Nメタノール性溶液9.55mlを加える。混合物を
常温で45分間撹拌してから、ベクロメタゾン17−
プロピオネート、21−メシレート13.0ｇ（24ｍモ
ル）をアセートン260mlに溶解して加える。混合物を撹拌した後、反応器を密閉して、60℃
に調整した乾燥器内に19時間置く。時が経るにつ
れて、混合物は次第に黒ずんできて、最後には黒
になる。冷却後、反応媒質を３の冷水中に沈澱させ
て、エチルエーテルで抽出する。エーテル相より得られる残留物は、重量が13.7
ｇあり、緑がかつたガムの形をしている。これ
を、フロリシル、430ｇのカラムのクロアトグラ
フイーで精製する。塩化メチレンとアセトンとの混合物（98：
2V／Ｖ）で溶出して、精製品7.5ｇを得、最後
に、これをメタノールと水との混合物（80：
20V／Ｖ）60mlより再結晶化する。重量＝4.0ｇ収率＝30％融点＝160℃ N.M.R.＝0.99（ｓ、18α−CH₃）；1.18（ｔ、CH₃エ
ステル）；1.37（ｄ、16β−CH₃）；1.68（ｓ、19
−CH₃）；1.80（ｍ、11β−OH）；3.50、3.85（d.
d、Ｊ＝17Hz、21−CH₂）；7.25（ｄ、Ｊ＝10Hz、
１−HC。）適当な試薬により実施例15と同じ方法を用いて
次の化合物を作つた。実施例 16 9α−クロロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル
−プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
（またはベクロメタゾン）17−プロピオネート、
21−チオバレレート。Ａ＝ブチル；Ｂ＝エチル；ＴおよびＵ＝Ｏ（二重
結合）；ＶおよびＹ＝Ｈ；Ｗ＝α−クロロ；Ｘ＝
βOH；Z₁＝β−メチル；Z₂＝Ｈ収率＝19％融点：136℃ N.M.R.＝1.00（ｓ、18α−CH₃）；1.37（ｄ、16−
CH₃β）；1.70（ｓ；19−CH₃）；2.38（ｍ、11−
βOH）；6.12（ｓ、４−CH）実施例 17 9α−クロロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル
−プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
（またはベクロメタゾン）17−バレレート、21−
チオアセテート。Ａ＝メチル；Ｂ＝ブチル；ＴおよびＵ＝Ｏ（二
重結合）；ＶおよびＹ＝Ｈ；Ｗ＝α−クロロ；Ｘ
＝βOH；Z₁＝β−メチル；Z₂＝Ｈ収率：55.8％融点：138.5℃ N.M.R.＝1.00（ｓ、18α−CH₃）；1.37（ｄ、16−
βCH₃）；2.97（ｍ、11−βOH）；6.12（ｓ、４−
CH）実施例 18 9α−クロロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル
−プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
（またはベクロメタゾン）17−バレレート、21−
チオバレレート。ＡおよびＢ＝ブチル；ＴおよびＵ＝Ｏ（二重結
合）；ＶおよびＹ＝Ｈ；Ｗ＝α−クロロ；Ｘ＝
βOH；Z₁＝β−メチル；Z₂＝Ｈ収率：35.4％融点：210.5℃ N.M.R.＝0.98（ｓ、18α−CH₃）；1.38（ｄ、16−
βCH₃）；1.68（ｓ、19−CH₃）；2.54（ｍ、
11βOH）；6.10（ｓ、４−HC）。実施例 19 11β−ヒドロキシ−16−メチレン−プレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオン（またはプレド
ニリデン）17−プロピオネート、21−チオプロピ
オネート。Ａ＝Ｂ＝エチル；ＴおよびＵ＝Ｏ（二重結合）；
Ｖ、Ｙ、Ｗ＝Ｈ；Ｘ＝βOH；Z₁とZ₂と結合して
メチンレン基を形成。Ｓ−チオプロピオン酸123mg（1.36ｍモル）と
アセトン4.5mlとを小反応器に入れる。ナトリウ
ムメトキシド（1.36ｍモル）の4Nメタノール性
溶液0.3mlを加える。混合物を常温で１時間撹拌し、プレドニリデン
17−プロピオネート、21−メトシレート460ml
（0.908ｍモル）をアセトン12mlに溶解して加え
る。撹拌した混合物を２時間15分の間アセトンの還
流温度に加熱した後、水中に沈澱させてエーテル
で抽出する。エーテル相に含まれる残留物は、重量が450ml
であり、それをフロリシル21グラムを含むカラム
のクロマトグラフイーで精製する。ジクロロメタンとアセトンとの混合物（80：
20V／Ｖ）で溶出して、精製品200mgを得、これ
をメタノールと水との混合物（80：20V／Ｖ）よ
り再結晶化する。重量＝175mg 収率＝98.5％融点＝164℃ N.M.R.＝1.05（ｓ、18−CH₃）₀、1.20（ｔ、CH₃エ
ステル）；1.46（ｓ、19−CH₃）；1.90（ｍ、11β
−OH）；3.95（ｓ、21−CH₂）；5.55（ｄ、Ｊ＝
８Hz、16メチレン）；7.30（ｄ、Ｊ＝10Hz、１−
CH）。本発明の化合物が非水溶性であることに適合し
た手順により該化合物を動物に投薬するが、急性
の毒性は何ら見られない。本発明において説明した生成物の薬理学的作用
の試験を、C.A.ウインター（Winter）、C.C.ポー
ター（Porter）により説明されている技術（J.
Am.Pharm.Ass.1957、46、９、515−519頁）に
類似した技術を用いてラツトで行なつた。この試験の原理は、脱脂綿のペレツトを動物の
背側の皮下組織に移植することにある。調査する
コルチコイドをペレツトに加えて、次の試験を行
なうことができる。 (1) 局所抗炎症作用の測定ペレツト内に生成物を存在させることによ
り、肉芽腫の生成が抑制または防げられるかど
うか。 (2) 局所投薬後の生成物による一般（systmeic）
作用の測定コルチコイドを局所に適用することにより、
特に、 (a) 生物の防衛系の低下、最も顕著な微候は動
物の胸腺の重量低下 (b) 組織融合を引き起こすたん白質代謝の崩
壊、これは動物の体重増加を抑制することに
なるが生じるかどうか。これらの効果を本発明の生成物について、次の
手順を用いて研究した。手順動物を、体重が100〜120ｇの範囲の雄のスプラ
グ−ドーリー（Sprague−Dawley）I.O.P.S.ラツ
ツ10匹の均一なグループに無作為に分ける。移植すべきペレツトは、重さが35〜40mgであ
り、歯科用脱脂綿の球より作る。各々のペレツト
は、挿入する前に重量をはかり、研究されるべき
生成物を0.2mlのクロロホルムに溶解したものの
正確な量を含浸させる。クロロホルムは常温で24
時間かけて蒸発させて除去する。各々のペレツトは移植する前に抗生物質の溶液
を含浸させる。ペニシリンG200000I.U.O／ml ストレプトマイシン0.1ｇ／ml 動物をエーテルで麻酔させた後、各動物につい
て２個のペレツトを背側の中央線の各々の側の皮
下組織に移植する。 −左側、試験する生成物（治療された動物）また
はキヤリヤーのみ（対照動物）を含有するペレ
ツト、 −右側、キヤリヤーのみを含有するペレツト。動物には通常の食物を与え、ペレツトを移植し
てから６日後に、犠牲にする。 (1) 局所抗炎症作用肉芽腫症組織でこかまれたペレツトを注意深
く取り出し、重さをはかつた後、一定重量にな
るまで乾燥する。生成の作用を、対照グループで得られた値と
比較して抑制％として表わす、もつと詳細に言
えば、研究する生成物の有効投与量50（ED50）
は、重量の50％抑制を生じる。 (2) 一般効果の測定 (a) 胸腺に対する効果同じ動物から胸腺を取り、重さをはかる。
同じ型の計算を用いて、ED50を測定する。
ED50は、胸腺の重量を対照動物と比較して
50％低下させる生成物の投与量に相当する。 (b) 体重増加に対する効果犠牲にする前の動物について、６日にわた
つて体重増加を測定する。生成物の作用を、対照動物の体重増加に対
する治療動物の体重増加の抑制％とて表わし
た。体重増加の30％抑制に相当するED30を測
定した。結果 (1) 局所抗炎症作用結果を第１表に示す。試験生成物のベータメ
タゾン17，21−ジプロピオネート（以下D.P.B
と記すこもある）に対する比較活性を次式によ
り計算する。 RI＝ED50D.P.B.／ED50試験生成物

【表】

【表】本発明の生成物の大部分は、この試験のベー
タメタゾン17，21−ジプロピオネートの活性に
等しいかまたはそれよりも大きな活性を示す。これは、特に、実施例10、11、12、14、15の
生成物に関して顕著であり、100倍以上の活性
を有している。ベクロメタゾン17，21−ジプロピオネートと
比較すれば本発明の化合物が一層よく見える。 (2) 局所投薬後の一般効果 (a) 胸腺の重量に関する効果得られた結果とD.P.B.に対する比較（R2）
とを次の第２表に掲示する。

【表】

【表】本発明の生成により局所的に引き起こされ
る胸腺の重量に対する効果をベータメタゾン
17，21−ジプロピオネートと比較すると、あ
る生成物についてはこの参考生成物と効果が
同等であるか、またはそれ以上である。いくつかの生成物（実施例１−７、16−
19）については実質的に効果が弱いことに気
付くであろう。 (b) 体重増加に対する効果前記と同じ方法で計算した結果と比較活性
R3とED₃₀より始めて第３表に示す。

【表】

【表】本発明の生成物の大部分は、参考物質として使
用したベータメタゾン17，21−ジプロピオネート
の活性と同等であるか、またはそれよりも活性が
劣る。実施した薬理学試験より要約すれば、本発明の
生成物は、有用な局所抗炎症作用を有しており、
この作用は、参考物質として使用したベータメタ
ゾン17，21−ジプロピオネートの作用と同等であ
り、いくつかの場合には、それよりもずつと優れ
ている。更に、一般効果を調査するために実施した試験
結果によれば、本発明の生成物の大部分が参考物
質の作用よりも劣つていることがわかる。参考物質よりも本発明の生成物の方が勝れてい
ることは、R1／R2比により表わすことができ
る。R1の場合では、局所抗炎症作用を考慮して
おり、R2の場合では一般作用を考慮している。 R4＝R1／R2＝ED₅₀D.P.B.（ペレツト）／ED₅₀生成物（ペレツト）×ED₅₀生成物（胸腺）／ED₅₀D.P.B.
（胸腺）従つて、R4の値が高くなるにつれて、実施例
の生成物の局所抗炎症作用は、ベータメタゾン
17，21−ジプロピオネート（D.P.B.）と比較して
一層有利になる。これらの計算結果を第４表に掲
示する。

【表】

【表】これらの結果は、本発明の化合物の局所抗炎症
性が貴重であることを示している。実施例４、11、12、14、15の化合物は、特に好
ましいものである。さらに本発明者らは次の実験を行つた。本願発明の実施例１の化合物（化合物ｂ）およ
び実施例２の化合物（化合物ｃ）ならびに本発明
の化合物11β−ヒドロキシ−21−メルカプトプレ
グン（pregn）−４−エン−３，20−ジオン−17α
−ブチレート−21−チオピバレート（化合物ｄ）
のそれぞれの局所抗炎症作用を、フランス特許第
2231374号の実施例７の化合物である11β−17α−
ジヒドロキシ−21−メルカプトプレグン−４−エ
ン−３，20ジオン−21−ピバレート（化合物ａ）
の局所抗炎症作用と比較した。本発明のこれらの化合物の17位はエステルであ
る。前記のフランス特許の化合物（化合物ｄ）の17
位はヒドロキシル基である。またこれらの化合物はいずれも９位（Ｗ）がα
位の水素原子である。下記の第表にこれらの化合物の構造を要約し
て示す。

【表】本発明者らは、トネリイ（Tonelli）
（Endocrinology−内分泌学−第77巻、第625頁
1965年）の方法から誘導された方法を用いて局所
抗炎症作用について実験した。この実験は、クロ
トン油溶液でマウスの耳に炎症を発生させて行な
つた。局所抗炎症作用を有する化合物をクロトン油溶
液に添加して使用して結果、炎症は減少するか、
または、阻止された。このことは、クロトン油を
全く含まない溶液で処理された対照動物と比較し
て証明される。その結果は、CE₅₀−対照動物と比較して炎症
を50％に減少させる試験生成物の濃度（ｐ／ｖ）
−として表わされた。結果を要約して第表に示す。

【表】この化合物の全身的な効果（一般効果
Systemic effect）は若いラツトの胸腺の退化
（rgression）によつて評価された。化合物ａ〜ｄ
はいずれも投与量が1000ml／Kg体重となるまで経
口投与しても動物の体重には変化がなかつた。第表は、化合物ｂ〜ｄが化合物ａに比較して
予期されないようなよい局所抗炎症作用を有して
いることを示している。本発明の生成物は人間に対し、炎症症状の種々
の場所に適切な手順により、薬剤組成物を局所的
及び／又は一般的手順で投薬するのに適した形で
投薬することができる。これらの薬剤組成物中の活性ステロイドの量
は、このステロイドの固有の抗炎症合用と治療す
る炎症症状の性質とに依存する。局所経路により投薬する組成物は、従来の賦形
剤との混合物中に0.01〜５重量％の量の活性成分
を含有させるのが有利である。これらの組成物
は、治療する症状の性質と重さにより１日に１〜
４回投薬することができる。一般（systemic）投薬に際して、使用する組
成物は、活性薬剤の性質によつて、0.1〜100ｇの
投与量単位当り0.1〜100mgの活性生成物を含有す
ることができる。毎日投薬する活性物質の量は
0.1〜300mgの範囲がよい。薬剤組成物が、他の活性物質を含有することが
できることは理解されると思う。これらには、例
えば、防腐剤、制菌性剤、抗生物質、抗カビ剤、
局所麻酔剤等がある。局所施薬の場合、活性物質をこの形の投薬に適
した薬剤組成物を作るのに従来用いられている賦
形またはキヤリヤーに配合する。これらの組成物
としては、例えば、軟膏、外用水薬、クリーム、
乳剤、点滴薬、かん腸剤、座薬、小卵（ovule）、
滴下、エーロゾルがある。一般的な投薬に適した薬剤組成物は、液状でも
固体状でもよく、人間の医薬では従来の方法で使
用される。これらの組成物は、例えば、溶液でも
懸濁液でもよく、注射可能であつてもよく、固形
の場合には、錠剤、カプセル、粒状、ゼラチンカ
プセルがある。次に、本発明の生成物を投薬するに適した薬剤
組成のいくつかの配合、製造方法を例示するが、
これらは本発明を限定するものではない。錠剤 100ｇ当りの量実施例１の生成物 0.50ｇミクロクリスタンセルロース 93.50ｇポリビニルピロリドン 1.00ｇカリボキシルメチルデンプン 4.00ｇステアリン酸マウネシウム 1.00ｇ製造方法適当なミキサー中で、ミクロクリスタンリンセ
ルロースとカルボキシルメチルデンプンの若干量
とを、活性物質を溶解したポリビニルピロリドン
のアルコール性溶液で湿らせる。次に、得られた粒状物を乾燥し、ふるい分け
し、ステアリン酸マグネシウム及び残つたカルボ
キシメチルデンプンと混合して、最後に、回転錠
剤作成機で圧縮する。軟膏 100ｇ当りの量微粉化した実施例８の生成物 0.050ｇワセリン 40.000ｇワセリン油 15.000ｇ白ワツクス 4.000ｇソルビタンセスキオリエート 6.000ｇ純水を加えて100.000ｇとする。製造方法あらかじめ70℃に加熱しておたち脂肪相に、水
性相を70℃加熱して、撹拌しながら混入する。微粉にした活性物質をこの軟膏に混入する。軟膏を均質にした後、チユーブに詰め込む。クリーム 100ｇ当りの量微粉にした実施例７の生成物 0.050ｇセテイステアリルアルコール 8.000ｇワセリン油 10.000ｇミリスチン酸イソプロピル 5.000ｇプポリレングリコール 5.000ｇソルビタンモノステアレートPOE 2.500ｇソルビトンモノステアレート 1.500ｇソルビン酸 0.200ｇ水酸化ナトリウムによりPHを5.5に調整純水を加えて100.000ｇとする製造方法ソルビン酸を、あらかじめ70℃に加熱しておい
た脂肪相に溶解する。水性相を75℃に加熱し、乳化剤を含有させて、
ガス相に加える。このようにして形成した乳濁液に微粉にした活
性物質を混入する。均質にした後、クリームをチユーブに詰め込
む。かん腸剤 100ml当りの量実施例９の生成物 0.005ｇポリソルベート80 0.050ｇリン酸モノナトリウム 0.150ｇ塩化ナトリウム 0.700ｇ低粘度ナトリウムカルボキシメチルセルロース
0.500ｇベンジルアルコール 0.900ｇ水酸化ナトリウムによりPH6.8に調整純水を加えて100.000mlとする。製造方法純水に、ポリソルベート80、リン酸モノナトリ
ウム、塩化ナトリウムを溶解する。次に、この溶
液に、ナトリウムカルボキシメチルセルロースと
微粉にした活性生成物とを分散する。懸濁液のPHを水酸化ナトリウム溶液で6.8に調
整する。懸濁を均質にした後、100ml入りの水薬びんに
移す。鼻と耳に使用する懸濁液 100ml当りの量微粉にした実施例２の生成物 1.000ｇ塩化Ｎ−セチルピリジニウム 0.020ｇリン酸モノナトリウム 0.150ｇ塩化ナトリウム 0.750ｇ水酸化ナトリウムによりPHを6.8に調整ベンジンルアルコール 0.900ｇ純水を加えて100.000mlとする。製造方法純水に、塩化Ｎ−セチルピリジニウム、リン酸
モノナトリウム、塩化ナトリウム、ベンジルアル
コールを撹拌しながら溶解する。この溶液に微粉にした活性物質を分散する。次
に、懸濁液のPHを水酸化ナトリウム溶液でPH6.8
に調整する。懸濁液を均質にした後、10ml入りの水薬びんに
移す。エーロゾル 10ml水薬びん当りの量微粉にした実施例１の生成物 10mg ソルビタントリオレエート 50mg トリクロロフルオロメタン（F11）ジクロロフルオロメタン（F12）を加えて10mgと
する。ジクロロテトラフルオロエタン（F114）製造方法ソルビタントリオレエートをあらかじめ分散し
ておいたトリクロロメタン（F11）の若干量に活
性物質を懸濁する。得られた懸濁液をエーロゾル容器に移してメー
タリング（metering）バルブをはめる。次に、残りのトリクロロフルオロメタンとジク
ロロジフルオロメタン、およびジクロロテトラフ
ルオロエタンを注入する。注射可能な懸濁液 100ml当りの量微粉にした実施例４の生成物 2.000ｇポリソルベート80 0.050ｇ塩化ナトリウム 0.780ｇ低粘度ナトリウムカルボキシメチルセルロース
0.500ｇベンジルアルコール 0.900ｇ注射調整用水を加えて100.000mlとする。製造方法注射用水の若干量に、ポリソルベート80、塩化
ナトリウム、ベンジルアルコールを溶解する。次に、この溶液を殺菌し、これに、すでに殺菌
しておいた微粉の活性物質を分散する。懸濁液に、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ースの殺菌した溶液を加える。懸濁を均質にした後、アンプルに、アンプル当
り５mlの量で移す。外用水薬 100ml当りの量微粉にした実施例７の生成物 0.100ｇグリセリン 7.500 イソプロピルアルコール 15.000 カリボキシポリメチレン 0.150 水酸化ナトリウムによりPHを７に調整純水を加えて100.000mlとする製造方法アルコール性水相に実行成分を分散してから、
カルボキシポリメチレンと水酸化ナトリウムとを
添加して、わずかにゼラチン化する。治療上の指標本発明の生成物は強力な抗炎症作用を有し、グ
ルココルチコイド効果をわずかに有するだけであ
る。これらの生成物を含有する薬剤組成物は、炎症
性、痒性、アレルギー性疾患の治療に、特に有用
である。皮膚や粘膜では、これらの生成物は直腸疾患、
結腸、種々の病因の湿疹および皮膚炎、苔癬化、
乾癬の病気の治療に使用される。同様に、O.R.L.
領域の粘膜や気管支に対するそれらの作用は、特
に有益であり、喘息の治療にはとりわけ有益であ
る。また、これらの組成物は、関節炎や多発関節炎
等の内部疾患の治療や、アレルギー原因の種々の
病気に対しても有益である。

Claims

【特許請求の範囲】１式：（式中、Ａ及びＢはそれぞれ独立に、炭素原子１
〜６の直鎖もしくは枝分れアルキル基、フエニル
基または炭素原子１〜６のアルキル基、炭素原子
１〜６のアルコキシ基もしくはハロゲン原子によ
り任意にモノ−あるいはポリ−置換されたフエニ
ル基、Ｔ及びＵは、それぞれ独立に水素原子であ
るか、あるいは互に結合して二重結合を形成し、
Ｖはα位の水素原子、あるいはメチル基であり、
Ｗはα位の水素原子、あるいは、ハロゲン原子で
あり、Ｘはβ位の水酸基であり、Ｙは水素原子で
あり、あるいはＸとＹとは互に結合して酸素原子
を表わしてもよく、Z₁はα位あるいはβ位の水素
原子もしくはメチル基であり、Z₂は水素原子であ
り、あるいはZ₁とZ₂とは結合してメチレン基を形
成する）の化合物。２式：（式中、Ｒは低級アルキル基であり、Ｂは炭素原
子１〜６の直鎖もしくは枝分れアルキル基、フエ
ニル基または炭素原子１〜６のアルキル基、炭素
原子１〜６のアルコキシ基もしくはハロゲン原子
により任意にモノ−あるいはポリ−置換されたフ
エニル基、Ｔ及びＵは、それぞれ独立に水素原子
であるか、あるいは互に結合して二重結合を形成
し、Ｖはα位の水素原子、あるいはメチル基であ
り、Ｗはα位の水素原子、あるいは、ハロゲン原
子であり、Ｘはβ位の水酸基であり、Ｙは水素原
子であり、あるいはＸとＹとは互に結合して酸素
原子を表わしてもよく、Z₁はα位あるいはβ位の
水素原子もしくはメチル基であり、Z₂は水素原子
であり、あるいはZ₁とZ₂とは結合してメチレン基
を形成する）の21−スルホン酸エステルを、式：Ｍ−Ｓ−CO−Ａ（式中、Ｍはアルカリ金属原子であり、Ａは炭素
原子１〜６の直鎖もしくは枝分れアルキル基、フ
エニル基または炭素原子１〜６のアルキル基、炭
素原子１〜６のアルコキシ基もしくはハロゲン原
子により任意にモノ−あるいはポリ−置換された
フエニル基、）のチオカルボン酸アルカリ金属と
反応させることを特徴とする下記の一般式で示さ
れる化合物の製造方法（式中、Ａ、Ｂ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは
前記の一般式におけると同様である）。３式：（式中、Ａ及びＢはそれぞれ独立に、炭素原子１
〜６の直鎖もしくは枝分れアルキル基、フエニル
基または炭素原子１〜６のアルキル基、炭素原子
１〜６のアルコキシ基もしくはハロゲン原子によ
り任意にモノ−あるいはポリ−置換されたフエニ
ル基、Ｔ及びＵは、それぞれ独立に水素原子であ
るか、あるいは互に結合して二重結合を形成し、
Ｖはα位の水素原子、あるいはメチル基であり、
Ｗはα位の水素原子、あるいは、ハロゲン原子で
あり、Ｘはβ位の水酸基であり、Ｙは水素原子で
あり、あるいはＸとＹとは互に結合して酸素原子
を表わしてもよく、Z₁はα位あるいはβ位の水素
原子もしくはメチル基であり、Z₂は水素原子であ
り、あるいはZ₁とZ₂とは結合してメチレン基を形
成する）の化合物を含有してなる抗炎症剤。