JPS5826899A - ステロイド、その製造方法及び薬物としてのその用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なステロイド、それらの製造方法および
医薬におけるそれらの用法に関するものである。

局所の抗炎症性剤として使用される主なステロイドの一
つに、ベータメタシン （ｂ＠ｔａｍ＠ｔｈａｓｏｎ＠Ｊ　１７　、　２１−ジ
グロピオネートがある。本発明の生成物について従来の
薬理学試験を行なった場合、その大多数は、上記の抗炎
症性剤よりも活性が高く、いくつかの例では、１００倍
以上屯活性が高くなることがわかった。

本発明の化合物は次式に相当する。

■ （式中、Ａ及びＢはそれぞれ独立に、炭素原子１〜６の
直鎖又は枝分れアルキル基、あるいは縦素原子１〜６の
アルキル基により任意に七ノーあるいはぼり一置換され
たフェニル基、縦素原子１〜６のアルコキシ基あるいは
ハロダンであり、Ｔ及びＵは、それぞれ独立に水素原子
であるか、あるいは互に結合して二重結合を形成し、■
はα位の水素原子、あるいはメチル基であり、Ｗはα位
の水素原子、あるいはハロゲン原子であり、Ｘはβ位の
水−素原子であり、Ｙは水素原子であり、あるいはＸと
Ｙとは互に結合して酸素原子を表わしてもよく、ｚ、は
α位あるいはβ位の水素原子、メチル基であり、ｚ、は
水素原子で６９、あるいはＺｌと２！とは結合してメチ
レン基を形成する。ン これらの化合物は、フランス特許第 ２、０８１．３９５号に説明されている化合物と、６位
がフッ素化されていないという点で異る。

フランス特許第２．０８１．３９５号は、権利請求する
化合物の活性に関して数字によるデータを何ら挙げてい
ないが、当該化合物はベータメタシン１７．２１−ジグ
ロビオネート程の効力さえもないため、市場においてベ
ータメタシン１７．２１−ジゾロビオネートに取って代
わることはなかった。

フランス特許ＩＩ　２．０７０．０７７　号にハ、−、
ｙｔｉル／ニル化合物の製造方法が記載されている。

それによれば、硫化物を塩基と反応させることが提案さ
れている。当皺特許の最後（４頁）に挙げられている硫
黄開始物質には、σ）弐に相当する物質が含まれている
。これらの開始化合物は、薬理学的性質を有していると
して提示されてはいない。今日でさえこれらの開始物質
は文献で知ることができない。このフランス特許は、こ
れらのイし合物に関して何ら情報を与えることなく、ま
た、物理的特性についても何ら説明していない。この特
許は、これらの化合物の製造方法について何ら説明し１
８らず・今日でもなお不明である。

フランス特許ｇ　２．０７０．０７７号に説明すしてい
るα）式の化合物に最も近い化合物は、２１位のモノチ
オエステルである。モノチオエステルをエステル化して
１７−エステル、２１−チオエステルを作ることが論理
的であったと思う。事実、この合成方法はうまくゆかな
いことがわかつ友。この反応はおこらないのである。従
って、（Ｄ式は単なる理論上の推論にすぎず、実際的な
実施態様に何ら相当する本のがなく、この式に相当する
ただ一つの化合物すら作られることなく、ま九、合成方
法が、困難ではめるが、何ら提案されておらず、単に１
紙上で作成され九にすぎないことは明白である。これで
は、特軒に関する法律に言う化合物の説明を構成してお
らず、観念上の式によってこれらの化合物に言及してい
るにすぎない。

本発明の生成物は、式： （式中、Ｒは低級アルキル基（Ｃ，〜ｃ１！、特Ｋ、Ｃ
，〜Ｃ４））の２１−スルホン酸ステロイドを次式： ％式％ （式中、Ｍはアルカリ金属原子である。〕のチオカルｄ
ｒ７＠ｔ、アルカリ金属と反応させて得られる。

２１−スルホネートは、それ自体公知であシ、種々の方
法によシ作られることはすでに説明した。

通常使用される方法は、１７α、２１−ジヒドロキシス
テロイドを開始材として採用し、そして、 １）Ｎメｆルスルホキシドま九はジメチルホルムアミド
等の不活性溶媒中、ｐ−）ルエンスルホン酸等の酸触媒
の存在下で適当なトリ（低ｌｌアルキル）オルンヵルが
キシレートを用いて、周知の方法にょシェフα−ヒドロ
キシ構造をエステル化する。生成し７ｔ１７．２１−オ
ルンエステルの２１位を酢酸等の適度の強酸を用いて選
択的に加水分解して１７α−エステル−２１−ヒドロキ
シ誘導体を得る。

２）上述の誘導体の２１−位にスルホン酸エステルを作
る；これは、それ自体公知の方法、例えば、ピリジン中
のアルキルスルホクロライドの作用により行なわれる。

ことにある。

本発明の生成物は、非プロトン性溶媒中適当な条件下で
、（■）式の２１−スルホネートを（ｍ）式のチオカル
がン酸アルカリ金属と反応させて作る。得られ九粗生成
物を、通常カラムクロマトグラフィーにより精製し、次
に、アルコール、とりわけ、低分子量のアルカノールか
ら再結晶化させて精製することにより十分に純度の高い
生成物を得る。

第１段階では、ケトンま九はアミド等の非プロトン性溶
媒中でＳ−チオカルメン酸をアルカリ金属アルコキシド
で塩化してチオカルビン酸アルカリ金属を作る。

との反応は、ナトリウムメトキシドの約４Ｎメタノール
性溶液の化学量論量または化学量論量より２０９１以上
少なくなることのない量を、アセトンまたはへキサメチ
ルホスホロトリアミド（以下、Ｈ，Ｍ、　Ｐ、　Ｔ、と
言う）におけるＳ−チオカルメン酸の１０〜５０重量−
溶液に添加して行なう。この混合物を１０分〜３時間、
好ましくは１５〜４５分間攪拌する。

（ｎ）式の２１−スルホン酸エステルを前述と同じ溶媒
における溶液にして、上記混合物に添加する。この生成
物を、Ｓ−チオカルメン酸に対して化学量論的に不足し
良状態で使用する。ＣＴＩ）の化合物は、ｉ１！１モル
当り０．２〜０．９モル、好マシくは、α５〜α８５モ
ル使用する。

使用する溶剤および当該試薬に応じて、反応は０〜１０
０℃の温度範囲で、５分〜１０時間かけて行なう。好ま
しい反応温度は、２０〜６０℃であり、好ましい反応時
間は、１０分〜８時間である。

次に、こうして作られ九生成−を、蒸留または溶剤抽出
を含む他の方法を用いて単離する。この生成物を、通常
、カラムクロマトグラフィーにより、続いて、アルコー
ルま九はアルコールと水との混合物より最終的に再結晶
化する。好ましいアルコールは、メタノールとエタノー
ルであり、アルコールと水との混合物の場合では、メタ
ノール８０１ｇと水２〇−とから成る混合物が好ましい
。

最後に、本発明は、本発明の化合物を活性成分として配
合する薬物に関するものである。

次の実施例により、本発明を例示する。

これらの実施例中、 ａ）得られた生成物の純度を、薄層クロマトグラフィー
により検査し九。

保持性ニジリカグル６０Ｆ２５４（メルク製） 沈殿物：生成物１００　ｍＪ 暴　露：波長が２５４　ｎｍ　の紫外線下での薄板の観
察 ｂ）融点は、メトラー（Ｍ＠ｔｔｌ＠ｒ）ＦＰ１装置を
用いて測定し、補正はしなかった。

Ｃ）生成物の元素分析を行なったが、分析結果は実施例
にあげていない。これらは、理論上の結果とよく一致し
ている。同じことを赤外線吸収ス（クトルに適用する。

赤外線吸収スペクトルは、ＫＢｒに錠剤を懸濁する方法
を用いて記録した。主要な吸収は、示していないが、記
述し九構造と一致している。

ｄ）陽子の核磁気共鳴スペクトルを示す。これらのスペ
クトルは、６０　ＭＨｚ装置を用いジューテロクロロホ
ルムＣＤａ３の溶液で記録した。

化学置換は、参考として用いるテトラメチルシランに対
するｐ、４真、で示す。

シグナルの出現と構造上のそれら推定位置を示す。

Ｓ＝−１項 ｄ＝二重項 ｔ＝三重項 ｑ＝四重項 ｍ−質量 Ｊ　＝　Ｈｚでの結合定数 例：０．９ｇ（８−１８ＣＨｓ）　　とは、炭素１８が
もつ三個の水素に和尚する一重頂シグナルである。

注：フロシリル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）　　とは、クロマ
トグラフィ（フロリジン（Ｆｌｏｒｉｄｉｎ）　　社、
合衆国）用保持体の商品名である。

実施例１ １１β−ヒドロキシーゾレグン（ｐｒ＠ｇｎ）　−４−
エン−３，２０−ジオン（１１！ヒドロコルチゾン）１
７−バレレート、２１−チオバレレート。ＡおよびＢ＝
ノルマルブチルＴ、　Ｕ、　Ｖ、　Ｗ、　Ｙ、　Ｚ＝　
ＨＸＸ＝　ＯＨ。

２８、３９　（０，２４モル〕のＳ−チオ吉草酸と９０
０−のアセトンとを反応器に入れる。

ナトリウムメトキシド（０，２４モル）の３．５８Ｎメ
タノール性溶液６７−を約２０℃の温度で攪拌しながら
加える。

常温で１時間攪拌した後、アセトン１８０〇−に９０．
０．９　（０，１７モル〕のコルチゾン１７−バレレー
ト、２１−メシレー）　’ｋｌｌｊ解して加える。

得られた懸濁液をアセトンの還流温度 （５６，２℃〕に加熱して、攪拌しながら４時間この温
度に保つ。

蒸留によりアセトンを除去して、約１ｔの残留溶積を得
る。

残留物を２Ｌの冷水中に沈殿させ、生成するガムをジエ
チルエーテルで抽出する。

合一したエーテル相を蒸発する。

残留物の重ｆ：９４ｇ 残留物を３．６４のフロリシ＋ｖ　（０，１５■より小
さい６〇−粒径ンを用い九カラムクロマトグラフィーで
精製する。初めにベンゼンとアセトンとの混合物（９８
：　２　Ｖ／ｖ　）を用いて溶出し、次に、ベンゼンと
ア七トンとの混合物（９５：　５　Ｖ／ｖ）を用いて溶
出し・後者の溶剤を用いて精製品４２．５．９を回収す
ることができる。

最後に、この生成物をメタノールと水との混ｆ物（８：
　２ｖ／／Ｖ）　１２００ｓ／！！夛再結晶化する。

重量＝１６゜６ｇ 収率＝　１７．７チ 融点＝１３１℃ ＮＭＲ＝０．９３　（ｔ、　　ＣＨｓエステル〕；α９
８（ｓ、１８ＣＨｍ）：１．４５　（ｓ、１９ＣＨｓ）
；　１−７５　（ｍ）　　１　ｉβＯＨ）　＊　２−３
５　（ｑ　、　Ｃ’Ｈａエステル）；３．８０（５，２
１ＣＨ２）：４．５（ｍ、１１ＣＨ）：　５．７０　（
ｓ、４ＣＨ）。

実施例２ １１β−ヒドロキシープーレグンＣｐｒ＠ｇｎ）　−４
−エン−３，２０〜ノオン（Ｊ九ハヒ）”０コルチソン
）１７−バレレート、２１−チオＣバレート。

Ｗ、Ｙ、Ｚ＝Ｈ：Ｘ＝ＯＨ。

実施例１と同じ方法を用い、コルチゾル１７−パレレー
ト、２１−メシレート６０．０．９（０，１１４モル〕
、Ｓ−チオビパル酸１９．０ＩＩ（０，１６０モル）、
ナトリウムメトキシドの３．５Ｎメタノール性溶液４５
．６ｍｇ（０，１６０モル）より始めて、最後に１、メ
タノールと水との混合物（８０：　２０　Ｖ／Ｖ　）か
ら再結晶化することにより精製して生成物を得る。

重量＝　１８．０．９ 収率＝　２８．８− 融点＝２０６℃ Ｎ、Ｍ、Ｒ＝α９２（ｔＸ　ＣＨ，エステル）；０．９
６　（ｓｌ　１８ＣＨＱ）：１．２７　（ｓ、ｔ−ブチ
ル）　＊　１−４５　（ＳＮ　　１９　ＣＨｍ　）　：
　Ｌ　７０（ｍ、、１１β−０Ｈ）；　２−０１　（ｑ
、、ｃｕ、エステル）　：　ｌ　７９　（５％　２１０
Ｈｚ　）　：　４−５０（ｍ、　　１１　ＣＨ）　；　
５．７０　（Ｓ、４０Ｈ）。

実施例３ プレグナ−１，４−ジエン−３，１１，２０−トリオン
（また＆エゾレドニソン）１７−ブチレート、２１−チ
オアセテート。

Ａ＝７＋チル：ｐ＝Ｈ−プロピル；ＴおよびＵ＝０（二
重結合）　；　Ｖ、　Ｗ、　Ｚ＝Ｈ；ＸおよびＹ＝グト
官能。

２９０−のへキサメチルホスホロトリアミド（）ｔ、　
Ｍ、　Ｐ、　Ｔ、　）と８．７　Ｉｉ（０，１１５モル
）の８−チオ酢酸とを１ｔの反応器に入１１−る。

ナトリウムメトキシド（０，１１５モル）の４．５Ｎメ
タノール性溶液２５．２−を加える。

混曾智を常温で３０分間攪拌してから、５８０ｓｄのＨ
，Ｍ、　Ｐ、　Ｔ、に２９．１９　（０，０５７４モル
〕のグレドニソン１７−ゾチレート、２１−メシレート
を溶解して加える。

常温で１０分間攪拌した後、反応混合物を氷冷水に沈殿
させて、混合物をジエチルエーテルで抽出する。

エーテル相の残留物は、生成物の混合物２６、０　ｇか
らなり、これを７０リシル５００収率＝３４．４１１ 融点＝１１４．５℃ Ｎ、Ｍ、Ｒ，＝α７２　（５、１８ＣＨｍ　　）　　：
　０．９ｇ（ｔ、１７位のＣＭ、エステル）：１．４５
（５％１９−ＣＨＩ）：２．３５（ｔ、ＣＨ，エフ、ｆ
ｋ）；１３７（ｓ、２１位のエステル）：１８０（９、
２１−ＣＨｔ　　）　　＊　６．１９　　（６１４−Ｃ
Ｈ）：　６．３７　　（ｄ　１Ｊ　＝２　Ｈｚ−２−Ｃ
Ｈ）　　：　７．７５（ｄ、　　Ｊ＝１０Ｈｚ、１−Ｃ
Ｍ）。

実施例４　　　　　　　　　　　　−プレ７″ｙ１１β
−ヒドロキシ−６α−メチ席１゜４−ジエン−３，２０
−ジオン（または６β−メチルプレドニソロン）１７−
ベンゾエート　２１−チオアセテート。

フ Ａ＝エステルＢ＝フェニル；ＴおよびＵ＝０（二重結合
）；Ｖ＝α位のメチル；ｗ、ｙ。

Ｚ　”　Ｈ；　Ｘ　”’　ＯＨａ 電磁攪拌機を用いて、Ｓ−チオ酢酸１．７６５−（２４
，８ｍモル）のＨＭＰＴｌ　６５ｍｇにおける溶液を作
る。

次に、ナトリウムメトキシド（２＆５！ＩＩモル〕の４
Ｎメタノール性溶液５，８６５−を添加する。

１時間の攪拌後、６α−メチル−プレドニソロン１７−
ベンゾエート、２１−、ｌ’ｆ１／−）　８．２１　（
１５，６ｍモル）を加エル。

次に、反応混合物を常温で６時間攪拌してから、水中に
沈殿させる。

混合物をジエチルエーテルで抽出する。エーテル相の残
留物を７０リシル５ｏｏＩＩのカラムのクロマトグラフ
ィーな用いて精製する。

４．５１１の精製品を得て、最後にこれをメタノールよ
シ再結晶化する。

重量−＝ｔｌＮ 収率工３７．Ｏ％ 融点＝２１５℃（分解） Ｎ８Ｍ−Ｒ−”’１．０５　（５％　１８−　ＣＨｍ　
）：１．１５（ｄｌ　６−ＣＨｓ）：１．５２（５、１
９−ＣＨｍ）＊　　Ｌ　９５　　（ｍ−１１βＯＨ）：
２．３５（Ｓ、２１位のＣＭ、エステル）：４．６０（
ｍ。

１ｌ−ＣＨ）ニア、６５（ｍ−フェニル核）。

適当な試薬を用いて５Ｉ！施例４と同じ方法によって次
の生成物を得る。

実施例５ １１β−ヒドロキシ−６α−メチル−プレグナ−１，４
−ジエン−３，２０−ジオン（ま次は６α−メチルプレ
ドニソロン）１７−グロピオネート、２１−チオグロピ
オネート。

ＡおよびＢ＝エチル；ＴおよびＵ＝０　（二重結合）；
ｖ−α位のメチル；　Ｗ　＋　Ｙ　５　Ｚ　”　Ｈ：Ｘ
＝ＯＨ 収率＝１１％ 融点＝１６１℃− Ｎ、Ｍ、Ｒ，＝ＬＯＯ（ｓ、１８−ＣＨｓ）：１．１０
　（ｄ、　　６−ＣＨＩ）＝１．２０　（ら、１９−Ｃ
Ｈｓ）１．４７　（Ｓ　％　！ロビオン酸エステル〕：
　　（１，６８’（ｍ、　　１１　β−０Ｈ）：３．８
５（Ｓ、　２’　　−ＣＨｔ　　）　　；　　６．０　
８　　（Ｓ、　４　−　ＣＨ）実施例６ １１β−ヒドロキシ−６α−メチル−プレグナ−１，４
−ジエン−３，２０−ジオン（ま几は、６α−メチルプ
レドニソロン）１７−バレレート、２１−ｆオパレレー
ト。

ＡおよびＢ＝ニブチルＴおよびＵ＝０（二重結合）；■
＝α位のメチル：Ｗ、Ｙ、Ｚ＝Ｈ：Ｘ＝ＯＨ 収率＝　４７．４チ 融点＝１７０℃ Ｎ、Ｍ、Ｒ，：　０．９８　（ら、１８−ＣＨａ）；１
．１５　（ｄ、　６−ＣＨ３）＝１．４７　（５，１９
−ＣＨｓ）１．９５（ｍ　　１１β−０Ｈ）；３．８０
（！−１２１−ＣＨｙ　）；６．０７（５，４−ＣＨ）
。

実施例７ １１β−ヒドロキシ−６α−メチル−プレグナ−１，４
−ジエン−３，２０−ジオン（または６α−メチルプレ
ドニソロン）１７−パレレー１．２１−チオアセテート
、Ａ＝メチル；Ｂ＝ニブチルＴおよびＵ＝０（二重結合
）：■＝α位のメチル：ｗ、ｙ。

Ｚ−Ｉ（：Ｘ−ＯＨ。

収率：２７− 融点：１４６．５℃ Ｎ、Ｍ、　　Ｒ，＝１．０　０　　（５、１８−ＣＨＩ
）：１．１２（ｄ、　　６−ＣＨｍ　　）−１，４７（
Ｓ、１９−　ＣＮ６　　）　　；　２．０２　　（１１
１，１１β−０Ｈ）；３．８２　　（ｓ、　　２ｌ−Ｃ
Ｈ，）　　；　　６．０　２　　（ｓ。

４−　　ＣＨ） 実施例８ ９α−フルオロ−１１β−ヒト碑キシー１６β−メチル
ーグレグナー１，４−ジエン−３，２０−ジオン（また
はベータメタシンク１フーアセテート　２１−チオアセ
テートＡおｘｒｊＢ＝メｆ　Ａ　：　ＴおよびＵ＝０（
二重結合つ；ＶおよびＹ＝Ｈ：Ｘ＝βＯＨ：　Ｚ　＝β
−メチル。

アセトン５００−とＳ−チオ酢酸＆８３ｇ（１１６ｍモ
ル）とを耐低圧反応器に入れる。

ナトリウムメトキシド（１１６ｍモル）の４．５Ｎメタ
ノール性溶液２５．８ｍｇを常温で攪拌しつつ５分間か
けて添加する。

混合物を常温で４５分間攪拌した後、アセ添加する。

反応器を密閉して、５時間５６℃±２℃に加熱する。こ
の間、反応器の内容物を時々攪拌する。

冷却後、約７００ｍの溶剤を蒸留により除く。残留物を
氷冷水に沈殿させて、混合物をジエチルエーテルで抽出
する。

このエーテルとの抽出により得られた４９ｇの残留物を
、フロリシル１．４４’に含むカラムのクロマトグラフ
ィーを用いて精製する。

ベンゼンとアセトンの混合物を用い念溶出処理により、
１２．３１１の生成物が生じ、これを最終的に１４０−
のエタノールから再結晶化してｆｉｌ製する。

重ｊｌ＝＆４１１ 収率＝１７．６５− 融点＝２０７℃ Ｎ　−Ｍ　、Ｒ−二〇−９５（Ｓ　Ｎ　　１８−　ＣＵ
ｓ　）　：１．３２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１６β−ＣＨ５
）；２．１３（ｓ、メチルエステルｃ−１７Ｊ：Ｚ４０
（，５、メチルチオエステル、０．２１）　；３．１３
（ｍ、１１βＯＨ）　：６．１５　（Ｓ、　４−ＣＨ／
：６．３５：ｄ−ｄ　　Ｘ　　Ｊ１＝１０ＨｚＪ２＝：
３Ｈｚ−２−ＣＨ）ニア、３０　（ｄｌ　Ｊ＝ｌ　ＯＨ
ｚＸｌ　−ＣＨ）。

適当な試薬を用い、実施例８と同じ方法で次の生成物を
作る。

実施例９ ９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル
−！レグナーノエンー３，２〇−ジオン（またはベータ
メタゾ／）１７−アセテート　２１−チオプロピオネー
ト、Ａ−エチル；ｌ＝メチル；ＴおよびＵ＝０（二重結
合）；　ｖおよびＹ＝Ｈ：　Ｘ＝βＯＨ；ｚ＝β−メチ
ル。

収率＝１１３嘩 融点＝１９３℃ Ｎ、Ｍ、Ｒ，＝０．９３　（５，１ｇ−ＣＨｍ）：１１
７　ｒｔ、　　ＣＨ，ｘ−メチル２１　）　：　１．３
５（ｄ、Ｊ−６Ｈ７，，１６β　ＣＨ，）　：　１．５
５Ｃｓ、１９−ＣＨｍ　）：２．０９　（６％　メチル
エステルＣ−１７）　：Ｚ２０　（ｒｎ、　　１１βＯ
Ｎ）；＆５５および＆７７　Ｃｄ　−ｄＸＪ　＝７．２
ｌ−Ｃ）Ｉｔ　）：６．１５（ｓ、４−ＣＨ，ｌ；７．
２５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１−０Ｈ）。

実施例１０ ９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル
−！レグチー１，４−ジエンー３゜２０−ジオン（ま°
沈はベータメタシン）１７−ブローオネート、２１−チ
オアセテート。

Ａ＝メチル；Ｂ−エチル；ＴおよびＵ＝０（二ｆ１ｇｔ
＆）；　Ｖ：ＭよびＹ＝Ｈ：　Ｘ＝βＯＨ；２＝β−メ
チル。

収率＝２６．７５１１ 融点＝　１８７．５℃ Ｎ、Ｍ、Ｒ，＝０．９５　（Ｇ、１８　　ＣＨｓ）；Ｌ
ＩＯ（ｔ、メチルエステルＣ−１７）；１３６（ｄ、１
６−ＣＭ）：Ｚ３２（ｓ、メチルエステ／’２１　）：
＆４０　（ｍ（１１β０Ｈ）ｊ　３．６８　（Ｓ、２ｌ
−ＣＨＩ）ニア、３５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚｌ−ＣＨ）。

実施例１１ ９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル
−プレｒす−ｘ、４−ｙエンー３２０−ジオン（ま九は
ベータメタシン）１７−グロピオネート、２１−チオグ
ロピオネート。

Ａ＝Ｂ＝エチル；ＴおよびＵ＝０（二重結合）；Ｖおよ
びＹ　”　Ｈ：　Ｘ　＝βＯＨ；Ｚ＝β−メチル。

収率＝３１．２％ 融点＝１７５℃ Ｎ　　−Ｍ　−Ｒ、＝　Ｏ−９６（９％　　　ｉ　　８
　−　　ＣＨａ　　）　　：１．１５　（ｔＸＣＨ，エ
ステルにＬ３５（ｄ。

１６β−ＣＨ）：１．５５（ｓ、　１９−ＣＨＩ）：Ｚ
８０（ｍ、１１βＯＨ）：ａ５０および＆８２　　　（
ｄ　　Ｘ　　　ｄ、　　　　Ｊ＝１７Ｈｚ、　　　　２
ｌ−ＣＨｔＪ　。

実施例１２ ９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル
−プレグナ−１，４−ジエン−３゜２０−ジオン（ま九
はベータメタシン）１７−バレレートう２１−チオバレ
レート、Ａ＝Ｂ＝ブチル：ＴおよびＵ＝０（二重結合う
；ＶおよびＹ＝Ｈ：Ｘ＝βＯＨ：Ｚ＝β−メチル。

収率＝４Ｌ８＊ 融点＝１４８℃ Ｎ、Ｍ、Ｒ，＝α９３　（Ｌ％　　ＣＨｍエステル）：
０．９６　Ｃｓ、　　１Ｂ−ＣＨｍ　）：１．３５　（
ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ、１６β−ＣＨａ　）　：　Ｌ　５５　（４
，１９−ＣＨｓ　　）　　：　　２，１　　ｇ　　（ｍ
　１１　１　　β　−ＯＨ）：３．５Ｏ−１９０（ｄ、
ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ。

１−ＣＨ）。

実施例１３ −ト。

Ａ＝メチル；Ｂ＝ニブチルＴおよびＵミ０（二重結合〕
：ｖおよびＹ＝Ｈ：Ｘ＝βｏＨ；２＝β−メチル。

収率ニー３−７　％ 融点：１２７．５℃ Ｎ、　Ｍ−Ｒ−＝０．９７　（ｓ　、　ｌ　８−　ＣＨ
ｓ）；１．３２　（ｄ、　　１６−　ＣＨａβ）；１．
５７（ｓ。

１９−ＣＨｓ　）２．７７Ｃｗ、１１−βＯＨ）：６．
１５　Ｃ’Ｓ、　　４−　ＣＨ） 実施例１４ ９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル
−ブレブナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（また
はデキサメタシンク１フーアセテート、２１−チオ−１
−ブチル−アセテート。

Ａ＝２．２−ジメチル−鳳−グロピル；Ｂ＝メチル：Ｔ
およびＵ＝０（二重結合ン；ｖおよびＹ＝Ｈ：Ｗ＝α−
フルオロ；Ｘ＝βＯＨ：２＝α−メチル。

ＨＭＰＴ３６０−とＳ−チオ−ｔ−ブチル酢酸１＆５ｇ
（０，１４０モル）とを反応器に入れる。

ナトリウムメトキシド（α１４０モル）の４．５Ｎメタ
ノール性溶液３１．１　ｍを常温で添加する。１時間の
攪拌後、デキサメタシン１７−アセテート２２１−メシ
レート３６、ＯＩ（０，０７０モル）のＨＭＰ７７２０
−における溶液を約１５分かけて加えゐ。

反応混合物を常温で２４時間攪拌し、水に沈殿させて、
エーテルで抽出する。エーテル相の残留物を３回続けて
メタノールと水との混合物（８０：　２０　Ｖ／ｖ　）
より再結晶化して精製する。

重責＝１５．５．９ 収率：４０．３％ 融点：１４９℃ Ｎ、Ｍ、Ｒ，＝０．９１　（ｄ、１６α−ＣＨｓ）：１
．０２　（５％　　ｉ８　　　ＣＨ，）：　１．０５（
５、ｔ−ブチルエステル２１）：１．５５（ｓ、１９−
ＣＨｓ）：１１０（５、ｃＨ，エステル１７）：３．４
８（（、，１１β−ＯＨ）　：　７．２５（ｄ％Ｊ＝１
０Ｈ篤、　１−ＣＨ）。

実施例１５ ９α−クロロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−
ブレブナ−１，４−ジエン−３゜２０−ジオン（または
ペクロメタゾン）１７−ゾロビオ＄−）、２１−チオノ
゛ロピオネート。

Ａ−Ｂ＝エステルＴおよびＵ＝０　（二重結合ン：Ｖお
よびＹ＝Ｈ：Ｗ＝α−クロロ：Ｘ＝βＯＨ；ｚ＝β−メ
チル。

かすかな加圧に゛耐え、密閉可能彦反応器に、アセトン
１５０ｍとＳ−チオプロピオン蒙３．９１　ｋ　４３２
ｍモル〕とを入れる。

次に、ナトリウムメトキシド（４Ｌ２ｍモル）の４，５
Ｎメタノール性溶液９．５５−を加える。混合物を常温
で４５分間攪拌してから、ペクロメタゾン１７−プロピ
オネートＦ２１−メシｖ−ト１３．ＯＦ（２４ｍモル）
をアセトン２６０−に溶解して加える。

混合物を攪拌した後、反応器を密閉して、６０℃に調整
した乾燥器内に１９時間置く。

時が経つにつれて、混合物は次第に黒ずんできて、最後
には黒になる。

冷却後、反応媒質を３Ｌの冷水中に沈殿させて、エチル
エーテルで抽出する。

エーテル相より得られる残留物は、重量が１Ｌ７ｇあり
、縁がかったガムの形をしている。これを、フロリシル
４３０１ｉのカラムのクロマトグラフィーで精製する。

塩化メチレンとアセトンとの混合物（９８：　２　Ｖ／
ｖ）で溶出して、精製品７．５Ｉ！を得、最後に、これ
をメタノールと水との混合物（８０：　２０　Ｖ／Ｖ　
）　６０−より再結晶化する。

収率＝３０１６ 融点＝１６０℃ Ｎ、Ｍ、Ｒ，＝ｏ、ｓｓ　　（ｓｌ　１８−　ＣＨｓ）
；１．１８　（ｔ、　ＣＨ，、−ｃステ／ｌ’、ｌ：１
．３７（ｄ。

１６β−ＣＨ，）：　１．６８　（Ｓ　％　　］　　９
−　ＣＨ，）：１．８０（ｍ、１１β−〇Ｋ　）：　＆
５０，３．８５（ｄ、ｄＸ　Ｊ＝１７）（ｚ、２１−Ｃ
ＨＩ　　）；７．２５　（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１−Ｃｌ
、）適当な試薬により実施例１５と同じ方法を用いて次
の化合物を作った。

実施例１６ ９α−クロロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−
ブレブナ−１，４−／エン−３゜２０−ジオン（または
ペクロメタゾ／）１７−ｆロピオネート、２１−チオバ
レレート。

Ａ＝ニブチルＢ−エチル：ＴおよびＵ＝Ｑ（二重結合）
：ｖおよびＹ＝Ｈ：Ｗ＝α−グロロ；Ｘ＝βＯＨ；Ｚ＝
β−メチル 収率：１９チ 融点＝１３６℃・ Ｎ、　　Ｍ、　　Ｒ，＝１．ＯＯ（ｓ、　１　８−　　
ＣＨ，：１、　３　　７　　　’　　　ｄ　　％　　　
　１　　６　　−　　Ｃｕｓ　　β　　、ｌ；１．７０
（う　　：１９　　　ＣＨｍ　　）　　：　　５Ｌ３８
　　（ｍ、　　１１−βＯＨ）：６．１２（５，４−Ｃ
Ｈ） 実施例１７ ９α−クロロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−
プレｒｔ−１，４−ｙエン−３゜２０−ジオン〔または
ペクロメタゾン〕１７−パレレ〜ト＋２１−チオアセテ
ート。

Ａ＝メチル；Ｂ−ブチル；ＴおよびＵ＝０（二重結合）
；■およびＹ＝Ｈ；Ｗ＝α−クロロ；Ｘ＝βＯＨ：Ｚ＝
β−メチル 収率：５５．８％ 融点：１３８．５℃ Ｎ、Ｍ、Ｒ，＝１．ＯＯ（５，１８−ＣＨＩ、ｌ：１．
３７（ｄＸ　１６−βＣＨｓ　）　：　２−９７　（ｍ
　＼−１１−βＯＨ）　：６．１２（、４−ＣＨ）実施
例１８ ９α−クロロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−
プレグナ−１，４−ジエン−３゜２０−ジオン（ま九は
ペクロメタゾン）１７−バレレート、２１−チオバレレ
ート。

ＡおよびＢ；ブチル；ＴおよびＵ＝０（二重結合ン；ｖ
およびＹ＝Ｈ；Ｗ＝α−クロロ；Ｘ−βＯＴ（：Ｚ＝β
−メチル 収率：３５．４％ 融点：　２１０．５℃ Ｎ、Ｍ、Ｒ，：　０．９８　（ｓ、１８−ＣＨ，）：１
．３８（ｄ、１６−βＣＨｓ　）　：　１．６８　（５
％１９−　Ｃ）！ｓ　）：１５４　（ｍ、１１−βＯＨ
）：６．１０Ｃｓ、４−Ｃ）（）。

実施例１９ １１β−ヒドロキシ−１６〜メチレン−プレグナ−１，
４−ジエン−３，２０−ジオン（またはプレドニリデン
）１７−７’ロピオネート、２１−チオプロピオネート
。

Ａ＝Ｂ＝エチル；ＴおよびＵ＝Ｏ（二重結合）’　　；
ｖ、ｙ、ｗ＝ａ；ｘ＝βＯＨ：Ｚ＝メ’Ｆ−ルン。

Ｓ−チオグロビオン酸１２３ｗｖ（１，３６ｍモル）と
アセトン４．５−とを小反応器に入れる。ナトリウムメ
トキシド（１，３６ｍモル）の４Ｎメタノール性溶液０
．３−を加える。

混合物を常温で１時間攪拌し、グレドニリデン１７−プ
ロピオネート、２！−メシレー）　４６０　ｍｌ　（０
，９０８ｍモル）をアセトン１２−に溶解して加える。

攪拌した混合物を２時間１５分の間アセトンの還流温度
に加熱した後、水中に沈殿させてエーテルで抽出する。

エーテル相に含まれる残留物は、重量が４５０”ｆめり
、それを７０リシ）し２１グラムを含むカラムのクロマ
トグラフィーで精製する。

ジクロロムタンとアセトンとの混合物（８０：　２０　
Ｖ／ｖ　）で溶出して、精製品２００１１Ｉを得、これ
をメタノールと水との混合物（８０：　２０　Ｖ／ｖ　
）より再結晶化する。

重量＝１７５１１ 収率＝９＆５− Ｎ、　　　Ｍ、　　　Ｒ，＝１．０５　　　（６、１８
−ＣＨｆｉ　　ン０．１．２０　（ｔ、　　ＣＨｓエス
テルノ；１．４６（５，１９−ＣＨａ　）　　：　　１
−９０　　（ｍ　％　　１　１β−０Ｈ）；１９５（ｓ
、　２１　　　ＣＨ！　　）：５．５５（ｄ１Ｊ＝８Ｈ
ｚ、１６メチレン）；７．３０（ｄｌ　Ｊ＝　　１　０
　　Ｈｚ、　　１　−　　ＣＨ）　　。

本発明の化合物が非水溶性であることに適会した手順に
より該化合物を動物に投薬するが、急性の毒性は何ら見
られない。

本発明において説明した生成物の薬理学的作用の試験Ｑ
、ｃ、Ａ、ウィ／ター（Ｗｉｎｔ＠ｒ入Ｃ，Ｃ，ポータ
ー＜Ｐｏｒｔ＠ｒ）により説明されている技術（Ｊ、　
Ａｍ、　Ｐｈａｒｍ　、　Ａｓｉ、　１９５７．４６．
９．５１５−５１９頁〕に類似した技術を用いてラット
で行なった。

この試験の原理は、脱脂綿のペレットを動物の背側の皮
下組織に移植することにある。

調査するコルチコイドをペレットに加えて、次の試験を
行なうことができる。

１）局所抗炎症作用の測定 ペレット内に生成物を存在させることにより、肉芽腫の
生成が抑制または防げられるかどうか。

作用の測定 コルチコイドを局所に適用することにより、特に、 峠生物の防衛糸の低下、最も顕著な徴候は動物の胸腺の
重量低下 ｂ）組織融合を引き起こすたん白質代謝の崩壊　これは
動物の重量増加を抑制することになる　　　　　　　う が生じるかどうか。

これらの効果を本発明の生成物について、次の手順を用
いて研究した。

手順 動物を　体重が１００〜１２（ｌの範囲の雄ノスプラグ
ードーリ−（Ｓｐｒａｇｕ＊−Ｄａｗｌｓｙ）１、　Ｏ
，Ｐ、　Ｓ、ランフ１０匹の均一なグループに無作為に
分ける。

移植すべきペレットは、重さが３５〜４０岬であり、歯
科用脱脂綿の球より作る。各々のペレットは、挿入する
前に重量をはかり、研究されるべき生成−を０．２　ｍ
のクロロホルムに溶解したものの正確な量を含浸させる
。

クロロホルムは常温で２４時間かけて蒸発させて除去す
る。

各々のペレットは移植する前に抗生物質の溶液を含浸さ
せる。

ペニシリンＧ　２００．０００１．　Ｕ、　／ｍストレ
プトマイシンα１９／を 動物をエーテルで麻酔させた後・、各動物について２個
のペレットを背側の中央線の各々の側の皮下組織に移植
する。

一左儒、試験する生成物（治療された動物）またはキャ
リヤーのみ（対照動物）を含有するペレット、 一右側、キャリヤーのみを含有するペレット。

動物には通常の食物を与え、ベレットを移植してから６
日後に、犠牲にする。

１）局所抗炎症作用 肉芽腫症組織でかこまれたベレットを注意深く取り出し
、重さをはかった後、一定重量になるまで乾燥する。

生成物の作用を、対照グループで得られた値と比較して
抑制−として表わす、もつと詳細に言えば、研究する生
成物の有効投与量５０（ＥＤ５０　）は、重量の５〇−
抑制を生じる。

同じ動物から胸腺を取り、重さをはかる。

同じ型の計算を用いて、ＥＤ５０を測定する。

ＥＤ５０は、胸腺の重量を対照動物と比較して５０チ低
下させる生成物の投与量に相当する。

犠牲にする前の動物について、６日にわたって重量増加
を測定する。

する治療動物の重量増加の抑制−として表わした。

重量増加の３０％抑制に相当するＥＤ３０を測定した。

結果 １）局所抗炎症作用 結果を第１表に示す。試験生成物のベータメタシン１７
．２１−ジプロピオネートに対する比較活性を次式によ
り計算する。

Ｒ１＝ｌ四劉且ＰＢ−− ＥＤ５０試験生成物 第　　１　　表 本発明の生成物の大部分は、この試験のベータメタシン
１７．２１−ジプロピオネートの活性に等しいかまたは
それよりも大きな活性を示す。

これは、特に、実施例１０，１１．１２゜１４．１５の
生成物に関して顕著であり、１００倍以上の活性を有し
ている。

ペクロメタゾン１７．２１−ジグロピオネートと比較す
れば本発明の化合物が一層よく見える。

得られた結果とＤＰＢに対する比較（Ｒ２）とを次の第
２表に掲示する。

第　　２　　表 本発明の生成物により局所的に引き起こされる胸腺の重
量に対する効果をベータメタシン１７．２１−ジグロピ
オネートと比較すると、ある生成物についてはこの参考
生成物と効果が同等であるか、またはそれ以上である。

いくつかの生成物（実施例１−７．１６−１９）につい
ては実質的に効果が弱いことに気付くであろう。

前記と同じ方法で計算した結果と比較活性ＲろとをＥＤ
、ｏより始めて第３表に示す。

、／′ 第　　３　　表 本発明の生成物の大部分は、参考物質として使用し九ベ
ータメタシン１７．２１−ジプロピオネートの活性と同
等であるか、またはそれよりも活性が劣る。

実施した薬理学試験より要約すれば、本発明の生成物は
、有用な局所抗炎症作用を有しており、この作用は、参
考物質として使用したベータメタシン１７．２１−ジグ
ロピオネートの作用と同等であり、いくつかの場合には
、それよりもずっと優れている。

更に、−絞効果を調査するために実施した試験結果によ
れば、本発明の生成物の大部分が参考物質の作用よりも
劣っていることがわかる。

参考物質よりも本発明の生成物の方が勝れていることは
、Ｒ１／Ｒ２比により表わすことができる。Ｒ１の場合
では、局所抗炎症作用を考慮しており、Ｒ２の場合では
一般作用を考慮している。

ＲＬ　　ＥＤｓｏＤ、Ｐ、Ｂ、（＝レット）　　ＥＤ、
生成物（胸腺ン従って、Ｒ，４の値が高くなるにつれて
、実施例の生成物の局所抗炎症作用は、ベータメタシン
１７．２１−ジグロピオネートＣＤ、Ｐ、＆）と比軟し
て一層有利になる。これらの計算結果を第４表に掲示す
る。

これらの結果は、本発明の化合物の局所抗炎症性が貴重
であることを示している。

実施例４，１１，１２，１４，１５の化合物は、特に好
ましい本のである。

本発明の生成物は人間に対し、炎症症状の種々の場所に
適切な手順により、薬剤組成物を局所的及び／又は一般
的手順で投薬するのに適した形で投薬することができる
。

これらの薬剤組成物中の活性ステロイドの量は、このス
テロイドの固有の抗炎症作用と治療する炎症症状の性質
とに依存する。

局所経路により投薬する組成物は、従来の賦形剤との混
会物中に０．０１〜５重量−の量の活性成分を含有させ
るのが有利である。これらの組成物は、治療する症状の
性質と重さとにより１日に１〜数回投薬することができ
る。

一般（ｇｙｓｔ＊ｍｊｃ）投薬に際して、使用する組成
物は、活性薬剤の性質によって、０．１〜１００ｇの投
与量単位当りα１へｉ＊ｏｑの活性生成物を含有するこ
とができる。毎日投薬する活性物質の量は０．１〜３０
０岬の範囲がよい。

薬剤組成物が、他の活性物質を含有することができるこ
とは理解されると思う。これらには、例えば、防腐剤、
制菌性剤、抗生物質、抗カビ剤、局所麻酔剤等がある。

局所施薬の場合、活性物質をこの形の投薬に適した薬剤
組成物を作るのに従来用いられている賦形剤またはキャ
リヤーに配合する。

これらの組成物としては、例えば、軟膏、外用水薬、ク
リーム、乳剤、点滴薬、かん腸剤、−（、不卵（ｏｖｌ
ｌｌ　ｅ　）、滴下、エーロゾルがある。

一般的な投薬に適した薬剤組成物は、液状でも固体状で
もよく、人間の医薬では従来の方法で使用される。これ
らの組成物は、例えば、溶液でも懸濁液で本よく、注射
可能であってもなくて奄よく、固形の場合には、錠剤、
カブセル、粒状、ゼラチンカプセルがある。

次に、本発明の生成物を投薬するのに適した薬剤組成物
のいくつかの配合、製造方法を例示するが、これらは本
発明を限定するものではない。

実施例１の生成物　　　　　　ｏ、ｓｏｇミクロクリス
タリンセルロース　　　　９３．５０ｇポリビニルピロ
リドン　　　　　　　　　　１．００，９カルデキシル
メチルデンプン　　　　　　４．００，９ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　ｉ、ｏｏｇ製造方法 適当なミキサー中で、ミクロクリスタリンセルロースと
カルがキシルメチルデングンの若干量とを、活性物質を
溶解したポリビニルピロリドンのアルコール性溶液で湿
らせる。

次に、得られた粒状物を乾燥し、ふるい分けし、ステア
リン酸マグネシウム及び残ったカルゲキシメチルデンプ
ンと混合して、最後に、回転錠剤作成機で圧縮する。

軟　膏　　　　　　　　　　　　　１００Ｉｉ当りの量
微粉化した実施例８の生成物　　　　　０．０５１ワセ
リン　　　　　　　　　４０．０００．ｐワセリン油　
　　　　　　　１５．０００Ｉｉ白ワツクス　　　　　
　　　　４．０００ｇソルビタンセスキオリニー）　　
　　　　６．０００一純　　水　　　　ｑ、ｍ、ａｄ　
　　　　１００．０００Ｊｉ＋製造方法 あらかじめ７０℃に加熱しておいた脂肪相に、水性相を
７０℃に加熱して、攪拌しながら混入する。

微粉にし九活性物質をこの軟膏に混入する。

軟膏を均質にした後、チューブに詰め込む。

製造方法 ンルピン酸を、あらかじめ７０℃に加熱しておいた脂肪
相に溶解する。

水性相を７５℃に加熱し、乳化剤を含有させて、ガス相
に加える。

このようにして形成した乳濁液に微粉にし死活性物質を
混入する。

均質にした後、クリームをチューブに詰め込む。

実施例９の生成物　　　　　　　α００５ｇ？リンルペ
ポリソルベート　　　　　０．０５０ｐリン酸モノナト
リウム　　　　　　ｏ、ｉｓｏ、ｒ塩化ナトリウム　　
　　　　　　０．７００，９低粘度ナトリウムカルデキ
シメチル セルロース　　　　　　　　　　０．５００ｇベンジル
アルコール　　　　　　０．９００ｇ水酸化ナトリウＡ
　　ｑ、ｉ、ａｄｐＨ６，８純　　水　　　　　　　　
　ｑ、ａ、ａｄ　　　　１００．００ｄ製造方法 純水に、ポリソルベート８０、リン酸モノナトリウム、
塩化ナトリウムを溶解する。次に、この溶液に、ナトリ
ウムカルがキシメチルセルロースと微粉にし死活性生成
物とを分散する。

懸濁液の声を水酸化ナトリウム溶液で６，８に調整する
。

懸濁液を均質にした後、１００一人シの水薬びん罠移す
。

微粉にした実施例２の生成物　１．０００ｐ塩化Ｎ−セ
チルピリジニウム　０．０２１リン酸モノナトリウム　
　　　　０．１５０　ｆｉ塩化ナトリウム　　　　　　
　　０．７５１水酸化ナトリウム　Ｑ−ｓ、　ａｄ　ｐ
Ｈ６，８゜ベンジルアルコール　　　　　０．９００　
ｆｉ純　　水　　　　　　　　　ｑ、ｓ、ａｄ　　１０
０．０００ｍｇ製造方法 純水に、塩化Ｎ−セチルピリジニウム、すン酸モノナト
リウム、塩化ナトリウム、ベンジルアルコールを攪拌し
ながら溶解する。

この溶液に微粉にし虎活性物質を分散する。

次に、懸濁液のｐＨを水酸化ナトリウム溶液でｐ）ｉ　
６．８に調整する。

懸濁液を均質にした後、１〇−入りの水薬びんに移す。

エーロゾル　　　　　　　　　　　　１〇−水薬ひん当
りの量微粉にした実施例１の生成物　　　　１０岬ンル
ピタントリオレエート　　　　　５０１１Ｆトリクロロ
フルオロメタン（Ｆｉｌ、１ジクロロジフルオロメタン
（Ｆ１２）ｑ、ｓ、ａｄ　１０ｍジクロロテトラフルオ
ロエタン（Ｆｉｌ４）製造方法 ソルビタントリオレエートをあらρ）じめ分散し℃おい
たトリクロロメタン（Ｆｉｌ）の若干量に活性物質を懸
濁する。

得られた懸濁液をエーロゾル容器に移してメータリング
（ｎｅｔ＠ｒｉｎｇ）　　バルブをはめる。

次ニ、残りのトリクロロフルオロメタンとジクロロジフ
ルオロメタン、およびジクロロテトラフルオロエタンを
注入スル。

注射可能な懸濁液　　　　　　　１００＊ｆｉ’）１微
粉にした実施例４の生成物　　　　２．０００ｇポリン
ルペート８０　　　　　　　　　０．０５０．Ｆ塩化ナ
トリウム　　　　　　　　　　　０．７８０ｇ低粘度ナ
トリウムカルがキシメチルセルロース　ｏ、５ｏｏ９ベ
ンジルアルコール　　　　　　　　０．９００ｇ注射ｔ
ｉｉｉ用水　　　Ｑ、　６゜ａｄ　　　　　１００．０
００ｍ製造方法 注射用水の若干量に、Ｉリソルペート８０、塩化ナトリ
ウム、ベンジルアルコールを溶解する。

次に、この溶液を殺菌し、これに、すでに殺菌しておい
た微粉の活性物質を分散する。

懸濁液に、ナトリウムカルブキシメチルセルロースの殺
菌した溶液を加え漬。

懸濁液を均質に−した後、アンプルに、アンプル当り５
−の量で移す。

外用水薬　　　　　　　　　　　１００祷川准微粉にし
た実施例７の生成物　　　　　α１００Ｉグリセリン　
　　　　　　　　　７．５００イソプロピルアルコール
　　　　　１５．０００カルがキシ４リメチレン　　　
　　０．１５０水酸化ナトリウム　ｑ、　ｓ、　ａｄ　
ｐＨ７純　水　　　　　　　　ｑ、　＊、　ａｄ　　　
　１００．０００ｓｄ製造方法 アルコール性水相に実効成分を分散してから、カルがキ
シ４リメチレンと水酸化ナトリウムとを添加して、わず
かにゼラチン化する。

本発明の生成物は強力な抗炎症作用を有し、グルココル
チコイド効果をわずかに有するだけである。

これらの生成物を含有する薬剤組成物は、炎症性、産性
、アレルギー性疾患の治療に、特に有用である。

皮膚や粘膜では、これらの生成物は直腸疾患、結腸、種
々の病因の湿疹および皮膚炎、苔癖化、乾癖の病気の治
療に使用される。

同様に、Ｏ，Ｒ，Ｌ、領域の粘膜や気管支に対するそれ
らの作用は、特に有益であシ、喘息の治療にはとりわけ
有益である。

ま九、これらの組成物は、関節炎や多発関節炎等の内部
疾患の治療や、アレルギー原因の種々の病気に対しても
有益である。

代理人　三　宅　正　夫　他１名 第１頁の続き ０発　明　者　クロード・ポール・ジョゼフ・ル− フランス国７５０１４パリ・スフエ ール・モンスリ３２番地 ［相］発　明　者　アグネス・ジュネビエーブ・グル−
ヘル フランス国９２１９０ムードン・ル ユ・デ・プープリエ２番地

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ％式％ （式中、Ａ及びＢはそれぞれ独立に、炭素原子１〜６の
   直鎖又は枝分れアルキル基、あるいは炭素原子１〜６の
   アルキル基に工り任意にモノ−あるいはｌリー置換され
   九フェニル基、炭素原子１〜６のアルコキシ基あるいは
   ハロゲンであシ、Ｔ及びＵは、それぞれ独立に水素原子
   であるか、あるいは互に結合して二重結合を形成し、■
   はα位の水素原子、あるいはメチル基であり、Ｗはα位
   の水素原子、あるいは、ハロゲン原子であり、Ｘはβ位
   の水素原子であり、Ｙは水素原子であシ、あるいはＸと
   Ｙとは互に結合して酸素原子を表わしてもよく、ｚはα
   位あるいはβ位の水素原子、メチル基であり、ｚ２は水
   素原子であ夛、あるいは２．と２．とは結合してメチレ
   ン基を形成する）の化合物。
2. （２）式： ％式％ （式中、８は低級アルキル基でアシ、その他の記号は特
   許請求の範囲第（１）項の記載と同意）の２１−スルホ
   ン酸エステルヲ、式＝ Ｍ−８−Ｃｏ−Ａ （式中、Ｍはアルカリ金属原子であり、ムは特許請求の
   範囲第（１）項の記載と同意）のチオカルがン酸アルカ
   リ金属と反応させることを特徴とする特許請求の範囲第
   α）項記載の化合物の製造方法。
3. （３）　　特許請求の範囲第α）項又は第偉）項記載の
   化合物を含有する薬物、とりわけ、抗炎症性、止弾性、
   抗アレルギー性、抗喘息性剤。