JPH0454673B2

JPH0454673B2 -

Info

Publication number: JPH0454673B2
Application number: JP58128116A
Authority: JP
Inventors: Wataru Nagata; Yoshitsuru Yoshioka; Yasuhiro Nishitani; Tsutomu Aoki; Toshiro Konoike; Tadatoshi Kubota
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1983-07-13
Filing date: 1983-07-13
Publication date: 1992-08-31
Also published as: JPS6019791A

Description

【発明の詳細な説明】

この発明はフルオロビニルチオオキサセフアロ
スポリン誘導体、とくに抗菌剤などとして有用な
下記化学構造式で表わされる7β−（カルボキサミ
ドフルオロビニルチオアセトアミド）−３−（１−
置換メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸の誘導体（）に関する：（式中、R¹は水素またはアルキル基を、 R²は保護されていてもよいヒドロキシメチル、
カルバモイルまたはアルキルカルバモイル基を、 R³は水素原子、軽金属原子またはカルボキシ
保護基を、それぞれ示す。）上式（）中、R¹で表わされるアルキル基お
よびR²で表わされるアルキルカルバモイル基に
おけるアルキル基としては、低級アルキル、とく
に炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。 R²で表わされる基に含まれていることもある
保護基としては、当分野で常用のもの、たとえば
アラルキル；炭酸アシル、アルカノイル、アラル
カノイル、アロイルなどのアシレート形成基；メ
トキシメチル、テトラヒドロピラニルなどのアセ
タール形成基などを例示できる。特に分子中の他
の部分に悪影響なく着脱できることが知られてい
る部分構造を有する基が好ましい。カルボキシ誘導体 R³で表されるカルボキシ保護基としては、ペ
ニシリン、セフアロスポリンの化学の分野で、分
子中の他の部分に不都合な変化を起こすことなく
着脱可能のものとして知られている保護基、たと
えばアラルキルエステル（ベンジル、メチルベン
ジル、ジメチルベンジル、メトキシベンジル、エ
トキシベンジル、ニトロベンジル、アミノベンジ
ル、ジフエニルメチル、フタリジル、フエナシル
などのエステル）、置換アルキルエステル（トリ
クロロエチル、ｔ−ブチル、アリルなどのエステ
ル）、アリールエステル（ペンタクロロフエニル、
インダニルなどのエステル）、Ｎ−ヒドロキシア
ミノ化合物のエステル（アセトンオキシム、アセ
トフエノンオキシム、アセトアルドキシム、Ｎ−
ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミドなどとのエステル）、炭酸またはカルボ
ン酸との酸無水物などを構成する保護基がある。
置換アミド、置換ヒドラジドなどで反応性の高い
アミドも均等なカルボキシ保護基として、これに
含めるものとする。この保護基部分は前記のよう
な各種置換分を有していてもよい。これらは、最終目的物においては脱離してしま
うので、保護の目的を達するものであれば、その
構造は必ずしも重要な意味をもたないことが多
く、広範囲な均等基との交換が可能である。とくに有用なカルボキシ誘導体は医薬用に適す
るものとして当業者によく知られている誘導体
で、主として軽金属塩と薬理学的活性エステルが
ある。（薬理学的活性エステル）薬理学的活性エステルは主に経口または非経口
投与において強い抗菌性を示すエステル、とくに
置換アルキルエステル（アルカノイルオキシアル
キルエステル、アルコキシホルミルオキシアルキ
ルエステル、メトキシメチルエステル、テトラヒ
ドロピラニルエステル、２−オキソ−１，３−ジ
オキソレニルメチルエステルなど）、置換アラル
キルエステル（フエナシルエステル、フタリジル
エステルなど）、置換アリールエステル（フエニ
ルエステル、キシリルエステル、インダニルエス
テルなど）がよく知られており、化合物（）に
も利用できる。軽金属塩としては、好ましくは周期律表第１〜
属、第２〜４周期に属する、生理学的に受容し
うるイオンとなりうる軽金属原子の塩、とくにリ
チウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、
カルシウム、アルミニウムなどの塩を例示でき
る。アルキル、アシル、アリールの説明前記各基の定義中、アルキル部分は直鎖、分枝
または環状のアルキル基である。アシル部分は、
直鎖、分枝または環状のアルカノイル、アルケノ
イル、カルボアルコキシ、カルバモイル、スル
ホ、アルキルスルホニル、スルフアモイル、アリ
ール部分が窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子を
有する異項環であつてもよい単環または双環のア
ロイル、アラルカノイル、アリールアルケノイ
ル、カルボアラルコキシ、アリールスルホニルな
どのアシル基である。アリール部分は、単環または双環の、５員環ま
たは６員環アリール基であつて、骨格に窒素、酸
素、硫黄などのヘテロ原子を有する異循項であつ
てもよい。ここに、異項環基の代表例としては、ピロリ
ル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、
オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリ
ル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピ
リジル、ピロニル、チオピロニル、ピリミジル、
ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イン
ドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、テトラ
ゾロピリダジニル、プリニル、キノリル、イソキ
ノリル、ピリドピリジル、ベンゾピロニルなどが
ある。化合物（）は好気性または嫌気性のグラム陽
性菌（ブドウ球菌など）、グラム陰性菌（大腸菌
など）にたいして抗菌作用を示し、感受性細菌の
殺菌、静菌用に細菌感染症の予防、治療のための
医薬、動物薬として、また消毒剤、防腐剤、保存
剤などとしても利用できる。化合物（）は安定であり、副作用が少なく、
さらに他剤耐性菌にも有効な抗菌作用や吸収、分
布、代謝、排泄などの薬理学的特性の点ですぐれ
ている。とくに、グラム陽性菌に対する抗菌力、
低毒性、高血中濃度などについては著しい長所を
示す。医薬として利用するときは、要すれば常用の添
加剤を加えて製剤化し、これを化合物（）とし
て外用では10μｇ〜１mg、静脈注射では0.2〜５
ｇ、経口投与では１〜２ｇの日用量で外用、局
所、経口、注射など常法により投与すれば、感受
性細菌感染症を予防または治療することができ
る。このように製剤としては、アンプル剤、バイヤ
ル剤、粉剤、ペレツト剤、顆粒剤、カプセル剤、
錠剤、ドライシロツプ剤、けんだく剤、液剤、乳
剤、軟こう剤などとして、注射剤、内服剤、吸入
剤、湿布剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、口腔剤、
坐剤、スプレー剤などを例示でき、それぞれ内
用、外用または局所投与用などに利用できる。化合物（）のうち、カルボン酸と軽金属塩は
静脈注射、点滴、筋肉注射、皮内注射、皮下注射
用などに、要すれば安定化剤や溶解補助剤ととも
に、アンプル剤、バイヤル剤などの注射剤として
利用できる。薬理学的活性エステルは粉剤、ペレ
ツト剤、顆粒剤、カプセル剤、ドライシロツプ
剤、液剤、錠剤、けんだく剤などとして内服用
に、また、液剤、乳剤、軟こう剤、坐剤、スプレ
ー剤などとして外用ないし局所投与にも利用でき
る。化合物（）は、また、その定義内外の他の抗
菌化合物の合成原料や細菌の感受性検定試験用材
料などとして利用することもできる。化合物（）は、以下に記載する方法で製造す
ることができる。 (1) 塩の製造１−デチア−１−オキサセフエム環の４位置
換基がカルボキシである化合物（）に塩基を
作用させるか、交換分解法により他種カルボン
酸の軽金属塩を作用させると軽金属塩である化
合物（）を製造できる。操作法はこの分野で
用いられている方法を適用できる。たとえば、
遊離酸を炭酸水素軽金属塩で中和する方法、ア
ルコール、ケトン、エステルなどの極性有機溶
媒中、低級カルボン酸アルカリ金属塩を作用さ
せたのち、難溶性溶媒を加えて目的とする塩を
析出させる方法などが好ましい。反応は通常50℃以下で行なうと１〜10分間で
終了するが、副反応がなければさらに長時間放
置することもできる。このようにして製造した塩は、結晶、粉末な
どの固体として分離し、要すれば添加剤を加え
たのち、常法により製剤化するか、凍結乾燥法
などによりバイヤル剤として抗菌製剤として利
用できる。 (2) カルボキシ保護基の脱離カルボキシ保護基をもつ化合物（）は、当
技術分野で常用の脱保護反応に付して遊離カル
ボキシ化合物（）とすることができる。この
脱保護反応には、たとえば下記のような、この
分野で常用の操作法を適用することができる。 (a) 反応性の高いエステル、アミド、無水物な
どの形のカルボキシ保護基は酸、塩基、緩衝
液、イオン交換樹脂などと水性溶液中で接触
させれば脱保護できる。反応性が低いときに
も、公知の方法によつて反応性を高めれば、
容易に脱保護することができる場合もある。
代表例には、たとえばトリクロルエチルエス
テルに金属と酸、ｐ−ニトロベンジルエステ
ルに接触還元やジチオン酸塩、フエナシルエ
ステルに光照射などの活性化方法がある。 (b) アラルキルエステルは白金、パラジウム、
ニツケルなどの触媒の存在下に水素を常法に
より作用させて接触還元すれば脱保護でき
る。 (c) アラルキルエステル、シクロプロピルメチ
ルエステル、スルホニルエチルエステルなど
は加溶媒分解反応などによつて脱保護でき
る。この反応では鉱酸、ルイス酸（塩化アル
ミニウム、塩化スズ、四塩化チタンなど）、
スルホン酸（メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸など）、強酸性カルボン
酸（トリフルオロ酢酸など）などを要すれば
カチオン捕捉剤の存在下に作用させる。 (d) フエナシルエステル、アルケニルエステ
ル、ヒドロキシアラルキルエステルなどは、
塩基や求核剤などの作用で、また、光化学的
活性なフエナシルエステルなどは光照射によ
り脱保護できる。 (e) ２−アルケニルエステルにアルカン酸アル
カリ金属とパラジウム−トリフエニルホスフ
インを作用させればアルカリ金属塩を製造で
きる。 (f) その他、均等なカルボキシ保護基脱離法を
用いることができる。 (3)３位置換基の導入化合物（）の３位が脱離基置換メチル基で
ある原料化合物に対応する異項環チオールまた
はそれらの反応性誘導体を作用させれば目的と
する化合物（）を製造することができる。こ
こに、脱離基としてはハロゲン、スルホニルオ
キシ、アルカノイルオキシ、ジハロアセトキ
シ、トリハロアセトキシなどの活性脱離基がよ
い。前記チオールの反応性誘導体としては、ア
ルカリ金属塩、アンモニウム塩、カルボン酸エ
ステルなどが好ましい。反応は無水溶媒中で
も、含水溶媒中でも０℃〜60℃で十分進行す
る。この反応は脱水剤、塩化ホスホリル化合物
などにより、促進される。 (4) アミド化下記アミン（）またはその反応性誘導体に
カルボン酸（）またはその反応性誘導体を作
用させれば、目的とする化合物（）またはそ
の誘導体を製造できる。アミン（）の反応性誘導体としては７位のア
ミノ基が、シリル基（トリメチルシリル、メト
キシジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ルなど）、スタニル基（トリメチルスタニルな
ど）、アルキレン基（アルデヒド、アセトン、
アセチルアセトン、アセト酢酸エステル、アセ
トアセトニトリル、アセトアセトアニリド、シ
クロペンタンジオン、アセチルブチロラクトン
などと結合した形のエナミン基を形成する基）、
アルキリデン基（１−ハロアルキリデン、１−
ハロアラルキリデン、１−アルコキシアルキリ
デン、１−アルコキシアラルキリデン、１−ア
ルコキシ−１−フエノキシアルキリデン、アル
キリデン、アラルキリデンなど）、酸（鉱酸、
カルボン酸、スルホン酸などとの塩の形で）、
外れ易いアシル基（アルカノイルなど）、その
他の基で活性化されたものと、分子中の他の官
能基を前記のように保護したものなどを例示で
きる。カルボン酸（）の反応性誘導体は酸無水
物、酸ハロゲン化物、活性エステル、活性アミ
ド、アジドなど常用のアシル化用誘導体であ
る。このアシル化に使用できるアシル化剤とその
使用態様を以下に列挙する。 () 遊離酸（）縮合剤〔カーボジイミド
（Ｎ，N′−ジエチルカーボジイミド、Ｎ，
N′−ジシクロヘキシルカーボジイミドな
ど）、カルボニル化合物（カルボニルジイミ
ダゾールなど）、イソキサゾリニウム塩、ア
シルアミノ化合物（２−エトキシ−１−エト
キシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン
など）、アミド化酵素、その他〕の存在下、
好ましくは活性水素のない溶媒（ハロゲン化
炭化水素、ニトリル、エーテル、アミド溶媒
などとその混合物）中、好ましくはアミン
（）に対してカルボン酸（）１〜２モル
と縮合剤１〜２モルを作用させる。 () 酸無水物これにはカルボン酸（）の
対称無水物、混合酸無水物〔鉱酸（りん酸、
硫酸、炭酸半エステルなど）、有機酸（アル
カン酸、アラルカン酸、スルホン酸など）と
の混合無水物など〕、分子内無水物（ケテン、
イソシアネートなど）、酸ハロゲン化物（ハ
ロゲン化水素との混合無水物）などを含む。好ましくは酸無水物１〜２モルを、１〜０
モルの酸捕捉剤〔無機塩基（アルカリ金属、
アルカリ土類金属などの酸化物、水酸化物、
炭酸塩、重炭酸塩など）、有機塩基（第三級
アミン、芳香族塩基など）、オキシラン（ア
ルキレンオキシド、アラルキレンオキシドな
ど）、ピリジニウム塩（三塩化トリピリジニ
ウムトリアジンなど）、吸着剤（セライトな
ど）、その他〕の存在下、好ましくは活性水
素不含の溶媒（ハロゲン化炭化水素、ニトリ
ル、エーテル、アミド溶媒などまたはその混
合物）中またはシヨツテン・バウマン反応条
件下、水性溶媒中、アミン（）またはその
反応性誘導体と反応させる。 () 酸ハロゲン化物これはカルボン酸
（）のハロゲン化水素酸との混合酸無水物
であつて、前項に準じて酸捕捉剤１〜10モル
の存在下、溶媒（とくに、ハロゲン化水素、
ニトリル、エーテル、エステル、ケトン、ジ
アルキルアミド、水系溶媒など、またはその
混合物）中またはシヨツテン・バウマン反応
条件下水性溶媒中、アミン（）またはその
反応性誘導体１モルに対して酸ハロゲン化
物、好ましくは１なしい２モルを作用させ
る。 () 活性エステルこれにはカルボン酸
（）のエノールエステル（ビニルエステル、
イソプロペニルエステルなど）、アリールエ
ステル（フエニルエステル、ハロフエニルエ
ステル、ニトロフエニルエステルなど）、異
項環エステル（ピリジルエステル、ベンゾト
リアゾリルエステルなど）、Ｎ−ヒドロキシ
化合物とのエステル、ジアシルヒドロキシル
アミンとのエステル（Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなど
とのエステル）、チオ−ルエステル（アラム
キルチオールエステル、テトラゾリルチオー
ルエステルなど）その他の公知の活性化エス
テル基によるアシル化剤を含む。これらの活
性エステルは、例えば、後記のような方法で
反応させる。また、低級アルキルエステルの
ような酵素化学的活性エステルは、水性溶媒
中アミド化酵素の存在下に常法により反応さ
せる。 () 活性アミドこれにはカルボン酸（）
の芳香族アミド（イミダゾール、トリアゾー
ル、２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリ
ンなどとのアミド）、ジアシルアニリンなど
が含まれる。これも、たとえば後記のような
条件下に反応させる。 () ホルムイミノ化合物たとえばカルボン
酸（）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムイミノエ
ステルハライドなどである。前記した（）〜（）の反応においては、好
ましくは活性水素不含の溶媒（ハロゲン化炭化水
素、エーテル、ケトン、ニトリル、エステル、ア
ミド系溶媒などまたはその混合物）中、アミン
（）またはその反応性誘導体１モルに対してカ
ルボン酸（）の反応性誘導体１〜２モル当量を
−20℃〜40℃で１時間〜５時間作用させる。 (5) メトキシ化化合物の（）の７位にメトキシ基のない化
合物にＮ−ハロゲン化剤、脱ハロゲン化水素剤
とメタノールとを順次作用させれば、対応する
化合物（）を製造できる。この際７位水素の
立体配位には係わりなく7β−アミド−7α−メ
トキシ体が生成する。操作方法には例えば次の
ようなものがある。 (a) アルキルヒポクロリト（ｔ−ブチルヒポ
クロリトなど）とアルカリ金属メトキシド
（リチウムメチレート、ナトリウムメチレー
トなど）とをメタノール中で作用させる。 (b) ハロゲン分子と塩基（リチウムメトキシ
ド、ナトリウムメトキシド、マグネシウムメ
トキシド金属アルコキシド、DBU、トリエ
チルアミン、ピコリンなど）とをメタノール
中で作用させる。 (c) 次亜ハロゲン酸塩、次亜ハロゲン酸エステ
ル、Ｎ−ハロアミド、Ｎ−ハロイミドなどの
Ｎ−ハロゲン化剤とアルカリ金属アルコキシ
ド、アリールアルカリ金属などの脱ハロゲン
化水素剤を作用させのち、メタノールを作用
させる。 (d) その他当技術分野で用いられている方法。 (6) カルボキシ基その他の反応性官能基の保護前記各製造法において、また、化合物（）
に化学反応を施こして、他の化合物（）など
に変化させるときなどに、目的とする基以外の
反応性官能基を保護しておく必要がある場合が
ある。この場合、その反応性官能基の種類に応
じてこの分野でよく用いられている方法は応用
して保護することができる。このような方法は
各種成書に詳述されている。前記各項における反応性基の保護のための保
護基および４の導入、脱離法については、例え
ばJ.F.W.McOmieEd.，“Protective Groups in
Organic Chemisty”p.183（1973）PLEUM
Press，N.Y.；やS.Patai，Edit.，“The
Chemistry of Functional Groups”，p.505
（1969），Interscience Publ.，John Wiley ＆
Sons Ltd.London；Flynn Ed.
“Cephalosporins and Penicillins”Academic
Press，N.Y.（1972）などの成書ないし各種特
許文献などに詳記されている方法を利用するこ
ともできる。たとえば、ヒドロキシ基にはアシル化、エー
テル化など、アミノ基にはアシル化、エナミノ
化、シリル化など、カルボキシ基にはエステル
化、アミド化、酸無水物化などを常法により施
こすことができる。また、薬理学的性質を改変
して所望の性質を与えるために、薬理学的活性
エステルとする場合も、この項の反応に含める
ものとする。この場合、カルボン酸（）に塩
基を作用させて塩とし、これに所望エステル基
のハライドを作用させて目的とする化合物
（）を合成することもできる。 (7) 反応条件前記合成方法(1)−(6)は通常−30℃〜100℃、
とくに−20℃〜50℃の温度で10分間〜10時間か
けて反応させることが多い。これらは溶媒中、
要すれば無水条件下に実施する。その他の常法
は、いずれも適用できる。反応用溶媒としては、炭化水素（ペンタン、
ヘキサン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、など）、ハロゲン化炭化水素（ジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロ
ロエタン、トリクロロエタン、クロロベンゼン
など）、エーテル（ジエチルエーテル、メチル
イソブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフランなど）、ケトン（アセトン、メチルエ
チルケトン、シクロヘキサノンなど）、エステ
ル（酢酸エチル、酢酸イソブチル、安息香酸メ
チルなど）、ニトロ炭化水素（ニトロメタン、
ニトロベンゼンなど）、ニトリル（アセトニト
リル、ベンゾニトリルなど）、アミド（ホルム
アミド、アセトアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホス
ホロトリアミドなど）、スルホキシド（ジメチ
ルスルホキシドなど）、カルボン酸（ギ酸、酢
酸、プロピオン酸など）、有機塩基（ジエチル
アミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピリコ
ン、コリジン、キノリンなど）、アルコール
（メタノール、エタノール、プロパノール、へ
キサノール、オクタノール、ベンジルアルコー
ルなど）、水、その他の系列に属する工業用溶
媒またはその混合物を例示できる。 (8) 後処理目的とする生成物は反応液から未反応原料、
副生成物、溶媒などの夾雑物を抽出、蒸発、洗
浄、濃縮、沈殿、過、乾燥などの常法により
除去したのち、吸着、溶離、蒸留、沈殿、析
出、クロマトグラフイーなど、常用の後処理法
を組合せて処理すれば単離することができる。 (9) 実施例以下に実施例を示して本発明の態様を説明す
る。生成物の物理定数は、表にまとめて記載し
た。表中、IRは、cm^-1値を、NMRはδ値を、
Ｊ値は結合定数をHz値で示す。実施例中、量を表わす部は原料β−ラクタム
１重量部に対する重量の割合を、モル当量数は
原料β−ラクタム１モルに対するモル数を示
す。実施例中の後処理には、通常は反応液に、必
要に応じて水、酸、ジクロロメタンなどの溶媒
を加え、分液したのち、有機層を水洗、乾燥、
減圧濃縮して得られる残留物を、必要ならシリ
カゲル・クロマトグラフイーで精製したのち、
結晶化、沈殿、ロ過などで採取する方法などを
組合わせて用いる。生成物の物理定数の測定値
は別途合成品の値と一致する。使用した略号は、以下の通りである。 Ph＝フエニル Ms＝メタンスルホニル Me＝メチル Et＝エチル実施例１（ナトリウム塩、製剤、用法）カルボン酸(1)１ｇを0.5％炭酸水素ナトリウム
水５mlにとかし、塩酸でPH７とし、酢酸エチルで
洗い、脱塩したのち、10mlバイアルに入れ、常法
により凍結乾燥すれば、対応するナトリウム塩(2)
の粉末を得る。無菌条件下に製造した上記ナトリウム塩１ｇを
注射用蒸留水４ｇにとかし、ブドー球菌Staphy
lococcus aureus感染症の患者に一日二回づつ静
脈注射すれば、この感染症を治療することができ
る。このナトリウム塩(2)をとり、日本化学療法学会
所定の方法に準じ最小発育阻止濃度を測定すれ
ば、溶血性連鎖球菌Streptococcus pyogenes Ｃ
−203に対し0.1μｇ／ml以下、大腸菌Escherichia
coli JC−２に対して0.1μｇ／ml以下の価を示す。実施例２（脱エステル化） R³＝−CH₂C₆H₄OCH₃−ｐ、または−CHPh₂ (1) ｐ−メトキシベンジルエステルまたはジフエ
ニルメチルエステル(1)１部をジクロロメタン
0.3〜３部、トリフルオロ酢酸0.3〜３部および
アニソール0.5〜５部に溶かし、−10〜40℃で10
分〜３時間かきまぜる。反応後を減圧下に濃縮
して溶媒と試薬を留去し、残留物をベンゼンで
洗えば対応する遊離酸(2)を70〜90％の収率で製
造できる。 (2) 前記出発物質(1)１部をジクロロメタン５〜９
部とアニソール２〜８部の混液にとかし、−10
〜10℃で塩化アルミニウムまたは四塩化チタニ
ウム２〜４モル当量を加えたのち、１〜３時間
かきまぜる。反応液を希塩酸と水で洗い、乾燥
したのち濃縮すれば、対応する遊離酸(2)を80〜
95％の収率で製造できる。実施例３（メトキシ化） 7α−アミド−３−置換メチル−１−デチア−
１−オキサー３−セフエム−４−カボン酸誘導体
(1)１部をジクロロメタン10部にとかし、第三級ブ
チルヒポクロリト1.1モル当量を加えて−20℃に
３時間放置する。これに1.2モル当量のリチウム
メトキシドをメタノールにとかして加え、30分間
反応させる。反応液を酢酸酸性とし、ジクロロメ
タンで希釈する。これを水洗、乾燥し、減圧濃縮
すれば対応する7β−アミド−7α−メトキシ−３
−置換メチル−１−デチア−１−オキサ−３−セ
フエム−４−カルボン酸誘導体(2)を40−85％の収
率で製造できる。実施例４（アミド化）上式のアシル化反応により、対応する7β−ア
ミノ化合物(2)１モルに、例えば次の方法によつ
て、7β位側鎖に対応するカルボン酸(3)またはそ
の反応性誘導体を反応させればアミド(1)を合成で
きる。 (1) ジクロロメタン10倍容、２−エトキシ−１−
エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリ
ン1.1モル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカーボ
ジイミド1.1モル、ピリジン1.5モルとカルボン
酸(3)1.1モルの混合物中０℃〜室温で１〜６時
間かきまぜる。 (2) 酢酸エチル10倍容中、ジ２−ピリジルジスル
フイド1.1モル、トリフエニルホスフイン1.1モ
ル、カルボン酸(3)1.1モルの混合物中、10〜50
℃で２〜６時間かきまぜる。 (3) ジクロロメタン３倍容、カルボン酸(3)1.1モ
ル、１，３，５−トリピリジニウムトリアジ
ン・トリクロリド４モルの混合物中、−10〜10
℃で１〜５時間かきまぜる。 (4) 四塩化炭素30倍容、Ｎ−メチルモルホリン
1.5モル、トリスジエチルアミノホスフイン1.1
モル、カルボン酸(3)1.1モルの混合物中、−20〜
10℃に１〜５時間放置する。 (5) クロロホルム10倍容とジメトキシエタン10倍
容、ピリジン1.5モルおよびカルボン酸(3)とイ
ソブトキシぎ酸との混合無水物の混合物を−５
〜10℃で30分〜６時間撹拌する。 (6) 酢酸エチル10倍容、１，２−ジクロロエタン
10倍容、Ｎ−メチルモルホリン1.5モル、カル
ボン酸(3)の対称無水物1.1モルの混合物中10分
〜２時間加熱還流する。 (7) ジクロロメタン10倍容、ピリジン1.5モルと
カルボン酸(3)とメタンスルホン酸の混合無水物
1.1モルの混合物中０℃から室温に昇温しなが
ら１〜３時間かきまぜる。 (8) 酢酸エチル10倍容、りん酸ジエチルとカルボ
ン酸(3)との混合酸無水物1.5モルおよびピリジ
ン1.5モルの混合物中、０〜10℃で１〜５時間
かきまぜる。 (9) 酢酸エチル７倍容、ジクロロメタン10倍容、
ピリジン１モルおよびカルボン酸(3)とりん酸ジ
クロリドとの混合酸無水物1.1モルの混合物中、
０℃〜室温で１〜３時間かきまぜる。 (10) ルチジン1.5モル、ジクロロメタン10ml、り
ん酸のジメチルアミドのモノクロリドとカルボ
ン酸(3)との混合物無水1.1〜２モルの混合物中、
０〜30℃で１〜４時間かきまぜる。 (11) ジクロロメタン５倍容、トリフルオロ酢酸
無水物1.5モル、ピリンジ３モルおよびカルボ
ン酸(3)1.5モルの混合物中、０℃〜室温で１〜
５時間かきまぜる。 (12) ジクロロメタン10倍容、りん酸ジエチルの
臭化物1.2モル、Ｎ−メチルモルホリン2.5モル
およびカルボン酸(3)1.2モルの混合物中、０℃
〜室温で１〜３時間かきまぜる。 (13) 化合物(2)の１−デチア−１−オキサセフエ
ム環の４位置換基がカルボキシ基の場合、これ
を炭酸水素ナトリウム2.5モルを含む水10倍容
にとかし、カルボン酸(3)の塩化物1.1モルを滴
加し、−５℃〜室温で30分〜２時間反応させる。 (14) 化合物(2)の１−デチア−１−オキサセフエ
ム環の４位置換基がカルボキシの場合に、これ
に塩化トリメチルシリルとトリエチルアミンを
1.2モルづつ作用させてＯ−シリル化し、ピリ
ジン４モル当量とカルボン酸(3)の塩化物1.1モ
ルを−30℃で加え、30分〜２時間反応させたの
ち、シリルエステルを酸で加水分解する。 (15) ピコリン４モルとカルボン酸(3)の塩化物1.2
モルをジクロロメタン20倍容にとかした溶液
中、０℃〜30℃で30分〜２時間かきまぜる。 (16) ジメチルホルムアミド２倍容と酢酸エチル
10倍容との溶液中、トリエチルアミン1.1モル
とカルボン酸(3)の塩化物1.1モルの混合物を０
℃〜−20℃で30分〜３時間かきまぜる。 (17) ジクロロメタン30倍容、塩化シアヌル1.1モ
ル、ピリジン４モル、カルボン酸(3)1.1モルの
混合物中−30〜10℃で30分〜２時間かきまぜ
る。 (18) ジクロロメタン３倍容、オキシ塩化りん1.1
モル、ピリジン1.5モル、カルボン酸(3)1.1モル
の混合物中、−10〜10℃で20分〜２時間かきま
ぜる。 (19) 塩化トリメチルシリルと酸捕捉剤を作用さ
せて、Ｎ−トリメチルシリル体とし、この１モ
ルに対してオキシ塩化りん1.5とカルボン酸(3)
1.2モルおよびピリジン４モルをジクロロメタ
ン５倍重量中０℃〜室温で30分〜２時間作用さ
せる。 (20) ジクロロメタン８倍容、塩化チオニル1.5モ
ル、ピリジン2.5モル、カルボン酸(3)1.1モルの
混合物中、−30〜０℃で１〜５時間かきまぜる。 (21) クロロホルム３倍容、トルエン１倍容、カ
ルボン酸(3)1.1モル、ピコリン２モル、塩化オ
キサリル１モルの混合物中、−50〜10℃で10分
〜２時間かきまぜる。 (22) ジクロロメタン20倍容、ピリジン３モル、
カルボン酸(3)の１−オキシベンゾトリアゾール
エステル３モル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカ
−ボジイミド３モルの混合物中、10〜50℃で５
〜30時間かきまぜる。 (23) ジクロロメタン20倍容、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール2.1モル、Ｎ，Ｎ−ジシクロ
ヘキシルカーボジイミド2.5モルとカルボン酸
(3)２モルの混合物中、室温で１〜15時間かきま
ぜる。 (24) ジオキサン10倍容、カルボン酸(3)のフタル
イミド２モル、Ｎ，Ｎ−シンクロヘキシルカー
ボジイミド２モルの混合物中、10〜50℃で２〜
８時間かきまぜる。 (25) メチルイソブチルケトン10倍容、カルボン
酸(3)のサクシンイミド1.5モルとＮ，Ｎ−ジシ
クロヘキシルカーボジイミド1.5モルの混合液
中、０〜40℃で２〜９時間かきまぜる。 (26) カルボニルジイミダゾール1.1モル、テトラ
ヒドロフラン10倍容、ジメチルアセトアミド５
倍容、カルボン酸(3)1.1モルの混合物中、０℃
〜室温で１〜５時間かきまぜる。 (27) ジメチルホルムアミド５倍容中、カルボン
酸(3)とジメチルホルムアミドのビルスマイヤー
試薬1.1モルとジメチルアニリン1.3モルの混合
物中、室温で１〜５時間かきまぜる。 (28) ジクロロメタン10倍容、ジメチルホルムア
ミド５倍容、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカーボ
ジイミド1.1モル、ピコリン1.2モル、カルボン
酸(3)1.1モルの混合物中、２時間〜24時間加熱
する。なお上記記載中、容積は原料アミン(2)のグラム
数に対するml数の割合を示すものとする。実施例５（３位−異項環チオ基の導入） (1) ３−クロロメチル化合物(1)１部、異項環チオ
ール・ナトリウム塩1.2当量と臭化テトラブチ
ルアンモニム触媒量をジクロロメタン10〜20部
にとかし、室温下30分〜３時間かきまぜる。有
機層を水洗、乾燥したのち、減圧濃縮すれば対
応する異項環チオ化合物(2)を得る。収率、80〜
90％。 (2) ３−クロロメチル化合物(1)１部と異項環チオ
ール・ナトリウム塩1.2当量をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド３〜５部にとかし、30分〜３時
間かきまぜる。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥したのち減
圧濃縮すれば、対応する異項環チオ化合物(2)を
得る。収率：80〜90％。実施例６（薬理学的活性エステル） R³＝−CH₂OCOC（CH₃）₃ (1) カルボン酸カリウム塩(1)１ミリモルをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド２〜５重量部にとか
し、氷冷下にピバリン酸ヨードメチルエステル
１〜２当量を加えて15分〜２時間かきまぜる。
反応液を酢酸エチルでうすめ、氷水と炭酸水素
ナトリウム水で洗い、乾燥したのち、減圧濃縮
する。残留物を酢酸エチルから再結晶すればカ
ルボン酸のピバロイルオキシメチルエステル(2)
を得る。 (2) 前記(1)のカリウム塩(1)の代りにナトリウム塩
を用い、同一条件下に反応させれば同一の生成
物を製造することができる。 (3) 前記(1)のピバロイルオキシメチルエステル(2)
250mg、コーンスターチ150mgとステアリン酸マ
グネシウム５mgを常法により混合、顆粒化し、
ゼラチンカプセルに充填する。このカプセル１−３個を１日３回、感受性ブド
ー球菌感染症の患者に経口投与すれば、この病気
を治療できる。以下に原料物質の製造例を示す。製造例 (1) DMF30ml中の化合物(1)3.50ｇに室温で
MsC₁15.5mlを加え、20分間撹拌する。反応終
了後水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗した後、溶媒を留去し、残留物を
SiO₂クロマトグラフイーで精製し、油状の化
合物(2)2.21ｇを得る。 IR（CHCl₃）ν：1730、1680cm^-1。 NMR（CDCl₃）δ：1.33（ｔ，Ｊ＝７Hz、
3H）、3.23（ｓ、3H）、4.32（ｑ、Ｊ＝７Hz、
2H）、7.40（ｄ、Ｊ＝16Hz、1H）。 (2) DMF10mlに化合物(2)2.0ｇを入れ、これにピ
リジン1.5mlとメルカプト酢酸メチル1.3mlを加
えて室温で一夜撹拌する。反応混合物を氷中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液をSiO₂
クロマトグラフイーで精製すると化合物(3)1.38
ｇが得られる。 NMR（CDCl₃）δ：1.32（ｔ、Ｊ＝７Hz、
3H）、3.52（ｓ、2H）、3.77（ｓ、3H）、4.27（ｑ、
Ｊ＝７Hz、2H）、6.93（ｄ、Ｊ＝32Hz、1H） (3) アセトン７c.c.に化合物(3)1.38ｇを入れて−15
℃に冷却し、1N・NaOH6mlを加えて−15〜−
５℃で40分間撹拌する。反応混合物を水中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出して中性物質を除去す
る。水層を塩酸酸性とし、酢酸エチルで２回抽
出する。抽出液を水洗して溶媒を留去すると化
合物(4)0.92ｇが得られる。 NMR（CDCl₃）δ：1.33（ｔ、Ｊ＝７Hz、
3H）、3.62（ｓ、2H）、4.30（ｑ、Ｊ＝７Hz、
2H）、6.98（ｄ、Ｊ＝32Hz、1H）、10.45（brs、
1H）。 (4) 化合物(4)0.54ｇを28％NH₄OH水２mlに溶解
し、室温で一夜放置する。約１mlに減圧下で濃
縮し、濃塩酸で酸性にし、析出する化合物(5)の
結晶を取する。収量0.44ｇ、mp204〜６℃ IR（ヌジヨール）：3430、3210、1710、1660、
1640、1610、1580cm^-1。 NMR（d₆−DMSO）δ：3.72（ｓ、2H）、
6.90（ｄ、Ｊ＝36Hz、1H）、7.40〜8.10（ｍ、
2H）。同様の方法で、対応するR¹＝CH₃の化合物
（）を合成できる。以上述べた方法で製造される原料物質および目
的化合物を、物理定数と共にそれぞれ表１および
表２に示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１式：（式中、R¹は水素またはアルキル基、R²は保護
されていてもよいヒドロキシメチル基、カルバモ
イル基またはアルキルカルバモイル基、R³は水
素原子、軽金属原子またはカルボキシ保護基を表
す）で示される7β−（カルボキサミドフルオロビニル
チオアセトアミド）−３−（１−置換メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−１−デ
チア−１−オキサ−３−セフエム−４−カルボン
酸とその誘導体。