JPH0564956B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗菌活性をもつ新規な１−オキサ−１
−デチアセフアロスポリン化合物に関するもので
ある。 本発明者らは、広範囲な抗菌スペクトルを有し
しかも耐性菌に有効である新規なセフアロスポリ
ン化合物の合成と探索の研究を続け、ヒトを含む
動物に対する化学療法用の抗菌剤として有効な新
規１−オキサ−１−デチアセフアロスポリン化合
物を創製することに成功した。 即ち、本発明者らは、次の一般式（） 〔式中、R¹は式 （但しR⁴は低級アルキル（C₁〜C₆）たとえば
メチル基又はエチル基である）で表わされる基、
あるいは式 （但しR⁵は水素原子又は４−エチル−２，３
−ジオキソピペラジン−１−イル基、または環内
に唯一のヘテロ置換として窒素を２原子有し且つ
下記の式の環窒素に隣る炭素上に少なくとも１つ
のヘテロ基を有する６員ヘテロ環基であり、

【式】または

【式】＊を付した 炭素原子の部位の立体配置は（Ｒ）型又は（Ｓ）
型、あるいはこれらの混合物である）で表わされ
る基であり、R²とR³は両者とも水素原子である
か、又はR²とR³の何れか一方が水素原子で他方
がメチル基である〕で示される１−オキサ−１−
デチアセフアロスポリン化合物を合成することに
成功し、この一般式（）で表わされるように、
３位に（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン
−３−イル）チオメチル基を有する１−オキソ−
１−デチアセフアロスポリン類が耐性菌を含むグ
ラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して広範囲な
抗菌力を持ち且つ動物に筋肉中あるいは静脈内に
投与した場合、その抗菌剤としての効果が極めて
大きいことを見い出した。 ３位に（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジ
ン−３−イル）チオメチル基を有するセフアロス
ポリン化合物は特開昭55−154980号公報に報告さ
れているが、１−オキサ−１−デチアセフアロス
ポリンに関する記載はこの公開公報になく、式
（）の化合物は新規な化合物である。 また、一般に、７位アミン基の上に２−アミノ
チアゾール−４−酢酸誘導体を置換基として有す
る１−オキサ−１−デチアセフアロスポリン化合
物は、対応するセフアロスポリンに比べて抗菌力
が劣ることが知られている｛R.B.モリン、M.ゴ
ーマン、ケミストリー・アンド・バイオロジー・
オブ・β−ラクタム・アンチビオチツクス・２，
１〜98頁、（1982）、アカデミツク・プレス（ニユ
ーヨーク）｝。然るに、一般式（）の本発明化合
物は７位アミノ基の置換基として２−アミノチア
ゾール−４−酢酸誘導体を有しているにも拘ら
ず、対応のセフアロスポリン類（前述した特開昭
55−154980号公報記載のもの）が全く無効なスタ
フイロコツカス・フエカリスおよびシユードモナ
ス・エルギノーサを強く阻止すること；更に２位
にメチル基を導入すること、及び式（）の化合
物の置換基R⁴の種類を適宜選択（R⁴がメチル又
はエチル基であるのが好ましい）することにより
その抗菌力が更に増強されることを見い出し、本
発明を完成するに至つた。 従つて、第一の本発明は、前記一般式（）の
１−オキサ−１−デチアセフアロスポリン化合
物、及びこれの薬学的に許容できる水和物、塩な
らびにエステルを要旨とするものである。 一般式（）による本発明化合物の例には、次
のものがある。 化合物 No.１ （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド〕−（2S）−２−メチル−３−（２，５
−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−
オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チ
オメチル−１−オキサ−１−デチアセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸 化合物 No.２ （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）ア
セトアミド〕−（2S）−２−メチル−３−（２，５
−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−
オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チ
オメチル−１−オキサ−１−デチアセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸 化合物 No.３ （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−（２，５−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−
トリアジン−３−イル）チオメチル−１−オキサ
−１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸 化合物 No.４ （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−（２，５−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−
トリアジン−３−イル）チオメチル−１−オキサ
−１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸 化合物 ５ （6R，7R）−７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（４−エチル−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジンカルボキサミド）アセトア
ミド〕−（2S）−２−メチル−３−（２，５−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ
−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチ
ル−１−オキサ−１−デチアセフ−３−エム−４
−カルボン酸 化合物 ６ （6R，7R）−７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（ホルムアミド）アセトアミ
ド〕−（2S）−２−メチル−３−（２，５−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−
１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル
−１−オキサ−１−デチアセフ−３−エム−４−
カルボン酸 化合物 ７ （6R，7R）−７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（４−エチル−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジンカルボキサアミド）アセト
アミド〕−３−（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリ
アジン−３−イル）チオメチル−１−オキサ−１
−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸 化合物 No.８ （6R，7R）−７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（ホルムアミド）アセトアミ
ド〕−３−（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジ
ン−３−イル）チオメチル−１−オキサ−１−デ
チアセフ−３−エム−４−カルボン酸 なお、上記の化合物No.は後記の表及び実施例で
参照される。 本発明化合物（）は一般式（）の化合物の
溶媒和物、特に水和物を包含する。さらに本発明
は式（）の化合物の後に詳述する如き無毒性塩
及び無毒性エステル、特に代謝上不安定なエステ
ルを包含する。無毒性とは医薬的に許容し得る意
味である。 本発明の式（）で示され具体例として挙げた
新規化合物は次の特長を持つている。 (イ) 試験管におけるグラム陽性およびグラム陰性
菌に対する抗菌スペクトルとして本発明化合物
No.１〜No.８の各種細菌に対する最低発育阻止濃
度（MIC）を示す第１表から明らかなように、
本発明化合物は広範囲の細菌に対して高い抗菌
力を有する。比較のため、ラタモキセフ
（Latamoxef）及びセフトリアキソン
（Ceftriaxone）のMICも第１表に示す。 また、第１表から明らかな様に、本発明によ
る新規化合物は耐性菌を含む各種細菌に実用上
十分に高い抗菌力を有しているのみならず、特
に、実施例１，２，５，６で示される化合物は
ストレプトコツカス・フアエカリスに有効であ
る大きな特長があり、また実施例１，２，４，
５，７で示される化合物はシユードモナス・エ
ルギノーサに有効である特長がある。 また、本発明による一般式（）の化合物は
本発明と同一出願人によつて先に出願公開され
た特開昭59−46287号公報に具体的に開示され
ている１−オキサ−１−デチア−セフアロスポ
リン誘導体と比べて、抗菌活性、血清中濃度お
よびその持続性等がすぐれている特長がある。

【表】

【表】 (ロ) 本発明化合物は投与された後の動物体内に於
ける血清中濃度のピーク値及びその持続性が高
いという薬理学的長所がある。 これの例証実験として、１群３匹のマウス
（平均体重20ｇ）を用い、供試化合物の25mg／
Kgを皮下投与した後、適時採血し、血清を分離
しその中の供試化合物濃度をエシエリヒア・コ
リを検定菌とする抗菌力検定で測定した。その
結果を第２表に示す。

【表】 上記(イ)，(ロ)に例証されるごとく、本発明による
式（）の化合物は抗菌剤として優れた性質を有
するためにヒトを含む哺乳動物の細菌感染症の治
療又は予防に非経口的又は経口的に投与しうる有
用な抗生物質である。特に、血中濃度の持続性の
良さは、試験管（in vitro）内抗菌力を動物体
（in vivo）内で発現させる上で重要な要素であ
る。 従つて第２の本発明の要旨によると、さらに、
前記一般式（）で示される１−オキサ−１−デ
チアセフアロスポリン化合物及びその無毒性の水
和物塩もしくは無毒性エステルの少なくとも一つ
を有効成分とする抗菌剤を提供する。 一般式（）の化合物の無毒性塩、すなわち医
薬上許容し得る塩類としては、該化合物中に存在
するカルボキシル基との反応により生成される慣
用的な非毒性の塩（カルボキシレート）、特に無
機塩基との塩類、例えばナトリウム塩、カリウム
塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩、亜鉛塩のようなアルカリ土類金属塩
があり、またリジン、アルギニン、オルニチン、
ヒスチヂンのような塩基性アミノ酸との付加塩が
あり、さらに有機アミン塩、その他のセフアロス
ポリンと通常塩を形成するような塩基性塩との付
加塩がある。 本発明化合物（）の他の無毒性塩としては、
該化合物のアミノ基又は他の塩基性基における塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機
酸との付加塩があり、またトリフルオロ酢酸、ベ
ンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、マレイン
酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有
機カルボン酸又は有機スルホン酸との付加塩、並
びにアスパラギン酸、グルタミン酸のような酸性
アミノ酸との付加塩があり、さらに分子間又は分
子内塩等をあげることができる。 更に、本発明化合物（）の無毒性エステルと
しては、該化合物のカルボキシル基における薬学
的に許容できるエステル形成基とのエステルがあ
るが、その中でも代謝上不安定なエステルが好ま
しい。後者は生体内で加水分解して脱離し得るエ
ステル形成基を有する化合物である。かかるエス
テル形成基の例としてはアセトキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基、α−エトキシカルボニ
ルオキシエチル基、フタリジル基、フエニル基等
をあげることができる。 抗菌剤として使用に際し、本発明化合物（）
はヒトの細菌性感染症の治療に対しては、成人に
対し一回投与量として50〜1500mg、好ましくは
100〜1000mgを１日１〜５回、非経口的又は経口
的に投与される。 本発明の抗菌剤は通常、本発明の化合物と固体
又は液体の賦形剤とから構成される。剤型として
は、錠剤、カプセル、散剤、予製散剤のような固
形製剤、または注射液、点滴静注液、懸濁液、シ
ロツプのような液体製剤の型に製造される。ここ
に使用される固体または液体の賦形剤としては、
当該分野で公知のものが使用される。前述のよう
に、成人で例示したような１回の投与量に必要な
量の本発明の化合物を含むように製剤化するのが
好ましい。 一般式（）の本発明化合物の製造は、例え
ば、次の一般式（ａ） 〔式中、R²とR³は両者とも水素原子であるか、
又はR₂とR₃の何れか一方が水素原子で他方がメ
チル基であり、R⁶はカルボキシル保護基であり、
Ｘは塩素、臭素又はヨウ素原子である〕の１−オ
キサ−１−デチアセフエム化合物を次式 R¹CCOH （） 〔式中、R¹は一般式（）で定義したと同じ
意味である〕のカルボン又はこれの活性誘導体
でアシル化して、次式 〔式中、R¹，R²，R³，R⁶及びＸは前記と同じ
意味である〕の７−Ｎ−アシル化生成物を生成す
る工程と、得られた式（）の化合物に対して次
式 の２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチ
ル−５−オキソ−３−メルカプト−１，２，４−
トリアジンを、成るべくハロゲン化水素結合剤と
して作用する塩基、例えばアルキルアミンの存在
下で反応させて、次式 〔式中、R¹，R²，R³及びR⁶は前と同じ意味で
ある〕の化合物を生成する工程と、この式（）
の化合物中に残留する保護基を常法で脱離する工
程とより成る方法によつて実施できる。 次にこの方法において、一般式（）の化合物
から一般式（）の化合物に至る工程を説明す
る。先ず化合物（）の７位アミノ基に所望する
アシル基を導入するために式（）のカルボン酸
を式（）の化合物と反応させ、これにより７位
アミノ基をアシル化するのであり、これにより式
（）の７−Ｎ−アシル化生成物が得られる。こ
のアシル化法は一般によく知られる方法でよい。 この場合、式（）のカルボン酸は、これの活
性誘導体の形で用いるのが好ましく、カルボン酸
（）の活性化体は酸ハロゲン化、酸活性エステ
ル化、酸無水物、混合酸無水物等であり得る。式
（）のカルボン酸は、活性化せずに用いてアシ
ル化反応を行うこともでき、この場合には、カル
ボジイミド類による脱水縮合、あるいはオキシ塩
化燐法で行なわれる。アシル化反応はジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル等
の、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で反応温
度−50℃から＋50℃で行なわれる。 次いで、式（）の７−Ｎ−アシル化生成物の
3′位ハロゲン原子（Ｘ）を、所望の3′位置換基の
導入剤としての２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２−メチル−５−オキソ−３−メルカプト−
１，２，４−トリアジン（）と反応することに
より、化合物（）を得る。この置換反応自体は
公知で特開昭55−154980号公報に開示されてい
る。化合物（）と化合物（）とを不活性有機
溶媒中、好ましくはジメチルホルムアミド
（DMF）、ジメチルアセトアミド又はジオキサン
中で混合し、０℃〜80℃の温度で反応させる。式
中のＸが塩素の場合、１〜２当量のヨウ化ソーダ
（NaI）を反応系に添加することにより収率よく
反応が進行する。 次いで化合物（）から残留する保護基を脱保
護することにより一般式（）の本発明化合物を
得る。化合物（）に残留する保護基は１−オキ
サセフエム環４位のカルボキシル保護基と７位側
鎖２−アミノチアゾール部の２位アミノ基保護基
である。これらの保護基は常法で段階的あるいは
同時に脱離される。R⁶がジフエニルメチル基あ
るいはｐ−ニトロベンジル基で、２−アミノチア
ゾール部の２位アミノ基がトリチル基で保護され
ている場合は、接触還元法あるいは酸性試薬によ
る加水分解等で同時に脱保護される。これらの脱
保護反応それ自体は公知であり、酸性試薬として
は塩酸等の鉱酸、トリフロオロ酢酸等の有機酸、
あるいは塩化アルミ等のルイス酸を用い得る。 本発明化合物（）の前記製造法で原料化合物
として用いられる一般式（ａ）の化合物は以下
の反応式で示される通りに製造される。 但し、上記の反応式においてR²，R³，R⁶及び
Ｘは前記と同じ意味を有する。 上記の反応式で示される原料化合物（ａ）の
調製法で出発物質として用いられる化合物（）
におけるR¹もしくはR²がメチル基の化合物は、
本出願人らにより特開昭59−46287号、特開昭59
−51291号公報に開示した方法で合成される。ま
た、そのR¹およびR²が水素原子の化合物は特開
昭54−3088号、特開昭53−25551号公報に開示さ
れた公知物質である。式中R⁶は前述した通りカ
ルボキシル保護基であり、一般にペニシリン、セ
フアロスポリン、１−オキサ−１−デチアセフア
ロスポリンに広く使用される保護基が適用でき
る。好ましくはｔ−ブチル基、ジクロロエチル
基、トリクロロエチル基などのアルキル基、ベン
ジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベ
ンジル基、フエナシルメチル基、ジフエニルメチ
ル基などのアラルキル基がよい。中でも弱酸性
下、あるいは還元的条件下で容易に脱離できるも
のが最適で、例えばジフエニルメチル基、ｐ−ニ
トロベンジル基が好適である。 化合物（ａ）の調製に当つては、先ず第１段
階として、出発物質の化合物（）の７位アミノ
基を保護する目的のホルミル化により化合物
（）を得る。このホルミル化は一般に知られて
いる方法でよく、ギ酸と無水酢酸との混合物によ
る処理、またはギ酸の活性エステル好ましくはト
リクロロフエニルエステル によりホルミル化するのが便利であり、これによ
り７−Ｎ−ホルミル化化合物（）を生成する。
反応溶媒は通常の有機溶媒、特に不活性溶媒が良
く、好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等である。 次の段階として、化合物（）の３位Ｎ−メチ
ルテトラゾール基を還元的に脱離し、３−メチレ
ノ−１−オキサセフアム体（）を得る。これに
は還元剤として、亜鉛、鉄、マグネシウム等の金
属粉末を用い、水素供給源として有機酸あるいは
無機酸の存在下、不活性溶媒中、−５℃から50℃
の間で還元が行なわれる。好ましくは亜鉛あるい
はマグネシウムをギ酸あるいは酢酸の存在下で用
い塩化チレンあるいはジオキン中で還元させる。 次いで、第３段階として化合物（）をハロゲ
ン化剤で処理することにより対応する３−ハロゲ
ノメチル体（）を得る。なお化合物（）で
R₂、もしくはR₃がメチル基の化合物は新規化合
物であるが、一般のセフアロスポリンあるいは
R₂とR₃とが水素原子である化合物は公知であり、
そのハロゲン化についてはジヤーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエテイー、99，2822
頁、（1977）及びテトラヘドロン、39，No.15，
2515〜2526頁、（1983）に発表されたハロゲン化
法が適用できる。好ましくは、化合物（）に有
機塩基DBUの存在下に臭素あるいはヨウ素を反
応させることにより、３−ブロムメチル体（）
（Ｘ＝Br）あるいは３−ヨードメチル体（），
（＝Ｉ）を得る。３−クロルメチル体（），
（＝Cl）は化合物（）にフエニルセレニルク
ロリドを作用させ、得られる３−フエニルセレノ
−１−オキサセフアム体を酸化的に脱セレニル化
して得られる。 次いで第４段階として化合物（）の７位アミ
ノ保護基のホルミル基を脱離することにより一般
式（ａ）の化合物を得る。酸処理による脱ホル
ミル化反応は広く知られる反応であるが、分子内
の他の酸不安定保護基、すなわち化合物（）の
４位カルボン酸保護基に影響することなく選択的
に脱ホルミル化を行うには無水塩酸が好ましい。
反応は不活性溶媒中−５℃から＋20℃の温度で、
２〜８当量の無水塩酸で行なわれる。反応後の処
理の違いにより、一般式（ａ）の化合物は遊離
塩基、あるいは塩酸塩の型で単離される。 ここで、一般式（ａ）の化合物のうちでの新
規化合物、すなわち次の一般式（ｂ） 〔式中、R^aが水素原子でR^bがメチル基である
か、又はR^aがメチル基でR^bが水素原子であり、
Ｘは塩素、臭素又はヨウ素原子であり、R⁷は水
素原子又はカルボキシル基の保護基である〕の１
−オキサ−１−デチアセフエム化合物は中間体化
合物として有用である。 次に本発明を実施例について詳細に説明する。 実施例 １ (1) 7β−ホルムアミド−2β−メチル−３−（１−
メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−１−オキサ−１−デチア−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル
の製造 （但しMeはメチル基、Phはフエニル基を示
す、以下同様）。 7β−アミノ−2β−メチル−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−１
−オキサ−１−デチア−３−セフエム−４−カル
ボン酸ジフエニルメチルエステル800mgとギ酸２，
４，５−トリクロルフエニルエステル440mgを塩
化メチレン40mlに溶解し、室温で20時間放置後濃
縮した。残留物を酢酸エチルで洗浄し、塩化メチ
レンで再結晶すると表題の化合物の664mg（79％）
を得た。 IR（ヌジヨール）、νmax（cm^-1）：1779，1722，
1662 NMR（CDCl₃），δ（ppm）：1.55（3H，ｄ，Ｊ
＝6.6Hz），3.82（3H，ｓ），4.73，4.05（2H，ABq，
Ｊ＝13.7Hz），4.89（1H，ｑ，Ｊ＝6.6Hz），5.11
（1H，ｄ，Ｊ＝3.9Hz），5.76（1H，dd，Ｊ＝9.5，
6.5Hz），6.89（1H，ｓ），7.10〜7.70（10H，ｍ），
8.28（1H，ｓ） (2) 7β−ホルムアミド−2β−メチル−１−オキ
サ−１−デチア−３−メチレンセフアム−４−
カルボン酸ジフエニルメチルエステルの製造 前項(1)の生成物、すなわち7β−ホルムアミド
−2β−メチル−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−１−オキサ−１−
デチア−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチルエステル370mgを塩化メチレン７mlに溶
解し、酢酸2.0ml、金属マグネシウム170mgを加
え、室温で40分間攪拌後、過し、液を濃縮し
た。 残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、水
で洗浄後MgSO₄で乾燥し、濃縮した。 残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフイ
ーで精製し、表題化合物の166mg（58％）を得た。 IR（CHCl₃），ν（cm^-1：1780，1741，1695 NMR（CDCl₃），δ（ppm）：1.37（3H，ｄ，Ｊ
＝6.3Hz），4.37（1H，ｑ，Ｊ＝6.3Hz），5.13（1H，
ｓ），5.29（1H，ｓ），5.36（1H，ｓ），5.41（1H，
ｄ，Ｊ＝3.5Hz），5.61（1H，dd，Ｊ＝10.1，3.5
Hz），6.20（1H，ｄ，Ｊ＝10.1Hz），6.85（1H，
ｓ），7.10〜7.40（10H，ｍ），8.19（1H，ｓ） (3) 7β−ホルムアミド−2β−メチル−３−クロ
ルメチル−１−オキサ−１−デチア−３−セフ
エム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステ
ルの製造 前項(2)の生成物、すなわち7β−ホルムアミド
−2β−メチル−１−オキサ−１−デチア−３−
メチレンセフアム−４−カルボン酸ジフエニルメ
チルエステル300mg、フエニルセレニクルクロラ
イド280mgを塩化メチレン８mlに溶解し、室温で
５時間攪拌後、氷冷下40％水性過酢酸300mgを加
え室温で30分間攪拌した。 反応液を飽和重曹水、チオ硫酸ナトリウム水溶
液、次に水で洗浄し、MgSO₄で乾燥後濃縮した。 残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフイ
ーで精製し、表題化合物の250mg（77％）を得た。 IR（CHCl₃），ν（cm^-1：1797，1723，1697 NMR（CDCl₃），δ（ppm）：1.51（3H，ｄ，Ｊ
＝6.6Hz），4.11，5.16（2H，ABq，Ｊ＝12.5Hz），
4.78（1H，ｑ，Ｊ＝6.6Hz），5.12（1H，ｄ，Ｊ＝
3.7Hz），5.77（1H，dd，Ｊ＝9.9，3.7Hz），6.28
（1H，ｄ，Ｊ＝9.9Hz），6.90（1H，ｓ），7.10〜
7.60（10H，ｍ），8.24（1H，ｓ） (4) 7β−アミノ−2β−メチル−３−クロルメチ
ル−１−オキサ−１−デチア−３−セフエム−
４−カルボン酸ジフエニルメチルエステルの製
造 前項(3)の生成物、すなわち7β−ホルムアミド
−2β−メチル−３−クロルメチル−１−オキサ
−１−デチア−３−セフエム−４−カルボン酸ジ
フエニルメチルエステル200mgをメタノール２ml
の溶解し、6N−HClジオキサン溶液、75μlを加
え、室温で30分間攪拌し濃縮した。 残留物をエーテルで洗浄し乾燥すると、表題化
合物を塩酸基として200mg（定量的収量）を得た。 下記の物性は表題化合物の遊離塩基の値を示
す。 IR（CHCl₃），ν（cm^-1：1783，1720 NMR（CDCl₃），δ（ppm）：1.52（3H，dJ＝6.7
Hz），1.85（2H，ｓ），4.11，5.15（2H，ABq，Ｊ
＝12.8Hz），4.49（1H，ｑ，Ｊ＝4.0Hz），4.77（1H，
ｄ，Ｊ＝6.8Hz），5.04（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），6.90
（1H，ｓ），7.10〜7.60（10H，ｍ） (5) （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−（2S）−２−メチル−３−
（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メ
チル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−
３−イル）チオメチル−１−オキサ−１−ヂチ
ア−３−セフエム−４−カルボン酸（化合物No.
１）ジナトリウム塩の製造 (イ) （Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸108mgと
前項(4)で得られた7β−アミノ−2β−メチル−
３−クロルメチル−１−オキサ−１−デチア−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチ
ルエステル塩酸塩100mgを塩化メチレン３mlに
溶解し、−20℃でピリジン87μ、、オキシ塩化
リン29μを加え、同温度で30分間、さらに氷
冷下で30分間攪拌してアシル化反応を行つた。 反応液を氷水、飽和重曹水、水で順次洗浄
し、MgSO₄で乾燥後濃縮した。 残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー（展開溶媒：トルエン−酢酸エチル（５：
１））で精製すると、次式 （但しTrはトリチル基）で示される7β−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミ
ド〕−2β−メチル−３−クロルメチル−１−オ
キサ−１−デチア−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ジフエニルメチルエステルの140mg（75％）
を得た。 NMR（CDCl₃），δ（ppm）：1.48（3H，ｄ，
Ｊ＝6.8Hz），4.10，5.18（2H，ABq，Ｊ＝12.3
Hz），4.05（3H，ｓ），4.77（1H，ｑ，Ｊ＝6.8
Hz），5.13（1H，ｄ，Ｊ＝3.9Hz），5.77（1H，
dd，Ｊ＝3.8，10.5Hz），6.80（1H，ｓ），6.89
（1H，ｓ），7.10〜7.90（25H，ｍ） (ロ) 前項(イ)の生成化合物140mg，２，５−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−３−メルカ
プト−５−オキソ−１，２，４−トリアジン・
ナトリウム塩36mg、沃化ナトリウム25mgを
CMF1mlに溶解し、室温で１時間攪拌して置換
反応を行つた。 反応液を酢酸エチル６mlで希釈し、酸性水
（PH3.9）、次に水で洗浄し、MgSO₄で乾燥後濃
縮した。 残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー（展開溶媒：クロロホルム−メタノール
（20：１））で精製すると、次式 で示される7β−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（メトキシイ
ミノ）アセトアミド〕−2β−メチル−３−（２，
５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−
５−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イ
ル）チオメチル−１−オキサ−１−デチア−３
−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル
エステルの130mg（81％）を得た。 NMR（CDCl₃），δ（ppm）：1.50（3H，ｄ，
Ｊ＝6.9Hz），3.59（3H，ｓ），4.06（3H，ｓ），
4.08，4.50（2H，ABq，Ｊ＝13.0Hz），4.72（1H，
ｑ，Ｊ＝6.8Hz），5.12（1H，ｄ，Ｊ＝3.8Hz），
5.73（1H，dd，Ｊ＝3.8，10.3Hz），6.77（1H，
ｓ），6.92（1H，ｓ），7.10〜7.80（25H，ｍ） (ハ) 前項(ロ)の生成化合物120ｇを氷冷したトリフ
ロル酢酸1.2mlとアニソール0.2mlとの混液に加
え、同温度で30分間攪拌して脱保護反応を行つ
た後、イソプロピルエーテル（IPE）６mlを加
え生成する沈殿を取した。 この沈殿物70mg及び重曹30mgを水１mlに溶解
し、ダイヤイオンHP−20のカラムクロマトグ
ラフイー（展開溶媒：水）で精製すると、目的
の表題化合物である（6R，7R）−７−〔（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（メトキシイミノ）アセトアミド〕−（2S）−２
−メチル−３−（２，５−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４
−トリアジン−３−イル）チオメチル−１−オ
キサ−１−ヂチア−３−セフエム−４−カルボ
ン酸のジナトリウム塩40mgを得た。 IR（KBr），ν（cm^-1）：1765，1660，1600 NMR（D₂Ｏ），δ（ppm）：1.44（3H，ｄ，Ｊ
＝6.6Hz），3.63（3H，ｓ），3.97（3H，ｓ），
3.96，4.46（2H，ABq，Ｊ＝13.9Hz），5.24（1H，
ｑ，Ｊ＝3.4Hz），5.51（1H，ｄ，Ｊ＝3.4Hz），
7.06（1H，ｓ） 実施例 ２ （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）ア
セトアミド〕−（2S）−２−メチル−３−（２，５
−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−
オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チ
オメチル−１−オキサ−１−デチア−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（化合物No.２）ジナトリウム
塩の製造 （但しEtはエチル基） 実施例１(5)の(イ)項で用いた（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノ酢酸の代りに（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシ
イミノ酢酸を用いて実施例１(5)の(イ)，(ロ)，(ハ)と
同
様に反応を行なうと、目的とする表題化合物のジ
ナトリウム塩を得た。 IR（KBr），ν（cm^-1）：1765，1660，1600 NMR（D₂Ｏ），δ（ppm）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝
7.1Hz），1.36（3H，ｄ，Ｊ＝6.8Hz），3.54（3H，
ｓ），3.87，4.40（2H，ABq，Ｊ＝14.0Hz），4.15
（2H，ｑ，Ｊ＝7.1Hz），5.16（1H，ｄ，Ｊ＝3.6
Hz），5.44（1H，ｄ，Ｊ＝3.6Hz），6.96（1H，ｓ） 実施例 ３ (1) 7β−ホルムアミド−３−クロルメチル−１
−オキサ−１−デチア−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ジフエニルメチルエステルの製造 実施例１(2)で得た7β−ホルムアミド−１−オ
キサ−１−デチア−３−メチレンセフアム−４−
カルボン酸ジフエニルメチルエステル400mgを塩
化メチレン10mlに溶解し、これにフエニルセレニ
ルクロライド458mgを加え、室温で１時間攪拌後、
氷冷下に40％水性過酢酸500mgを加え、室温で30
分間攪拌した。 反応液を飽和重曹水、チオ硫酸ナトリウム水溶
液、水で順次洗浄し、MgSO₄で乾燥後濃縮した。 残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフイ
ー（展開溶媒：トルエン−酢酸エチル（３：１））
で精製すると、表題化合物の330mg（75％）を得
た。 IR（CHCl₃），νmax（cm^-1）：1782，1720，1691 NMR（CDCl₃），δ（ppm）：4.47（4H，ｓ），
5.05（1H，ｄ，Ｊ＝3.9Hz），5.73（1H，dd，Ｊ＝
9.6，3.9Hz），6.43（1H，ｄ，Ｊ＝9.6Hz），6.88
（1H，ｓ），7.10〜7.60（10H，ｍ），8.18（1H，ｓ） (2) 7β−アミノ−３−クロルメチル−１−オキ
サ−１−デチア−３−セフエム−４−カルボン
酸ジフエニルメチルエステルの製造 前項(1)で得た7β−ホルムアミド−３−クロル
メチル−１−オキサ−１−デチア−３−セフエム
−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル330
mgをメタノール３mlの溶解し、6N−塩酸ジオキ
サン溶液0.60mlを加え、室温で30分間攪拌後濃縮
した。 残留物を塩化メチレンから結晶化すると、表題
化合物を塩酸塩として269mg（89％）得た。 遊離塩基としての物性を下記に示す。 IR（CHCl₃），νmax（cm^-1）：1790，1722 NMR（CDCl₃），δ（ppm）：2.50（2H，ｓ），
4.30〜4.75（5H，ｍ），4.97（1H，ｄ）6.90（1H，
ｓ），7.20〜7.60（10H，ｍ） (3) （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−（２，５−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−
１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチ
ル−１−オキサ−１−デチア−３−セフエム−
４−カルボン酸（化合物No.３）ジナトリウム塩
の製造 (イ) （Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸250
mgと前項(2)で得た7β−アミノ−３−クロル
メチル−１−オキサ−１−デチア−３−セフ
エム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエス
テル塩酸塩200mgを塩化メチレン４mlに溶解
し、−20℃でピリジン180μ、オキシ塩化リ
ン60μを加え、同温度で30分間そして氷冷
下で30分間攪拌した。 反応液を氷水４ml×２、飽和重曹水、水で
順次洗浄し、MgSO₄で乾燥後濃縮した。 残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フイー（展開溶媒：トルエン−酢酸エチル
（５：１））で精製すると、次式 で示される。 7β−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ）
アセトアミド〕−３−クロルメチル−１−オ
キサ−１−デチア−３−セフエム−４−カル
ボン酸ジフエニルメチルエステルの260mg
（69％）を得た。 IR（CHCl₃），νmax（cm^-1）：1800，1725，
1685 NMR（CDCl₃），δ（ppm）：4.05（3H，
ｓ），4.54（4H，ｓ），5.12（1H，ｄ，Ｊ＝
3.8），5.77（1H，dd，Ｊ＝9.3，3.8）6.76
（1H，ｓ），6.91（1H，ｓ），7.10〜7.60（25H，
ｍ） (ロ) 前項(イ)の生成化合物133mg，２，５−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−３−メ
ルカプト−５−オキソ−１，２，４−トリア
ジン・ナトリウム塩34mg、沃化ナトリウム28
mgをCMF1mlに溶解し、室温で１時間攪拌し
た。 反応液を酢酸エチル６mlで希釈し、酸性水
（PH3.0）、水で洗浄し、乾燥後濃縮した。 残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フイー（展開溶媒：クロロホルム−メタノー
ル（10：１））で精製すると、 7β−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ）
アセトアミド〕−３−（２，５−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−
１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメ
チル−１−オキサ−１−デチア−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステ
ルの120mg（79％）を得た。 (ハ) 前項(ロ)の生成化合物120mgを氷冷下トリフ
ルオロ酢酸1.5mlとアニソール0.2mlとの混液
に加え、同温度で30分間攪拌後イソプロピル
エーテル（IPE）６mlを加え、生成する沈澱
を取した。 この沈澱物72mg、重曹30mgを水２mlに溶解
し、ダイヤイオンHP−20のカラムクロマト
グラフイー（展開溶媒：水）で精製すると、
目的の表題化合物として（6R，7R）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−ト
リアジン−３−イル）チオメチル−１−オキ
サ−１−デチア−３−セフエム−４−カルボ
ン酸とナトリウム塩を得た。 IR（KBr），νmax（cm^-1）：1765，1660，
1600 NMR（D₂Ｏ），δ（ppm）：3.60（3H，ｓ），
3.95（3H，ｓ），4.04，4.33（2H，ｄ，Ｊ＝14
Hz），4.54（2H，ｓ），5.25（1H，ｄ，Ｊ＝3.6
Hz），5.56（1H，ｄ，Ｊ＝3.6Hz），6.96（1H，
ｓ） 実施例 ４ （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−（２，５−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−
トリアジン−３−イル）チオメチル−１−オキサ
−１−デチア−３−セフエム−４−カルボン酸
（化合物No.４）ジナトリウム塩の製造 実施例３(3)の(イ)項で用いた（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノ酢酸の代りに（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシ
イミノ酢酸を用いて同様に反応を行なうと、目的
とする表題化合物のジナトリウム塩を得た。 IR（KBr），νmax（cm^-1）：1765，1670，1600 NMR（D₂Ｏ），δ（ppm）：1.33（3H，ｔ，Ｊ＝
7.0Hz），3.69（3H，ｓ），4.14，4.40（2H，ABq，
Ｊ＝12.0Hz），4.30（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz），4.63
（2H，ｓ），5.34（1H，ｄ，Ｊ＝3.7Hz），5.64（1H，
ｄ，Ｊ＝3.7Hz），7.05（1H，ｓ） 実施例 ５ （6R，7R）−７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（４−エチル−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジンカルボキサミド）アセトア
ミド〕−（2S）−２−メチル−３−（２，５−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ
−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチ
ル−１−オキサ−１−デチア−３−セフエム−４
−カルボン酸（化合物No.５）ジナトリウム塩の製
造 (1) 7β−アミノ−2β−メチル−３−クロルメチ
ル−１−オキサデチア−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ジフエニルメチルエステル塩酸塩227
mgと、DL−２−（４−エチル−３，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸カリ
ウム塩341mgを塩化メチレン６mlに溶解し、−20
℃でピリジン160μ、オキシ塩化リン65μを
加え同温度で30分間、さらに氷冷下で30分間攪
拌した。 反応液を酸性水（PH3.0）、飽和重曹水、水で
順次洗浄し、MgSO₄で乾燥後濃縮した。 得られたジアステレオマー、Rf＝0.43の化合
物とRf＝0.26の化合物（シリカゲルのクロマト
グラフイー上酢酸エチルで展開）をシリカゲル
のカラムクロマトグラフイー（展開溶媒：トル
エン−酢酸エチル（１：２））で分離、精製す
ると、次式 で示される7β−〔２−（４−エチル−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−2β−メチル−３−クロル
メチル−１−オキサ−１−デチア−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル
を、それぞれ172mg（Rf＝0.43の化合物）、149
mg（Rf＝0.26の化合物）を得た。 Rf＝0.43の化合物： NMR（CDCl₃），δ（ppm）：1.22（3H，ｔ，Ｊ
＝7.3Hz），1.26（3H，ｄ，Ｊ＝5.9Hz），3.47〜4.20
（4H，ｍ），4.04，5.11（2H，ABq，Ｊ＝12.4Hz），
4.11（2H，ｑ，Ｊ＝7.3Hz），4.65（1H，ｑ，Ｊ＝
5.9Hz），5.07（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.55（1H，
ｄ，Ｊ＝7.3Hz），5.71（1H，dd，Ｊ＝3.7，9.5
Hz），6.26（1H，ｓ），6.58（1H，ｓ），6.88（1H，
ｓ），7.20〜7.60（25H，ｍ），7.85（1H，ｄ，Ｊ＝
9.5Hz），9.75（1H，ｄ，Ｊ＝7.4Hz） Rf＝0.26の化合物： NMR（CDCl₃），δ（ppm）：1.21（3H，ｔ，Ｊ
＝7.1Hz），1.39（3H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），3.50〜4.18
（4H，ｍ），4.04，5.16（2H，ABq，Ｊ＝12.4Hz），
4.11（2H，ｑ，Ｊ＝7.1Hz），4.73（1H，ｑ，Ｊ＝
6.6Hz），4.75（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.50（1H，
ｄ，Ｊ＝6.9Hz），5.64（1H，dd，Ｊ＝4.0，9.1
Hz），6.29（1H，ｓ），6.58（1H，ｓ），6.87（1H，
ｓ），7.20〜7.50（25H，ｍ），7.57（1H，ｄ，Ｊ＝
9.1Hz），9.77（1H，ｄ，Ｊ＝6.9Hz） (2) 以下、上記化合物（Rf＝0.43）について記述
するが、他の化合物（Rf＝0.26）も同様に処理
する。 この化合物（Rf＝0.43）113mgと２，５−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−３−メ
ルカプト−５−オキソ−１，２，４−トリアジ
ン・ナトリウム塩23mgとNaI17mgとをDMF0.5
mlに溶解し、室温で２時間攪拌した。 反応液を酢酸エチル４mlで希釈し、酸性水
（PH3.0）、次に水で洗浄し、MgSO₄で乾燥後濃
縮した。 残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー（展開溶媒：クロロホルム−メタノール
（20：１））で精製すると、 7β−〔２−（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド〕−2β−メチル−３−（２，５−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ
−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメ
チル−１−オキサ−１−デチア−３−セフエム
−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステルの
115mgを得た。 (3) 前項(2)の生成化合物115mgをトリフルオロ酢
酸1.2mlとアニソール0.2mlとの混液に氷冷下加
え、同温度で30分間攪拌後、IPEを加え、生成
する沈澱を取した。 この沈澱と重曹35mgを水１mlに溶解し、シリ
カゲルのカラムクロマトグラフイー（展開溶
媒：水）で精製すると目的の表題化合物（化合
物No.５）のジナトリウム塩を得た。このものは
下記の物性を示した。 IR（KBr），νmax（cm^-1）：1765，1710，
1675，1610 NMR（D₂Ｏ），δ（ppm）：1.18（3H，ｔ，Ｊ
＝7.4Hz），1.35（3H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），3.30〜
4.10（4H，ｍ），3.50（2H，ｑ，Ｊ＝7.4Hz），
3.61（3H，ｓ），3.94，4.43（2H，ABq，Ｊ＝
13.3Hz），5.12（1H，ｄ，Ｊ＝4.6Hz），5.42（1H，
ｓ），5.43（1H，ｄ，Ｊ＝4.6Hz），6.76（1H，
ｓ）、 他方、前記の化合物（Rf＝0.43）と同様にし
て、Rf＝0.26の異性体から得た（6R，7R）−７
−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジンカルボキサミド）アセトアミド〕−
（2S）−２−メチル−３−（２，５−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−
１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチ
ル−１−オキサ−デチア−３−セフエム−４−
カルボン酸（化合物No.５）ジナトリウム塩は下
記の物性を示した。 IR（KBr），νmax（cm^-1）：1763，1710，
1678，1610 NMR（D₂Ｏ），δ（ppm）：1.18（3H，ｔ，Ｊ
＝7.3Hz），1.42（3H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），3.30〜
4.10（4H，ｍ），3.50（2H，ｑ，Ｊ＝7.3Hz），
3.62（3H，ｓ），3.94，4.44（2H，ABq，Ｊ＝
13.9Hz），5.17（1H，ｄ，Ｊ＝3.6Hz），5.37（1H，
ｄ，Ｊ＝3.6Hz），5.43（1H，ｓ），6.74（1H，
ｓ） 実施例 ６ （6R，7R）−７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（ホルムアミド）アセトアミ
ド〕−（2S）−２−メチル−３−（２，５−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−
１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル
−１−オキサ−デチア−３−セフエム−４−カル
ボン酸（化合物No.６）ジナトリウム塩の製造 (1) 7β−アミノ−2β−メチル−３−クロルメチ
ル−１−オキサデチア−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ジフエニルメチルエステル塩酸塩130
mgとDL−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−ホルムアミド酢酸ナトリウ
ム塩136mgを塩化メチレン10mlに溶解し、−20℃
でピリジン105μ、オキシ塩化リン35μを加
え同温度で30分間、さらに氷冷下で30分間攪拌
した。 反応液を酸性水（PH3.0）、飽和重曹水、水で
順次洗浄し、MgSO₄で乾燥後濃縮した。 残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー（展開溶媒：トルエン−酢酸エチル（１：
１））で精製すると、7β−〔DL−２−〔２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（ホル
ムアミド）アセトアミド〕２，３−メチル−３
−クロルメチル−１−オキサ−１−デチア−３
−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル
エステルの160mgを得た。 IR（CHCl₃），νmax（cm^-1）：1776，1725，
1660 NMR（CDCl₃），δ（ppm）：1.27，１，38
（3H，ｄ），4.05，5.13（2H，ABq），4.66，4.73
（1H，ｑ），4.95，5.07（1H，ｄ），5.50，5.55
（1H，ｄ），5.64，5.71（1H，dd），6.29（1H，
ｓ），6.58（1H，ｓ）6.88（1H，ｓ），7.20〜7.60
（25H，ｍ），8.34（1H，ｓ），9.77（1H，ｄ） (2) 前項(1)の生成化合物160mgと２，５−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−３−メルカ
プト−５−オキソ−１，２，４−トリアジン・
ナトリウム塩41mgと沃化ナトリウム34mgとを
DMF1mlに溶解し、室温で１時間攪拌した。 反応液を酢酸エチル10mlで希釈し、酸性水
（PH3.0）、次に水で洗浄し、MgSO₄で乾燥後濃
縮した。 残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー（展開溶媒：クロロホルム−メタノール
（10：１））で精製すると、 7β−〔DL−２−〔２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（ホルムアミド）アセト
アミド〕−2β−メチル−３−（２，５−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ
−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメ
チル−１−オキサデチア−３−セフエム−４−
カルボン酸ジフエニルメチルエステルの150mg
を得た。 (3) 前項(2)の生成化合物150mgを氷冷下にトリフ
ルオロ酢酸２ml、アニソール0.2mlの混液に加
え、同温度で30分間攪拌後IPE10mlを加え、生
成する沈澱を取した。 この沈澱物100mg及び重曹50mgを水１mlに溶
解し、ダイヤイオンHP−20のカラムクロマト
グラフイー（展開溶媒：水）で精製すると、目
的とする表題化合物（化合物No.６）のジナトリ
ウム塩の55mgを得た。 NMR（D₂Ｏ），δ（ppm）：1.39，1.45（3H，
ｄ），3.61（3H，ｓ），3.81，4.42（2H，ABq），
5.12，5.16（1H，ｄ），5.37，5.43（1H，ｄ），
5.42，5.43（1H，ｓ），6.76（1H，ｓ），8.18
（1H，ｓ） 実施例 ７ （6R，7R）−７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（４−エチル−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジンカルボキサミド）アセトア
ミド〕−３−（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリア
ジン−３−イル）チオメチル−１−オキサ−デチ
ア−３−セフエム−４−カルボン酸（化合物No.
７）ジナトリウム塩の製造 (1) 7β−アミノ−３−クロルメチル−１−オキ
サデチア−３−セフエム−４−カルボン酸ジフ
エニルメチルエステル塩酸塩350mgとDL−２−
（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル（酢酸カリウム塩560
mgを塩化メチレン20mlに溶解し、−20℃でピリ
ジン260μ、オキシ塩化リン85μを加え、同
温度で30分間さらに氷冷下に30分間攪拌した。 反応液を酸性水（PH3.0）、飽和重曹水、水で
順次洗浄し、MgSO₄で乾燥後濃縮した。 得られるジアステレオマー、Rf＝0.46の化合
物、Rf＝0.24の化合物（シリカゲルのクロマト
グラフイー上酢酸エチルで展開）をシリカゲル
のカラムクロマトグラフイー（展開溶媒：トル
エン−酢酸エチル（１：１））で分離、精製す
ると、 7β−〔２−（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド〕−３−クロルメチル−１−オキサデチ
ア−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニル
メチルエステルをそれぞれ180mg（Rf＝0.46の
化合物）、200mg（Rf＝0.24の化合物）を得た。 Rf＝0.46の化合物： NMR（CDCl₃），δ（ppm）：3.40〜4.30（4H，
ｍ），4.35，4.23（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），4.48，
4.37（2H，ABq，Ｊ＝15Hz），5.04（1H，ｄ，Ｊ＝
40Hz），5.59（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz），5.75（1H，dd，
Ｊ＝4.10Hz），6.23（1H，ｓ），6.68（1H，ｓ），
6.68（1H，ｓ），6.90（1H，ｓ），7.10〜7.60（25H，
ｍ） Rf＝0.24の化合物： NMR（CDCl₃），δ（ppm）：3.40〜4.30（4H，
ｍ），4.47（2H，ｓ），4.59，4.40（2H，ABq，Ｊ
＝12Hz），5.66（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.52（1H，
ｄ，Ｊ＝９Hz），5.67（1H，dd，Ｊ＝4.9Hz），6.28
（1H，ｓ），6.68（1H，ｓ），6.89（1H，ｓ），7.10
〜7.60（25H，ｍ） (2) 以下、上記化合物（Rf＝0.46）について記述
するが他の化合物（Rf＝0.24）も同様に処理し
た。 この化合物（Rf＝0.46）125mgと２，５−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−３−メ
ルカプト−５−オキソ−１，２，４−トリアジ
ン・ナトリウム塩25mgとNaI21mgとをDMF1ml
に溶解し、室温で１時間攪拌した。 反応液を酢酸エチル６mlで希釈し、酸性水
（PH3.0）、水で洗浄し、MgSO₄で乾燥後濃縮し
た。 残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー（展開溶媒：クロロホルム−メタノール
（10：１））で精製すると、 7β−〔２−（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド〕−３−（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−
トリアジン−３−イル）チオメチル−１−オキ
サ−１−デチア−３−セフエム−４−カルボン
酸ジフエニルメチルエステルの120mgを得た。 (3) 前項(2)の生成化合物120mgをトリフルオロ酢
酸1.2mlとアニソール０。２mlとの混液に氷冷
下加え、同温度で30分間攪拌後、IPEを加え、
生成する沈澱を取した。 この沈澱物を重曹32mgとを水２mlに溶解し、
ダイヤイオンHP−20のカラムクロマトグラフ
イー（展開溶媒：水）で精製すると、目的とす
る表題化合物（化合物No.７）のジナトリウム塩
50mgを得た。 IR（KBr），νmax（cm^-1）：1762，1710，
1673，1600 NMR（D₂Ｏ），δ（ppm）：1.18（3H，ｔ，Ｊ
＝7.4Hz），3.50（2H，ｑ，Ｊ＝7.4Hz），3.40〜
4.10（4H，ｍ），3.59（3H，ｓ），4.04，4.28
（2H，ABq，Ｊ＝14.5Hz），4.43（2H，ｓ），
5.12（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.43（1H，ｄ，Ｊ
＝4.0Hz），5.45（1H，ｓ），6.68（1H，ｓ） 他方化合物（Rf＝0.24）より同様に得られる
表題化合物（化合物No.７）のジナトリウム塩は
下記の物性を示した。 IR（KBr），νmax（cm^-1）：1765，1710，
1677，1610 NMR（D₂Ｏ），δ（ppm）：1.18（3H，ｔ，Ｊ
＝7.4Hz），3.48（2H，ｑ，Ｊ＝7.4Hz），3.40〜
4.10（4H，ｍ），3.59（3H，ｓ），4.07，4.29
（2H，ABq，Ｊ＝14.3Hz），4.47（2H，ｓ），
5.18（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.43（1H，ｄ，Ｊ
＝4.0Hz），5.45（1H，ｓ），6.68（1H，ｓ） 実施例 ８ （6R，7R）−７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（ホルムアミド）アセトアミ
ド〕−３−（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジ
ン−３−イル）チオメチル−１−オキサ−１−デ
チア−３−セフエム−４−カルボン酸（化合物No.
８）ジナトリウム塩の製造 (1) 7β−アミノ−３−クロルメチル−１−オキ
サデチア−３−セフエム−４−カルボン酸ジフ
エニルメチルエステル塩酸塩174mgとDL−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−ホルムアミド酢酸ナトリウム塩279mgを塩
化メチレン10mlに溶解し、−20℃でピリジン
130μ、オキシ塩化リン47μを加えて同温度
で30分間、さらに氷冷下で30分間攪拌した。 反応液を酸性水（PH3.0）、飽和重曹水、水で
順次洗浄し、MgSO₄で乾燥後濃縮した。 残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー（展開溶媒：トルエン−酢酸エチル（１：
１））で精製すると、 7β−〔DL−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（ホルムアミド）アセト
アミド〕−３−クロルメチル−１−オキサ−１
−デチア−３−セフエム−４−カルボン酸ジフ
エニルメチルエステルの235mgを得た。 NMR（CDCl₃），δ（ppm）：4.30，4.61，
4.32，4.60（2H，ABq），4.30，4.43（2H，ｓ），
5.00，5.05（1H，ｄ），5.50，5.52（1H，ｄ），
5.55，5.66（1H，dd），6.20，6.22（1H，ｓ），
6.60，6.64（1H，ｓ），6.89，6.96（1H，ｓ），
7.10〜7.70（25H，ｍ），8.20，8.24（1H，ｓ） (2) 前項(1)の生成化合物190mgと２，５−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−３−メルカ
プト−５−オキソ−１，２，４−トリアジン・
ナトリウム塩50mgとNaI42mgとをDMF1mlに溶
解し、室温で１時間攪拌した。 反応液を酢酸エチル７mlで希釈し、酸性水
（PH3.0）、次に水で洗浄し、MgSO₄で乾燥後濃
縮した。 残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー（展開溶媒：クロロホルム−メタノール
（10：１））で精製すると、 7β〔DL−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（ホルムアミド）アセトア
ミド〕−３−（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−ト
リアジン−３−イル）チオメチル−１−オキサ
−１−デチア−３−セフエム−４−カルボン酸
ジフエニルメチルエステルの176mgを得た。 (3) 前項(2)の生成化合物176mgを氷冷下でトリフ
ロル酢酸２mlとアニソール0.2mlとの混液に加
え、同温度で30分間攪拌後、IPE10mlを加え、
生成する沈澱を取した。 この沈澱物105mgと重曹54mgとを水１mlに溶
解し、ダイヤイオンHP−20でカラムクロマト
グラフイー（展開溶媒：水）で精製すると、目
的とする表題化合物（化合物No.８）のジナトリ
ウム塩62mgを得た。 NMR（D₂Ｏ），δ（ppm）：3.60（3H，ｓ），
3.96，4.25（2H，ABq），4.43，4.48（2H，ｓ），
5.10（1H，ｄ），5.45（1H，ｓ），5.38，5.56
（1H，ｄ），6.64（1H，ｓ），8.13（1H，ｓ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（） 〔式中、R¹は式 （但しR⁴は低級アルキル（C₁〜C₆）たとえば
   メチル基又はエチル基である）で表わされる基、
   あるいは式 （但しR⁵は水素原子又は４−エチル−２，３
   −ジオキソピペラジン−１−イル基、または環内
   に唯一のヘテロ置換として窒素を２原子有し且つ
   下記の式の環窒素に隣る炭素上に少なくとも１つ
   のヘテロ基を有する６員ヘテロ環基であり、 【式】または【式】＊を付した 炭素原子の部位の立体配置は（Ｒ）型又は（Ｓ）
   型、あるいはこれらの混合物である）で表わされ
   る基であり、R²とR³は両者とも水素原子である
   か、又はR²とR³の何れか一方が水素原子で他方
   がメチル基である〕で示される１−オキサ−１−
   デチアセフアロスポリン化合物、及びそれの薬学
   的に許容できる水和物、塩ならびにエステル。 ２ 次の一般式（） 〔式中、R¹は式 （但しR⁴は低級アルキル（C₁〜C₆）たとえば
   メチル基又はエチル基である）で表わされる基、
   あるいは式 （但しR⁵は水素原子又は４−エチル−２，３
   −ジオキソピペラジン−１−イル基、又は環内に
   唯一のヘテロ置換として窒素を２原子有し且つ下
   記の式の環窒素に隣る炭素上に少なくとも１つの
   ヘテロ基を有する６員ヘテロ環基であり、 【式】または【式】＊を付した 炭素原子の部位の立体配置は（Ｒ）型又は（Ｓ）
   型、あるいはこれらの混合物である）で表わされ
   る基であり、R²とR³は両者とも水素原子である
   か、又はR²とR³の何れか一方が水素原子で他方
   がメチル基である〕で示される１−オキサ−１−
   デチアセフアロスポリン化合物、及びそれの薬学
   的に許容できる水和物、塩ならびにエステルの少
   なくとも一つの治療的有効量を有効成分として含
   むことを特徴とする抗菌剤。