JPH0455173B2 - - Google Patents

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JPH0455173B2
JPH0455173B2 JP58500925A JP50092583A JPH0455173B2 JP H0455173 B2 JPH0455173 B2 JP H0455173B2 JP 58500925 A JP58500925 A JP 58500925A JP 50092583 A JP50092583 A JP 50092583A JP H0455173 B2 JPH0455173 B2 JP H0455173B2
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JP
Japan
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methylamine
amine
cytotoxic
immunotoxin
pct
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JP58500925A
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JPS59500371A (ja
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Furantsu Jensen
Pieeru Gurosu
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Sanofi SA
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Sanofi SA
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

請求の範囲 １ 抗Ｔ−65抗体とリシンＡ鎖との結合体からな
る免疫毒素と、一般式R1NHR2からなるアミン
（ただし、R1は水素又は炭素原子数１〜４の低級
アルキル基、R2は低級アルキル基）、又は
R1NHR2が１−アミノアダマンタンからなるア
ミン又は該アミンの薬理的に許容し得るアミン塩
を含有する細胞毒性薬剤。
２ アミンがメチルアミン又はその塩である特許
請求の範囲第１項記載の薬剤。
３ 静脈経路により投与されるべく包装されてな
る特許請求の範囲第１項記載の薬剤。
明細書 この発明は少なくとも一つの免疫毒素と、一般
式R1NHR2からなるアミン（ただし、R1は水素
又は炭素原子数１〜４の低級アルキル基、R2は
低級アルキル基）又はR1NHR2が１−アミノア
ダマンタンからなるアミンからなる細胞毒性薬剤
に関する。
フランス国出願番号7827838（公開番号
2437213）；7924655（公開番号2466252）；8107596
（公開番号2504010）；8121836（公開番号2516794）
のフランス特許出願には共有結合によりリシンの
Ａ鎖を、破壊されるべき細胞により保持された抗
源に対して向けられた抗体又は抗体分画とカツプ
リングによつて得られるいわゆる共役抗ガン物質
の製造について記載がなされている。
このタイプの物質を本発明では免疫毒素という
一般名で表わされている。
前期フランス国特許出願8121836（公開番号
2516794）にはさらにアンモニウムイオンの特性
（それらの塩の形、特に塩化物）、すなわち、これ
ら免疫毒素の細胞毒性作用の有効化が記載されて
いる。
他のフランス国特許出願No.8202091（公開番号
2521010）に、本出願人により、カルボキシルイ
オン透過体タイプの物質が免疫毒素の活性を有効
化させ、その運動性を促進させることが開示され
ている。
この発明は前記フランス特許出願に記載された
免疫毒素の選択的細胞毒性作用の有効化を利用し
強力な細胞毒性薬剤を製造することを目的とす
る。
事実、上述のアミンを薬理的に許容し得る塩の
形で用いたとき免疫毒素の細胞毒性作用の有効化
を図る特に興味深い物質となることが見出され
た。
次に本発明より理解されるための実施例につい
て述べる。
実施例 １ この実施例は免疫毒素、anti−Ｔ−65（フラン
ス国特許出願8121836（公開番号2516794）に記載
されたもの）の選択的細胞毒素性の有効化を抗源
Ｔ−65を持つCEMラインのヒトＴリンパブラス
トイド細胞に関しておこなつたものである。
これらの実験において、細胞毒性を既知量の免
疫毒素又は参照細胞毒素物質の存在下で、かつ、
メチルアミンの不存在下又は存在下で37℃で接種
し、18時間後の細胞への14C−リユーシンの添加
の測定により評価した。
(1)−メサチルアミンの細胞毒性物質の有効化。
これらの実験の結果は投与量／効果曲線、すな
わち縦軸として細胞毒性物質の不存在下で参照細
胞中の得られた値に対する％で計算され、トレー
サの添加により上述の如く評価された細胞毒性作
用を、他方横軸として細胞毒性物質の毒性サブユ
ニツトにおけるモル濃度をそれぞれ示した。メチ
ルアミンは10ｍモル濃度でテストした。
なお、メチルアミンは上述の濃度では使用され
た細胞に対し自動的に細胞毒性を示さないことが
予めチエツクされた。
第１図は下記物質で得られた結果をそれぞれ示
すものである。
リシンのＡ鎖(A)、 リシン（Ｒ） リシンのＡ鎖とメチルアミン（AM） リシンとメチルアミン（RM） 第１図はリシン（Ｒ）自体の細胞毒性に対する
メチルアミンの効果、および参照物質として分離
した連鎖(A)の効果を示している。モル濃度
（CI50）はトレーサの添加の50％抑制に相当する
ものを表Ｉに示した。
【表】 これらの結果はリシンの細胞毒性に対するメチ
ルアミンの有効化作用の実質的不存在（有効化係
数2.4）および連鎖Ａの有効化作用の実質的不存
在（有効化係数2.6）を示している。
第２図は下記物質で得られた結果をそれぞれ示
している。
リシンのＡ鎖(A) 抗−T65共役物（AT65） 抗−T65共役物とアンモニウムイオンとの混合物
（AT65−NH4） 抗−T65共役物とメチルアミンとの混合物
（AT65−Ｍ） 第２図はN4 +イオン（10ｍＭ）およびメチルア
ミン（10ｍＭ）のCEMラインの細胞に対する有
効化作用を比較して示している。モル濃度
（CI50）は表のトレーサの添加の50％抑制に相
当する。
表 テストされた有効化物質 CI50 な し 5.10-9M MH4 +10ｍＭ 3.10-13M メチルアミン 10ｍＭ 1.5.10-13M これらの結果はメチルアミンの有効化作用がア
ンモニウムイオンのものに近いものであることを
示し、係数は13000程度であることを示している。
この係数は分離されたＡ鎖又はリシンのものより
遥かに大きいことを意味している。これはメチル
アミンの存在により抗−T65免疫毒素は特定のタ
ーゲツトに関し、リシン自体より強力な細胞毒素
剤であることが証明している。
さらに、メチルアミンは活性の有効化を奏する
だけでなく、免疫毒素の選択性を増大させる特性
を有する。もし、免疫毒素の選択性の基準として
遊離Ａ鎖のCI50と免疫毒素のCI50の割合をとる
ならば、その割合はメチルアミン不存在の場合は
５であり、メチルアミンの存在下では65000に近
いものとなる。
２−メチルアミンによる細胞度素運動性の促進 メチルアミンの効果は免疫毒素の細胞毒性作用
の顕著な増大に限らず、下記実験で示す通り、免
疫毒素の細胞毒性の運動性を著るしく促進させ
る。
これらの実験において、前記同様に細胞中に放
射能トレーサの添加により測定したが、今回は有
効化剤としてメチルアミン10ｍＭの存在下又は不
存在下で免疫毒素を用い、細胞の潜伏期の関数と
して評価をおこなつた。この実験はヒトCEMリ
ンパブラストイドラインを抗−T65抗毒性物質と
ともに50nｍ濃度で用いた細胞モデル上でおこな
つた。その結果を第３図に示す。
この図はＹ軸に14C−リユウシン量の％（対照
に基づく％）、Ｘ軸に時間をとつて結果をプロツ
トしたものである。
CEMについては有効化剤の不存在下では細胞
毒性の動態は曲線“ａ”により極めて緩慢であ
る。同様の条件下でなされた他の実験結果からト
レーサの添加の50％減少をもたらすのに必要な時
間は20時間程度であることが見出された。
他方、メチルアミンの存在下では曲線“ｂ”に
示される如く、運動性の顕著な促進が見られ、上
記50％減少に要する時間はわずか1.5時間程度で
あつた。
このような促進化作用は免疫毒素のすべての適
用において極めて重要であり、特に生体内への適
用において薬剤の急速な作用は治療の有効性を高
める上で極めて有利な要因となる。
実施例 ２ 使用したアミンを変えた以外は実施例１と同様
に操作し、アミンによる細胞毒性の有効化を判定
した（実施例１、ポイント１）・抗−T65免疫毒
素とともに用いた場合の有効化作用をCI50で表
わしたものを表に示す。
表 有効化剤 アミンのモル濃度 CI50（モル） なし − 5.10-9 ジメチルアミン 10-2 3.10-12 １−アミノ アダマンタン 10-3 8.10-12 したがつて、免疫毒素と、上述の如何なる塩の
形でのアミンとの組合せはヒトの治療用薬剤とし
て有効であり、ガン性又はその他病気、すなわち
免疫毒素の製造に使用される抗体に敏感なものに
対する治療に用いることができる。
ガン細胞の全てを除去することを目的として、
アミンの所定量とともに免疫毒素の十分な量を用
いて処置をおこなうことができ、このアミンの量
は10mg〜２ｇ（塩基として表わして）を各免疫毒
素の投与に添加することができる。この治療処置
の期間は疾病の性質、ヒトの状態によつて定ま
る。
本発明に係わる薬剤は注射用、好ましくは静脈
注射用として包装される。
このような組合せの各成分は好ましくは別々に
保存し、使用時において注射器内で、又は輸液溶
媒と混合される。
JP58500925A 1982-03-11 1983-03-07 免疫毒素とアミンとを含む細胞毒性薬剤 Granted JPS59500371A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR82/04119 1982-03-11
FR8204119A FR2536997B1 (fr) 1982-03-11 1982-03-11 Medicaments cytotoxiques comportant au moins une immunotoxine et de la methylamine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS59500371A JPS59500371A (ja) 1984-03-08
JPH0455173B2 true JPH0455173B2 (ja) 1992-09-02

Family

ID=9271880

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP58500925A Granted JPS59500371A (ja) 1982-03-11 1983-03-07 免疫毒素とアミンとを含む細胞毒性薬剤

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EP (1) EP0089270B1 (ja)
JP (1) JPS59500371A (ja)
AT (1) ATE28566T1 (ja)
DE (1) DE3372708D1 (ja)
FR (1) FR2536997B1 (ja)
WO (1) WO1983003200A1 (ja)

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EP0089270B1 (fr) 1987-07-29
WO1983003200A1 (fr) 1983-09-29
DE3372708D1 (en) 1987-09-03
JPS59500371A (ja) 1984-03-08
FR2536997A1 (fr) 1984-06-08
FR2536997B1 (fr) 1987-08-07
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