JPH0455198B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0455198B2 JPH0455198B2 JP59231475A JP23147584A JPH0455198B2 JP H0455198 B2 JPH0455198 B2 JP H0455198B2 JP 59231475 A JP59231475 A JP 59231475A JP 23147584 A JP23147584 A JP 23147584A JP H0455198 B2 JPH0455198 B2 JP H0455198B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenobarbital
- carbamazepine
- compound
- formula
- compound according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- -1 tetrafluoroborate ions Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- FXCGVWONOOBJEM-UHFFFAOYSA-N [chloro(iodo)methyl] hydrogen sulfate Chemical compound C(OS(=O)(=O)O)(Cl)I FXCGVWONOOBJEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 16
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 6
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 6
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910001494 silver tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 4
- LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 5H-dibenzo[b,f]azepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(F)C=C1 JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLOLIYITGPWSEY-UHFFFAOYSA-N CCCCOC(OP(O)=S)=O Chemical compound CCCCOC(OP(O)=S)=O NLOLIYITGPWSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 229910021612 Silver iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HKIWSNQLOOLXOH-UHFFFAOYSA-N methanol;2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound O.OC.OC(=O)C(F)(F)F HKIWSNQLOOLXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229940045105 silver iodide Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- LORWSVWIYAMABC-UHFFFAOYSA-M (2-acetyloxy-2-methylsulfanylethyl)-trimethylazanium;iodide Chemical compound [I-].C[N+](C)(C)CC(SC)OC(C)=O LORWSVWIYAMABC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical class CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012916 chromogenic reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005527 methyl sulfate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4075—Esters with hydroxyalkyl compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
本発明は酵素トレーサー用のフエノバルビター
ルとカルバマゼピン共役化合物、特にフエノバル
ビタール−チオホスホネイトとカルバマゼピン−
チオホスホネイト共役化合物に関する。 米国特許第4273866号は試験試料を配位子同族
体−非可逆性酵素抑制剤共役化合物並びに配位子
−結合性蛋白質および配位子同族体−非可逆性酵
素抑制剤共役化合物と混合する試料中の配位子存
在測定法を記載している。この特許に記載のとお
り結合蛋白質によつて結合された配位子同族体−
非可逆性酵素抑制剤共役化合物の量は配位子試験
試料の量に比例する。故にこの特許の方法は種々
の薬剤、ホルモンおよび似た生物学的液体の量測
定に便利な免疫試験法となる。 本発明は上記特許の免疫試験法に使用できるフ
エノバルビタールとカルバマゼピンの新規の共役
化合物に関する。 本発明の概念は次式： （式中R2は
ルとカルバマゼピン共役化合物、特にフエノバル
ビタール−チオホスホネイトとカルバマゼピン−
チオホスホネイト共役化合物に関する。 米国特許第4273866号は試験試料を配位子同族
体−非可逆性酵素抑制剤共役化合物並びに配位子
−結合性蛋白質および配位子同族体−非可逆性酵
素抑制剤共役化合物と混合する試料中の配位子存
在測定法を記載している。この特許に記載のとお
り結合蛋白質によつて結合された配位子同族体−
非可逆性酵素抑制剤共役化合物の量は配位子試験
試料の量に比例する。故にこの特許の方法は種々
の薬剤、ホルモンおよび似た生物学的液体の量測
定に便利な免疫試験法となる。 本発明は上記特許の免疫試験法に使用できるフ
エノバルビタールとカルバマゼピンの新規の共役
化合物に関する。 本発明の概念は次式： （式中R2は
【式】と
【式】
より成る群から選ばれ、Ｚは生物学的に適合する
カウンターイオンを表わし、ｎとｍは各無関係に
２乃至６の整数とし、かつＲとR1は各無関係に
成るべく炭素原子１乃至５をもつ低級アルキル、
例えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、
tert−ブチル、等を表わす）で示される化合物に
ある。 本発明書で使う“生物学的に適合するカウンタ
ーイオン”とは“Ｚ”で表わす陰イオンをいい、
例えばクロロ、アイオド、メチルサルフエイト、
テトラフルオロボレイト等がある。 本発明の化合物は血清又は血漿中のフエノバル
ビタールとカルバマゼピン測定用の免疫試験にお
けるアセチルコリネステラーゼのトレーサーとし
て便利である。本化合物は例えば米国特許第
4273866号に記載の免疫法に使用できる。上記特
許の記述は本明細書に参考として加えておく。 本発明の化合物は標準合成法を用いて製造され
る。例えばフエノバルビタール測定用免疫試験の
アセチルコリネステラーゼのトレーサーとして便
利な化合物は次のとおり製造される。先づ５−ヒ
ドロキシ フエノバルビタール同族体をホスゲン
と反応させて次のとおり対応するアセチル誘導体
を生成する。 別工程で米国特許第4273866号によりｎ−ブト
キシカルボニルで保護されたホスホネイトを下記
のとおり対応するトリフルオロ酢酸塩に転化す
る： 次にホスホネイトのトリフルオロ酢酸塩とフエ
ノバルビタールのアセチルクロロ誘導体の反応に
よつて次のとおりフエノバルビタールのアミド誘
導体が生成される： 他の例においてカルバマゼピンの測定用免疫試
験におけるアセチルコリネステラーゼのトレーサ
ーとして便利な化合物は次のとおり製造される。
先づイミノスチルベンをホスゲンと反応させて次
のとおり対応するアセチル クロライド誘導体を
生成する： 別工程において米国特許第4273866号によりｎ
−ブトキシカルボニルで保護されたホスホネイト
は対応するトリフルオロ酢酸に変えられる： 次いで生成物（Ａ）と（Ａ）をアミン塩基
の存在で反応させる： 結局最終工程において化合物Ａを銀テトラフ
ルオロボレイトの様なルイスの酸触媒の存在のも
とでアルキル アイオダイド、好ましくはメチル
アイオダイドと反応させて本発明化合物がえら
れる。 上記のとおり本発明の化合物は米国特許第
4273866号の方法によりフエノバルビタール又は
カルバマゼピンの免疫試験に使用できる。一般に
本発明化合物使用の場合、血清試料中のフエノバ
ルビタール又はカルバマゼピンをフエノバルビタ
ール又はカルバマゼピンの特定抗体、酵素アセチ
ルコリネステラーゼ、本発明のフエノバルビター
ル又はカルバマゼピン同族体、一般にアセチル−
ベーター（メチルチオ）コリン アイオダイドで
ある酵素基質および色素生成試薬、普通５，5′−
ジチオビス−（２−ニトロベンゾイツク）酸と混
合する。この分野の知識ある者が認めるとおり、
試料中にあるフエノバルビタール又はカルバマゼ
ピンとフエノバルビタール又はカルバマゼピン同
族体とは抗体の限られた結合位置数をせり合い、
各結合程度はそれぞれの濃度に比例する。迅速か
つ不可逆に非結合な本発明のフエノバルビタール
又はカルバマゼピン同族体は酵素を抑制するが、
抗体と結合した同族体は酵素抑制効果がない。故
に抑制された酵素活性量は試料中のフエノバルビ
タール又はカルバマゼピン濃度に比例する。 上記特許に記載のとおり、この酵素活性は比色
測定できる。活性酵素は基質を活性化しそれは更
に反応して発色生成物を生成する。分光光度計吸
収のよみは試料中のフエノバルビタール又はカル
バマゼピンの量を示す。 免疫試験は大気温においてすることができる
が、この分野の知識ある者が認めるとおり、大気
温から生理学的温度までの温度が使用できる。反
応時間は温度と試薬希釈度による。 本発明の基本概念を記述したが、今や参考のた
め本発明のフエノバルビタール又はカルバマゼピ
ン共役化合物の製法を示す次の実施例を記述す
る。 実施例 １ 本実施例はフエノバルビタール共役化合物の製
法を示す。 新しく留出したテトラヒドロフランに５−ヒド
ロキシエチル−５−フエノバルビチユール酸4.0
ｇを加えた。この溶液にホスゲンガスを10分間と
おして物質をきれいに溶かした。窒素ガスを溶液
に１時間とおし溶媒を真空除去した。残渣を真空
乾燥して白色固体（）を4.6ｇ（92％）えた。 ブトキシカルボニル チオホスホネイト（） 1.4ｇを塩化メチレン４mlにとり０℃に冷却した。
これにトリフルオロ酢酸４mlを加え混合物を０℃
で30分撹拌した。溶媒を除去して（）の定量的
収量1.4ｇを油としてえた。 化合物（）2.1ｇを塩化メチレンにとりトリ
エチルアミンを加えてPHを９とした。クロロフオ
ーメイト（）1.5ｇを加え混合物を２時間混合
した。反応混合物を塩溶液で荒い水洗し硫酸マグ
ネシウム上で乾かした。溶媒を除去し油（）
1.3ｇをえた。 化合物（）1.1ｇを塩化メチレン４mlにとり
よう化メチル４mlを加えた。銀テトラフルオロボ
レイト0.5ｇを加え反応混合物を室温で30−45分
間撹拌した。よう化銀を別し溶媒を除去し粗
（）をえた。これをWaters Prep 500Aユニツ
ト上で精製し75：25：0.01Mメタノール−水−ト
リフルオロ酢酸で溶離して（）0.61ｇをえた。 化合物を検べてアセチルコリネステラーゼ抑制
について3.5×108／モル．分の２次速度定数を
もつことがわかつた。 実施例 ２ 本実施例はカルバマゼピン共役化合物の製法を
示すものである。 トルエンにイミノスチルベン10ｇを加え撹拌し
て懸濁液とした。ホスゲンを液にとおしてイミノ
スチルベンを完全にとかした。溶液を還流させな
がらホスゲン吹込みを15分つづけた。ホスゲンを
中止し液を冷却しながら窒素を１時間とおした。
生じた固体を過捕集し乾燥して対応するＮ−ク
ロロアセチル誘導体（Ａ）5.7ｇをえた。 ブトキシカルボニル チオホスホネイト（
Ａ） 4.0ｇを塩化メチレン10ml中にとり０℃に冷却し
た。これにトリフルオロ酢酸10mlを加え溶液を０
℃で30分間撹拌した。溶媒を除去して定量収量の
油（Ａ）： をそのトリフルオロ酢酸塩の形でえた。 塩化メチレンにクロロホルアミド（Ａ）2.55
ｇをとかし塩化メチレン中のチオホスホネイト
（Ａ）2.02ｇに加えた。混合物をトリエチルア
ミンでPH９としながら室温において６時間撹拌し
た。溶液を水洗し硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒
を除去した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラ
フ法にかけ酢酸エチルで溶離し（Ａ）2.7ｇを
えた。 化合物（）2.5ｇを５mlの塩化メチレン中に
とり０℃に冷却した。よう化メチル５mlを加えた
後銀テトラフルオロボレイト1.22ｇを加えた。液
を室温にあたためながら30分撹拌した。よう化銀
を別し溶媒を除去した。残渣をWaters Prep
500Aユニツト上で精製し２逆相管上で80：20：
0.01Mメタノール−水−トリフルオロ酢酸で溶離
し（Ａ）1.56ｇをえた。 化合物はアセチルコリネステラーゼ抑制の２次
速度定数1.8×108／モル．分をもつと測定され
た。 本技術分野の知識ある者には諒解されるとおり
生物学的に適合するカウンターイオンは反応の最
終工程に使われるLewis酸からえられる。対応す
る生物学的に適合するカウンターイオンをもつ化
合物生成には陰イオンとしてクロロ アイオドお
よびメチル サルフエイト基をもつ金属塩を含む
この分野でよく知られた他のLewis酸も銀テトラ
フルオロボレイトの代りに使用できる。 本発明の真意、特に特許請求の範囲から逸脱し
ない限り本発明の方法、調合法および用途におけ
る種々の変更および修正法も行なうことができる
のである。
カウンターイオンを表わし、ｎとｍは各無関係に
２乃至６の整数とし、かつＲとR1は各無関係に
成るべく炭素原子１乃至５をもつ低級アルキル、
例えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、
tert−ブチル、等を表わす）で示される化合物に
ある。 本発明書で使う“生物学的に適合するカウンタ
ーイオン”とは“Ｚ”で表わす陰イオンをいい、
例えばクロロ、アイオド、メチルサルフエイト、
テトラフルオロボレイト等がある。 本発明の化合物は血清又は血漿中のフエノバル
ビタールとカルバマゼピン測定用の免疫試験にお
けるアセチルコリネステラーゼのトレーサーとし
て便利である。本化合物は例えば米国特許第
4273866号に記載の免疫法に使用できる。上記特
許の記述は本明細書に参考として加えておく。 本発明の化合物は標準合成法を用いて製造され
る。例えばフエノバルビタール測定用免疫試験の
アセチルコリネステラーゼのトレーサーとして便
利な化合物は次のとおり製造される。先づ５−ヒ
ドロキシ フエノバルビタール同族体をホスゲン
と反応させて次のとおり対応するアセチル誘導体
を生成する。 別工程で米国特許第4273866号によりｎ−ブト
キシカルボニルで保護されたホスホネイトを下記
のとおり対応するトリフルオロ酢酸塩に転化す
る： 次にホスホネイトのトリフルオロ酢酸塩とフエ
ノバルビタールのアセチルクロロ誘導体の反応に
よつて次のとおりフエノバルビタールのアミド誘
導体が生成される： 他の例においてカルバマゼピンの測定用免疫試
験におけるアセチルコリネステラーゼのトレーサ
ーとして便利な化合物は次のとおり製造される。
先づイミノスチルベンをホスゲンと反応させて次
のとおり対応するアセチル クロライド誘導体を
生成する： 別工程において米国特許第4273866号によりｎ
−ブトキシカルボニルで保護されたホスホネイト
は対応するトリフルオロ酢酸に変えられる： 次いで生成物（Ａ）と（Ａ）をアミン塩基
の存在で反応させる： 結局最終工程において化合物Ａを銀テトラフ
ルオロボレイトの様なルイスの酸触媒の存在のも
とでアルキル アイオダイド、好ましくはメチル
アイオダイドと反応させて本発明化合物がえら
れる。 上記のとおり本発明の化合物は米国特許第
4273866号の方法によりフエノバルビタール又は
カルバマゼピンの免疫試験に使用できる。一般に
本発明化合物使用の場合、血清試料中のフエノバ
ルビタール又はカルバマゼピンをフエノバルビタ
ール又はカルバマゼピンの特定抗体、酵素アセチ
ルコリネステラーゼ、本発明のフエノバルビター
ル又はカルバマゼピン同族体、一般にアセチル−
ベーター（メチルチオ）コリン アイオダイドで
ある酵素基質および色素生成試薬、普通５，5′−
ジチオビス−（２−ニトロベンゾイツク）酸と混
合する。この分野の知識ある者が認めるとおり、
試料中にあるフエノバルビタール又はカルバマゼ
ピンとフエノバルビタール又はカルバマゼピン同
族体とは抗体の限られた結合位置数をせり合い、
各結合程度はそれぞれの濃度に比例する。迅速か
つ不可逆に非結合な本発明のフエノバルビタール
又はカルバマゼピン同族体は酵素を抑制するが、
抗体と結合した同族体は酵素抑制効果がない。故
に抑制された酵素活性量は試料中のフエノバルビ
タール又はカルバマゼピン濃度に比例する。 上記特許に記載のとおり、この酵素活性は比色
測定できる。活性酵素は基質を活性化しそれは更
に反応して発色生成物を生成する。分光光度計吸
収のよみは試料中のフエノバルビタール又はカル
バマゼピンの量を示す。 免疫試験は大気温においてすることができる
が、この分野の知識ある者が認めるとおり、大気
温から生理学的温度までの温度が使用できる。反
応時間は温度と試薬希釈度による。 本発明の基本概念を記述したが、今や参考のた
め本発明のフエノバルビタール又はカルバマゼピ
ン共役化合物の製法を示す次の実施例を記述す
る。 実施例 １ 本実施例はフエノバルビタール共役化合物の製
法を示す。 新しく留出したテトラヒドロフランに５−ヒド
ロキシエチル−５−フエノバルビチユール酸4.0
ｇを加えた。この溶液にホスゲンガスを10分間と
おして物質をきれいに溶かした。窒素ガスを溶液
に１時間とおし溶媒を真空除去した。残渣を真空
乾燥して白色固体（）を4.6ｇ（92％）えた。 ブトキシカルボニル チオホスホネイト（） 1.4ｇを塩化メチレン４mlにとり０℃に冷却した。
これにトリフルオロ酢酸４mlを加え混合物を０℃
で30分撹拌した。溶媒を除去して（）の定量的
収量1.4ｇを油としてえた。 化合物（）2.1ｇを塩化メチレンにとりトリ
エチルアミンを加えてPHを９とした。クロロフオ
ーメイト（）1.5ｇを加え混合物を２時間混合
した。反応混合物を塩溶液で荒い水洗し硫酸マグ
ネシウム上で乾かした。溶媒を除去し油（）
1.3ｇをえた。 化合物（）1.1ｇを塩化メチレン４mlにとり
よう化メチル４mlを加えた。銀テトラフルオロボ
レイト0.5ｇを加え反応混合物を室温で30−45分
間撹拌した。よう化銀を別し溶媒を除去し粗
（）をえた。これをWaters Prep 500Aユニツ
ト上で精製し75：25：0.01Mメタノール−水−ト
リフルオロ酢酸で溶離して（）0.61ｇをえた。 化合物を検べてアセチルコリネステラーゼ抑制
について3.5×108／モル．分の２次速度定数を
もつことがわかつた。 実施例 ２ 本実施例はカルバマゼピン共役化合物の製法を
示すものである。 トルエンにイミノスチルベン10ｇを加え撹拌し
て懸濁液とした。ホスゲンを液にとおしてイミノ
スチルベンを完全にとかした。溶液を還流させな
がらホスゲン吹込みを15分つづけた。ホスゲンを
中止し液を冷却しながら窒素を１時間とおした。
生じた固体を過捕集し乾燥して対応するＮ−ク
ロロアセチル誘導体（Ａ）5.7ｇをえた。 ブトキシカルボニル チオホスホネイト（
Ａ） 4.0ｇを塩化メチレン10ml中にとり０℃に冷却し
た。これにトリフルオロ酢酸10mlを加え溶液を０
℃で30分間撹拌した。溶媒を除去して定量収量の
油（Ａ）： をそのトリフルオロ酢酸塩の形でえた。 塩化メチレンにクロロホルアミド（Ａ）2.55
ｇをとかし塩化メチレン中のチオホスホネイト
（Ａ）2.02ｇに加えた。混合物をトリエチルア
ミンでPH９としながら室温において６時間撹拌し
た。溶液を水洗し硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒
を除去した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラ
フ法にかけ酢酸エチルで溶離し（Ａ）2.7ｇを
えた。 化合物（）2.5ｇを５mlの塩化メチレン中に
とり０℃に冷却した。よう化メチル５mlを加えた
後銀テトラフルオロボレイト1.22ｇを加えた。液
を室温にあたためながら30分撹拌した。よう化銀
を別し溶媒を除去した。残渣をWaters Prep
500Aユニツト上で精製し２逆相管上で80：20：
0.01Mメタノール−水−トリフルオロ酢酸で溶離
し（Ａ）1.56ｇをえた。 化合物はアセチルコリネステラーゼ抑制の２次
速度定数1.8×108／モル．分をもつと測定され
た。 本技術分野の知識ある者には諒解されるとおり
生物学的に適合するカウンターイオンは反応の最
終工程に使われるLewis酸からえられる。対応す
る生物学的に適合するカウンターイオンをもつ化
合物生成には陰イオンとしてクロロ アイオドお
よびメチル サルフエイト基をもつ金属塩を含む
この分野でよく知られた他のLewis酸も銀テトラ
フルオロボレイトの代りに使用できる。 本発明の真意、特に特許請求の範囲から逸脱し
ない限り本発明の方法、調合法および用途におけ
る種々の変更および修正法も行なうことができる
のである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中Ｚは、生物学的に適合するカウンターイオ
ンを表し、ｎは２乃至６の整数とし、且つＲと
R1は各無関係に低級アルキルを表し、R2は式： （但し、ｍは２乃至６の整数とする）または を表す）で示されることを特徴とする化合物。 ２ ｎが６であり、Ｒがブチルであり、R1がメ
チルであり、R2が式(1)で且つｍが2′である特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ ｎが６であり、Ｒがエチルであり、R1がメ
チルであり、R2が式(2)である特許請求の範囲第
１項に記載の化合物。 ４ Ｚがクロロ、アイオド、メチルサルフエイト
及びテトラフルオロボレイトイオンよりなる群か
ら選ばれたものである特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 ５ Ｚがテトラフルオロボレイトイオンである特
許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ６ Ｚがテトラフルオロボレイトイオンである特
許請求の範囲第３項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/548,742 US4559173A (en) | 1983-11-04 | 1983-11-04 | N-substituted dibenz[b,f]azepine salts |
| US548743 | 1983-11-04 | ||
| US548742 | 1983-11-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60120892A JPS60120892A (ja) | 1985-06-28 |
| JPH0455198B2 true JPH0455198B2 (ja) | 1992-09-02 |
Family
ID=24190216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59231475A Granted JPS60120892A (ja) | 1983-11-04 | 1984-11-05 | フエノバルビタールおよびカルバマゼピン酵素抑制剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4559173A (ja) |
| JP (1) | JPS60120892A (ja) |
| NZ (1) | NZ209983A (ja) |
| ZA (1) | ZA848272B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5578457A (en) * | 1992-08-07 | 1996-11-26 | Johnson & Johnson Clinical Diagnostics, Inc. | Immunoassays with novel labeled carbamazepine hapten analogues |
| US5543311A (en) * | 1992-08-07 | 1996-08-06 | Johnson & Johnson Clinical Diagnostics, Inc. | Labeled carbamazepine hapten analogues for competitive enzyme immunoassays |
| US5395933A (en) * | 1992-08-07 | 1995-03-07 | Eastman Kodak Company | Carbamazepine hapten analogues |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3510476A (en) * | 1967-02-08 | 1970-05-05 | American Home Prod | Dibenzazepine-5-hydroxamic acid and derivatives thereof |
| US4273866A (en) * | 1979-02-05 | 1981-06-16 | Abbott Laboratories | Ligand analog-irreversible enzyme inhibitor conjugates and methods for use |
-
1983
- 1983-11-04 US US06/548,742 patent/US4559173A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-10-23 ZA ZA848272A patent/ZA848272B/xx unknown
- 1984-10-25 NZ NZ209983A patent/NZ209983A/en unknown
- 1984-11-05 JP JP59231475A patent/JPS60120892A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4559173A (en) | 1985-12-17 |
| NZ209983A (en) | 1988-01-08 |
| ZA848272B (en) | 1985-06-26 |
| JPS60120892A (ja) | 1985-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900001620B1 (ko) | 페노바비탈 및 카밤아제핀 공액체의 제조방법 | |
| EP0321353B1 (fr) | Cryptates de terres rares, procédés d'obtention, intermédiaires de synthèse et application à titre de marqueurs fluorescents | |
| US4593089A (en) | Fluorescent polarization immunoassay utilizing substituted triazinylaminofluorescein aminoglycosides | |
| US5162508A (en) | Rare earth cryptates, processes for their preparation, synthesis intermediates and application as fluorescent tracers | |
| EP0322926B2 (en) | Assays utilizing improved chemiluminescent esters, thioesters and amides | |
| EP0139675A1 (en) | CONNECTION. | |
| JPH03500297A (ja) | テルピリジン誘導体 | |
| US5334702A (en) | Compositions which are immunologically crossreactive with antibodies and preparative methods therefor | |
| EP0583820B1 (en) | Novel carbamazepine hapten analogues | |
| JPH04503059A (ja) | ５′―ビオチン化オリゴヌクレオチド製造用の試剤 | |
| EP0028795A2 (en) | Valproic acid conjugates and antibodies thereto | |
| US4895955A (en) | Non-radioactive carbodiimide precursor to nucleic acid probes | |
| US6080839A (en) | Labeling reactants and their use | |
| US4292425A (en) | βGalactosyl-umbelliferone valproic acid conjugates | |
| JPH0655158B2 (ja) | 螢光発生基質 | |
| US4559173A (en) | N-substituted dibenz[b,f]azepine salts | |
| US5662911A (en) | Benzodiazepine protein conjugates | |
| US4543412A (en) | Phenobarbital enzyme inhibitors | |
| JPH0758290B2 (ja) | 堅牢なカップリング化合物の中間体 | |
| US4282151A (en) | Reactive asymmetrical dicarboxylic acid esters and reagents for the investigation of cardiac glycosides | |
| JPH08511516A (ja) | ３−フェニル−１−アダマンタン酢酸のハプテン、トレーサー、免疫原及び抗体 | |
| Baldwin et al. | Cycloadditions. VI. Photosensitized Dimerization of α-Phellandrene1 | |
| DE69713679T2 (de) | Carbodiimidgruppe enthaltende Digoxigenin Derivate | |
| JPH10262662A5 (ja) | ||
| JP2004511488A (ja) | 新規標識レシニフェラトキシン誘導体 |