JPH045647B2 - - Google Patents
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Description
請求の範囲
１ 薬効成分が下記の化学式で示される化合物
（式中
Ｒ：酸素原子又はメチレン
R1：Ｒが酸素原子の場合にはヒドロキシ、Ｒが
メチレンの場合には水素原子又はヒドロキシ R2：Ｒが酸素原子の場合にはヒドロキシ、Ｒが
メチレンの場合にはヒドロキシ又はメトキシ R3：Ｒが酸素原子の場合には3′−メチル−2′−ブ
テニル、アリル、シクロプロピルメチル又は
シクロブチルメチル、 Ｒがメチレンの場合にはアリル又はシクロプ
ロピルメチル 又はその薬理的に許容される塩であつて、これ
を含む治療剤はその全重量に対して、約５−20％
が上記の薬効成分である化合物、80−95％が担体
であつて、該担体は解放剤と共にその全重量に対
して、70−30％の、水和アルキルヒドロキシセル
ローズ（但し、アルキル基は炭素数が４以下で少
なくともその内の１つはプロピルかブチルであ
る）と30−70％の薬理的に許容されるポリアルキ
レンオキサイドとを包含し、かつ前記アルキルヒ
ドロキシセルローズの水和度はその全重量に対し
て５−25％である、正常な腸能動作用に回復する
ための内因性の胃腸能動作用障害治療剤。 ２ 薬効成分がナロクソンである特許請求の範囲
第１項記載の内因性の胃腸能動作用障害治療剤。 ３ 薬効成分がナルトレクソンである請求の範囲
第１項記載の内因性の胃腸能動作用障害治療剤。 ４ 水和したアルキルヒドロキシセルローズがプ
ロピルヒドロキシメチルセルローズである請求の
範囲第１，２，３項の何れかに記載の内因性の胃
腸能動作用障害治療剤。 ５ 投与単位の形態である請求の範囲第１，２，
３，４項の何れかに記載の内因性の胃腸能動作用
障害治療剤。 ６ 薬効成分がナルメフエンである請求の範囲第
１項記載の内因性の胃腸能動作用障害治療剤。 ７ 投与単位の形態である請求の範囲第６項に記
載の内因性胃腸能動作用障害治療剤。 先行技術の説明 胃腸の内因性の能動作用障害（阿片類似物の投
与に起因しないで自発的に発生する能動作用障害
以下同様。は多数の人達を患し、多くの臨床的症
候及び症候群（Syndrome）に関連している。能
動作用の不全に関係する症状および病態は、慢性
の便秘、腸閉塞、自然発生的な病的腹部膨満、腹
部痛、腹部痙れん、刺激性腸症候群、非熱帯性ス
プレー、甲状腺機能減退に関係する巨大結腸、胃
腸管の擬似閉塞、大腸炎、真性糖尿病に関係する
結腸の能動作用不全、ヒルシスプリング病を発現
している成人、神経病、筋肉症病、老人性能動不
全症病、二次的な巨大結腸を伴う空腸症バイパス
（bypass）、癌化学療法に関連する能動不全、強
大火傷及び他の強度緊張に関連する能動不全、抑
うつ症候に関連する能動不全、術後腸部膨満、そ
の他の病的条件である。胃腸能動作用不全に基く
障害は、食道、胃の能動作用に関する他の障害及
び糖尿的な胃不全、鞏皮症等の空胃病を含むもの
である。自然発生的な病的便秘は、多数の人達を
悩ませている大きな健康上の問題である。数百万
の人達が、緩下剤、便通軟化剤、繊維質薬剤、鉱
物油、ガス吸収剤、坐薬、浣腸を連続して利用し
ている。部分的な能動不全は幾つかの胃腸障害の
主な特徴である。 内因性の能動不全は、屡々、能動不全が反復発
生すること、所謂断続的な能動不全−亢進の症
候、に関係している。此の病気の臨床的な証拠と
しては、便秘と下痢を交互に起すこと、腹部の膨
満、痛みと痙れん、回腸炎、局部的腸炎、一般的
な刺激性腸症候、結腸痛症候、潰瘍及び大腸炎の
他の症状がある。 阿片類似拮抗剤（Opioid antagonist）は化学
的に広く認識された種類のものである。詳しく
は、科学的な又特許上の文献に記述されている。 純粋な阿片類似拮抗剤は、阿片類似作用剤
（opioidagonist）の効果を明瞭に破壊し、阿片類
似受容体（opioid receptor）と結合するが、阿
片類似作用剤の作用を示さない化合物（agent）
である。 本発明は、ペンタゾシン、ブプレノルフインそ
の他の様な活性と抑制の混合作用を示す阿片類似
作用剤とは対照的に、純粋の阿片類似拮抗剤を含
む胃腸能動作用障害治療剤に関するものである。 本発明 人体の内因性の胃腸能動不全に関連した人体障
害は、ナロクソン（naloxone）、ナルトレクソン
（naltrexone）ナルメフエン（nalmefene）及び
関連化合物の様な純粋の阿片類似拮抗剤を、治療
的に有効量、投与することによつて、改善出来、
更に病状の軽減し得ることが発見された。 本発明の薬理的活性物質は通常、経口的又は非
経口的に投与される。或る場合には両ルートが経
時的に或は同時的に利用される。最も効果的な投
与量は、１日当り２−70mgである。好適な経口投
与量は10−50mg／日で、非経口投与では、10−70
mg／日である。勿論、徐放持続型製剤
（sustained release form）で、例えば４，６、
又は12時間という選択した時間の間、比例した量
を放与する（deliver）様に製剤することも出来
る。前記の量は、投与方法乃至ルートに関係な
く、体重60−70Kgの成人に対して最適の治瘉をも
たらすものと思われる。看護医師は例えば、治療
を受ける状態、患者の年令、体重、一般的な体調
等の要因に基いて上記の量を変更、選択すること
が出来る。 本発明の主題となる、主要な好適な化合物はナ
ロクソン、ナルトレクソン、ナルメフエンある。
これらの化合物は既知の阿片類似拮抗剤である。
これらは一般的な純粋な阿片類似拮抗剤として認
められているが、本件記述に於ても同様に認識さ
れる。但し、ナルトレクソンは、僅かな活性作用
を持つと記述されているものがある。Wikler，
A.，Int.J.of the Addictions 12(7)869，1977 本発明に於ける阿片類似拮抗剤は、麻酔薬の様
に阿片類似作用剤の効果を中和するために使用さ
れるのではなく、それらを、胃腸内因性の能動作
用障害が主な原因である臨床的な胃腸症病の治療
に用いるのである。上記の様な用途に対して、断
続的な、又は長期間にわたる内因性の能動作用不
全、或は断続的な内因性の能動作用不全と亢進の
治療に利用し得る。 阿片類似物の投与に起因しない内因性の能動作
用不全は、内在性阿片類似物の１つ又は複数個が
腸部で、又は脳内で、或は両場所で、相対的に、
若しくは絶対的に過剰となることから、又は内在
性の阿片類似物が腸内及び／又は脳内の受容体と
異常に結びつくことから、腸管の収縮が抑止され
るために起ることが発見された。本発明における
純粋の阿片類似拮抗剤は内在性阿片類似物のバラ
ンスを正常に戻し、能動作用障害を軽減する。 慢性の便秘に悩んでいる様な人達は、慢性の能
動作用不全に冒されている。或る人達は或る時に
は能動作用亢進に、別の時には該作用不全に悩ま
される。前述の様に、本発明の治療剤の効果は、
結合可能な（available）阿片類似受容体と、結
合済みの（bound）該体の間のバランスを回復さ
せることであり、便秘をなくし、腹部膨満をなく
し、例示した様な苦痛をなくすことで証明される
様に正常な能動に復帰させることである。 ナロクソン、ナルトレクソン、ナルメフエン
は、純粋の阿片類似拮抗体として既知の種類に属
する代表的化合物である。此の種の化合物は、モ
ルヒネ、コデインの誘導体である。 ナルメフエンは、米国特許第3896226号（1975
年７月22目）に製造法と一緒に記述されている一
連の化合物中の有用種に属する代表的化合物であ
る。化合物はモルフイン、又は、コデインの誘導
体であり、次式に依つて示される。 上記中でＲはアリル又はシクロプロピルメチ
ル、R1は水素又はヒドロキシ、R2はヒドロキシ
又はメトキシ。 上記構造式の示す範囲の代表的な化合物は ａ ６−メチレン−６−デゾキシ−Ｎ−アリル−
14−ヒドロキシジヒドロノルモルフイン。 ｂ ６−メチレン−６−デゾキシ−Ｎ−シクロプ
ロピルメチル−14−ヒドロキシジヒドロノルモ
ルフイン。 ｃ ６−メチレン−６−デゾキシ−Ｎ−シクロプ
ロピルメチルジヒドロノルモルフイン。 ｄ ６−メチレン−６−デゾキシ−Ｎ−アリル−
ジヒドロノルモルフイン。 ｅ ６−メチレン−６−デゾキシ−Ｎ−アリル−
ジヒドロノルコデイン。 ｆ ６−メチレン−６−デゾキシ−Ｎ−シクロプ
ロピルメチル−14−ヒドロキシジヒドロノルコ
デイン。 ｇ ６−メチレン−６−デゾキシ−Ｎ−アリル−
14−ヒドロキシジヒドロノルコデイン。 化合物ｂはナルメフエンである。 上記化合物は、適宜な６−ケト出発化合物を過
剰なトリフエニルフオスフオメチレンと反応さ
せ、次いでアリール或はシクロプロピルメチルハ
ライド、好ましくはブロマイド或はクロライドと
反応させることで合成できる。もし出発物質が３
−ヒドロキシ化合物、例えば、モルフイン誘導体
であれば、最終生成物はジアゾメタンと反応させ
て、ヒドロキシ基をメトキシ基に変えることで、
コデイン化合物に変換することが出来る。 他のモルフイン化合物で本発明に利用し得るも
の及びそれらの製造方法は、米国特許第3254088
号及び第3332950号に記述されている。それらは
次式で示される。 上式中でR3は、アリル、3′−メチル−2′−ブテ
ニル、シクロプロピルメチル又はシクロブチルメ
チルである。 上記化合物は、適宜の14−ヒドロキシ出発物質
を、適当な有機ハライド化合物、例えば１−ブロ
モ−３メチル−２−ブテン、アリルブロマイド或
は対応するクロライド化合物と反応させて調製す
ることが出来る。 前記の構造式の範囲に入る代表的な化合物は、 ａ Ｎ−アリル−14−ヒドロキシジヒドロノルモ
ルフイノン。 ｂ Ｎ−シクロプロピルメチル−14−ヒドロキシ
ジヒドロノルモルフイノン。 ｃ Ｎ−シクロブチルメチル−14−ヒドロキシジ
ヒドロノルモルフイノン。 ｄ Ｎ−（3′メチル−2′−ブテニル）−14−ヒドロ
キシジヒドロノルモルフイノン。 最初にあげた化合物がナロクソン。２番目がナ
ルトレクソン。 上述のすべての化合物は、薬理的に許容可能な
塩の形で利用することが出来る。薬理的に許容可
能な塩とは、毒性がなく、又他に治療上有害、望
ましくない結果を与えない塩を言う。例えば、塩
酸、臭化水素酸、中性及び酸性フマル酸及びマレ
イン酸、テレフタル酸、エタンスルフオン酸、蓚
酸及び水素酒石酸の塩類がある。 揮発性酸類（例．塩酸、酢酸）との塩は、塩基
の水性分散液に対して、当量より僅かに過量の酸
の水溶液を加えて、生じた液を減圧下で蒸発させ
る方法でつくることが出来る。残留物は再結晶し
得る。不揮発性の酸（例．オルソ燐酸塩）の塩
は、塩基の水性分散液に化学量論量の酸を加えて
生ずる溶液を同様に処理する。水難溶性の有機酸
の塩（例．ベンゾエート）は、エチルアルコール
媒体中で酸と塩基を等化学量で反応させ、溶液を
蒸発させる。 投与を便宜にするため、患者への経口投与が好
ましい。驚くべきことには、後記するが、ナロク
ソンは、経口投与の場合吸収が悪いと認識されて
いるが、腸の１部では活性であり、経口投与によ
つても前記した症状に有効であることが判つた。
もし患者の協力が得られない、“口から何も入ら
ない”という状態であれば、例えば、もし胃腸管
に強固な閉塞があり、又は、もし頭脳或は他の体
内組織部位での拮抗作用が望まれるならば、非経
口ルートを選べばよい。 本発明の主要な特徴は、既知の特定の化合物を
腸器管の内因性の能動作用を調節するために用い
ることである。化合物は単独で或は選択した薬剤
的担体（carrier）と一緒に、有効化合物を有効
量含有させた薬剤組成物の形で使用し得る。その
組成物は注射法、又は注射以外の方法；主として
経口ルート、又頬内、舌下位、直腸、皮膚透過ル
ートで投与出来、又組成物を比較的速吸収性に
も、又、徐放持続性にすることが出来る。 頬内及び舌下投与の場合には、活性成分は、ラ
クトース、又は他の美味のある炭水化物等の水溶
性結合剤を用いたタブレツトの形にフオームレー
トすればよい。 直腸投与の場合には、活性成分を例えばココア
バター、石油、又は他の天然潤滑剤、又はポリエ
チレングリコール1000又はポリエチレングリコー
ル4000の様な合成緩和剤等の物質に分散させて含
有せしめた坐薬又はインサート（insert）とす
る。 皮膜透過投与は、通常、パツチ又は皮膚にあて
るガーゼの形とする。 本発明の活性物質を投与する好適な方法は、患
者に便宜であり、時間を監視する必要性がなく通
常の日常業務を中断しなくてよい故、徐放持続型
とすることである。幾つかのその様な製剤に適し
た組成物が知られており、本発明においても採用
し得る。既述の様に、投与形態は、活性成分が１
日当り10−50mg吸収される様に、選択した時間間
隔、例えば４，６，12又は24時間を分割してよ
い。 ひとつの便宜な方法は、選択した能動調節剤を
時間と共に崩壊するタブレツト、又はペレツトと
し、カルヌバワツクス、セルローズエステル及び
エーテル、油脂、ケラチン、グルテン、又は適宜
の天然、合成エステルの様な物質で種々の厚みに
コーチングすることである。タブレツトでは、ス
テアリン酸又はひまし油を徐溶性のコアにして、
その中に活性成分を含有させることが有効であ
る。薬効成分を混合体とし、例えば脱水ひまし油
又は油脂酸のような違つた速さで溶解する物質で
薬効成分をコートし、包含せしめ、これらの粒子
より成るタブレツトとすることが出来る。又別法
として、活性成分を硫酸型陽イオン交換樹脂に結
合させることも出来る。 本発明に於ける好適な徐放持続型製剤は、活性
成分が胃腸器官内で混合高分子担体により担持さ
れているものである。担体は徐々に移動する間に
消滅して、阿片類似抑制体は受容体の位置に付着
する様に放与される。 これらの製剤での、主要担体は混合した、水和
性アルキルヒドロキシセルローズであつて、炭素
原子が４個迄のアルキルグループで少なくとも１
つはプロピル、又はブチルであるものである。此
のポリマーは薬効成分の解放遅延剤として作用す
る。２個の異なるアルキルグループで置換された
セルローズ誘導体が、低結晶性の故に好適であ
る。此の種のポリマーは標準的なアルキル化反応
によつてつくられる。２つの異なるアルキルグル
ープを置換する場合、同時的、逐次的反応のいづ
れも採用し得る。一般に、各々約50％の混合置換
体、プロピルヒドロキシメチルセルローズが本発
明に於て好適である。 セルローズ誘導体は一般に約15−25％（重量）、
好ましくは10−20％の度合に水和している。水和
度は、実現の容易なことと、持続型としてすぐれ
た性質を示すので、15％が特に好適である。 セルローズポリマーの結晶防止のため、結果的
には薬効成分の投与の速さを低下させるため、結
晶防止剤を加えてもよい。この作用はセルローズ
ポリマーが結晶化する様な整列性を生じない様に
阻止することである。本発明に好適な結晶防止剤
はアルキレンオキサイド、例えばポリエチレンオ
キサイド、他の薬剤として使用可能な類似物であ
る。オキサイド化合物の分子量は100000から1000
万程度迄変るが、400−500万のものが、入手容易
性、コンパウンジンクの容易性、結晶化防止効果
の点で好ましい。通常、此の種のものは量的に、
15−30％重量程度、加えられ、セルローズの重量
が約70−85％となる様にする。 ポリマーと選択した活性成分は、コンパウンド
してタブレツト又は他の標準的な投与形態に従来
の装置によつて仕上げるが、付着防止剤又は解放
剤、例；マグネシユームステアレート、タルク、
を用いる。その量は臨界的ではないが通常約0.5
−２％（重量）である。 徐放持続性製剤は、活性成分を所望の量含有す
る様にフオームレート出来る。代表値を言うと、
タブレツト又は他の製剤に約５−20％の活性成分
と80−95％の担体を含有させる。そして前記の様
に、選択した量の阿片類似拮抗剤を、例えば、４
−12時間にわたつて放与するように出来る。 これ迄の記述に於て、重量ベースによるすべて
の量は全重量に対するものであるが、セルローズ
誘導体の水和度は誘導体重量ベースである。 要約すれば、本発明の能動作用調節剤は、タブ
レツト、カプセル、菓子錠剤（lozenge）、坐薬、
エマルジヨン、等張圧溶液、その他種々の広範囲
の形態で投与することができる。急速吸収タイプ
にも徐放持続タイプにも出来る。 以下の実施例は、非限定であり、例示のための
ものである。 実施例 過去20年以上にわたつて慢性の便秘をしている
女性で、日頃、多量の緩下剤及び度々浣腸を必要
としている。彼女は第１日目の午後４時に研究病
院に入り、腸の自然運動を起すには不適当である
と記録されている標準の緩下性食事を与えてか
ら、不消化による残査の多い食事療法に付した。 最初の24時間は、彼女は下記のスケジユールに
基いた偽薬（点滴Ａ）による処置を受けた。
メチレンの場合には水素原子又はヒドロキシ R2：Ｒが酸素原子の場合にはヒドロキシ、Ｒが
メチレンの場合にはヒドロキシ又はメトキシ R3：Ｒが酸素原子の場合には3′−メチル−2′−ブ
テニル、アリル、シクロプロピルメチル又は
シクロブチルメチル、 Ｒがメチレンの場合にはアリル又はシクロプ
ロピルメチル 又はその薬理的に許容される塩であつて、これ
を含む治療剤はその全重量に対して、約５−20％
が上記の薬効成分である化合物、80−95％が担体
であつて、該担体は解放剤と共にその全重量に対
して、70−30％の、水和アルキルヒドロキシセル
ローズ（但し、アルキル基は炭素数が４以下で少
なくともその内の１つはプロピルかブチルであ
る）と30−70％の薬理的に許容されるポリアルキ
レンオキサイドとを包含し、かつ前記アルキルヒ
ドロキシセルローズの水和度はその全重量に対し
て５−25％である、正常な腸能動作用に回復する
ための内因性の胃腸能動作用障害治療剤。 ２ 薬効成分がナロクソンである特許請求の範囲
第１項記載の内因性の胃腸能動作用障害治療剤。 ３ 薬効成分がナルトレクソンである請求の範囲
第１項記載の内因性の胃腸能動作用障害治療剤。 ４ 水和したアルキルヒドロキシセルローズがプ
ロピルヒドロキシメチルセルローズである請求の
範囲第１，２，３項の何れかに記載の内因性の胃
腸能動作用障害治療剤。 ５ 投与単位の形態である請求の範囲第１，２，
３，４項の何れかに記載の内因性の胃腸能動作用
障害治療剤。 ６ 薬効成分がナルメフエンである請求の範囲第
１項記載の内因性の胃腸能動作用障害治療剤。 ７ 投与単位の形態である請求の範囲第６項に記
載の内因性胃腸能動作用障害治療剤。 先行技術の説明 胃腸の内因性の能動作用障害（阿片類似物の投
与に起因しないで自発的に発生する能動作用障害
以下同様。は多数の人達を患し、多くの臨床的症
候及び症候群（Syndrome）に関連している。能
動作用の不全に関係する症状および病態は、慢性
の便秘、腸閉塞、自然発生的な病的腹部膨満、腹
部痛、腹部痙れん、刺激性腸症候群、非熱帯性ス
プレー、甲状腺機能減退に関係する巨大結腸、胃
腸管の擬似閉塞、大腸炎、真性糖尿病に関係する
結腸の能動作用不全、ヒルシスプリング病を発現
している成人、神経病、筋肉症病、老人性能動不
全症病、二次的な巨大結腸を伴う空腸症バイパス
（bypass）、癌化学療法に関連する能動不全、強
大火傷及び他の強度緊張に関連する能動不全、抑
うつ症候に関連する能動不全、術後腸部膨満、そ
の他の病的条件である。胃腸能動作用不全に基く
障害は、食道、胃の能動作用に関する他の障害及
び糖尿的な胃不全、鞏皮症等の空胃病を含むもの
である。自然発生的な病的便秘は、多数の人達を
悩ませている大きな健康上の問題である。数百万
の人達が、緩下剤、便通軟化剤、繊維質薬剤、鉱
物油、ガス吸収剤、坐薬、浣腸を連続して利用し
ている。部分的な能動不全は幾つかの胃腸障害の
主な特徴である。 内因性の能動不全は、屡々、能動不全が反復発
生すること、所謂断続的な能動不全−亢進の症
候、に関係している。此の病気の臨床的な証拠と
しては、便秘と下痢を交互に起すこと、腹部の膨
満、痛みと痙れん、回腸炎、局部的腸炎、一般的
な刺激性腸症候、結腸痛症候、潰瘍及び大腸炎の
他の症状がある。 阿片類似拮抗剤（Opioid antagonist）は化学
的に広く認識された種類のものである。詳しく
は、科学的な又特許上の文献に記述されている。 純粋な阿片類似拮抗剤は、阿片類似作用剤
（opioidagonist）の効果を明瞭に破壊し、阿片類
似受容体（opioid receptor）と結合するが、阿
片類似作用剤の作用を示さない化合物（agent）
である。 本発明は、ペンタゾシン、ブプレノルフインそ
の他の様な活性と抑制の混合作用を示す阿片類似
作用剤とは対照的に、純粋の阿片類似拮抗剤を含
む胃腸能動作用障害治療剤に関するものである。 本発明 人体の内因性の胃腸能動不全に関連した人体障
害は、ナロクソン（naloxone）、ナルトレクソン
（naltrexone）ナルメフエン（nalmefene）及び
関連化合物の様な純粋の阿片類似拮抗剤を、治療
的に有効量、投与することによつて、改善出来、
更に病状の軽減し得ることが発見された。 本発明の薬理的活性物質は通常、経口的又は非
経口的に投与される。或る場合には両ルートが経
時的に或は同時的に利用される。最も効果的な投
与量は、１日当り２−70mgである。好適な経口投
与量は10−50mg／日で、非経口投与では、10−70
mg／日である。勿論、徐放持続型製剤
（sustained release form）で、例えば４，６、
又は12時間という選択した時間の間、比例した量
を放与する（deliver）様に製剤することも出来
る。前記の量は、投与方法乃至ルートに関係な
く、体重60−70Kgの成人に対して最適の治瘉をも
たらすものと思われる。看護医師は例えば、治療
を受ける状態、患者の年令、体重、一般的な体調
等の要因に基いて上記の量を変更、選択すること
が出来る。 本発明の主題となる、主要な好適な化合物はナ
ロクソン、ナルトレクソン、ナルメフエンある。
これらの化合物は既知の阿片類似拮抗剤である。
これらは一般的な純粋な阿片類似拮抗剤として認
められているが、本件記述に於ても同様に認識さ
れる。但し、ナルトレクソンは、僅かな活性作用
を持つと記述されているものがある。Wikler，
A.，Int.J.of the Addictions 12(7)869，1977 本発明に於ける阿片類似拮抗剤は、麻酔薬の様
に阿片類似作用剤の効果を中和するために使用さ
れるのではなく、それらを、胃腸内因性の能動作
用障害が主な原因である臨床的な胃腸症病の治療
に用いるのである。上記の様な用途に対して、断
続的な、又は長期間にわたる内因性の能動作用不
全、或は断続的な内因性の能動作用不全と亢進の
治療に利用し得る。 阿片類似物の投与に起因しない内因性の能動作
用不全は、内在性阿片類似物の１つ又は複数個が
腸部で、又は脳内で、或は両場所で、相対的に、
若しくは絶対的に過剰となることから、又は内在
性の阿片類似物が腸内及び／又は脳内の受容体と
異常に結びつくことから、腸管の収縮が抑止され
るために起ることが発見された。本発明における
純粋の阿片類似拮抗剤は内在性阿片類似物のバラ
ンスを正常に戻し、能動作用障害を軽減する。 慢性の便秘に悩んでいる様な人達は、慢性の能
動作用不全に冒されている。或る人達は或る時に
は能動作用亢進に、別の時には該作用不全に悩ま
される。前述の様に、本発明の治療剤の効果は、
結合可能な（available）阿片類似受容体と、結
合済みの（bound）該体の間のバランスを回復さ
せることであり、便秘をなくし、腹部膨満をなく
し、例示した様な苦痛をなくすことで証明される
様に正常な能動に復帰させることである。 ナロクソン、ナルトレクソン、ナルメフエン
は、純粋の阿片類似拮抗体として既知の種類に属
する代表的化合物である。此の種の化合物は、モ
ルヒネ、コデインの誘導体である。 ナルメフエンは、米国特許第3896226号（1975
年７月22目）に製造法と一緒に記述されている一
連の化合物中の有用種に属する代表的化合物であ
る。化合物はモルフイン、又は、コデインの誘導
体であり、次式に依つて示される。 上記中でＲはアリル又はシクロプロピルメチ
ル、R1は水素又はヒドロキシ、R2はヒドロキシ
又はメトキシ。 上記構造式の示す範囲の代表的な化合物は ａ ６−メチレン−６−デゾキシ−Ｎ−アリル−
14−ヒドロキシジヒドロノルモルフイン。 ｂ ６−メチレン−６−デゾキシ−Ｎ−シクロプ
ロピルメチル−14−ヒドロキシジヒドロノルモ
ルフイン。 ｃ ６−メチレン−６−デゾキシ−Ｎ−シクロプ
ロピルメチルジヒドロノルモルフイン。 ｄ ６−メチレン−６−デゾキシ−Ｎ−アリル−
ジヒドロノルモルフイン。 ｅ ６−メチレン−６−デゾキシ−Ｎ−アリル−
ジヒドロノルコデイン。 ｆ ６−メチレン−６−デゾキシ−Ｎ−シクロプ
ロピルメチル−14−ヒドロキシジヒドロノルコ
デイン。 ｇ ６−メチレン−６−デゾキシ−Ｎ−アリル−
14−ヒドロキシジヒドロノルコデイン。 化合物ｂはナルメフエンである。 上記化合物は、適宜な６−ケト出発化合物を過
剰なトリフエニルフオスフオメチレンと反応さ
せ、次いでアリール或はシクロプロピルメチルハ
ライド、好ましくはブロマイド或はクロライドと
反応させることで合成できる。もし出発物質が３
−ヒドロキシ化合物、例えば、モルフイン誘導体
であれば、最終生成物はジアゾメタンと反応させ
て、ヒドロキシ基をメトキシ基に変えることで、
コデイン化合物に変換することが出来る。 他のモルフイン化合物で本発明に利用し得るも
の及びそれらの製造方法は、米国特許第3254088
号及び第3332950号に記述されている。それらは
次式で示される。 上式中でR3は、アリル、3′−メチル−2′−ブテ
ニル、シクロプロピルメチル又はシクロブチルメ
チルである。 上記化合物は、適宜の14−ヒドロキシ出発物質
を、適当な有機ハライド化合物、例えば１−ブロ
モ−３メチル−２−ブテン、アリルブロマイド或
は対応するクロライド化合物と反応させて調製す
ることが出来る。 前記の構造式の範囲に入る代表的な化合物は、 ａ Ｎ−アリル−14−ヒドロキシジヒドロノルモ
ルフイノン。 ｂ Ｎ−シクロプロピルメチル−14−ヒドロキシ
ジヒドロノルモルフイノン。 ｃ Ｎ−シクロブチルメチル−14−ヒドロキシジ
ヒドロノルモルフイノン。 ｄ Ｎ−（3′メチル−2′−ブテニル）−14−ヒドロ
キシジヒドロノルモルフイノン。 最初にあげた化合物がナロクソン。２番目がナ
ルトレクソン。 上述のすべての化合物は、薬理的に許容可能な
塩の形で利用することが出来る。薬理的に許容可
能な塩とは、毒性がなく、又他に治療上有害、望
ましくない結果を与えない塩を言う。例えば、塩
酸、臭化水素酸、中性及び酸性フマル酸及びマレ
イン酸、テレフタル酸、エタンスルフオン酸、蓚
酸及び水素酒石酸の塩類がある。 揮発性酸類（例．塩酸、酢酸）との塩は、塩基
の水性分散液に対して、当量より僅かに過量の酸
の水溶液を加えて、生じた液を減圧下で蒸発させ
る方法でつくることが出来る。残留物は再結晶し
得る。不揮発性の酸（例．オルソ燐酸塩）の塩
は、塩基の水性分散液に化学量論量の酸を加えて
生ずる溶液を同様に処理する。水難溶性の有機酸
の塩（例．ベンゾエート）は、エチルアルコール
媒体中で酸と塩基を等化学量で反応させ、溶液を
蒸発させる。 投与を便宜にするため、患者への経口投与が好
ましい。驚くべきことには、後記するが、ナロク
ソンは、経口投与の場合吸収が悪いと認識されて
いるが、腸の１部では活性であり、経口投与によ
つても前記した症状に有効であることが判つた。
もし患者の協力が得られない、“口から何も入ら
ない”という状態であれば、例えば、もし胃腸管
に強固な閉塞があり、又は、もし頭脳或は他の体
内組織部位での拮抗作用が望まれるならば、非経
口ルートを選べばよい。 本発明の主要な特徴は、既知の特定の化合物を
腸器管の内因性の能動作用を調節するために用い
ることである。化合物は単独で或は選択した薬剤
的担体（carrier）と一緒に、有効化合物を有効
量含有させた薬剤組成物の形で使用し得る。その
組成物は注射法、又は注射以外の方法；主として
経口ルート、又頬内、舌下位、直腸、皮膚透過ル
ートで投与出来、又組成物を比較的速吸収性に
も、又、徐放持続性にすることが出来る。 頬内及び舌下投与の場合には、活性成分は、ラ
クトース、又は他の美味のある炭水化物等の水溶
性結合剤を用いたタブレツトの形にフオームレー
トすればよい。 直腸投与の場合には、活性成分を例えばココア
バター、石油、又は他の天然潤滑剤、又はポリエ
チレングリコール1000又はポリエチレングリコー
ル4000の様な合成緩和剤等の物質に分散させて含
有せしめた坐薬又はインサート（insert）とす
る。 皮膜透過投与は、通常、パツチ又は皮膚にあて
るガーゼの形とする。 本発明の活性物質を投与する好適な方法は、患
者に便宜であり、時間を監視する必要性がなく通
常の日常業務を中断しなくてよい故、徐放持続型
とすることである。幾つかのその様な製剤に適し
た組成物が知られており、本発明においても採用
し得る。既述の様に、投与形態は、活性成分が１
日当り10−50mg吸収される様に、選択した時間間
隔、例えば４，６，12又は24時間を分割してよ
い。 ひとつの便宜な方法は、選択した能動調節剤を
時間と共に崩壊するタブレツト、又はペレツトと
し、カルヌバワツクス、セルローズエステル及び
エーテル、油脂、ケラチン、グルテン、又は適宜
の天然、合成エステルの様な物質で種々の厚みに
コーチングすることである。タブレツトでは、ス
テアリン酸又はひまし油を徐溶性のコアにして、
その中に活性成分を含有させることが有効であ
る。薬効成分を混合体とし、例えば脱水ひまし油
又は油脂酸のような違つた速さで溶解する物質で
薬効成分をコートし、包含せしめ、これらの粒子
より成るタブレツトとすることが出来る。又別法
として、活性成分を硫酸型陽イオン交換樹脂に結
合させることも出来る。 本発明に於ける好適な徐放持続型製剤は、活性
成分が胃腸器官内で混合高分子担体により担持さ
れているものである。担体は徐々に移動する間に
消滅して、阿片類似抑制体は受容体の位置に付着
する様に放与される。 これらの製剤での、主要担体は混合した、水和
性アルキルヒドロキシセルローズであつて、炭素
原子が４個迄のアルキルグループで少なくとも１
つはプロピル、又はブチルであるものである。此
のポリマーは薬効成分の解放遅延剤として作用す
る。２個の異なるアルキルグループで置換された
セルローズ誘導体が、低結晶性の故に好適であ
る。此の種のポリマーは標準的なアルキル化反応
によつてつくられる。２つの異なるアルキルグル
ープを置換する場合、同時的、逐次的反応のいづ
れも採用し得る。一般に、各々約50％の混合置換
体、プロピルヒドロキシメチルセルローズが本発
明に於て好適である。 セルローズ誘導体は一般に約15−25％（重量）、
好ましくは10−20％の度合に水和している。水和
度は、実現の容易なことと、持続型としてすぐれ
た性質を示すので、15％が特に好適である。 セルローズポリマーの結晶防止のため、結果的
には薬効成分の投与の速さを低下させるため、結
晶防止剤を加えてもよい。この作用はセルローズ
ポリマーが結晶化する様な整列性を生じない様に
阻止することである。本発明に好適な結晶防止剤
はアルキレンオキサイド、例えばポリエチレンオ
キサイド、他の薬剤として使用可能な類似物であ
る。オキサイド化合物の分子量は100000から1000
万程度迄変るが、400−500万のものが、入手容易
性、コンパウンジンクの容易性、結晶化防止効果
の点で好ましい。通常、此の種のものは量的に、
15−30％重量程度、加えられ、セルローズの重量
が約70−85％となる様にする。 ポリマーと選択した活性成分は、コンパウンド
してタブレツト又は他の標準的な投与形態に従来
の装置によつて仕上げるが、付着防止剤又は解放
剤、例；マグネシユームステアレート、タルク、
を用いる。その量は臨界的ではないが通常約0.5
−２％（重量）である。 徐放持続性製剤は、活性成分を所望の量含有す
る様にフオームレート出来る。代表値を言うと、
タブレツト又は他の製剤に約５−20％の活性成分
と80−95％の担体を含有させる。そして前記の様
に、選択した量の阿片類似拮抗剤を、例えば、４
−12時間にわたつて放与するように出来る。 これ迄の記述に於て、重量ベースによるすべて
の量は全重量に対するものであるが、セルローズ
誘導体の水和度は誘導体重量ベースである。 要約すれば、本発明の能動作用調節剤は、タブ
レツト、カプセル、菓子錠剤（lozenge）、坐薬、
エマルジヨン、等張圧溶液、その他種々の広範囲
の形態で投与することができる。急速吸収タイプ
にも徐放持続タイプにも出来る。 以下の実施例は、非限定であり、例示のための
ものである。 実施例 過去20年以上にわたつて慢性の便秘をしている
女性で、日頃、多量の緩下剤及び度々浣腸を必要
としている。彼女は第１日目の午後４時に研究病
院に入り、腸の自然運動を起すには不適当である
と記録されている標準の緩下性食事を与えてか
ら、不消化による残査の多い食事療法に付した。 最初の24時間は、彼女は下記のスケジユールに
基いた偽薬（点滴Ａ）による処置を受けた。
【表】
第２日目、午後４時、偽薬投与は中止され、患
者は、下記のスケジユールに基いてナロクソンで
静脈内投与の処置を受けた。
者は、下記のスケジユールに基いてナロクソンで
静脈内投与の処置を受けた。
【表】
以内
第３日目午後４時注射投与は中止した、投与計
画は経口法に変更し、患者の睡眠時間を除いて、
３日間、３時間毎に、合成グレープジユースにナ
ロクソン3.6mgを入れて摂取させた。全投与量は
１日当り21.6mg。 第５日目の彼女が病院滞在中に、糞便をあつめ
て計量した。結果は下記に示す。 糞便量（グラム） 日 湿重量 乾重量 １ 452 41 ２ 649 52 ３ 985 77 ４ 997 77 ５ 806 65 患者の血液と尿のサンプルは毎日集められ、分
析に付された。逆効果は見られなかつた 実験は単純盲験法で行なわれたので、患者は偽
薬（プラシーボー）か、活性成分かを判らず摂取
した。 実施例 ２番目の患者は、過去20年以上慢性の便秘をし
ており、緩下剤は役立たず、最近数ケ月は、浣腸
のみで救われて来た女性が入院し、不消化による
残査の多い食事療法に付された。 彼女は実施例１の患者と同様に処置されたが、
緩下剤や腸は与えられず、下記のスケジユールに
基いた。日 処置 １ ナロクソン、29.2mg、静脈 ２ 偽薬，経口 ３ ナロクソン、14.4mg、経口 ４ ナロクソン、21.6mg、経口 ５ ナロクソン、21.6mg、経口 ６ ナロクソン、7.2mg、経口 ７ 偽薬、経口 ８ 偽薬、経口 ９ 偽薬、経口 患者の糞便は集められ、毎日計量され、下記の
結果を得た。
第３日目午後４時注射投与は中止した、投与計
画は経口法に変更し、患者の睡眠時間を除いて、
３日間、３時間毎に、合成グレープジユースにナ
ロクソン3.6mgを入れて摂取させた。全投与量は
１日当り21.6mg。 第５日目の彼女が病院滞在中に、糞便をあつめ
て計量した。結果は下記に示す。 糞便量（グラム） 日 湿重量 乾重量 １ 452 41 ２ 649 52 ３ 985 77 ４ 997 77 ５ 806 65 患者の血液と尿のサンプルは毎日集められ、分
析に付された。逆効果は見られなかつた 実験は単純盲験法で行なわれたので、患者は偽
薬（プラシーボー）か、活性成分かを判らず摂取
した。 実施例 ２番目の患者は、過去20年以上慢性の便秘をし
ており、緩下剤は役立たず、最近数ケ月は、浣腸
のみで救われて来た女性が入院し、不消化による
残査の多い食事療法に付された。 彼女は実施例１の患者と同様に処置されたが、
緩下剤や腸は与えられず、下記のスケジユールに
基いた。日 処置 １ ナロクソン、29.2mg、静脈 ２ 偽薬，経口 ３ ナロクソン、14.4mg、経口 ４ ナロクソン、21.6mg、経口 ５ ナロクソン、21.6mg、経口 ６ ナロクソン、7.2mg、経口 ７ 偽薬、経口 ８ 偽薬、経口 ９ 偽薬、経口 患者の糞便は集められ、毎日計量され、下記の
結果を得た。
【表】
逆効果は、臨床的検査、血液又は尿の分析によ
つても認められなかつた。 実施例及びの一般手順に従つて、患者を追
加して行なつた処置の結果をまとめて下記の表で
示す。実質的に同じ結果はナルトレクソン、ナル
メフエン、その他本発明の範囲の化合物によつて
得られる。 諸表は、種々の形態の腸能動障害に悩んでいる
違つた患者に対して行なつた、幾つかの研究の詳
細と結果を示している。例えば表１は５つの異な
つた検査を、内３回は入院患者、２回は通院患
者、について研究病院において実施した症例に関
する結果を示す。第１番目の研究は２日間にわた
るもので、他の研究の長さは記録の通りである。 第１表から第５表の報告は、慢性便秘の患者に
対するものである。第６，７，８表は刺激痛のあ
る腸疾患症候群をもつた患者に対するもの。第
９，10表はまとめである。
つても認められなかつた。 実施例及びの一般手順に従つて、患者を追
加して行なつた処置の結果をまとめて下記の表で
示す。実質的に同じ結果はナルトレクソン、ナル
メフエン、その他本発明の範囲の化合物によつて
得られる。 諸表は、種々の形態の腸能動障害に悩んでいる
違つた患者に対して行なつた、幾つかの研究の詳
細と結果を示している。例えば表１は５つの異な
つた検査を、内３回は入院患者、２回は通院患
者、について研究病院において実施した症例に関
する結果を示す。第１番目の研究は２日間にわた
るもので、他の研究の長さは記録の通りである。 第１表から第５表の報告は、慢性便秘の患者に
対するものである。第６，７，８表は刺激痛のあ
る腸疾患症候群をもつた患者に対するもの。第
９，10表はまとめである。
【表】
５ 〃
− 普通よりも不良
− 普通よりも不良
【表】
【表】
【表】
通に戻る。
９ −
− − − − 指による排便も不能
。
通に戻る。
９ −
− − − − 指による排便も不能
。
【表】
３ 静脈内 １ プラシーボー
− − − −
(入院患者)
２ 〃
− 135 17 − 指による排便。
３ 有効化合物 29.2
− − −
４ 〃 29
.2 183 24 − 自発的排便〓突然の便
意のため若干の糞便が
失われた。
− − − −
(入院患者)
２ 〃
− 135 17 − 指による排便。
３ 有効化合物 29.2
− − −
４ 〃 29
.2 183 24 − 自発的排便〓突然の便
意のため若干の糞便が
失われた。
【表】
れた。
５ 〃 −
554 26 − 改善あり。
６ 〃 −
114 9 − 排便に困難を伴つた。
れた。
５ 〃 −
554 26 − 改善あり。
６ 〃 −
114 9 − 排便に困難を伴つた。
【表】
良。
3 プラシーボー
− 43 4.0 6.4 持続性改善；痛み
あ
り；普通よりも著しく
良。
良。
3 プラシーボー
− 43 4.0 6.4 持続性改善；痛み
あ
り；普通よりも著しく
良。
【表】
脹；わずかな改善。
9 〃
− 膨脹；痛みなし；わず
かな改善。
脹；わずかな改善。
9 〃
− 膨脹；痛みなし；わず
かな改善。
【表】
みあり；膨脹あり。
６ 〃
− ２回の小量の排便；痛
みなし；膨脹あり。
みあり；膨脹あり。
６ 〃
− ２回の小量の排便；痛
みなし；膨脹あり。
【表】
プラシーボー
し。
７ プラシーボー −
便通なし；普通日。
８ 〃
− 一回の排便；普通日よ
りも良好。
９ 〃
− 便通なし；普通日。
し。
７ プラシーボー −
便通なし；普通日。
８ 〃
− 一回の排便；普通日よ
りも良好。
９ 〃
− 便通なし；普通日。
【表】
【表】
下記のフオームレーシヨンは、本発明の活性成
分を種々の投与形態にするために採用し得る処方
を例示する。各フオームレーシヨン中の活性成分
はナロクソンである。ナルトレクソン、ナルメフ
エン又は本発明の他の化合物で置換し得る。タブレツト Mgタブレツト １ 経口用：ナロクソン塩酸塩 12 スターチ 50 ラクトース 75 ステアリン酸マグネシユーム ２ ステアリン酸 ５ 薬体化合物、スターチとラクトースの少量、を
混合して、スターチペーストで造粒した。出来た
湿粒体はトレイの上において、一夜45℃で放置。
乾燥した粒子は粉末機で粉末化して約20メツシユ
のサイズの粉末とした。ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸、必要残量のスターチを加え、
タブレツトプレスで圧縮する前の全成分を混合
し、バランス４Kg、11／12″パンチを用いて232mg
のタブレツトに成形した。これらのタブレツトは
USPXVIに記載の方法では、半時間で崩壊する。 Mgタブレツト ２ ナロクソン ６ 微結晶セルローズ 30 スプレイ乾燥ラクトース 60 コロイドシリカ １ ステアリン酸 １ ナロクソンを篩にかけて粗大物を除去し次いで
微結晶セルローズと混合する。噴霧乾燥したラク
トースを加え、混合する。最後にステアリン酸と
コロイドシリカを加え、均質な混合物にする。 次いで９／32の薄底凹パンチで圧縮成型する。 カプセル １ ナロクソン塩酸塩 10mg ラクトース 45 スターチ 45 薬体化合物、スターチ及びラクトースの少量を混
合して、スターチペーストで造粒した。出来た湿
粒体はトレイの上において一夜45℃で放置。乾燥
した粒子は適当なサイズのゼラチンカプセルに詰
める。 ２ ナロクソン 20mg ごま油 90 単体にごま油を混ぜてから、適当なサイズのゼ
ラチンカプセルに詰める。 徐放持続型 １ 経口用 体内摂取に応じて分離すべき母型（matrix）
親水性ポリマーに、ナロクソン（12mg）を包含さ
せる。先づ単体を適当な非極性溶媒に溶かし、こ
れをポリマーに吸収させる。溶媒を除くと母型中
に固定された製品が得られ、水溶液により放与さ
れるものとなる。放与の速度は母型の親水性によ
り支配され、母型は生物的崩壊可能にも不可能に
もなし得る。 ２ 経口用 ナロクソン（12mg）をシクローズと混合し、１
ｍ／ｍ経のペレツトを200個つくる。50個はコー
トしない形で用いる。残りは３区分し、ステアリ
ン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸グリセリンエ
ステルの適当量をコートし、４，８，12時間で腸
内溶解が起る様にする。ビーズは硬質ゼラチンカ
プセルに詰める。 非経口用 １ Mg／c.c. ナロクソン塩酸塩 10 メチルパラベン 1.8 プロピルパラベン 0.2 注射用水 適当量 加熱した注射用水の中にパラベンを先づ溶解
し、次いで室温に冷却してから配合物と食塩を溶
解する。次いで殺菌技術を利用して、微生物用フ
イルター（0.6ミクロン又はそれ以下の多孔性）
を通してから、アンプル又は多回投与用バイアル
瓶へ注入する。 Mg／c.c. ２ ナロクソン 10又は20 エタノール 100 プロピレングリコール 880 ナロクソンをアルコールに溶解し、プロピレン
グリコールで希釈して溶液をつくる。次いで殺菌
技術を利用して微生物用フイルターを通してから
アンプル又は多面投与用バイアル小瓶へ注入す
る。 徐放持続型 １ 非経口 ナロクソン塩酸塩（20mg）を適当量のエタノー
ルに溶解する。溶液にごま油（５：１比）を混
ぜ、45゜真圧下でアルコールを除去する。残留物
（ごま油中に薬物のあるもの）を、個別又は反復
投与用アンプルへ移す。 ２ 坐薬 パーセント ナロクソン塩酸塩 4.06 ポリオキシエチレン1000（約M1000） 80.14 ポリオキシエチレン4000（約M4000） 15.00 メチルパラベン 45 プロピルパラベン 05 純水 USP 3.10 薬体塩酸塩を水に溶かし、パラベンと一緒にし
たポリオキシエチレンの混合体に加える。此の溶
融状混合体を坐薬成形金型へ入れ、３グラム／個
の坐薬に成型する。固化してから箔で包装する。 ３ タブレツト 15％水和プロピルヒドロキシメチルセルローズ
65ｇｍとポリエチレンオキサイド（mW＝
5000000）24ｇｍをナロクソン塩酸塩10ｇｍを混
合して均一な粉末状スラリーにして、ステアリン
酸Mg1mgを加える。混合物を圧力100atmでプレ
スする。タブレツト１個当りナロクソン10mgを含
有する。経口投与で12時間にわたつてナロクソン
を放与する。 ４ タブレツト 12時間持続徐放型のメルメフエンタブレツト
は、15％水和プロピルヒドロキシメチルセルロー
ズ63ｇｍとポリエチレンオキサイド（mW＝
5000000）24ｇｍを従来法でナルメフエン塩酸塩
12ｇｍと共に混合し、均一な粉末スラリーとす
る。此の混合物を100atm圧力で、各タブレツト
がナルメフエン12mgを含有する様に成型する。
分を種々の投与形態にするために採用し得る処方
を例示する。各フオームレーシヨン中の活性成分
はナロクソンである。ナルトレクソン、ナルメフ
エン又は本発明の他の化合物で置換し得る。タブレツト Mgタブレツト １ 経口用：ナロクソン塩酸塩 12 スターチ 50 ラクトース 75 ステアリン酸マグネシユーム ２ ステアリン酸 ５ 薬体化合物、スターチとラクトースの少量、を
混合して、スターチペーストで造粒した。出来た
湿粒体はトレイの上において、一夜45℃で放置。
乾燥した粒子は粉末機で粉末化して約20メツシユ
のサイズの粉末とした。ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸、必要残量のスターチを加え、
タブレツトプレスで圧縮する前の全成分を混合
し、バランス４Kg、11／12″パンチを用いて232mg
のタブレツトに成形した。これらのタブレツトは
USPXVIに記載の方法では、半時間で崩壊する。 Mgタブレツト ２ ナロクソン ６ 微結晶セルローズ 30 スプレイ乾燥ラクトース 60 コロイドシリカ １ ステアリン酸 １ ナロクソンを篩にかけて粗大物を除去し次いで
微結晶セルローズと混合する。噴霧乾燥したラク
トースを加え、混合する。最後にステアリン酸と
コロイドシリカを加え、均質な混合物にする。 次いで９／32の薄底凹パンチで圧縮成型する。 カプセル １ ナロクソン塩酸塩 10mg ラクトース 45 スターチ 45 薬体化合物、スターチ及びラクトースの少量を混
合して、スターチペーストで造粒した。出来た湿
粒体はトレイの上において一夜45℃で放置。乾燥
した粒子は適当なサイズのゼラチンカプセルに詰
める。 ２ ナロクソン 20mg ごま油 90 単体にごま油を混ぜてから、適当なサイズのゼ
ラチンカプセルに詰める。 徐放持続型 １ 経口用 体内摂取に応じて分離すべき母型（matrix）
親水性ポリマーに、ナロクソン（12mg）を包含さ
せる。先づ単体を適当な非極性溶媒に溶かし、こ
れをポリマーに吸収させる。溶媒を除くと母型中
に固定された製品が得られ、水溶液により放与さ
れるものとなる。放与の速度は母型の親水性によ
り支配され、母型は生物的崩壊可能にも不可能に
もなし得る。 ２ 経口用 ナロクソン（12mg）をシクローズと混合し、１
ｍ／ｍ経のペレツトを200個つくる。50個はコー
トしない形で用いる。残りは３区分し、ステアリ
ン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸グリセリンエ
ステルの適当量をコートし、４，８，12時間で腸
内溶解が起る様にする。ビーズは硬質ゼラチンカ
プセルに詰める。 非経口用 １ Mg／c.c. ナロクソン塩酸塩 10 メチルパラベン 1.8 プロピルパラベン 0.2 注射用水 適当量 加熱した注射用水の中にパラベンを先づ溶解
し、次いで室温に冷却してから配合物と食塩を溶
解する。次いで殺菌技術を利用して、微生物用フ
イルター（0.6ミクロン又はそれ以下の多孔性）
を通してから、アンプル又は多回投与用バイアル
瓶へ注入する。 Mg／c.c. ２ ナロクソン 10又は20 エタノール 100 プロピレングリコール 880 ナロクソンをアルコールに溶解し、プロピレン
グリコールで希釈して溶液をつくる。次いで殺菌
技術を利用して微生物用フイルターを通してから
アンプル又は多面投与用バイアル小瓶へ注入す
る。 徐放持続型 １ 非経口 ナロクソン塩酸塩（20mg）を適当量のエタノー
ルに溶解する。溶液にごま油（５：１比）を混
ぜ、45゜真圧下でアルコールを除去する。残留物
（ごま油中に薬物のあるもの）を、個別又は反復
投与用アンプルへ移す。 ２ 坐薬 パーセント ナロクソン塩酸塩 4.06 ポリオキシエチレン1000（約M1000） 80.14 ポリオキシエチレン4000（約M4000） 15.00 メチルパラベン 45 プロピルパラベン 05 純水 USP 3.10 薬体塩酸塩を水に溶かし、パラベンと一緒にし
たポリオキシエチレンの混合体に加える。此の溶
融状混合体を坐薬成形金型へ入れ、３グラム／個
の坐薬に成型する。固化してから箔で包装する。 ３ タブレツト 15％水和プロピルヒドロキシメチルセルローズ
65ｇｍとポリエチレンオキサイド（mW＝
5000000）24ｇｍをナロクソン塩酸塩10ｇｍを混
合して均一な粉末状スラリーにして、ステアリン
酸Mg1mgを加える。混合物を圧力100atmでプレ
スする。タブレツト１個当りナロクソン10mgを含
有する。経口投与で12時間にわたつてナロクソン
を放与する。 ４ タブレツト 12時間持続徐放型のメルメフエンタブレツト
は、15％水和プロピルヒドロキシメチルセルロー
ズ63ｇｍとポリエチレンオキサイド（mW＝
5000000）24ｇｍを従来法でナルメフエン塩酸塩
12ｇｍと共に混合し、均一な粉末スラリーとす
る。此の混合物を100atm圧力で、各タブレツト
がナルメフエン12mgを含有する様に成型する。
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