【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
［産業上の利用分野］
本発明はシクロアルテノールフエルラ酸エステ
ル−ポリビニルピロリドン共沈体に関するもので
ある。
［従来の技術］
従来、水に溶けにくい薬物は、消化管からの吸
収が悪い事が知られており、消化管からの吸収の
向上をはかるためには、薬物の水への溶解性を向
上させる事が重要な因子とされている。
このため、水に溶けにくい薬物の溶解速度を上
昇させ吸収の向上をはかる工夫がなされている。
一方、シクロアルテノールフエルラ酸エステル
は、γ−オリザノール中の一成分である事が知ら
れており、抗動脈硬化作用、性線刺激作用、抗酸
化作用を有し、さらに自律神経失調症、高血圧
症、肝臓疾患などの治療に効果があるとされてい
る。
［発明が解決しようとする問題点］
しかしながら、シクロアルテノールフエルラ酸
エステルは、γ−オリザノールから高純度に得る
事が極めて困難であり、さらに水に不溶なため、
経口投与した場合に消化管からの吸収が極めて悪
く、血中への移行がわずかである。
従つて、γ−オリザノールの一成分として或は
シクロアルテノールフエルラ酸エステル単独で投
与しても、その薬理、生理作用は充分に発現され
ていないと考えられる。
本発明はシクロアルテノールフエルラ酸エステ
ルが水に難溶なため、消化管からの吸収が極めて
悪く、その薬理、生理活性が有効に利用されにく
い点を解決し、シクロアルテノールフエルラ酸エ
ステルの消化管からの吸収を向上させ、その薬
理、生理作用を高めようとするものである。
［問題点を解決するための手段］
本発明者らは、シクロアルテノールフエルラ酸
エステルとポリビニルピロリドンの共沈体形成を
確認し、さらに共沈体を形成することによりシク
ロアルテノールフエルラ酸エステルの溶解性が向
上することを認め本発明を完成した。
すなわち、本発明はシクロアルテノールフエル
ラ酸エステル１重量部に対しポリビニルピロリド
ンを１重量部以上配合してなることを特徴とする
シクロアルテノールフエルラ酸エステル−ポリビ
ニルピロリドン共沈体にかかるものである。
ここで、シクロアルテノールフエルラ酸エステ
ルは、γ−オリザノールから例えば以下のように
単離精製する。
すなわち、γ−オリザノール500ｇを加熱した
クロロホルム1.5〜2.0に溶解し、メタノールを
結晶が析出するまで加える。これを再び加熱して
溶解し、室温に放置して結晶を析出させる。得ら
れた結晶はｎ−ヘキサンで洗浄する。
この粗シクロアルテノールフエルラ酸エステル
100ｇをクロロホルムに溶解し、逆相系充填剤に
吸着させ、メタノール：クロロホルム：水（６：
２：１）にて展開流下し、主流区分を集め、溶媒
を留去する。残留物をクロロホルム：メタノール
から再結晶すると、シクロアルテノールフエルラ
酸エステル60ｇが得られた。
このようにして得られたシクロアルテノールフ
エルラ酸エステルは、高速液体クロマトグラフイ
ー（HPLC）、質量分析（MS）、赤外吸収スペク
トル（IR）および核磁気共鳴スペクトル
（NMR）による機器分析により同定した。
すなわち、高速液体クロマトグラフイー
（HPLC）では第１図に示すように単一のピーク
として認められた。
質量分析（MS）では第２図に示すようにシク
ロアルテノールフエルラ酸エステルの分子イオン
ピーク602が確認された。
また、赤外吸収スペクトル（IR）では第３図
に示すように1670cm-1にＣ＝Ｏの伸縮振動、1470
〜1430および1380〜1350cm-1にメチル基の振動、
1020cm-1にシクロプロパン環の特徴的な振動パタ
ーンを示した。
さらに、核磁気共鳴スペクトル（NMR）にお
いては第４図に示すように、δ値0.58ppmにシク
ロプロパン環、3.92ppmに−OCH3基、5.92ppm
にフエノール性水酸基、6.15および7.47ppmに
[Industrial Application Field] The present invention relates to a cycloartenol ferulate ester-polyvinylpyrrolidone coprecipitate. [Prior art] It has been known that drugs that are poorly soluble in water are poorly absorbed from the gastrointestinal tract.In order to improve absorption from the gastrointestinal tract, it is necessary to improve the solubility of drugs in water. It is considered that an important factor is to For this reason, efforts have been made to increase the dissolution rate of drugs that are poorly soluble in water to improve absorption. On the other hand, cycloartenol ferulic acid ester is known to be one of the components of γ-oryzanol, and has anti-arteriosclerotic effects, genital stimulant effects, and antioxidant effects. It is said to be effective in treating hypertension, liver disease, etc. [Problems to be Solved by the Invention] However, it is extremely difficult to obtain cycloartenol ferulic acid ester from γ-oryzanol in high purity, and furthermore, it is insoluble in water.
When administered orally, absorption from the gastrointestinal tract is extremely poor, and only a small amount passes into the blood. Therefore, it is considered that even if cycloartenol ferulate ester is administered as a component of γ-oryzanol or alone, its pharmacological and physiological effects are not fully expressed. The present invention solves the problem that cycloartenol ferulate ester is poorly soluble in water, so it is extremely poorly absorbed from the gastrointestinal tract, making it difficult to effectively utilize its pharmacological and physiological activities. The aim is to improve the absorption of drugs from the gastrointestinal tract and enhance their pharmacological and physiological effects. [Means for Solving the Problems] The present inventors confirmed the formation of a coprecipitate between cycloartenol ferulic acid ester and polyvinylpyrrolidone, and further, by forming the coprecipitate, cycloartenol ferulic acid ester The present invention was completed after recognizing that the solubility of esters was improved. That is, the present invention relates to a cycloartenol ferulate ester-polyvinyl pyrrolidone coprecipitate characterized in that 1 part by weight or more of polyvinyl pyrrolidone is blended with 1 part by weight of cycloartenol ferulate ester. be. Here, cycloartenol ferulic acid ester is isolated and purified from γ-oryzanol, for example, as follows. That is, 500 g of γ-oryzanol is dissolved in heated chloroform 1.5 to 2.0 g, and methanol is added until crystals precipitate. This is heated again to dissolve it, and left to stand at room temperature to precipitate crystals. The obtained crystals are washed with n-hexane. This crude cycloartenol ferulate ester
Dissolve 100g in chloroform and adsorb it on a reverse phase packing material, methanol:chloroform:water (6:
2:1), the main stream was collected, and the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from chloroform:methanol to obtain 60 g of cycloartenol ferulic acid ester. The thus obtained cycloartenol ferulic acid ester was analyzed by instrumental analysis using high performance liquid chromatography (HPLC), mass spectrometry (MS), infrared absorption spectroscopy (IR) and nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR). Identified. That is, in high performance liquid chromatography (HPLC), it was recognized as a single peak as shown in FIG. Mass spectrometry (MS) confirmed the molecular ion peak 602 of cycloartenol ferulate ester as shown in FIG. In addition, in the infrared absorption spectrum (IR), as shown in Figure 3, there is a stretching vibration of C=O at 1670 cm -1 , and a stretching vibration of C=O at 1470 cm -1.
Vibrations of the methyl group at ~1430 and 1380 ~ 1350 cm -1 ,
A characteristic vibration pattern of the cyclopropane ring was observed at 1020 cm -1 . Furthermore, in the nuclear magnetic resonance spectrum (NMR), as shown in Figure 4, a cyclopropane ring is present at a δ value of 0.58 ppm, -OCH 3 groups are present at 3.92 ppm, and -OCH 3 groups are present at 5.92 ppm.
phenolic hydroxyl group, 6.15 and 7.47 ppm
【式】を示すシグナルが見られた。ま
た、6.93ppmにA signal indicating [Formula] was observed. Ma
6.93ppm
【式】を示すシグナルが
見られた。
以上の機器分析結果より、シクロアルテノール
フエルラ酸エステルである事が確認された。
本発明の共沈体におけるポリビニルピロリドン
の配合量は、シクロアルテノールフエルラ酸エス
テル１重量部に対し１重量部以上であり、好まし
くは３重量部以上である。配合量の増加とともに
水に対する溶解性も増大するが、10重量部までの
配合で充分にその目的が達せられ、それ以上の配
合は不必要である。また、使用するポリビニルピ
ロリドンは種々の重合度のいずれでもよい。
本発明の共沈体の製剤は、シクロアルテノール
フエルラ酸エステルとポリビニルピロリドンを適
当な溶媒に溶解し、適当な賦形剤に吸着させシク
ロアルテノールフエルラ酸エステルとポリビニル
ピロリドンの共沈体を得たのち、通常の製剤手法
に従つて製剤化することにより得られる。
使用される溶媒は、メタノール、エタノール、
イソプロパノール、クロロホルム、アセトン、塩
化メチレン等の単独または適宜配合したものなど
が挙げられるが、シクロアルテノールフエルラ酸
エステルおよびポリビニルピロリドンを溶解し得
るものであれば、特に限定されない。また、吸着
させる賦形剤はゼラチン、乳糖、繊維素グリコー
ル酸カルシウム、微結晶セルロース、果糖、マン
ニトール、マルチトール、シヨ糖、合成ケイ酸ア
ルミニウムなどが挙げられるが、医薬用として使
用されるものであればいずれであつてもよい。
このシクロアルテノールフエルラ酸エステルと
ポリビニルピロリドンの共沈体を含む有利な剤型
としては、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセ
ル剤などの固形製剤などが挙げられる。
［作 用］
さて、先にも述べたように水に溶けにくい薬物
の消化管からの吸収を向上させるためには、薬物
の水への溶解性を向上させる事が重要である。
シクロアルテノールフエルラ酸エステルならび
にシクロアルテノールフエルラ酸エステル−ポリ
ビニルピロリドン共沈体について溶出試験を行な
つた。
ビーカー中に試験液500mlを入れ、37±0.5℃に
保ちながらシクロアルテノールフエルラ酸エステ
ル500mgに対応する量の試料を投入し、攪拌機を
100r.p.m.で回転させ、一定時間毎に溶出液を採
取し、0.2μmの細孔径をもつフイルターを用いて
過した。液は、エタノールで希釈し、紫外吸
光光度法（波長320nm）により定量した。採取
後、試験液をビーカーに加え液量を補正した。
その結果、シクロアルテノールフエルラ酸エス
テルでは、試験液として水を用いた場合（第５
図）、日本薬局方第液を用いた場合（第６図）、
日本薬局方第液を用いた場合（第７図）のいず
れの場合も、120分間までの測定でほとんど溶け
ない事が確認された。なお第５〜７図において縦
軸はシクロアルテノールフエルラ酸エステルの溶
出量（％）を示し、横軸は経過時間（分）を示
す。
これに対しシクロアルテノールフエルラ酸エス
テル−ポリビニルピロリドン共沈体では、後記実
施例１で得られたシクロアルテノールフエルラ酸
エステル：ポリビニルピロリドン＝１：３の複合
体及び実施例２で得られたシクロアルテノールフ
エルラ酸エステル：ポリビニルピロリドン＝１：
５の共沈体を前述の如く水、日本薬局方第液、
日本薬局第液を試験液として用いて測定したと
ころ、夫々第５図、第６図、第７図に示すよう
に、溶解性が改善された。
シクロアルテノールフエルラ酸エステルに対す
るポリビニルピロリドンの比が大きい共沈体の方
がシクロアルテノールフエルラ酸エステルの溶解
性をより良く改善できるが、その比が１：３のも
のでもシクロアルテノールフエルラ酸エステル単
独の場合に比べて溶解性の改善効果は著しく、投
与した場合の吸収率の向上は確実である。
［実施例］
以下に本発明の実施例を具体的に説明するが本
発明はこれらの実施例によつて限定されるもので
はない。
実施例 １
シクロアルテノールフエルラ酸エステル100mg
およびポリビニルピロリドン300mgにエタノール
５ml、アセトン10mlを加え、加温溶解し、減圧下
アセトン、エタノールを留去する。こののち減圧
乾燥し、シクロアルテノールフエルラ酸エステル
−ポリビニルピロリドン共沈体を得た。
実施例 ２
シクロアルテノールフエルラ酸エステル100mg
およびポリビニルピロリドン500mgにエタノール
５ml、アセトン10mlを加え、加温溶解し、減圧下
アセトン、エタノールを留去する。こののち減圧
乾燥し、シクロアルテノールフエルラ酸エステル
−ポリビニルピロリドン共沈体を得た。
［発明の効果］
以上述べたように、本発明のシクロアルテノー
ルフエルラ酸エステル−ポリビニルピロリドン共
沈体によれば、種々の薬理、生理作用を有するこ
とが知られているが水に難溶なため活性が充分発
現し難いシクロアルテノールフエルラ酸エステル
を、水溶化することができ、消化管からの吸収も
向上できるので、シクロアルテノールフエルラ酸
エステルの有する種々の優れた薬理、生理作用を
更に増強することが期待できる。A signal indicating [Formula] was observed. From the above instrumental analysis results, it was confirmed that it was cycloartenol ferulate ester. The amount of polyvinylpyrrolidone blended in the coprecipitate of the present invention is 1 part by weight or more, preferably 3 parts by weight or more, per 1 part by weight of cycloartenol ferulic acid ester. The solubility in water increases as the amount added increases, but adding up to 10 parts by weight sufficiently achieves the objective, and adding more than that is unnecessary. Further, the polyvinylpyrrolidone used may have any of various degrees of polymerization. The coprecipitate preparation of the present invention is prepared by dissolving cycloartenol ferulate ester and polyvinylpyrrolidone in a suitable solvent and adsorbing it on a suitable excipient to form a coprecipitate of cycloartenol ferulate ester and polyvinylpyrrolidone. After that, it can be obtained by formulating it according to a conventional formulation method. The solvents used are methanol, ethanol,
Examples include isopropanol, chloroform, acetone, methylene chloride, etc. alone or in an appropriate combination, but there is no particular limitation as long as it can dissolve cycloartenol ferulic acid ester and polyvinylpyrrolidone. In addition, excipients to be adsorbed include gelatin, lactose, cellulose calcium glycolate, microcrystalline cellulose, fructose, mannitol, maltitol, sucrose, and synthetic aluminum silicate, but these are not used for pharmaceutical purposes. It can be either one. Advantageous dosage forms containing the coprecipitate of cycloartenol ferulic acid ester and polyvinylpyrrolidone include solid dosage forms such as powders, fine granules, granules, tablets, and capsules. [Effect] As mentioned earlier, in order to improve the absorption of poorly water-soluble drugs from the gastrointestinal tract, it is important to improve the water solubility of the drug. Elution tests were conducted on cycloartenol ferulate ester and cycloartenol ferulate ester-polyvinylpyrrolidone coprecipitate. Put 500ml of the test liquid in a beaker, and while keeping it at 37 ± 0.5℃, add the sample in an amount corresponding to 500mg of cycloartenol ferulate ester, and turn on the stirrer.
It was rotated at 100 rpm, and the eluate was collected at regular intervals and passed through a filter with a pore size of 0.2 μm. The solution was diluted with ethanol and quantified by ultraviolet absorption spectrophotometry (wavelength: 320 nm). After sampling, the test liquid was added to the beaker to correct the liquid volume. As a result, for cycloartenol ferulate ester, when water was used as the test liquid (5th
Figure), when using the Japanese Pharmacopoeia liquid (Figure 6),
In all cases using the Japanese Pharmacopoeia solution (Figure 7), it was confirmed that there was almost no dissolution during measurements up to 120 minutes. In FIGS. 5 to 7, the vertical axis shows the elution amount (%) of cycloartenol ferulic acid ester, and the horizontal axis shows the elapsed time (minutes). On the other hand, in the case of the cycloartenol ferulate ester-polyvinylpyrrolidone coprecipitate, the complex of cycloartenol ferulate ester:polyvinylpyrrolidone=1:3 obtained in Example 1 and the composite of cycloartenol ferulate obtained in Example 2 cycloartenol ferulic acid ester: polyvinylpyrrolidone = 1:
The coprecipitate of No. 5 was mixed with water, Japanese Pharmacopoeia liquid,
When measurements were carried out using Japanese Pharmacopoeia No. 1 solution as a test solution, the solubility was improved as shown in FIGS. 5, 6, and 7, respectively. A coprecipitate with a large ratio of polyvinylpyrrolidone to cycloartenol ferulate can better improve the solubility of cycloartenol ferulate, but even when the ratio is 1:3, cycloartenol ferulate The effect of improving solubility is remarkable compared to the case of lactate alone, and the absorption rate is definitely improved when administered. [Examples] Examples of the present invention will be specifically described below, but the present invention is not limited to these Examples. Example 1 Cycloartenol ferulate ester 100mg
Add 5 ml of ethanol and 10 ml of acetone to 300 mg of polyvinylpyrrolidone, dissolve by heating, and distill off the acetone and ethanol under reduced pressure. Thereafter, the mixture was dried under reduced pressure to obtain a cycloartenol ferulate ester-polyvinylpyrrolidone coprecipitate. Example 2 Cycloartenol ferulate ester 100mg
Add 5 ml of ethanol and 10 ml of acetone to 500 mg of polyvinylpyrrolidone, dissolve by heating, and distill off the acetone and ethanol under reduced pressure. Thereafter, the mixture was dried under reduced pressure to obtain a cycloartenol ferulate ester-polyvinylpyrrolidone coprecipitate. [Effects of the Invention] As described above, the cycloartenol ferulate ester-polyvinylpyrrolidone coprecipitate of the present invention is known to have various pharmacological and physiological effects, but is poorly soluble in water. Therefore, cycloartenol ferulate, which is difficult to fully express its activity, can be made water-soluble and its absorption from the gastrointestinal tract can be improved. It is expected that the effect will be further enhanced.
【図面の簡単な説明】[Brief explanation of the drawing]
第１図ないし第４図は本発明の共沈体の一成分
であるシクロアルテノールフエルラ酸エステルの
機器分析スペクトルであり、第１図は高速液体ク
ロマトグラフイーのパターン図、第２図は質量分
析スペクトル、第３図は赤外吸収スペクトル、第
４図は核磁気共鳴スペクトル、第５図ないし第７
図は実施例１および実施例２より得られたシクロ
アルテノールフエルラ酸エステル−ポリビニルピ
ロリドン共沈体とシクロアルテノールフエルラ酸
エステルの溶出試験結果を示す線図であり、第５
図は水における溶出試験結果を示す線図、第６図
は日本薬局方第液における溶出試験結果を示す
線図、第７図は日本薬局方第液における溶出試
験結果を示す線図である。
Figures 1 to 4 are instrumental analysis spectra of cycloartenol ferulic acid ester, which is a component of the coprecipitate of the present invention. Figure 1 is a pattern diagram of high performance liquid chromatography, and Figure 2 is a Mass spectrometry spectrum, Figure 3 is infrared absorption spectrum, Figure 4 is nuclear magnetic resonance spectrum, Figures 5 to 7
The figure is a diagram showing the elution test results of the cycloartenol ferulate ester-polyvinylpyrrolidone coprecipitate and cycloartenol ferulate obtained in Examples 1 and 2.
The figure is a line diagram showing the dissolution test results in water, Figure 6 is a line diagram showing the dissolution test results in Japanese Pharmacopoeia liquid 1, and Figure 7 is a line diagram showing the dissolution test results in Japanese Pharmacopoeia liquid 1.