JPH0457645B2

JPH0457645B2 -

Info

Publication number: JPH0457645B2
Application number: JP4851586A
Authority: JP
Inventors: Tsuneji Nagai; Ryoji Machida
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1986-03-07
Filing date: 1986-03-07
Publication date: 1992-09-14
Also published as: JPS62207208A

Description

【発明の詳細な説明】

イ産業上の利用分野本発明は経口フイルム状徐放性製剤に関する。
更に詳しくは、経口投与後、胃中に浮遊して薬物
を徐々に放出し、それ故長時間に亘り、薬物を治
療効果を得るに充分な濃度で供給することを特徴
とする経口フイルム状徐放性製剤に関する。ロ従来技術従来、薬物の製剤からの放出を遅延させて薬物
の効力を長時間持続させるための製剤および製剤
法としては、各種の提案がなされている。これら
の中で、胃における製剤の滞留時間を長時間に亘
つて放出し、有効血中濃度を維持しようとする試
みにはたとえば、次の例が挙られる。即ち、特開昭49−61323号公報には、薬剤から
なる芯に胃液中で膨潤するポリマーフイルムをコ
ーテイングし、その機械的大きさをもつて幽門通
過を防止し、胃内滞留時間を延長しようとする方
法が記載されており、特開昭51−115910号公報は
比重の軽い脂肪物質を大量に用いて胃液中に浮遊
させ、形成させたヒドロゲルの膜を通して薬剤を
放出させようとする方法が記載されている。特開昭50−121418号公報には、発泡ポリスチロ
ール、ゼラチン硬カプセル、発泡穀物などの中空
の材料に耐胃液皮膜をコーテイング後、更に薬物
をコーテイングして胃液中に浮遊，滞留させよう
とする方法が記載されている。特開昭52−76418号公報には重炭酸塩を主体と
する発泡剤を薬剤を含有するコーテイング剤によ
りコーテイングするかまたは発泡剤と薬剤との混
合物を通常のコーテイング剤によつてコーテイン
グすることにより、胃液中に浮遊させ、薬物を
徐々に放出させようとする方法が記載されてい
る。いづれの方法もこれら薬物の徐放効果が十分
でない等の欠点を有する。ハ発明の目的本発明者らは、これらの従来技術とは異なり、
胃局所疾患および徐放化によつて効果の増大が期
待される全身的な疾患を、製剤の以内浮遊滞留化
と製剤からの薬物の徐放化によつて治療すべく製
剤組成につい鋭意研究を行つた結果、驚くべきこ
とに、セルロース低級アルキルエーテル、ポリア
クリル酸またはその薬学的に許容しうる塩および
可塑剤からなるフイルムを外層フイルムとし、薬
物を含むフイルムおよび発泡剤を含むフイルムを
内層フイルムとして積層フイルムとした製剤を経
口投与した場合、外層フイルムを透過した胃液
が、発泡剤を含む内層フイルムに到達したとき発
生する炭酸ガスによつて胃内に浮遊滞留し、薬物
は外層フイルムを透過し徐々に放出され、かかる
製剤が経口徐放性製剤とし、極めて優れているこ
とを見出し、本発明に到達したものである。ニ発明の構成本発明では、セルロース低級アルキルエーテ
ル、ポリアクリル酸またはその薬学的に許容しう
る塩、および可塑剤からなるフイルムを外層フイ
ルム(A)とし；セルロース低級アルキルエーテル、
可塑剤、および薬物からなるフイルム、またはセ
ルロース低級アルキルエーテル、ポリアクリル酸
またはその薬学的に許容しうる塩、可塑剤、およ
び薬物からなるフイルムを内層フイルム(B)とし；
セルロース低級アルキルエーテル、ポリアクリル
酸またはその薬学的に許容しうる塩、および発泡
剤からなるフイルムを内層フイルム(C)とし；外層
フイルム(A)次いで内層フイルム(B)，(C)次いで外層
フイルム(A)の順に積層してなる経口フイルム状徐
放性製剤が提供される。外層フイルム(A)、内層フイルム(B)，(C)において
用いられるセルロース低級アルキルエーテルは、
セルロースの複数個のヒドロキシル基が少なくと
も部分的に同一もしくは異なる低級アルキルエー
テル基により置換されたものである。低級アルキ
ルエーテル基の低級アルキル基は置換基によつて
置換されていてもよい。かかる置換基としては例
えばヒドロキシル基が好ましいものとしてあげる
ことができる。置換されていてもよい低級アルキル基として
は、例えばメチル基、炭素数３〜８のヒドロキシ
低級アルキル基等を好ましいのとしてあげること
ができる。セルロース低級アルキルエーテルとしては、例
えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス等をあげることができる。これらのうち、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、エチルセルロース、またはヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースが好ましい。なかでもヒドロキシプロピルセルロースを用い
るのが更に好ましい。ヒドロキシプロピルセルロ
ースは如何なる分子量のものでも用いることが出
来るが、20℃における２％水溶液の粘度が３〜
10000センチポイズ、更に好ましくは1000〜4000
センチポイズを示すものがさらに好ましい。外層フイルム(A)、内層フイルム(B)，(C)に用いら
れるポリアクリル酸またはその薬学的に許容され
る塩は、セルロース低級アルキルエーテルおよび
発泡剤との混合物からフイルムを形成させるとき
のフイルム形成態および薬物の徐放性によつて決
定され望ましくは、ポリアクリル酸が、ポリアク
リル酸としての濃度が0.2％で且つ、PH＝７〜7.5
を示すそのナトリウム塩の水溶液で、25.0±0.5
℃において測定した場合、200〜200000センチポ
イズの粘度を示すものが好ましく用いられる。本発明でいうポリアクリル酸としては、ポリア
クリル酸単品はもちろんのこと、例えば、市販品
にあるようにポリアクリル酸に若干の（通常、20
重量％以下の）他の水溶性ポリマー等を含有しい
るもの等も用いうる。更に、ポリアクリル酸とは、ポリアクリル酸ホ
モポリマーはもちろんのこと、例えば、メタアク
リル酸，スチレンあるいはビニル形エーテルモノ
マー等をアクリル酸と共重合したコポリマー等を
意味している。そして、この共重合割合は、本発
明の目的が達成しうる共重合割合に限定されるべ
きことは当然である。又、本発明でいうポリアクリル酸の薬学的に許
容し得る塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩
などが挙られる。内層フイルム(C)に用いられる発泡剤は炭酸水素
ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素カリウムなどの炭酸塩または重炭酸塩が挙
げられる。あるいはこれらの塩とクエン酸、酒石
酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、アスマ
ルビン酸などの有機酸との混合物等が挙げられ
る。無酸症の患者を対象とする場合などは、炭酸塩
または重炭酸塩とクエン酸、酒石酸、コハク酸、
フマール酸、マレイン酸、アスコルビン酸などの
有機酸を併用するのが良い。外層フイルム(A)、内
層フイルム(C)、およびポリアクリル酸または薬学
的に許容しうる塩を含む場合の内層フイルム(B)の
中に含まれるセルロース低級アルキルエーテルと
ポリアクリル酸またはその薬学的に許容し得る塩
の場合はセルロース低級アルキルエーテルとポリ
アクリル酸またはその薬学的に許容し得る塩の混
合物からなるフイルムを形成させる場合のフイル
ム形成態および徐放効果によつて決定されるが、
セルロース低級アルキルエーテル10重量部に対
し、ポリアクリル酸またはその薬学的に許容し得
る塩0.1〜1000重量部とするのが好ましい。セルロース低級アルキルエーテル10重量部に対
しポリアクリル酸またはその薬学的に許容し得る
塩0.1〜100重量部とするのがさらに好ましい。内層フイルム(B)においては、ポリアクリル酸ま
は薬学的に許容しうる塩を用いないで、フイルム
を製しても良い。外層フイルム(A)、内層フイルム(B)中に含有させ
る可塑剤の種類と添加量はセルロース低級アルキ
ルエーテルとポリアクリル酸の割合およびフイル
ム強度、フイルムの柔軟性をどのようにするかで
異なるが、種類としてはジブチルフタレート、ブ
チルフタリルブチルグルコレートなどのフタル酸
エステル類；トリアセチン、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール，ナタネ油などが好
ましく用いられ、添加量は該フイルム層乾燥重量
の１〜50重量％とするのが好ましく５〜25重量％
とするのがさらに好ましい。内層フイルム(C)中の発泡剤量は、積層フイルム
中で発生させるべき炭酸ガスの量によつて決定さ
れるが、セルロース低級アルキルエーテルとポリ
アクリル酸またはその薬学的に許容し得る塩から
なる混合物10重量部に対して発泡剤0.1〜40重量
部とするのが好ましく、0.5〜20重量部とするの
がさらに好ましい。内層フイルム(B)に含まれる活性成分である薬物
としては、胃腔内疾患および徐放化により従来よ
りさらに治療効果の増大が期待される全身的疾患
治療用医薬であればいづれでもよいがかかる薬物
としては例えば次のようなものが挙げられる。消化器官用薬（アラントイン、アルジオキ
サ、アルクロキサ、塩酸ピレンゼピン、セクレ
チン、ウロガストロン、セトラキセート、シメ
チジン、ラニチジン、ｐ−（トランス−４−ア
ミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フエニ
ルプロピオン酸塩酸塩、プロスタグランジン類
などの消化性潰瘍治療剤；合成ケイ酸アルミニ
ウム、天然ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルニ
ン酸二マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネ
シウムビスマス、乾燥水酸化アルミニウムゲ
ル、ヒドロタルシト、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウム、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネ
シウム、ケイ酸マグネシウム、重質酸化マグネ
シウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウ
ム、沈降炭酸カルシウムなどの制酸剤；庶糖硫
酸エステル、ヘプスタチン、ストレプトスタチ
ンなどの抗ペプシン薬；ペプシン、ジアスター
ゼ、リパーゼなどの消炎酵素剤など）中枢神経用薬（ジアゼパム、エスタゾラムな
どの催眠鎮静剤、フエニトイン、メプロバメー
ト、ニトラゼパムなどの抗てんかん剤；アセト
アミノフエン、エテンザミド、サリチルアミ
ド、ペンタゾシン、クロフエゾン、インドメタ
シン、ケトプロフエン、ナプロキセン、フルビ
プロフエン、ジクロフエナツク、クリダナク、
アルクロフエナツク、フルフエナム酸、メフエ
ナム酸、スリンダツク、ピロキシカム、メント
ール、カンフアー、Ｄ−ペニシラミン、デキサ
メタゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、
ブレドニゾロンを含むコルチコステロイド類な
どの解熱鎮痛消炎剤；クロルプロマジンなどの
精神神経用剤；イソプレナリン、メシル酸ペタ
ヒスチン、スコポラミンなどの抗めまい剤；全
身麻酔剤など）アレルギー用薬ないし抗ヒスタミン剤（ジフ
エンヒドラミン、ペリアクチンなど）、循環器官用薬（ジギタリス、ユビデカレンノ
ンなどの強心剤；ピンドロール、塩酸プロプラ
ノロール、塩酸アルプレノロール、塩酸オクス
プレノロール、などのβ−ブロツカー類ないし
不整脈治療剤；テオフイリン、トリクロルメチ
アジド、スピロノラクトン、メチクロチアジ
ド、メトラゾン、トリパミド、フロセミド、ペ
ンフルジドなどの利尿剤；レセルピン、塩酸ク
ロニジン、メチルドバ、ヒドララジン、シロシ
ンゴビン、レシナミン、シンナリジン、塩酸ブ
ラゾシン、ニフエジピンを含むジヒドロピリジ
ン誘導体などの血圧硬化剤；ルチン、カルバゾ
クロムなどの血管補強剤；メシル酸ジヒドロエ
ルゴタミン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン
などの血管収縮剤；ニトログリセリン、硝酸イ
ソソルビトール、塩酸ジラゼブ、ニフエジピ
ン、塩酸ジルチアゼム、塩酸トリメタジジン、
トラピジル、ジピリダモールなどの冠血管張
剤；イノシトール、ヘキサニコチネートなどの
末梢血管拡張剤；クロフイブレートなどの動脈
硬化用剤；ペントキシフイリン、チトクローム
Ｃ、デキストラン硫酸ナトリム、ピリチオキシ
ン、シチコリン、塩酸ニカルジピン、塩酸ドパ
ミン、プロスタグランジン類，プロスタサイク
リン酸、塩酸ドブタミン、アルプロスタジル、
酒石酸イフエンプロジルなど）。呼吸器官用剤（エフエドリン、コデイン、ブ
ロムヘキシンなどの鎮咳去たん剤；イソプロテ
レノール、デキストロメチルフアン、オルシプ
レナリン、イプラトロビウムプロミド、クロモ
グリク酸など）、ホルモン剤ないし抗ホルモン剤（ヒト成長ホ
ルモン、コルチコトロピン、オキシトシン、バ
ソプレシン、酒石酸ブロチレリンなどの脳下垂
体ホルモン剤；テストスチロンなどの男性ホル
モン剤；プロゲステロン、エストラジオールな
どの女性ホルモン剤；唾液腺ホルモン剤、甲状
線・副甲状腺ホルモン剤、蛋白同化ステロイド
剤、副腎ホルモン剤など）。泌尿性殖器官用薬（ジノプロスト、ジノプロ
ストンなどの子宮収縮剤など）、代謝性医薬器（アルフアカルシドール、1.24
−ジヒドロキシコレカルシフエロール、メコバ
ラミンなどのビタミン類；滋養強壮変質剤；グ
ルタチオン、ATP、アプロチリン、メシル酸
カペキサートなど）、潰瘍用薬（クレスチン、アンシタビン、マイ
トマシン、メトトレキセート、カルボコン、シ
タラビン、ピシバニール、テガフールやカルモ
フールを含む５−フルオロウラシル誘導体、５
−フルオロ−2′−デオキシウリジンおよびその
誘導体など）、抗生物質（テトラサイクリン系抗生物質、ペ
ニシリン抗生物質、セフアロスポリン系抗生物
質など）化学療法剤（クロトリマゾール、ピロールニ
トリン、アラホスフアリン、サルフア剤など）、かかる薬物の量は、それぞれの薬物の活性の強
さ等によつて適宜決定される。本発明で提供される胃内滞留性に優れた経口フ
イルム状徐放性製剤は、次のように製造される。即ち、外層フイルム(A)は、セルロース低級アル
キルエーテル、ポリアクリル酸またはその薬学的
に許容しうる塩のメタノール、エタノールなどの
有機溶液に可塑剤を加え、シヤーレまたは枠をも
つテフロン板上に流し込み溶媒を留去してフイル
ムとする。内層フイルム(B)は、外層フイルム(A)作成に用い
た溶液にさらに薬物を加えるか、またはセルロー
ス低級アルキルエーテルおよび可塑剤からなる有
機溶液に薬物を加え、シヤーレまたは枠をもつテ
フロン板上に流し込み、溶媒を留去してフイルム
とする。内層フイルム(C)は、セルロース低級アルキルエ
ーテル、ポリアクリル酸またはその薬学的に許容
しうる塩の有機溶液に発泡剤を懸濁し、枠をもつ
テフロン板上に流し込み溶媒を留去してフイルム
とする。次いで糊剤として例えば、セルロース低級アル
キルエーテルとポリアクリル酸またはその薬学的
に許容しうる塩の有機溶液を用いて外層フイルム
(A)の間に内層フイルム(B)，(C)をはさみ込み、接着
して、４層の積層フイルムすなわち、外層フイル
ム(A)，次いで内層フイルム(B)，(C)次いで外層フイ
ルム(A)の順に積層してなるフイルム状製剤とす
る。製剤の大きさは、任意であるが、例えば外層
フイルム(A)面積16cm²の正方形、内層フイルム(B)，
(C)が面積6.25cm²の正方形のものが好ましい。ホ発明の効果以上述べた本発明で提供される製剤の効果およ
び特徴としては、以下のことが挙げられる。１胃内に長時間浮遊滞留し、従つて胃局所薬物
を直接かつ局部的に高濃度に長時間作用せしめ
ることが出来、また、吸収部位が小腸上部に限
られている場合も、放出された薬物を一定濃度
で供給することが可能であることから、吸収率
を高め、また薬物の放出前に吸収部位を通過し
てしまう危険がない。２セルロース低級アルキルエーテルの種類およ
び組合せによつてフイルムの強度および薬物の
放出を抑制することができる。３セルロース低級アルキルエーテルとポリアク
リル酸またはその薬学的に許容しうる塩との量
化を変えることによつても薬物の放出速度を治
療目的に合致するように制御することが可能。４薬物は独立したフイルム中に存在しており、
炭酸水素ナトリウムなどの発泡剤によつて科学
的安定性を損わわれることがない。ヘ実施例以下、実施例により本発明を詳述するが、本発
明はこれらより、何ら限定されるものではない。実施例１りん酸リボフラビンナトリウムを含む積層フイ
ルムを次のようにして作成した。 (1) フイルム層(A)の作成３％ヒドロキシプロピルセルロース（商品名
HPC−Ｈ）および３％ポリアクリル酸（商品
名カルボポール934）のエタノール溶液を重量
部で１：２に混和し、さらに該溶液全重量部に
対して0.5％のマクロゴール400を加えて、その
10ｇを面積６cm²のシヤーレに均等に流し込み、
エタノールを乾燥留去後一辺４cmの正方形に切
断し厚さ70〜90μｍのフイルム層(A)を得た。 (2) フイルム層(B)の作成フイルム層(A)と同様の組成溶液10ｇにりん酸
リボフラビンナトリウム270mgを加え、この全
量を用いて(1)と同様の方法で一辺が2.6cmのフ
イルム層(B)を得てた。このフイルム１枚にはりん酸リボフラビンナ
トリウム30mgを含有する。 (3) フイルム層(C)の作成２％ヒドロキシプロピルセルロース（商品名
HPC−Ｈ）および２％ポリアクリル酸（商品
名カルボポール934）のエタノール溶液を重量
部で１：２に混和し、この24ｇにさらに炭酸水
素ナトリウム2.4ｇを懸濁し、この全量を面積
96cm²の枠をもつテフロン板上に流し込み、エタ
ノールを乾燥留去後一辺が2.6cmの正方形に切
断しフイルム層(C)を得た。 (4) 積層フイルムの作成フイルム層(A)２枚の間にフイルム層(B)(C)をは
さみ、３％ヒドロキシプロピルセルロース（商
品名HPC−Ｈ）および３％ポリアクリル酸
（商品名カルボポール934）のエタノール溶液を
重量部で１：２に混和して糊剤としフイルム層
(A)の周囲に均一に塗布し、乾燥後糊剤塗布部分
を加熱圧着して、りん酸リボフラビンナトリウ
ム30mgを含む図に示した如き４層の積層フイル
ムを作成した。実施例２実施例１で作成した積層フイルムを用いin
vitroにおける溶出試験を３回行ない、浮遊性お
よび徐放性の確認をした。（条件）装置：日局Ｘ溶出試験器方法：第２法（パドル法）試験液：第１液800ml 温度：37℃ 回転数：100rpm

【表】表面に浮遊していた。
実施例３シンナリジンを含む積層フイルムを次のように
して作成した。 (1) フイルム層(A)の作成３％ヒドロキシプロピルセルロース、３％ポ
リアクリル酸および３％エチルセルースのエタ
ノール溶液を重量部で１：２：１に混和し、さ
らに該溶液全重量部に対して0.5％のマクロゴ
ール400を加えて、その10ｇを面積60cm²のシヤ
ーレに均等に流し込みエタノールを乾燥留去
後、さらに一辺が2.5cmの正方形に切断し厚さ
70〜90μｍのフイルム層(A)を得た。 (2) フイルム層(B)の作成３％ヒドロキシプロピルセルロースのエタノ
ール溶液16ｇに対して1.0％のマクロゴール400
を加え、さらにシンナリジン2.1ｇを加え、こ
の全量を面積96cm²の枠をもつテフロン板上に流
し込み、エタノールを乾燥留去罪、一辺が1.5
cmの正方形に切断しフイルム層(B)を得た。この
フイルム１枚にはシンナリジン50mgを含有す
る。 (3) フイルム層(C)の作成２％ヒドロキシプロピルセルロース、２％ポ
リアクリル酸および２％エチルセルロースのエ
タノール溶液を重量部で１：２：１に混和し、
この24ｇにさらに炭酸水素ナトリウム2.4ｇを
懸濁し、この全量を面積96cm²の枠をもつテフロ
ン板上に流し込み、エタノールを乾燥留去後、
一辺が1.5cmの正方形に切断し、フイルム層(C)
を得た。 (4) 積層フイルムの作成フイルム層(A)２枚の間にフイルム層(B)(C)をは
さみ、３％ヒドロキシプロピルセルロース、３
％ポリアクリル酸および３％エチルセルロース
のエタノール溶液を１：２：１の割合で混和し
て糊剤とし、フイルム層(A)の周囲に均一に塗布
し、乾燥後糊剤塗布部分を加熱圧着して、シン
ナリジン50mgを含む図に示す如き４層の積層フ
イルムを作成した。実施例４実施例１で作成した積層フイルムを用いin
vitroにおける溶出試験を行ない、浮遊性および
徐放性の確認をした。（条件）装置：日局Ｘ溶出試験器方法：第２法（パドル法）試験液：第１液800ml 温度：37℃ 回転数：100rpm （結果）

【表】

【表】表面に浮遊していた。
実施例５実施例３で作成した積層フイルムを３頭のビー
グル犬に経口投与し、血中濃度を測定することに
より薬物が徐放化されていることを確認した。

【表】

【表】【図面の簡単な説明】

図は本発明の経口フイルム状徐放性製剤を示
す。図の１は外層フイルム(A)、２は内層フイルム
(B)、３は内層フイルム(C)を示す。

【特許請求の範囲】

１活性成分として式（式中R₁およびR₂はＨ又はC₁−C₁₈アシルであ
り、R₃はＨ、C₁−C₁₈アシル又は

【式】である）で表わされる化合物または生理学上相容れるその
塩を含有することを特徴とする抗腫瘍医薬組成
物。２上記化合物が２−β−Ｄ−リボフラノシルチ
アゾール−４−カルボキシアミドである特許請求
の範囲第１項の組成物。３上記化合物が２−β−Ｄ−リボフラノシルチ
アゾール−４−カルボキシアミドのアシルエステ

Claims

４内層フイルム(C)における発泡剤が、炭酸塩、
重炭酸塩、あるいは炭酸塩または重炭酸塩と有機
酸との混合物である特許請求の範囲第１項〜第３
項のいづれか１項記載の経口フイルム状徐放性製
剤。５外層フイルム(A)、内層フイルム(B)，(C)におけ
るセルロース低級アルキルエーテルがヒドロキシ
プロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース、又はエチルセルロースである特許
請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項記載の
経口フイルム状徐放性製剤。６外層フイルム(A)、内層フイルム(B)，(C)におけ
るセルロース低級アルキルエーテルがヒドロキシ
プロピルセルロースであつて、20℃における２％
水溶液で３〜10000センチポイズ粘度を示すもの
である特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか
１項記載の経口フイルム状徐放性製剤。７外層フイルム(A)、内層フイルム(B)、(C)におけ
るポリアクリル酸が、ポリアクリル酸としての濃
度が0.2％でかつPH7.0〜7.5を示すそのナトリウム
塩の水溶液で、25.0±0.5℃に於いて測定した場
合、200〜200000センチポイズの粘度を示すもの
である特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか
１項記載の経口フイルム状徐放性製。