JPH0459295B2 - - Google Patents

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請求の範囲 １ 積層構造のシリコンゴムポリマーマトリ
ツクス、 皮膚側と反対側の積層構造側の非透水性層、
および 皮膚表面への接着を確実にする接着層 を含む有効成分の放出が０次反応速度的である経
皮投与のための医薬製剤であつて、 上記マトリツクスが、相互の表面上に重なる少
なくとも２個で多くとも６個の層を含み、上記層
は含有する有効成分の量が異なつており、皮膚側
の第１層と比較して次第に増加しており、上記量
が０〜25重量％であり、所望により、１種または
それ以上の医薬的に許容し得るアジユバント０〜
45重量％を含み、上記マトリツクスの各層が、 ａ 重縮合による粘度500〜100000mPasのアル
キルポリシロキサン−α，ω−ジオールまたは
種々の比率の上記化合物の混合物、および／ま
たは、 ｂ 重付加によるアルキル（C_oH_2o+1）、アリー
ル（好ましくはC₆H₅、C₆H₆CH₂）、（CH₂＝
CH−）または−Ｈ基および末端部分に反応基
（好ましくは、OH基）または単官能基／好ま
しくは（CH₃）₃SiO−、（CH₂）₂CHSiO−を含
むポリシロキサンポリマーまたはそれらの混合
物から形成されていることを特徴とする製剤。 ２ 上記各層が厚さ0.3〜３mmである、請求項１
記載の製剤。 ３ 上記アジユバントがラクトース、グルコース
および／またはコロイド状二酸化ゲイ素である、
請求項１記載の製剤。 ４ 有効成分の０次反応速度による経皮投与のた
めの医薬製剤の製造方法であつて、１層の重量に
基づき、シリコンゴムポリマーと両立し得る有効
成分０〜25重量％、所望により薬理学的に許容し
得る１種またはそれ以上のアジユバント０〜45重
量％、および触媒0.001〜15重量％および、45〜
99.999重量％の ａ 粘度500〜100000mPsのアルキルポリシロキ
サン−α，ω−ジオールまたは上記化合物の
種々の比率の混合物、および／または、 ｂ 種々のアルキル（C_oH_2o+1）、アリール（好
ましくはC₆H₅、C₆H₆CH₂）、または−Ｈ基お
よび末端部分に反応性基（好ましくは、OH
基）または単官能基／好ましくは（CH₃）₃SiO
−、（CH₂）₂CHSiO−を有するポリシロキサン
ポリマーまたはそれらの混合物 を均一に混合し、 ａ）重縮合による混合物、またはｂ）重付加に
よる混合物からの積層構造のシリコンゴムポリマ
ーマトリツクスを、適切には15〜140℃にて、形
成させ、上記マトリツクスが相互の表面上に重な
る少なくとも２個で多くとも６個の層を含み、上
記層は含有する有効成分の量が異なつており、皮
膚側の第１層と比較して次第に増加しており、 適切には同時に、最後の有効成分含有層を形成
させ、それ自体公知の方法で皮膚側と反対側の積
層構造の最後の層を非透水性で覆い、この層を公
知の方法で皮膚表面への積層構造の接着を確実に
する接着成分で覆うことを特徴する方法。 ５ 形成している層が0.1〜３mmである、請求項
４記載の方法。 ６ 各層に有効成分をそのまま、または有効成分
と１種またはそれ以上の固体または液体希釈剤、
適切にはラクトース、グルコースまたはコロイド
状二酸化ケイ素を導入することからなる請求項４
記載の方法。 ７ 重付加の触媒として貴金属塩または複合体を
用いることを含む、請求項４記載の方法。 明細書 本発明は多層医薬組成物であつて、皮膚投与し
たときの配合有効成分のいわゆる０次反応速度論
（zero order Kinetics）による持続性吸収（好ま
しくは、約18−24時間持続）を確保するものであ
る。 本発明のもう１つの目的はこれらの多層医薬組
成物の製法を提供するものである。 有効成分含有量の経皮性吸収を目的とする医薬
組成物は先行技術で公知である。キイ・フアーマ
ジユテイカルズ社製、商標ニトロ−ダルで市販さ
れるニトログリセリン含有製剤のポリマー性基剤
は、グリセリン２−60％、ポリビニルアルコール
２−15％および例えばPVPのような水溶性ポリ
マー２−10％（アメリカ特許明細書第4466953号
参照）を含んでいる。このポリマー性基剤は有効
成分の適度の溶解速度を保証するものである。 アルザ社製造のトランスデルマ製剤は、シリコ
ーン性軟膏との混合物として有効成分を含む４層
からなる医薬製剤であり、有効成分の溶解を、エ
チレン／酢酸ビニルでできている非多孔性膜によ
り調節するものである。最初の投与量を確保する
ために、この製剤の接着層も８％の有効成分を含
んでいる。 シアル社製組成物、例えば商標ニトロデイスク
は、有効成分を水溶性ポリマーの水溶液中に懸濁
させ、得られた懸濁液をシリコーンポリマーに混
合させ、その後、架橋を行わせ、最終的に所定の
膜層を適用し、有効成分の溶解を調節するもので
ある（アメリカ特許明細書第3946106号）。 チバガイキー社製ニトロデルマーTTS製剤の
構造は、事実上トランスデルマ製剤のそれとほぼ
同じである。 要約すると、現在まで公知の製剤の組成は次の
ようなものである。 １ マトリツクス系 （第１図） １ 溶解−調節ポリマーマトリツク
ス（ゲル、軟膏）； ２ 固体有効成分； ３ 不透過性ポリマー層。 （例：ニトローダル（キイ社）） ２ 層系 １ 保護薄膜； （第２図） ２ 有効成分含有軟膏（ゲル）； ３ 溶解調節膜； ４ 有効成分含有接着層。 （例：トランスデルマ−ニトロ（ア
ルザ社）） ３ ミクロシール系 （第３図） １ 溶解調節ポリマー膜； ２ 有効成分懸濁液含有水溶性ポリ
マー滴； ３ ポリマー性マトリツクス（シリ
コーン基剤） ４ 不透過性ポリマー性膜 （例：ニトロデイスク（商標）（シ
アル社）） 本発明による医薬製剤は、第４図に示した構造
を有する２層または多層系である。 図中、 Ａは、有効成分の０次速度論による溶解を保証す
るシリコーンゴム層； Ｂは、種々の有効成分含有層（ｎ＝１−６）を含
む多層シリコーンゴム基剤； Ｃは、アルミニウム箔、または他の適当な非透水
性箔層；および Ｄは、体表面へ製剤を固定する接着層である。 本発明の医薬製剤の層ＡおよびBnは触媒（プ
ロトン移行性）による重縮合、または重付加によ
り、１、または２成分のシリコーンゴム基質を用
いて製造する。上述の層ＡおよびBnは、種々の
厚さのもの（0.1−３mm）を調製することができ
る：低分子量（Ｍ＝500−100000）および／また
はより大きい分子量（Ｍ＝100000−20000000）を
有する種々のアルキルポリシロキサン−α，ω−
ジオール（好ましくは、メチルポリシロキサン−
α，ω−ジオール）の触媒重縮合；または、種々
のアルキル（CnH_2o+1）、アリール（C₆H₅，
C₆H₅CH₂）、アルケニル（CH₂＝CH−）、または
−Ｈ基および／または末端基として反応基
（OH、Ｈ、ビニルなど）、または１価官能基
（（CH₃）₃SiO、（CH₃）₂CH₂−CHSiO−など）を
有するポリシロキサンポリマーの触媒付加により
製造することができる。 層ＡおよびBn（式中、好ましくはｎは１−５）
は、少なくとも一層は有効成分を含むことを条件
として、種々の有効成分含量、例えば０〜20％を
含有する１つの層を他の層に重ねたシリコーンゴ
ムマトリツクスの層である。重合により架橋を生
じさせる触媒（好ましくは、Ｔ−５製品、ワツカ
ー社、西ドイツ）はどんなものでも重縮合触媒と
して、0.01−15％、好ましくは５−８％量用いる
ことができる。種々の貴金属塩、または貴金属錯
体を重縮合触媒として１−100ppm量用いること
ができる。この方法は広汎な温度範囲で行うこと
ができ、配合有効成分の性質により15−140℃、
好ましくは20℃−40℃間である。この方法は本発
明の医薬製剤のバツチ式、または連続式製造に利
用できる。 本発明のより優れた具体例によれば、多積層系
医薬製剤は、種々の層の厚さおよび種々の有効成
分を含有するシリコーンゴム層からできている。
この系は、シリコーンゴム層を被覆する非透水性
層、好ましくはアルミニウム箔層および皮膚表面
への定着を確実にする接着層からできている。本
医薬製剤の厚さ0.1−３mmの第１層は、皮膚表面
に定着し、有効成分を含まず（第１図に「Ａ」に
て示す）、種々の有効成分を含有する次の層に接
して形成されている。すなわち、有効成分の０次
溶解速度は全積層系により定まる。 本発明の組成物においては、全く異なる薬物、
例えば心臓血管性、鎮痙、食欲不振、抗糖尿病性
剤およびホルモン系に作用する薬物を有効成分と
して用いることができる。 本発明によれば、多積層系は個々の層を相互の
表面上に１個ずつ、および時間的に１層の後に１
層を重合反応させて形成する。 系の有効成分により、層Ａは、重縮合により
種々の厚さで、例えば0.1−３mmに、種々の温度
にて、例えば15℃−90℃間、好ましくは25℃−60
℃にて、例えば種々のポリジメチルシロキサン−
α，ω−ジオール（以下、PDSDと略す）、好ま
しくはフイノムヴエジイエル・ソエヴエトケゼト
社（ブタペスト、ハンガリー）製品、シロロール
Ｒ−１、Ｒ−５およびＲ−30またはそれらの混合
物の混合物から、種々（重縮合を含む）の架橋触
媒（以下、CLCと略す）を0.1−15％、好ましく
は５−10％量を用いて製造することができる。Si
−Ｎおよび／またはSi−Ｏ結を含む、３価のメチ
ルシラン誘導体、好ましくはメチルトリシクロヘ
キシル−アミノシランを、触媒または主成分とし
て用いることができる；テトラアルコキシシラ
ン、好ましくはテトラエトキシシランなどを主成
分として用いることができる；そして長鎖脂肪酸
のジアルキルスズ塩、好ましくはラウリル酸ジブ
チルスズを開始剤として用いることができる。ア
ルキル（C_oH_2o+1）、アリル（C₆H₅、C₆H₅CH₂）、
アルケニル（CH₂＝CH−）、または−Ｈ基および
反応基（OH、Ｈ、ビニルなど）、または１価の
官能基（（CH₃）₃SiO、（CH₃）₂CH₂−CHSiO−な
ど）を末端基として有するポリシロキサンポリマ
ー（以下、PSPと略す）の場合、本方法は、触媒
として用いる１−100ppm量の貴金属塩、または
貴金属錯体（以下、NM型触媒と略す）の作用の
もとで、触媒として用いた重縮合により得られた
層Ａの厚さは、0.1−３mmであり、重縮合工程は
温度15℃−140℃にて行う。 有効成分を含む第１層はこのようにして調製さ
れた層Ａの上に形成させる。層B₁は種々の温度
による重合により適切に適節することができ、15
−40℃、好ましくは15−50℃にて、有効成分の
み、またそれらをラクトース、グルコース、エア
ロジルなどの固体または液体の希釈剤、および
CLC、またはNM型触媒とともに種々の量、例え
ば0.5−20％、好ましくは0.5−４％、のPDSD、
またはPSP基剤から調製した均一混合物から調製
する。層B₁を重縮合により形成する場合、CLC
型触媒の量は好ましくは0.1−15％、より好まし
くは５−10％であり、好ましい温度は15−90℃、
好ましくは20−50℃であつてもよい。 重付加方法を用いるとき、NM型触媒の量は１
−100ppmであり、工程は温度15−140℃、好まし
くは20−60℃で行う。有効成分の種類および特徴
により、層Bnは、層Bn₁の上に層bn−₁の有効成
分含有量と異ならせ、連続的に15−25％の間で有
効成分含有量を増加させて、上記の方法を繰り返
して調製する。 最後の層Bn上に、PDSD、またはPSP基剤を
0.1−１mmの厚さで、有効成分を含まず、CLC型
触媒を0.1−15％、好ましくは５−８％、より好
ましくは５−８％、または好ましくはNM型触媒
１−100ppm、より好ましくは20ppmを含んだも
のを着せ、非透水性層、好ましくはアルミニウム
箔を付着させた後、重合を、温度15−140℃、好
ましくは25−50℃で行う。最後に、製剤を皮膚へ
定着させる接着層は非透水性層に結着させる。 本発明による製剤をインビトロ実験にて、単位
時間当りの有効成分の放出（mg／ｈ）の測定、有
効成分の溶解率（mg／cm²／ｈ）および総有効成分
の溶解パーセントを検討した。 溶解試験はケシヤリー−チン型溶解セル中にて
行う（ドラツグ・デベロツプメント・インダスト
リアル・フアーマシイ第10巻(6)第883−913頁
（1984年）参照）。これらの寸法は、試料表面積が
3.14cm²である；溶液は温度37℃の等張食塩水10ml
である。試料の容積は１mlである。 試料の有効成分含有量は、VSU2−Ｐ装置；カ
ール・ツアイス・イエナ、西ドイツ、を用いて
UV吸光度を測定して決定した。ニトログリセリ
ンは等張食塩水に対し２mmの厚さの層で207nmに
て測定した。イソソルビド・ジニトラートを蒸留
水に対し層の厚さ２mmで220nmにて測定した。 実施した実験条件のもとでは、本発明による製
剤は約24時間内に有効成分の均一な放出を示すこ
とが結論として述べられる。 溶解実験の結果はグラフ１および２に図示す
る。 製剤の短期安定性の検討も行つた。有効成分と
して用いたニトログリセリンは揮発性物質である
から、ニトログリセリン・ラクトース粉末のニト
ログリセリン含量は連続的に調整しなければなら
ない。 製剤はアルミニウム箔中で＋５℃、または＋30
℃にて包装し、一定の間隔で試験する。本発明の
製剤は、−５℃および＋30℃のいずれの温度でも
変化なく貯蔵できることが判明した。ニトログリ
セリンを含む実施例１により得られた実験結果を
表１および２に示す。

【表】

【表】 先行技術による製剤を本発明による製剤と比較
すると次のような利点を示す。 本製剤の構造は経皮性吸収のいかなる医薬組成
物の製造およびより長時間、好ましくは18−24時
間にわたる有効成分の均一な薬物血中濃度を可能
にする。 −基剤として用いられるシリコーンゴムは安価で
生物体に対し生理的不活性であり、配合有効成
分と何ら相互作用を生じない。 −有効成分の溶解の０次速度論を使用する基剤の
適切な選択、層の厚さ、および各層の有効成分
含有量により確実にすることができる。 −有効成分の溶解調節のために特別の基剤、また
は特定の構造を要求する多孔性または微小孔性
膜が不要である。 −層が化学的性質において実質的に同一であるか
ら、各層の相互の接着およびそれによる適当な
構造の確保が容易に充足される。 本発明を下記の制限的でない実施例により詳細
に説明する。 実施例 １ ａ） 粘度50000mPa・ｓのジメチルポリシロキ
サン−α，ω−ジオール60％および粘度
1000mPa・ｓの同物質35％を含む混合物を２
分間強撹拌して均一にし、ついでウオツカー−
Ｔ−５触媒５％を重合混合物に添加し、撹拌を
さらに２時間継続する。かくして得られた均一
混合物を適当な装置で層の厚さ0.5mmに延伸し、
40℃にて３時間架橋させる（層Ａ） ｂ） 粘度500mPa・ｓのジメチルポリシロキサ
ン−α，ω−ジオール50％および粘度
1000mPa・ｓの同物質25％の混合物を２分間
強撹拌し、ついで10％のニトログリセリンを含
むラクトース粉末20％を少しづつ添加し、混合
物を５分間ゆつくり撹拌し、その後、ウオツカ
ー−Ｔ−５触媒５％を添加して、さらに５分間
均一化を継続する。得られたマスを適当な装置
を用いて層Ａの上に0.5mmの厚さで延伸し、つ
いで40℃にて、３時間架橋させる（層B₁） ｃ） ｂ）に記載の方法を用いて、成分として、
粘度5000mPa・ｓのジメチルポリシロキサン
−α，ω−ジオール35％、粘度1000mPa・ｓ
の同物質20％、10％のニトログリセリンを含む
ラクトース粉末40％およびウオツカー−Ｔ−５
触媒５％を、厚さ１mmにて、層Ａ＋B₁上に付
着させ、40℃にて３時間架橋させる。 ｄ） 粘度5000mPa・ｓのジメチルポリシロキ
サン−α，ω−ジオール35％、粘度
1000mPa・ｓの同物質15％、および10％のニ
トログリセリンを含むラクトース粉末50％およ
びウオツカー−Ｔ−５触媒５％を用いて、ｂ）
に記載の方法により調製した均一物質を積層マ
トリツクスＡ＋B₁＋B₂上に１mmの層の厚さで
付着させ、ついで40℃にて３時間架橋させ、層
B₃を得る。 ｅ） 粘度1000mPa・ｓのジメチルポリシロキ
サン−α，ω−ジオール95％およびウオツカー
−Ｔ−５触媒５％を、層Ａ＋B₁＋B₂＋B₃から
なる積層マトリツクスのB₃上に厚さ0.1mmで付
着させ、ついで薄いアルミニウム箔でカバー
し、40℃にて３時間架橋させる。 ｆ） 接着繊維層を重合マトリツクスに達したア
ルミニウム箔層上に付着させ、製剤にの皮膚へ
の定着を確実にする。 実施例 ２ 下記記載のものを除いて、層を実施例１記載の
連続的操作により形成させる。 ａ） 層Ａの厚さが１mmであり、層が、粘度
50000mPa・ｓのジメチルポリシロキサン−
α，ω−ジオール50％、粘度5000mPa・ｓの
同物質45％およびウオツカー−Ｔ−５触媒５％
を含む。重合を60℃にて90分間行う。 ｂ） 層B₁の厚さが１mmであり、層が、粘度
50000mPa・ｓのジメチルポリシロキサン−
α，ω−ジオール70％、粘度5000mPa・ｓの
同物質20％、フエノバルビタールナトリウム塩
５％およびウオツカー−Ｔ−５触媒５％を含
む。重合を40％にて３時間行う。 ｃ） 層B₂の厚さが１mmであり、層が、粘度
50000mPa・ｓのジメチルポリシロキサン−
α，ω−ジオール700％、粘度5000mPa・ｓの
同物質17％、フエノバルビタールナトリウム塩
８％およびウオツカー−Ｔ−５触媒％を含む。
重合40℃にて、３時間行う。 ｄ） 層B₃の厚さが１mmであり、層が、粘度
50000mPa・ｓのジメチルポリシロキサン−
α，ω−ジオール70％、粘度5000mPa・ｓの
同物質13％、フエノバルビタールナトリウム塩
５％およびウオツカー−Ｔ−５触媒５％を含
む。重合を40℃にて、３時間行う。 層ＣおよびＤは実施例１のｅ）およびｆ）記
載と同様に調製する。 実施例 ３ 下記記載のものを除いて、層の実施例１記載の
操作を連続して行い、形成させる。 ａ） 層Ａの厚さが１mmであり、層が、基剤とし
て、ウオツカー3003/50型２成分シリコーンゴ
ム（重付加が可能）を含み、その成分Ａおよび
Ｂを50％：50％の比で均一させる。重合を70℃
にて、25分間行う。 ｂ） 層B₁の厚さが１mmであり、層が、粘度
50000mPa・ｓのジメチルポリシロキサン−−
α，ω−ジオール35％、粘度5000mPa・ｓの
同物質40％、有効成分として40％のイソソルビ
ド二硝酸エステルを含むラクトース粉末20％お
よびウオツカー−Ｔ−５触媒５％を含む。重合
を40℃にて、３時間行う。 ｃ） 層B₂の厚さが、0.5mmであり、層が、粘度
5000mPa・ｓのジメチルポリシロキサン−α，
ω−ジオール25％、粘度5000mPa・ｓの同物
質３％、有効成分として40％のイソソルビド二
硝酸エステルを含むラクトース粉末40％および
ウオツカー−Ｔ−５触媒５％を含む。重合を40
℃にて、３時間行う。 ｄ） 層B₃の厚さが0.5mmであり、層が、粘度
50000mPa・ｓのジメチルポリシロキサン−
α，ω−ジオール20％、粘度5000mPa・ｓの
同物質30％、有効成分としてイソソルビド 二
硝酸エステル40％を含むラクトース粉末45％お
よびウオツカー−Ｔ−５触媒５％を含む。重合
を40℃にて、３時間行う。 層ＣおよびＤは実施例１のｅ）およびｆ）に
記載と同様に調製する。 実施例 ４ 下記記載のものを除いて、実施例１記載の操作
を連続して行い層を形成させる。 ａ） 層Ａの厚さが0.25mmであり、層が、基剤と
して、ウオツカー3003/50型２成分シリコーン
ゴムを含み、その成分ＡおよびＢを50％：50％
の比で均一化させる。重合を70℃にて、30分間
行う。 ｂ） 層B₁が、基剤としてウオツカー3003/50型
２成分シリコーンゴムを35％：35％の比で含
み、ついで、粉末Ｏ−アセチルサリチル酸30％
を添加する。均一化工程の終了後、層の厚さ、
1.5mmの層Ａの上にこれを伸展する。重合を50
℃にて、１時間行う。 ｃ） 層B₂の厚さが1.5mmであり、層が、ウオツ
カー3003/50型シリコーンゴム基剤の成分Ａお
よびＢを30％：30％の比で、および粉末Ｏ−ア
セチルサリチル酸40％を含む。重合を50℃にて
１時間行う。 層ＣおよびＤは実施例１のｅ）およびｆ）に
記載と同様に調製する。 実施例３および４の重付加反応に必要な触媒
（好ましくは白金錯体化合物）は、ウオツカー
社の工業製品シリコーンゴムの成分の１つに含
まれている。