JPH0430372B2 - - Google Patents

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JPH0430372B2
JPH0430372B2 JP59053681A JP5368184A JPH0430372B2 JP H0430372 B2 JPH0430372 B2 JP H0430372B2 JP 59053681 A JP59053681 A JP 59053681A JP 5368184 A JP5368184 A JP 5368184A JP H0430372 B2 JPH0430372 B2 JP H0430372B2
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hydrophobic
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は経皮薬剤（transdermal
medicaments）に関する。 更に特に本発明は、例えば抗アンギナ剤（イソ
ソルバイド二硝酸塩、イソソルバイド５−一硝酸
塩及びトリニトリン）、制吐剤（メトピマジン及
びジメンヒドリネート）、コリン抑制剤（スコポ
ラミン）、非ステロイド系抗炎症剤（ケトプロフ
エン）、ステロイド系抗炎症剤（プレドニソロン
及びデキサメタソン）、抗高血圧剤（クロニジ
ン）、ベータ阻止剤（アセブトール）、血管拡張剤
（ニセルゴリン）、神経弛緩剤（フエノチアジン）、
鎮静剤（ベンゾジアゼピン、スリクロン及びスプ
ロクロン）、気管支拡張剤（フエニルプロパノー
ルアミン）、抗痙攣剤（ブチルヒオシンブロマイ
ド）、或いはホルモン（エストラジオール）であ
つてよい薬剤の新規なガレヌス形態に関する。 比較的低投薬量において活性のあるこれらの薬
剤は、最大の効果を得るために有機体中へ漸次放
出されることを必要とする。一般に、これらの薬
剤は経口的又は舌下的又は坐薬的に投与すること
のできる圧縮錠剤形で使用されている。この形態
で用いる場合、薬剤は、あるものの場合には１時
間以下という比較的短い作用期間しか有さない。
連続的な処置は十分に決められた間隔で薬剤をと
ることを必要とするが、規則的な作用を得ること
はできない。ここに、数時間、更には数日間に達
するある限られた期間に亘つて出来る限り一定の
効果を与えるためには、活性成分を連続的に且つ
調節して有機体へ放出することを可能にする通常
のガレヌス形態を有することが特に重要である。 この目的に対して、皮膚の吸収によつて作用す
る及び投与投薬量が容易に制御できる及び活性成
分を規則的な具合に有機体に放出する組成物が提
案されている。そのようなガレヌス形態は活性成
分の投与を容易にする。それは胃腸管を通過する
ことなしに全身の循環系へ直接入ることができ、
第１の通過効果（fiist−path effect）を回避し
うる。 経皮組成物を提供するために多くの系が提案さ
れている。例えば米国特許第3797494号によれば、
微孔性膜によつて放出の調節を保証する。この系
は活性成分、微孔性膜及び系を皮膚に付着させる
ための接着剤を含有する貯蔵成分からなる。 微孔性膜を含有しないで、患者の皮膚を通流調
節膜として作用させる系も、例えばヨーロツパ特
許願第13606号に記述されているように使用する
ことができる。活性物質はポリビニルアルコール
に基づく系及びポリビニルピロリドンに基づく水
溶性ゲル中に含有される。 シリコーンの又は弾性重合体のラテツクスを用
いる他の調製物も、例えば仏国特許第2497457号
又は米国特許第4336243号に記述されている。 これらの種々の系は、実用に関して技術的な難
点があり、或いは皮膚を調節膜として作用させる
から患者の敏感性の関数としての結果を与える。 今回、可変しうる親水性で活性成分の放出の動
力学を調節する均一な膜により、上述の微孔性膜
が有利に代替できるということが発見された。こ
れは本発明の目的である。 本発明の新規な経皮形態は、成分の性質によ
り、そして微孔性膜を用いない方法で活性成分の
放出の動力学を調節する可能性により公知の系と
異なる。 本発明の新規な経皮薬剤は、活性成分を結晶形
態で又は溶解された形態で、水に不溶である架橋
されてない、フイルム形成性の均一な熱可逆性弾
性重合体中に、分散させて含んでなる経皮薬剤で
あつて、 () 該熱可逆性弾性重合体はポリウレタン／ポ
リオキシエチレングリコール／ポリオキシプロ
ピレングリコール共重合体、ポリテトラメチレ
ングリコールのポリエーテルもしくはポリエス
テル、ポリカプロラクトン又はポリアジペート
に基づくポリウレタン、ポリアミド、ポリエス
テル、ポリエーテル或いはポリオレフインから
選ばれ、 () 該経皮薬剤は、エチレンオキシドと脂肪酸
又は脂肪族アルコールとの重縮合物、ソルビタ
ンエステル、遊離のヒドロキシル基を有するト
リグリセリド、ポリプロピレングリコールモノ
グリセリド、或いはポリグリセロールエステル
から選ばれた非イオン性乳化剤をさらに含有
し、 () また該経皮薬剤は、任意に、その経皮薬剤
の表面に移動して、活性成分の放出を補助的に
調節せしめる均一な膜を形成する疎水性シーケ
ンスを含む共重合体をさらに含有していてもよ
く、 () 該経皮薬剤は、該疎水性共重合体を使用し
ない場合には、用いる重合体マトリツクスに基
づいて10〜20重量％の活性成分及び10〜20重量
％の非イオン性乳化剤を含有するか、或いは該
疎水性共重合体を使用する場合には、用いる重
合体マトリツクスに基づいて５〜20重量％の活
性成分、５〜30重量％の非イオン性乳化剤及び
１〜30重量％の疎水性共重合体を含有する、 ことを特徴とする経皮薬剤である。混合物の親水
性特性を変えることによつて、活性成分の放出速
度を規定し且つ調節することが可能である。 シーケンスの１つ或いはグラフトの１つがマト
リツクと不適応性であり且つ低表面エネルギー
（30ergcm2以下又はそれに同等）を有するランダ
ム又はグラフト共重合体を混合物に添加すること
も更に可能である。これらのシーケンス又はグラ
フトは表面における共重合体の濃度を高め、放出
を補助的に調節し得、且つ放出の０次動力学の達
成に好都合である均一な膜を形成せしめる。これ
らの化合物は例えばポリジメチルシロキサンに基
づくランダム又はグラフト共重合体である。 本発明の経皮薬剤を提供するために、水に不溶
であるが水と混和してもよい且つ親水性特性を変
えることのできる熱可逆性で架橋されてないフイ
ルムを形成する重合体を用いることは特に有利で
ある。これらの重合体から得られるフイルムは、
水（液体又は水蒸気形）の存在下に膨潤し、膨潤
の程度はマトリツクス、添加剤及び活性成分の親
水性親油性バランスによつて調節することができ
る。 更に特に、ポリウレタン／ポリオキシエチレン
グリコール（POEG）／オリオキシプロピレング
リコール（POPG）共重合体はこの目的に適当で
ある。ポリエーテル又はポリエステル、例えばポ
リテトラメチレングリコール、ポリカプロラクタ
ム又はポリアジペートに基づくポリウレタン、例
えばPellethane、Estane又はQuinnの商品名で市
販されいる生成物を用いることも有利である。他
の熱可逆性の弾性体、例えばポリアミド、ポリエ
ステル、ポリエーテル又はポリオレフインも使用
できる。 一般に、共重合体の親水性（又は疎水性）特性
は、次の方法に従い、有湿雰囲気中での膨潤の程
度によつて決定できる；最初に秤量した試料を少
くとも一晩、約20℃の温度で飽和水蒸気の雰囲気
中に置く。膨潤した試料の重量から水和の程度を
計算する。これは重合体の親水性に直接関係す
る。例えばポリウレタン／POEG／POPG共重合
体の場合、その親水性特性はPOEG／POPGの比
の関数である。この場合、共重合体は、POEG／
POPG比が１：１より大きい時に親水性であり、
POEG／POPG比が１より小さい時に疎水性であ
る。この親水性又は疎水性特性が多かれ少なかれ
上述の比の正確な値に依存することは明らかであ
る。 活性成分の重合体マトリツクス中への分散は、
重合体マトリツクスと及び活性成分と適合する非
イオン性乳化剤を用いて行なわれる。これらの乳
化剤は一般に化粧品において及び製薬において、
クリーム、ミルク又は軟こうに対する成分として
或いはゲル化剤又は分散剤として或いは坐薬に対
する賦形剤として使用されるものである。グリコ
ール重合体又はグリセロール重合体に基づくこれ
らの非イオン性乳化剤は、一般にエチレンオキサ
イドの、脂肪酸又は脂肪族アルコール、ソルビタ
ンエステル、遊離のヒドロキシル基を持つトリグ
リセリド、ポリエチレングリコールモノグリセリ
ド又はポリグリセロールエステルとの重縮合物で
ある。使用しうるこの種の非イオン性乳化剤は、
特に例えばSocie′te′ Gcttefosseにより製造され
且つ市販されている製品、例えば
Plurolste′arique（ポリグリセロールパルミトステ
アレート）、Plurol isoste′arique（ポリグリセロ
ールイソステアレート）、Sucroester WE15｛ス
クロースモノパルミテート）、Labrafil CS2735
（ポリオキシエチレンオレイルグリセリド）、
Transcutol（ジエチレングリコールモノエチルエ
ーテル）又はLabrasol（ポリオキシエチレンC8〜
C10グリセリド）を含む。これらの非イオン性乳
化剤は経皮投与に対する賦形剤としても使用でき
る。 これらの非イオン性乳化剤はその親水性／親油
性バランス（HLB）において及びその融点にお
いて本質的に異なる。 活性成分の放出の動力学は、S.Borodkin及び
E.F.Tucker、J.Pharm.Sci.、64(8)1298〜94
（1975）の方法に従い、液体中に浸された支持体
に付着してあるフイルムからある容量の液体中に
蓄積する放出化合物の量を時間の関数として測定
することによつて決定することができる。活性成
分は、用いる重合体及び添加剤の性質に本質的に
依存するが、更に他の機作、例えばそれが結晶な
らば活性成分の溶解速度或いはマトリツクスの膨
潤、の関数としてでもあるような速度でマトリツ
クス中を拡散する。 Fickの法則によると、蓄積する放出成分の時
間の関数としての量は次のように表現することが
できる： Ｑ＝√（2−S）.＝kr√ この式において、 Ｑは単位表面積当りに蓄積する分離した生成物の
量（mg／cm2）を表わし； Ａは単位容量当りの、重合体マトリツクス中の生
成物量（mg／c.c.）を表わし； CS及びCpは生成物の、液体及びマトリツクス中
への溶解度を表わし；そして Ｄは生成物のマトリツクス中における拡散係数を
表わす。 この関数は直線で表わされ、その勾配（kr）
は活性成分の初期放出速度に比例する。 種々の変数の、krの値に及ぼす影響を検討す
ることにより、所望の効果に適した経皮薬剤の組
成を決定することができる。 例えば種々の変数の影響は、イソソルバイド二
硝酸塩を活性成分として、ポリウレタンPOEG／
POPG共重合体を共重合体として、更に種々の乳
化剤を用いることにより、次に方法で検討するこ
とができる。 １ 共重合体の親水性の影響 POEG／POPG比が75：25、50：50及び25：
75であるポリウレタン／POEG／POPG共重合
体からなり且つ非イオン性乳化剤（Plurol
ste′arique）10重量％及びイソソルバイド二硝
酸塩10重量％を含有するフイルムを調製し、蓄
積する放出活性成分の量を時間の関数として測
定する。 結果を第表に要約する。
【表】 これらの結果は、放出速度が疎水性重合体
（POEG／POPG＝25／75）よりも親水性重合
体（POEG／POPG＝75／25）に対して高いこ
とを示す。 更に、他の測定は、最大の親水性の重合体が
その重量の68％までの水を吸収し、一方最大の
疎水性の重合体が約20％しか吸収しないという
ことを示す。すべての場合、水の吸収はイソソ
ルバイド二硝酸塩の、重合体マトリツクス中に
おける結晶化を付随する。 ２ 非イオン性乳化剤の性質の影響 POEG／POPG比が75／25に等しいポリウレ
タン／POEG／POPG共重合体からなり、イソ
ソルバイド二硝酸塩10〜20％を含有するフイル
ムを調製した。蓄積する放出活性成分の量を時
間の関数として決定した。 結果を第表に要約する。
【表】
【表】 これらの結果から、イソソルバイド二硝酸塩
の溶出速度は、用いる乳化剤の親油性及び物理
状態（固体又は液体）によつて影響されること
が理解できる。 即ちSucroester WE15は、非常に親水性
（親水性／親油性バランス＝15）であるけれど、
イソソルバイド二硝酸塩の溶出速度を低下させ
る。Labrafil CS2735（親水性／親油性バラン
ス＝３〜４）の場合の溶出速度は、0.13〜0.18
時間の反応時間を有して、Plurol ste′arique
（親水性／親油性バランス＝９〜10）のそれよ
りも低い。高反応時間は重合体の膨潤の困難さ
と関連する。Plurol isoste′ariqueを乳化剤と
して添加すると、重合体の親水性を増大させ、
これが重合体の膨潤性によつて反映される。 ３ イソソルバド二硝酸塩の濃度の影響 ポリウレタン／POEG／POPG共重合体に基
づき且つ乳化剤としてPluro1 ste′arique10％、
及びイソソルバイド二硝酸10、20又は30％を含
有する３種のフイルムを調製した。蓄積する放
出活性成分の量を時間の関数として測定した。
結果を第表に要約する。
【表】 これらの結果から、イソソルバイド二硝酸塩
は活性成分の初期量に依存しないで、実質的に
同一の初期速度で放出されるということが理解
できる。 イソソルバイド二硝酸塩を30％含有する共重
合体フイルムは貯蔵時に問題を呈する。事実イ
ソソルバイド二硝酸塩の濃度が高すぎると、空
気中の水分と接触して、活性成分の結晶化が起
こる。 活性成分の放出の動力学を改良するために、
表面に移動して均一な膜を形成する疎水性化合
物をポリウレタン／POEG／POPGマトリツク
スに添加することは特に有利である。ポリジメ
チルシロキサン／ポリオキシエチレングリコー
ル共重合体を用いることは特に有利である。こ
の場合、ポリジメチルシロキサンのシーケンス
は疎水性であり且つ表面に移動して均一な膜を
形成し、一方ポリオキシエチレングリコールの
シーケンスはマトリツクスと適合する。 この適合しうる疎水性共重合体の添加の有用
性を示すために、同一の親水性の乳化剤、１つ
は液体のもの（Plurol isoste′arique）及び他
は固体のもの（Plurol ste′arique）を含有し、
且つ添加剤を例えば０、10及び30％の増加する
量で含有するフイルムを製造した。添加剤の影
響は、放出される活性成分の量を時間の関数と
して測定することによつて決定される。特に乳
化剤としてPlurol ste′arique及び約30％の量の
ポリジメチルシロキサン／ポリオキシエチレン
グリコールを用いることにより、時間の関数と
して蓄積する放出活性成分の量は、活性成分が
イソソルバイド二硝酸塩の場合に直線で表わさ
れる。 本発明によれば、新規な経皮薬剤は、活性成分
及び非イオン性乳化剤を限定された量で、弾性共
重合体及び有機溶媒例えばジメチルホルムアミ
ド、メチルエチルケトン、ジオキサン又はメチル
イソブチルケトンの混合物に添加することによつ
て得ることができる。次いでこの混合物を減圧下
での蒸発による溶媒のいくらかの除去に続き公知
の技術に従つて適当な支持体例えばガラス板又は
接着性の制御された支持体上に注ぐ。得られたフ
イルムを減圧下に乾燥し、特に高沸点の溶媒を用
いる場合すべての溶媒を除去する。 共重合体及び有機液媒の混合物は、弾性共重合
体及び関連する場合には疎水性共重合体を、一般
にコロジオンの形の均一な混合物が得られるよう
に50℃以上の温度で、ジメチルホルムアミドの如
き有機溶媒中において撹拌することによつて製造
される。一般に得られる混合物は共重合体又は共
重合体混合物を５〜30重量％で含有する。 活性成分及び非イオン性乳化剤の混合物は、非
イオン性乳化剤を添加した適当な有機溶媒例えば
エチルアルコール又はエチルエーテル中の活性成
分の溶液から製造される。活性成分及び非イオン
性の、所望の割合での混合物は、必要ならば減圧
下に溶媒を蒸発させることによつて得られる。 例えばイソソルバイド二硝酸塩の場合、用いる
重合体に基づいてイソソルバイド二硝酸塩５〜20
重量％、非イオン性乳化剤５〜30重量％及び適当
ならば疎水性添加剤１〜30重量％を含有するポリ
ウレタンに基づくフイルムを製造することが有利
である。 本発明による経皮薬剤の使用に対して、このよ
うに製造されるフイルムは皮膚とできる限り完全
に接触せしめることが必要である。この目的のた
めに、均一な膜の性質を有していてもよい接着
剤、例えばシリコーン接着剤を、適当な触媒の存
在下に架橋させることによつてフイルムの表面に
適用することができる。 他の接着剤、例えば米国特許第3797494号に記
述されているものも使用できる。適当ならば接着
剤は塗布により又は転写により適用することがで
きる。 更に活性成分を含有するフイルムは、皮膚と接
触しない表面上が、活性成分の放出に不透過性で
あり、更に皮膚上での機能（device）を維持する
のに役立ちうる材料で被覆されていてもよい。 例示のために、活性成分がイソソルバイド二硝
酸塩である本発明による経皮形態の効果を、動
物、更に特に豚を用いて例示する。 均一な重量の６匹の豚を２匹ずつ３群に分け
る。各群において、１つの動物には限定された投
薬量を与え、他の動物にはこの投薬量の２倍を与
えた。群Ａにはイソソルバイド二硝酸塩10％の対
照クリームを投与した。 群Ｂにはポリウレタン／POEG／POPG（75／
25）共重合体及び乳化剤Plurol、ste′arique（10
％）に基づくフイルムを、そして群Ｃにはポリウ
レタン／POEG／POPG（75／25）共重合体及び
乳化剤Labrafil CS2735（10％）に基づくフイル
ムを与えた。 １つの群の１つの動物はイソソルバイド二硝酸
塩100mgを受け、他はイソソルバイド二硝酸塩200
mgを受けた。 動物の各群に対して、投薬量の投与前に及び投
与から８時間までの規則的な間隔で血液５〜10c.c.
を採取した、リチウムへパリネート上に集めた血
液を＋４℃に保ち、次いで4500回転／分で10分間
遠心分離に供した。次いでイソソルバイド二硝酸
塩を、キヤピラリーカラムを用いるガスクロマト
グラフイーで電子捕獲検知法により分析した。こ
の技法はH.Laufenら、J.Chromatog，、146、457
（1978）の方法に基づいた。 本経皮フイルムを、対照のフイルムに関して、
イソソルバイド二硝酸塩の血漿濃度の、経時にお
ける発現、及びイソソルバイド二硝酸塩の濃度を
時間の関数として示す曲線下の面積（AUC）、に
より評価した。 結果を第表に要約する。
【表】 投薬量／重量 投薬量
結果は、特に試験したフイルム及びクリームが
吸収させたイソソルバイド二硝酸塩の量によつて
先ず異なるということを示す。事実吸収はクリー
ムの場合８時間以内に100％完了するけれど、フ
イルムの場合には15〜25％完了するに過ぎない。 吸収はLabrafilを含むフイルムから多い。この
吸収される投薬量における差は、イソソルバイド
二硝酸塩の血漿濃度においても見出されている。
更に試験したフイルムのすべてに対して、これら
の濃度は人間の治療において常に効果的であるこ
とが判明している量に達する。 血漿に吸収された量の研究は、フイルムからの
吸収が理論的投薬量が低ければ低い程効果的であ
るということを示している。更にそれは乳化剤
Labrafilよりも乳化剤Plurol ste′ariqueを用いた
場合に高い。 要約すると、検討したフイルムは、少くとも８
時間以内に、生体内において、人間の治療に効果
的であることがわかつている濃度に達したイソソ
ルバイド二硝酸塩の血漿濃度を循環した。従つて
イソソルバイドの支持体からの放出が長くなつ
た。 次の実施例は、本発明がいかに実際に適用でき
るかを示す。 実施例 １ イソソルバイド二硝酸塩のエタノール溶液（20
ｇ／：30cm3）の、Plurol ste′arique（0.6ｇ）と
の混合物を準備した。溶媒を蒸発させた後、イソ
ソルバイド二硝酸塩（0.6ｇ）及び非イオン性乳
化剤（0.6ｇ）の混合物を得た。 ポリウレタンPOEG／POPG（POEG／POPG
＝75／25）共重合体（4.8ｇ）を60℃の温度で５
時間、ジメチルホルムアミド（48c.c.）中で撹拌す
ることによつてコロジオンを製造した。 このコロジオン（53c.c.）にイソソルバイド二硝
酸塩及び非イオン性乳化剤の混合物（1.2ｇ）を
添加した。ジメチルホルムアミドを減圧下に部分
的に蒸発させた後、手動で調節できる注液機
（pourer）を用いてガラス板上にコロジオンを注
いだ。次いでジメチルホルムアミドを減圧（200
mmHg；26.6kPa）下に60℃で12時間蒸発させた。 この結果弾性の外観をもち且つ単位投薬量に切
つてから使用のための包装をしたフイルムを得
た。 ポリウレタン／ポリオキシエチレングリコー
ル／ポリオキシプロピレングリコール重合体は次
のようにして製造した：ジイソシアネートとの反
応でα，ω−位が官能基化されたポリオキシエチ
レングリコールは、ジフエニルメタンジイソシア
ネート（MDI）を、80℃で1.5時間、最初に副反
応の禁止剤としてのモロニトリルの存在下且つ60
℃で減圧（0.2mmHg；0.026kPa）下に脱水した
α，ω−ジヒドロキシ−ポリオキシエチレングリ
コール（分子量＝1500）と反応させることによつ
て製造した。 ジイソシアネートとの反応でα，ω−位が官能
基されたポリオキシプロピレングリコールは、ジ
フエニルメタンジイソシアネートを、80℃で40分
間、α，ω−ジヒドロキシ−ポリオキシプロピレ
ングリコール（分子量＝2000）と、〓Stavinor”
を触媒として及びマロニトリルを副反応の禁止剤
として用いて反応させるとによつて製造した。 次いで２つの反応混合物をジメチルホルムアミ
ドで20％まで希釈して、イソシアネート基のヒド
ロキシル基との反応を安定化させた。 ２つの重合体溶液を適当な割合で混合し、アミ
ン／イソシアネートの比が0.95：１に等しいよう
にプロパン−１，２−ジアミンで結合させた。な
おこの比は得られる重合体の分子量（71000ダル
トン）の直接的な関数である。 ジメチルホルムアミド中20％コロジオンを、塩
化ナトリウム１％を含有する水中に注いだ。重合
体を遠心分離によつて回収し、蒸留水で２回洗浄
し、次いで減圧（200mmHg；26.6kPa）下に50℃
の炉中で乾燥した。 実施例 ２ Pellethane2102−75の名で市販されている重合
体（4.8ｇ）をジメチルホルミアミド（46ｇ）に
溶解した。 イソソルバイド二硝酸塩のエタノール溶液（20
／ｇ；30c.c.）及びPlurol ste′arique（0.6ｇ）の
混合物を準備した。エタノールを減圧（100mg；
13.3kPa）下に50℃で蒸発させた。 残つた油を上で製造した重合体のコロジオンに
添加した。均一化後、次の組成の僅かに濁つたコ
ロジオンを得た： ジメチルホルムアミド 88.5％ Pellethane2102−75重合体 9.2％ イソソルバイド二硝酸塩 1.15％ Plurol isoste′iraque 1.15％ このコロジオンをフイルムの形でプレート上に
注いだ。このフイルムの最初の厚さは0.6mmであ
つた。ジメチルホルムアミドを60℃で12時間減圧
（100mmHg；13.3kPa）下に蒸発させた。イソソ
ルバイド二硝酸塩10％を含有する僅かに濁つたフ
イルムを得た。これらの直径45mmの円板を切り取
つた。 水で飽和した雰囲気中における水分の吸収は約
５％であつた。 放出を水性媒体中で行ない、放出されたイソソ
ルバイド二硝酸塩を高速液体クロマトグラフイー
で分析した。この結果を下表に要約する：
【表】 実施例 ３ メチルエチルケトンを溶媒として、Estaneの
名で市販されている重合体を及びTranscutolを
乳化剤として用いる以外実施例２と同一の方法に
従つた。次の組成を有する僅かに濁つたコロジオ
ンが得られた： メチルエチルケトン 67％ Estane重合体 23.1％ イソソルバイド二硝酸塩 3.3％ Transcutol 6.6％ このコロジオンをフイルムの形でプレート上に
注いだ。フイルムの初期の厚さは1.25mmであつ
た。次いでメチルエチルケトンを60℃で12時間減
圧（100mmHg；13.3kPa）下に蒸発させた。 イソソルバイド二硝酸塩10％を含有する直径45
mmの円板を切り取り、飽和大気中で中和した。 この水性媒体中における放出の結果を下表に要
約する：
【表】 実施例 ４ メチルエチルケトン（９ｇ）、ケトプロフエン
（3.2ｇ）及びLabrasol（0.8ｇ）からなる溶液を、
メチルエチルケトン（28ｇ）、Estane（9.6ｇ）及
びLabrasol（2.4ｇ）からなるコロジオン（40ｇ）
に添加した。 窒素下、45℃で10分間均一にした後、次の組成
の透明なコロジオンを得た： メチルエチルケトン 69.8％ Estone 18.1％ ケトプロフエン 6.05％ Labrasol 6.05％ このコロジオンをフイルムの形でプレート上に
注いだ。フイルムの最初の厚さは１mmであつた。
溶媒を普通の条件下に蒸発させた後、ケトプロフ
エン20％を含有する均一で透明なフイルムを得、
これをシリコーンを被覆した紙上に移した。 直径45mmの円板を切り取つた。水で飽和した雰
囲気中における水蒸気の吸収は約69％であつた。 純水中におけるケトプロフエンの放出の結果を
下表に要約する： （ケプロフエンは紫外分光により255nｍで分析
した）。
【表】 実施例 ５ 次の組成のコロジオンを製造した： メチルエチルケトン 64.4％ エタノール 14.4％ 水 ３％ Estane 11％ アセブロトール塩酸塩 3.6％ Labrasol 3.6％ （アセブトロール塩酸塩は水に可溶であるか
ら、エタノール及び水を添加して均一で透明なコ
ロジオンを得ることが必要であつた）。 フイルムを実施例２に記述した条件下に製造
し、乾燥した。結晶が散在し且つアセブトロール
塩酸塩20％を含有する透明なフイルムを得た。 アセブトロール塩酸塩の水性媒体中における放
出の結果を下表に要約する：（アセブトロール塩
酸塩は紫外分光により235nｍで分析した）。
【表】 実施例 ６ 次の組成をするコロジオンを製造した： メチルエチルケトン 58％ 95°エタノール 12％ Estane 18％ ニセルゴリン酒石酸塩 ６％ Labrasol ６％ このコロジオンをフイルムの形でプレート上に
注いだ。フイルムの最初の厚さは0.5mmであつた。
普通の条件下に乾燥した後、ニセルゴリン酒石酸
塩20％を含有する殆んど透明で均一なフイルムを
得た。直径45mmの円板を切り取つた。 ニセルゴリン酒石酸塩の水性媒体中における放
出の結果を下表に要約する：（ニセルゴリン酒石
酸塩を紫外分光により277nｍで分析した）。
【表】 実施例 ７ 次の組成を有する均一なコロジオンを製造し
た： メチルエチルケトン 37.7％ クロロホルム 37.7％ 重合体 18.1％ メトピマジン ２％ Labrasol 4.5％ このコロジオンをフイルムの形でプレート上に
注いだ。フイルムの最初の厚さは１mmであつた。
普通の条件下に乾燥した後、メトピマジン8.1％
を含有する僅かに黄色の、均一で透明なフイルム
を得た。直径45mmの円板を切り取つた。 メトピマジンの水性媒体中における放出の結果
を下表に要約する：（メトピマジンを紫外分光に
より263nｍで分析した）。
【表】 実施例 ８ イソソルバイド二硝酸塩（30ｇ）及び非イオン
性乳化剤（Labrasol）（30ｇ）をメチルエチルケ
トン（437c.c.）中に溶解した。この溶液に、ポリ
ウレタン粒状物（Estane5702）（90ｇ）を激しく
撹拌しながら導入した。撹拌を１時間続けた。こ
のようにして得たコロジオンを14時間放置して泡
を除去した。次いでシリコーンで被覆した紙の両
面細片上にコロジオンを一定の厚さで広げ、通気
トンネル中を、70〜80℃に加熱した炉中に通過さ
せ、溶媒を蒸発によつて効果的に除去した。活性
物フイルム／シリコーン被覆紙の複合体をそれ自
体の上に巻き、貯蔵した。 次いでこのように製造した活性物フイルムを転
写して活性物フイルムに対する保護支持対（アル
ミナ処理及び顔料混入されていてよいポリエチレ
ン、PVC又はTerphane）上に固定する。 抗接着剤紙上にコーテイングすることによつて
予じめ製造した接着剤フイルムを、転写により、
保護支持体上によつて被覆されたフイルムの活性
物部分上に付着させた。この結果保護支持体層、
活性物フイルム、接着剤フイルム及び抗接着剤紙
からなる複合体を得た。接着剤フイルムは感圧性
の材料、例えばポリアクリレート又はポリメタク
リレートの共重合体、ポリビニルアルキルエーテ
ル、ポリウレタン、ポリエステルポリアミド、エ
チレン／酢酸ビニルの共重合体、スチレン／イソ
プレンブロツク共重合体、ポリイソブチレンゴム
又はシリコーン樹脂からなる。 次いでこのように製造した複合体を所望の形及
び寸法に押抜き具で切り取つた。このようにして
得た「切断片」を、長期の貯蔵のために適当に選
んだ熱シールされる小袋中に入れた。 活性物フイルムを保護支持体に移す前に切断す
ること、及び活性物フイルムの周囲に接着剤組成
物を付与するために活性物フイルムよりも大きい
表面積の複合体（接着剤フイルム）を切り取るこ
とは有利であるかも知れない。 活生成分の放出における遅れ時間を避けるため
に、接着剤フイルムに活性成分（１〜10％）を含
有せしめてもよい。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 活性成分を結晶形態で又は溶解された形態
    で、水に不溶である架橋されてない、フイルム形
    成性の均一な熱可逆性弾性重合体中に、分散させ
    て含んでなる経皮薬剤であつて、 () 該熱可逆性弾性重合体はポリウレタン／ポ
    リオキシエチレングリコール／ポリオキシプロ
    ピレングリコール共重合体、ポリテトラメチレ
    ングリコールのポリエーテルもしくはポリエス
    テル、ポリカプロラクトン又はポリアジペート
    に基づくポリウレタン、ポリアミド、ポリエス
    テル、ポリエーテル或いはポリオレフインから
    選ばれ、 () 該経皮薬剤は、エチレンオキシドと脂肪酸
    又は脂肪族アルコールとの重縮合物、ソルビタ
    ンエステル、遊離のヒドロキシル基を有するト
    リグリセリド、ポリプロピレングリコールモノ
    グリセリド、或いはポリグリセロールエステル
    から選ばれた非イオン性乳化剤をさらに含有
    し、 () また該経皮薬剤は、任意に、その経皮薬剤
    の表面に移動して、活性成分の放出を補助的に
    調節せしめる均一な膜を形成する疎水性シーケ
    ンスを含む共重合体をさらに含有していてもよ
    く、 () 該経皮薬剤は、該疎水性共重合体を使用し
    ない場合には、用いる重合体マトリツクスに基
    づいて10〜20重量％の活性成分及び10〜20重量
    ％の非イオン性乳化剤を含有するか、或いは該
    疎水性共重合体を使用する場合には、用いる重
    合体マトリツクスに基づいて５〜20重量％の活
    性成分、５〜30重量％の非イオン性乳化剤及び
    １〜30重量％の疎水性共重合体を含有する、 ことを特徴とする経皮薬剤。 ２ 非イオン性乳化剤がポリグリセロールパルミ
    トステアレート、ポリグリセロールイソステアレ
    ート、スクロースモノパルミテート、ポリオキシ
    エチレンオレイルグリセリド、ジエチレングリコ
    ールモノエチルエーテル、又はポリオキシエチレ
    ン化C8〜C10グリセリドである特許請求の範囲第
    １項記載の薬剤。 ３ 疎水性共重合体がポリジメチルシロキサンポ
    リオキシエチレングリコール共重合体である特許
    請求の範囲第１または２項記載の薬剤。 ４ 接着剤によつて被覆された特許請求の範囲第
    １、２または３項のいずれかに記載の薬剤。 ５ 活性成分が抗アンギナ剤、制吐剤、コリン抑
    制剤、非ステロイド系抗炎消剤、ステロイド系抗
    炎消剤、抗高血圧剤、ベータ阻止剤、血管支拡張
    剤、神経弛緩剤、鎮静剤、気管支拡張剤、抗痙攣
    剤又はホルモンである特許請求の範囲第１〜４項
    のいずれかに記載の薬剤。 ６ 活性成分がイソソルバイド二硝酸塩
    （isosorbide dinitrate）、イソソルバイド一硝酸
    塩、トリニトリン（trinitrin）．メトピマジン
    （metopimazine）、ジメンヒドリネート
    （dintnhydrinate）、スコポラミン
    （scopolamine）、ケトプロフエン（ketoprofen）、
    プレドニソロン（prednisolon）、テキサメタゾン
    （dexamethazone）、クロニジン（clonidine）、ア
    セブトロール（acebutolol）、ニセルゴリン
    （nicergoline）、神経弛緩フエノチアジン、鎮静
    ベンゾジアゼピン、スリクロン（suriclone）、ス
    プロクロン（suproclone）、フエニルプロパノー
    ルアミン、ブチルヒオシンブロマイド
    （butylhyoscine bromide）又はエストラジオー
    ル（estradiol）である特許請求の範囲第１〜５
    項のいずれかに記載の薬剤。 ７ 単位投薬量で包装した特許請求の範囲第１〜
    ６項のいずれかに記載の経皮薬剤。 ８ 弾性共重合体に、適当ならば有機溶媒中で、
    活性成分と限定された割合の非イオン性乳化剤の
    混合物を添加し、得られた混合物を適当な支持体
    上に注ぎ、適当ならば溶媒の部分的な蒸発後に得
    られたフイルムを乾燥してすべての溶媒を除去
    し、そして適当ならばこれを接着剤で被覆する、
    ことを含んでなる、活性成分を結晶形態で又は溶
    解された形態で、水に不溶である架橋されてな
    い、フイルム形成性の均一な熱可逆性弾性重合体
    中に、分散させて含んでなる経皮薬剤であつて、 () 該熱可逆性弾性重合体はポリウレタン／ポ
    リオキシエチレングリコール／ポリオキシプロ
    ピレングリコール共重合体、ポリテトラメチレ
    ングリコールのポリエーテルもしくはポリエス
    テル、ポリカプロラクトン又はポリアジペート
    に基づくポリウレタン、ポリアミド、ポリエス
    テル、ポリエーテル或いはポリオレフインから
    選ばれ、 () 該経皮薬剤は、エチレンオキシドと脂肪酸
    又は脂肪族アルコールとの重縮合物、ソルビタ
    ンエステル、遊離のヒドロキシル基を有するト
    リグリセリド、ポリプロピレングリコールモノ
    グリセリド、或いはポリグリセロールエステル
    から選ばれた非イオン性乳化剤をさらに含有
    し、 () また該経皮薬剤は、任意に、その経皮薬剤
    の表面に移動して、活性成分の放出を補助的に
    調節せしめる均一な膜を形成する疎水性シーケ
    ンスを含む共重合体をさらに含有していてもよ
    く、 () 該経皮薬剤は、該疎水性共重合体を使用し
    ない場合には、用いる重合体マトリツクスに基
    づいて10〜20重量％の活性成分及び10〜20重量
    ％の非イオン性乳化剤を含有するか、或いは該
    疎水性共重合体を使用する場合には、用いる重
    合体マトリツクスに基づいて５〜20重量％の活
    性成分、５〜30重量％の非イオン性乳化剤及び
    １〜30重量％の疎水性共重合体を含有する、 ことを特徴とする経皮薬剤の製造方法。 ９ 弾性共重合体と疎水性共重合体の混合物を、
    適当ならば有機溶媒中で、活性成分と適当ならば
    限定された量の非イオン性乳化剤の混合物に添加
    する特許請求の範囲第８項記載の方法。
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