JPH0459787A - Ｎ―アセチルキトオリゴ糖とマイトマイシン類の複合体及び抗腫瘍剤 - Google Patents
Ｎ―アセチルキトオリゴ糖とマイトマイシン類の複合体及び抗腫瘍剤Info
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- JPH0459787A JPH0459787A JP16681590A JP16681590A JPH0459787A JP H0459787 A JPH0459787 A JP H0459787A JP 16681590 A JP16681590 A JP 16681590A JP 16681590 A JP16681590 A JP 16681590A JP H0459787 A JPH0459787 A JP H0459787A
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- acetylchitooligosaccharide
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明はＮ−アセチルキトオリゴ糖の水酸基にスペーサ
ーを介してマイトマイシン類のアジリジン環のイミノ基
を結合させた新規なＮ−アセチルキトオリゴ糖とマイト
マイシン類の複合体、及び該複合体を有効成分として含
有する抗腫瘍剤に関する。
ーを介してマイトマイシン類のアジリジン環のイミノ基
を結合させた新規なＮ−アセチルキトオリゴ糖とマイト
マイシン類の複合体、及び該複合体を有効成分として含
有する抗腫瘍剤に関する。
マイトマイシン類はＤＮＡ合成を選択的に阻害する抗腫
瘍剤で強い抗腫瘍活性を有するが同時に強い毒性（例え
ば代表的なマイトマイシンＣの場合蓄積性の骨髄抑制や
消化管障害等）があり１．その副作用抑制が問題となっ
ている。
瘍剤で強い抗腫瘍活性を有するが同時に強い毒性（例え
ば代表的なマイトマイシンＣの場合蓄積性の骨髄抑制や
消化管障害等）があり１．その副作用抑制が問題となっ
ている。
マイトマイシン類、特にマイトマイシンＣは分子内にア
ミノキノン、カルバモイル基、アジリジン基と抗腫瘍活
性を示すことが知られている３つの活性基を含むユニー
クな構造をしている（Ｓ、Ｋ。
ミノキノン、カルバモイル基、アジリジン基と抗腫瘍活
性を示すことが知られている３つの活性基を含むユニー
クな構造をしている（Ｓ、Ｋ。
Ｃａｒｔｅｒ、 Ｓ、Ｔ、 Ｃｒｏｏｋｅ （ｅ
ｄｓ、）、 ”Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ Ｃ：Ｃｕｒｒ
ｅｎｔ ５ｔａｔｕｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｇｍｅ
ｎｔ″（１９７９）Ａｃａｄｅａ＋ｉｃ Ｐｒｅｓｓ
； 及び中野欣、発酵と工業、 ３７゜１１９９（１
９７９） ）。この内アジリジン基は反応性が高く、活
性発現部位でありまた不活化を受ける部位でもある。こ
のアジリジン環のｌａ位の窒素に対するアシル化修飾は
活性をマスクすることが知られており、アシル基が脱離
した後抗腫瘍活性が発現されることが報告されている（
中野欣、前出）。
ｄｓ、）、 ”Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ Ｃ：Ｃｕｒｒ
ｅｎｔ ５ｔａｔｕｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｇｍｅ
ｎｔ″（１９７９）Ａｃａｄｅａ＋ｉｃ Ｐｒｅｓｓ
； 及び中野欣、発酵と工業、 ３７゜１１９９（１
９７９） ）。この内アジリジン基は反応性が高く、活
性発現部位でありまた不活化を受ける部位でもある。こ
のアジリジン環のｌａ位の窒素に対するアシル化修飾は
活性をマスクすることが知られており、アシル基が脱離
した後抗腫瘍活性が発現されることが報告されている（
中野欣、前出）。
マイトマイシン類のこのアジリジン基のイミノ基と多糖
類（例えばデキストラン、セルロースまたはアルギン酸
）の水酸基とをスペーサーを介して結合させた複合体が
知られている（特開昭６Ｏ−６７５０２）、ここでスペ
ーサーはハロゲン化シアンとω−アミノ低級アルカン酸
（特に６−アミノヘキサン酸）の結合体よりなる。この
複合体の効用は体内貯留時間の延長、つまり持続化であ
る。スペーサーをω−ハロ低級カルカン酸（特に６−バ
ロヘキサン酸）とする同様な技術も知られている（特開
昭６Ｏ−６７５０３）。
類（例えばデキストラン、セルロースまたはアルギン酸
）の水酸基とをスペーサーを介して結合させた複合体が
知られている（特開昭６Ｏ−６７５０２）、ここでスペ
ーサーはハロゲン化シアンとω−アミノ低級アルカン酸
（特に６−アミノヘキサン酸）の結合体よりなる。この
複合体の効用は体内貯留時間の延長、つまり持続化であ
る。スペーサーをω−ハロ低級カルカン酸（特に６−バ
ロヘキサン酸）とする同様な技術も知られている（特開
昭６Ｏ−６７５０３）。
また上記マイトマイシン類と多糖類との複合体にさらに
抗体をスペーサーを介して結合させた３者の複合体が知
られている（特開昭６Ｏ−６７４３３）。
抗体をスペーサーを介して結合させた３者の複合体が知
られている（特開昭６Ｏ−６７４３３）。
この技術はマイトマイシン類−多糖類複合体に抗体の腫
瘍細胞に対する指向性を付与することを目的とする。他
の抗腫瘍性物質（例えばアドリアマイシン、ダウノマイ
シン）とアルドヘキソース環の開裂したデキストランと
キャリヤー（抗体、フィブロネクチン等）の三元複合体
も知られている（特開昭６０−２２６８１９．６０−８
９４３３．６２−２８３１０１）。
瘍細胞に対する指向性を付与することを目的とする。他
の抗腫瘍性物質（例えばアドリアマイシン、ダウノマイ
シン）とアルドヘキソース環の開裂したデキストランと
キャリヤー（抗体、フィブロネクチン等）の三元複合体
も知られている（特開昭６０−２２６８１９．６０−８
９４３３．６２−２８３１０１）。
さらに最近パン酵母マンナンとマイトマイシンＣとを前
出の特開昭６０−６７５０２と同様の手法でスペーサー
を介して結合させた複合体が報告されている〔松本達二
、相澤和広、鈴木茂生、鈴木益子ＢｉｏｔｈｅｒａｐＶ
、 ３ （１） ４４６−４５０（１９８９）： Ｋ
、Ａｉｚａｗａ。
出の特開昭６０−６７５０２と同様の手法でスペーサー
を介して結合させた複合体が報告されている〔松本達二
、相澤和広、鈴木茂生、鈴木益子ＢｉｏｔｈｅｒａｐＶ
、 ３ （１） ４４６−４５０（１９８９）： Ｋ
、Ａｉｚａｗａ。
Ｔ、Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ、 Ｋ、Ｔｓｕｋａｄａ、 Ａ
、１ｔｏ、 Ｈ，５ａｔｏ。
、１ｔｏ、 Ｈ，５ａｔｏ。
Ｓ、５ｕｚｕｋｉ ａｎｄ Ｍ、５ｕｚｕｋｉ、
Ｉ＋＋ｍｕｎｏｐｈａｒｗ＋ａｃ、＋１１＋１９１−
１９５（１９８９） ） 、この技術は使用する多糖類
マンナンが特開昭６０−６７５０２で使用のデキストラ
ン等の多糖類と異なり自ら抗腫瘍活性を有し、さらに肝
細胞への特異的親和・集積性を有する点に着目している
。すなわち本複合体は抗腫瘍活性の増幅に加え、上に述
べてきた持続性（徐放化）、標的細胞への指向性も保持
させようとするものである。
Ｉ＋＋ｍｕｎｏｐｈａｒｗ＋ａｃ、＋１１＋１９１−
１９５（１９８９） ） 、この技術は使用する多糖類
マンナンが特開昭６０−６７５０２で使用のデキストラ
ン等の多糖類と異なり自ら抗腫瘍活性を有し、さらに肝
細胞への特異的親和・集積性を有する点に着目している
。すなわち本複合体は抗腫瘍活性の増幅に加え、上に述
べてきた持続性（徐放化）、標的細胞への指向性も保持
させようとするものである。
上記マンナン−マイトマイシンＣ複合体は従来求められ
てきた特性の付与をまとめてしかも簡便な系（２元系）
で具現化し得た利点を有するが、マンナンが多Ｉｉ類で
あることからくる問題点がある６例えばマウスに静脈内
投与した場合、アナフィラキシ−様の致死作用を示す（
Ｔ、Ｎａｇａｓｅ。
てきた特性の付与をまとめてしかも簡便な系（２元系）
で具現化し得た利点を有するが、マンナンが多Ｉｉ類で
あることからくる問題点がある６例えばマウスに静脈内
投与した場合、アナフィラキシ−様の致死作用を示す（
Ｔ、Ｎａｇａｓｅ。
Ｔ、Ｍｉｋａｍｉ、 Ｓ、５ｕｚｕｋｉ、 Ｃ０５
ｃｈｕｅｒｃｈ、 ａｎｄ Ｍ、５ｕｚｕｋｉ＋Ｍ
ｉｃｏｒｏｂｉｏ１． Ｉ＋ｕ＋ｕｎｏ１．、 ２８
． ９９７−１００７（１９８４）） ことから、一
般にヒトまたは動物へのかかる作用が懸念される。
ｃｈｕｅｒｃｈ、 ａｎｄ Ｍ、５ｕｚｕｋｉ＋Ｍ
ｉｃｏｒｏｂｉｏ１． Ｉ＋ｕ＋ｕｎｏ１．、 ２８
． ９９７−１００７（１９８４）） ことから、一
般にヒトまたは動物へのかかる作用が懸念される。
一方、キチンを部分加水分解して得られるＮ−アセチル
キトオリゴＩＩ（キチンオリゴ糖と同義）が免疫機能光
道効果、抗感染症効果、抗腫瘍効果を有することが知ら
れている〔別冊フードケミカルＩ「キチン／キトサンの
科学」昭和６２年８月２０日発行 発行所：（株）食品
化学新聞社４７〜５３頁、特開昭６１−１３０２３０
、６２−１２３１２３ ）。
キトオリゴＩＩ（キチンオリゴ糖と同義）が免疫機能光
道効果、抗感染症効果、抗腫瘍効果を有することが知ら
れている〔別冊フードケミカルＩ「キチン／キトサンの
科学」昭和６２年８月２０日発行 発行所：（株）食品
化学新聞社４７〜５３頁、特開昭６１−１３０２３０
、６２−１２３１２３ ）。
本発明者らは、驚くべきことに、Ｎ−アセチルキトオリ
ゴ糖が肝細胞に受容体が存在するため同細胞に結合力、
親和性を有すること、及び肝臓内への臓器内集積性を有
することを見い出し、さらにこれを前述してきた多糖類
−マイトマイシンＣ複合体の多Ｉｉ類に代えて用いたと
ころ、得られる複合体が優れた標的細胞への指向性、持
続性を有することを見い出し本発明を完成した。本発明
の複合体は多糖類に代えてオリゴ糖を１成分として用い
ているのでさらに合成、精製が容易で純品（単品）が得
られやすい利点をも有する。
ゴ糖が肝細胞に受容体が存在するため同細胞に結合力、
親和性を有すること、及び肝臓内への臓器内集積性を有
することを見い出し、さらにこれを前述してきた多糖類
−マイトマイシンＣ複合体の多Ｉｉ類に代えて用いたと
ころ、得られる複合体が優れた標的細胞への指向性、持
続性を有することを見い出し本発明を完成した。本発明
の複合体は多糖類に代えてオリゴ糖を１成分として用い
ているのでさらに合成、精製が容易で純品（単品）が得
られやすい利点をも有する。
本発明はＮ−アセチルキトオリゴ糖とマイトマイシン類
とをスペーサーを介して結合したＮ−アセチルキトオリ
ゴ糖とマイトマイシン類の複合体、及びそれを有効成分
とする抗腫瘍剤に関する。
とをスペーサーを介して結合したＮ−アセチルキトオリ
ゴ糖とマイトマイシン類の複合体、及びそれを有効成分
とする抗腫瘍剤に関する。
キチンオリゴ糖はＮ−アセチルグルコサミンがβ−１，
４結合で結合したオリゴ糖であるが、本発明ではＮ−ア
セチルグルコサミンが３〜６個結合したキチンオリゴ糖
、すなわちＮ−アセチルキトトリオース、Ｎ−アセチル
キトテトラオース、Ｎ−アセチルキトペンタオース、Ｎ
−アセチルキトヘキサオースが用いられる。このうち複
合体に標的細胞への抗腫瘍活性として特に優れた抗腫瘍
活性を与えるのはＮ−アセチルキトペンタオース及びＮ
−アセチルキトへキサ７オースである。例えばＮ−アセ
チルキトヘキサオースは以下の構造を有する： マイトマイシン類としてはアジリジン環のイミノ基が遊
離イミノ基であるものが用いられる。例えばマイトマイ
シンＣ、マイトマイシンＡが包含される。
４結合で結合したオリゴ糖であるが、本発明ではＮ−ア
セチルグルコサミンが３〜６個結合したキチンオリゴ糖
、すなわちＮ−アセチルキトトリオース、Ｎ−アセチル
キトテトラオース、Ｎ−アセチルキトペンタオース、Ｎ
−アセチルキトヘキサオースが用いられる。このうち複
合体に標的細胞への抗腫瘍活性として特に優れた抗腫瘍
活性を与えるのはＮ−アセチルキトペンタオース及びＮ
−アセチルキトへキサ７オースである。例えばＮ−アセ
チルキトヘキサオースは以下の構造を有する： マイトマイシン類としてはアジリジン環のイミノ基が遊
離イミノ基であるものが用いられる。例えばマイトマイ
シンＣ、マイトマイシンＡが包含される。
スペーサーとしてはハロゲン化シアンとω−アミノ低級
アルカン酸との結合体が用いられる。ハロゲン化シアン
としては臭化シアン、塩化シアン、ヨウ化シアン等が、
ω−アミノアルカン酸としては通常炭素数４〜８のω−
アミノ−ｎ−アルカン酸またはそのアルキレン基のいず
れかの水素が低級アルキル基（特に炭素数１〜３のアル
キル基、例えばメチル基、エチル基）で置換した化合物
、具体的には例えば５−アミノペンタン酸、６−アミノ
ヘキサン酸、８−アミノオクタン酸等が用いられる。ス
ペーサーとしてはまたω−ハロアルカン酸も用いること
ができる。このω−ハロアルカン酸としては通常炭素数
４〜８のω−ハロアルカン酸またはそのアルキレン基の
いずれかの水素が低級アルキル基（特に炭素数１〜３の
アルキル基例えばメチル基、エチル基）で置換した化合
物が用いられ、八日基はクロロ基、ブロモ基等を包含す
る。かかるω−ハロアルカン酸の具体例は例えば５−ブ
ロモペンタン酸、６−ブロモヘキサン酸、８−ブロモオ
クタン酸、６−クロロヘキサン酸等を包含する。
アルカン酸との結合体が用いられる。ハロゲン化シアン
としては臭化シアン、塩化シアン、ヨウ化シアン等が、
ω−アミノアルカン酸としては通常炭素数４〜８のω−
アミノ−ｎ−アルカン酸またはそのアルキレン基のいず
れかの水素が低級アルキル基（特に炭素数１〜３のアル
キル基、例えばメチル基、エチル基）で置換した化合物
、具体的には例えば５−アミノペンタン酸、６−アミノ
ヘキサン酸、８−アミノオクタン酸等が用いられる。ス
ペーサーとしてはまたω−ハロアルカン酸も用いること
ができる。このω−ハロアルカン酸としては通常炭素数
４〜８のω−ハロアルカン酸またはそのアルキレン基の
いずれかの水素が低級アルキル基（特に炭素数１〜３の
アルキル基例えばメチル基、エチル基）で置換した化合
物が用いられ、八日基はクロロ基、ブロモ基等を包含す
る。かかるω−ハロアルカン酸の具体例は例えば５−ブ
ロモペンタン酸、６−ブロモヘキサン酸、８−ブロモオ
クタン酸、６−クロロヘキサン酸等を包含する。
スペーサーとしてハロゲン化シアンとω−アミノアルカ
ン酸との結合体を用いる場合の本複合体の製造は前出の
特開昭６０−６７５０２の方法に準じて行うことができ
る。−例を挙げると、まずＮ−アセチルキトオリゴ糖を
水に溶解し、これにハロゲン化シアンを加え、ｐＨを水
酸化ナトリウムにより１０．７付近に調整し、攪拌反応
させる。ハロゲン化シアンはＮ−アセチル牛トオリゴ糖
１０抛ｇに対し通常５０ｍｇ〜１００＋＋＋ｇ用いる。
ン酸との結合体を用いる場合の本複合体の製造は前出の
特開昭６０−６７５０２の方法に準じて行うことができ
る。−例を挙げると、まずＮ−アセチルキトオリゴ糖を
水に溶解し、これにハロゲン化シアンを加え、ｐＨを水
酸化ナトリウムにより１０．７付近に調整し、攪拌反応
させる。ハロゲン化シアンはＮ−アセチル牛トオリゴ糖
１０抛ｇに対し通常５０ｍｇ〜１００＋＋＋ｇ用いる。
反応は室温下３〜６時間で終了する。
反応終了後、結合したハロゲン化シアンに対して２〜５
当量のω−アミノアルカン酸を加え、ｐＨ９付近で室温
下１２〜２４時間攪拌反応させる。反応終了後、限外濾
過によりスペーサー結合Ｎ−アセチルキトオリゴ糖を精
製濃縮する。
当量のω−アミノアルカン酸を加え、ｐＨ９付近で室温
下１２〜２４時間攪拌反応させる。反応終了後、限外濾
過によりスペーサー結合Ｎ−アセチルキトオリゴ糖を精
製濃縮する。
ついで結合したω−アミノアルカン酸に対し１〜５当量
のマイトマイシン類を加え、さらに結合したω−アミノ
アルカン酸に対し１０〜２０当量の適当な縮合剤、例え
ば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド等を加えてｐＨ５〜６、室温下１２〜２４
時間攪拌反応させる。反応終了後限外濾過により精製を
行い凍結乾燥してＮ−アセチルキトオリゴ糖の水酸基と
マイトマイ＼ シン類の ＮＨ基とがスペーサーを介して結合し／ た複合体を得る。かかる複合体の構造はスペーサーとし
て例えばハロゲン化シアンと６−アミノへキサン酸を使
用した場合 スペーサーとしてω−ハロアルカン酸を用いる場合の本
複合体の製造は前出の特開昭６０−６７５０３の方法に
準じて行うことができる。
のマイトマイシン類を加え、さらに結合したω−アミノ
アルカン酸に対し１０〜２０当量の適当な縮合剤、例え
ば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド等を加えてｐＨ５〜６、室温下１２〜２４
時間攪拌反応させる。反応終了後限外濾過により精製を
行い凍結乾燥してＮ−アセチルキトオリゴ糖の水酸基と
マイトマイ＼ シン類の ＮＨ基とがスペーサーを介して結合し／ た複合体を得る。かかる複合体の構造はスペーサーとし
て例えばハロゲン化シアンと６−アミノへキサン酸を使
用した場合 スペーサーとしてω−ハロアルカン酸を用いる場合の本
複合体の製造は前出の特開昭６０−６７５０３の方法に
準じて行うことができる。
本複合体においては通常Ｎ−アセチルキトオリゴ１１１
分子についてマイトマイシン類１分子が導入されるが、
さらに多くのマイトマイシン類分子が導入されていても
よい。
分子についてマイトマイシン類１分子が導入されるが、
さらに多くのマイトマイシン類分子が導入されていても
よい。
本発明で得られるＮ−アセチルキトオリゴ糖とマイトマ
イシン類の複合体は標的細胞特に肝細胞への指向性が優
れ、さらに持続性を有する。またその抗腫瘍活性は一般
にマイトマイシン類及び／またはＮ−アセチルキトオリ
ゴ糖単品もしくは混合投与の場合に比し優れている。か
かる本発明複合体はヒトまたは動物の肝臓癌または白血
病の治療に特に有用であると考えられる。
イシン類の複合体は標的細胞特に肝細胞への指向性が優
れ、さらに持続性を有する。またその抗腫瘍活性は一般
にマイトマイシン類及び／またはＮ−アセチルキトオリ
ゴ糖単品もしくは混合投与の場合に比し優れている。か
かる本発明複合体はヒトまたは動物の肝臓癌または白血
病の治療に特に有用であると考えられる。
本発明で得られるＮ−アセチルキトオリゴ糖とマイトマ
イシン類の複合体はそのまま、または通常少なくとも１
つの製薬補助剤と混合した製薬組成物にして使用する。
イシン類の複合体はそのまま、または通常少なくとも１
つの製薬補助剤と混合した製薬組成物にして使用する。
本複合体は非経口的（すなわち、静脈注射、直腸投与等
）または経口的に投与し、各投与投与方法に適した形態
に製剤することができる。
）または経口的に投与し、各投与投与方法に適した形態
に製剤することができる。
注射剤としての製剤形態は、通常滅菌水水溶液を含有す
る。上記形態の製剤はまた緩衝剤・ｐＨＪ節剤（リン酸
水素ナトリウム、クエン酸等）、等張化剤（塩化ナトリ
ウム、グルコース等）、保存剤（Ｐ−ヒドロキシ安息香
酸メチル、Ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等）等の水
以外の他の製薬補助剤を含有することができる。該製剤
は細菌保持フィルターを通す濾過、組成物への殺菌剤の
混入、組成物の照射や加熱によって滅菌することができ
る。該製剤はまた殺菌固体組成物として製造し、用時滅
菌水等に溶解して使用することもできる。
る。上記形態の製剤はまた緩衝剤・ｐＨＪ節剤（リン酸
水素ナトリウム、クエン酸等）、等張化剤（塩化ナトリ
ウム、グルコース等）、保存剤（Ｐ−ヒドロキシ安息香
酸メチル、Ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等）等の水
以外の他の製薬補助剤を含有することができる。該製剤
は細菌保持フィルターを通す濾過、組成物への殺菌剤の
混入、組成物の照射や加熱によって滅菌することができ
る。該製剤はまた殺菌固体組成物として製造し、用時滅
菌水等に溶解して使用することもできる。
経口投与剤は胃腸器官による吸収に適した形に製剤する
。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤は通常の
製薬補助剤、例えば結合剤（シロップ、アラビアゴム、
ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ボニビニルピロ
リドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）、賦形剤（
ラクトース、スクロース、コーンスターチ、ポテトスタ
ーチ、ツルピント、結晶セルロース等）、滑沢剤（ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、シリカ等）、崩壊剤（ポテトスターチ、カルボキシ
メチルセルロース等）、湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウ
ム等）を包含することができる。
。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤は通常の
製薬補助剤、例えば結合剤（シロップ、アラビアゴム、
ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ボニビニルピロ
リドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）、賦形剤（
ラクトース、スクロース、コーンスターチ、ポテトスタ
ーチ、ツルピント、結晶セルロース等）、滑沢剤（ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、シリカ等）、崩壊剤（ポテトスターチ、カルボキシ
メチルセルロース等）、湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウ
ム等）を包含することができる。
経口液剤は水溶液等にしたり、ドライプロダクトにする
ことができる。そのような経口液剤は常用の添加剤例え
ば保存剤（Ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロ
ピル、ソルビン酸等）を包含していてもよい。
ことができる。そのような経口液剤は常用の添加剤例え
ば保存剤（Ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロ
ピル、ソルビン酸等）を包含していてもよい。
本抗腫瘍剤の投与量はマイトマイシン類及びＮアセチル
キトオリゴ糖の投与量（マイトマイシンＣは臨床使用さ
れており、後者の投与量は特開昭６２−１２３１２３に
記載されている）を勘案し、適宜決定することができる
。例えば本抗腫瘍剤をヒトに投与する場合の投与量は成
人１日あたり有効成分である本複合体として一般に０．
１〜５０ＩＩＩｇが適当である。
キトオリゴ糖の投与量（マイトマイシンＣは臨床使用さ
れており、後者の投与量は特開昭６２−１２３１２３に
記載されている）を勘案し、適宜決定することができる
。例えば本抗腫瘍剤をヒトに投与する場合の投与量は成
人１日あたり有効成分である本複合体として一般に０．
１〜５０ＩＩＩｇが適当である。
以下の実施例においてはＮ−アセチルキトオリゴＩ！（
Ｎ−ａｃｅｔｙｌｃｈｉｔｏ−ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａ
ｒｉｄｅ）をＮＡＣＯＳと略称し、また例えばＮ−アセ
チルキトヘキサオースをＮＡＣＯＳ−６の如く称する。
Ｎ−ａｃｅｔｙｌｃｈｉｔｏ−ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａ
ｒｉｄｅ）をＮＡＣＯＳと略称し、また例えばＮ−アセ
チルキトヘキサオースをＮＡＣＯＳ−６の如く称する。
実施［Ｌ（本複合体の製造例）
ＮＡＣＯＳ−６１００ｍｇをｐＨ１０，７の蒸留水１０
−に溶解後、臭化シアン２０．２０及び１５−ｇをそれ
ぞれｐＨ１０，７の蒸留水２００μｌに溶解したものを
加え、その後ｐｎをＩＮの水酸化ナトリウムにて１Ｏ０
７に維持しながら約６時間反応させた。
−に溶解後、臭化シアン２０．２０及び１５−ｇをそれ
ぞれｐＨ１０，７の蒸留水２００μｌに溶解したものを
加え、その後ｐｎをＩＮの水酸化ナトリウムにて１Ｏ０
７に維持しながら約６時間反応させた。
ついでｐＨヲ９．０に調整後ε−アミノカプロン酸１０
０ｓ＋ｇを加え、ＩＮ水酸化ナトリウムにてｐＨを９．
０に維持しながら２４時間反応させた。
０ｓ＋ｇを加え、ＩＮ水酸化ナトリウムにてｐＨを９．
０に維持しながら２４時間反応させた。
反応終了後ウルトラフリーＣＬ（日本ミリポア工業製）
にて限外濾過を行い精製濃縮した。
にて限外濾過を行い精製濃縮した。
次にｐＨ５，５に調整した蒸留水１０ＩＩ１１にマイト
マイシンＣ１１０ｍｇを溶解したものを加えｐＨ５，５
に調整後、水溶性カルボジイミド２００ｍｇを加え、そ
の後ｐＨを５〜６に維持しながら２４時間反応させた。
マイシンＣ１１０ｍｇを溶解したものを加えｐＨ５，５
に調整後、水溶性カルボジイミド２００ｍｇを加え、そ
の後ｐＨを５〜６に維持しながら２４時間反応させた。
反応終了後前述の限外濾過にて精製濃縮後、凍結乾燥に
て乾燥複合体を得た。収率は平均６０％であった。また
、マイトマイシンＣの結合量は平均約４．５％であった
。
て乾燥複合体を得た。収率は平均６０％であった。また
、マイトマイシンＣの結合量は平均約４．５％であった
。
マイトマイシンＣの結合量は日立２００−２０型ダブル
ビ一ム分光光度計により１８０−４００ｎｏ＋で測定を
行い、複合体中のマイトマイシンＣの吸光度曲線をピー
ク面積法により一定量のマイトマイシンＣの吸光度曲線
と比較することにより測定した。
ビ一ム分光光度計により１８０−４００ｎｏ＋で測定を
行い、複合体中のマイトマイシンＣの吸光度曲線をピー
ク面積法により一定量のマイトマイシンＣの吸光度曲線
と比較することにより測定した。
夫ｕ２ （本複合体の生体内抗腫瘍効果）Ｃ３Ｈ／Ｈ
ｅマウス１群１０匹の皮下へＭＨ１３４Ｙ肝癌細胞５Ｘ
１０’個を移植し、移植後７．１２．１７日目に、実施
例１で製造したＮＡＣＯＳ−６とマイトマイシンＣの複
合体（以下ＮＡＣＯ５−６−ＭＭＣ複合体と称する）を
生理食塩水に溶解した溶液を静脈内投与し、腫瘍移植後
３０日後に腫瘍を取り出して腫瘍重量を測定し、対照試
験に比べての腫瘍生育阻止率を求めた。なお、対照とし
て生理食塩水のみよりなる注射液を同様に投与した。ま
た比較のためＮＡＣＯＳ−６またはＭＭＣの生理食塩水
溶液も同様に投与した。結果を表１に示す。
ｅマウス１群１０匹の皮下へＭＨ１３４Ｙ肝癌細胞５Ｘ
１０’個を移植し、移植後７．１２．１７日目に、実施
例１で製造したＮＡＣＯＳ−６とマイトマイシンＣの複
合体（以下ＮＡＣＯ５−６−ＭＭＣ複合体と称する）を
生理食塩水に溶解した溶液を静脈内投与し、腫瘍移植後
３０日後に腫瘍を取り出して腫瘍重量を測定し、対照試
験に比べての腫瘍生育阻止率を求めた。なお、対照とし
て生理食塩水のみよりなる注射液を同様に投与した。ま
た比較のためＮＡＣＯＳ−６またはＭＭＣの生理食塩水
溶液も同様に投与した。結果を表１に示す。
表１
養した（ブレインキュベーション）。その後、（−）Ｐ
ＢＳ溶液で２回遠心洗浄することにより試料を除き、新
たにＲＰＭｌ １６４０培地７００μ！を加えてさらに
３７°Ｃ１５χＣＯ２中で２４時間培養（ポストインキ
ュベーション）した。細胞の生存はトリパンブルー染色
により測定し、未処置対照群と比較して生細胞の減少率
を算出した。
ＢＳ溶液で２回遠心洗浄することにより試料を除き、新
たにＲＰＭｌ １６４０培地７００μ！を加えてさらに
３７°Ｃ１５χＣＯ２中で２４時間培養（ポストインキ
ュベーション）した。細胞の生存はトリパンブルー染色
により測定し、未処置対照群と比較して生細胞の減少率
を算出した。
結果を表２に示す。なお試験数は各試験について４回で
あった。
あった。
表 ２
裏施■ユ （本複合体の生体外細胞障害性効果）ＭＨ
１３４Ｙ肝癌細胞５Ｘ１０’個と、試料の各濃度（例え
ばＮＡＣＯＳ−６−ＭＭＣでは１０．１００ μｇ／ｗ
ｅｌｔ）のＲＰＭＩ １６４０培地（ＦＢＳ血清ｌＯｘ
含）溶液７００μｌを混合し、直径１２ｍｍのカルチャ
ープレートインサー） （Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｐｌａｔｅ
Ｉｎｓｅｒｔ）（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ−ＨＡ、 Ｍｉｌ
ｌｉｐｏｒｅ製）を入れた２４六マイクロウエルに分注
し、３７°Ｃ，５χＣＯ□中で１時間項＊平均値±Ｓ、
Ｅ。
１３４Ｙ肝癌細胞５Ｘ１０’個と、試料の各濃度（例え
ばＮＡＣＯＳ−６−ＭＭＣでは１０．１００ μｇ／ｗ
ｅｌｔ）のＲＰＭＩ １６４０培地（ＦＢＳ血清ｌＯｘ
含）溶液７００μｌを混合し、直径１２ｍｍのカルチャ
ープレートインサー） （Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｐｌａｔｅ
Ｉｎｓｅｒｔ）（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ−ＨＡ、 Ｍｉｌ
ｌｉｐｏｒｅ製）を入れた２４六マイクロウエルに分注
し、３７°Ｃ，５χＣＯ□中で１時間項＊平均値±Ｓ、
Ｅ。
裏蓋■互 （本複合体のゑ、性毒性試験）実施例１で
製造したＮＡＣＯＳ−６−ＭＭＣ複合体をＣ３Ｈ／Ｈｅ
？ウスに５００ｍｇ／ｋｇ静脈内投与しく生理食塩水溶
液として）７日間観察したが、死亡例は見られなかった
。
製造したＮＡＣＯＳ−６−ＭＭＣ複合体をＣ３Ｈ／Ｈｅ
？ウスに５００ｍｇ／ｋｇ静脈内投与しく生理食塩水溶
液として）７日間観察したが、死亡例は見られなかった
。
Ｎ−アセチルキトオリゴ糖とマイトマイシン類を結合さ
せた複合体は各単独もしくは混合物に比し標的細胞への
指向性に基づいて抗腫瘍活性が増強され、また徐放性に
より効果が持続化される。
せた複合体は各単独もしくは混合物に比し標的細胞への
指向性に基づいて抗腫瘍活性が増強され、また徐放性に
より効果が持続化される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、Ｎ−アセチルキトオリゴ糖とマイトマイシン類とを
スペーサーを介して結合したＮ−アセチルキトオリゴ糖
とマイトマイシン類の複合体。 ２、Ｎ−アセチルキトオリゴ糖とマイトマイシン類とを
スペーサーを介して結合したＮ−アセチルキトオリゴ糖
とマイトマイシン類の複合体を有効成分として含有する
抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2166815A JP2997848B2 (ja) | 1990-06-27 | 1990-06-27 | Ｎ―アセチルキトオリゴ糖とマイトマイシン類の複合体及び抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2166815A JP2997848B2 (ja) | 1990-06-27 | 1990-06-27 | Ｎ―アセチルキトオリゴ糖とマイトマイシン類の複合体及び抗腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0459787A true JPH0459787A (ja) | 1992-02-26 |
| JP2997848B2 JP2997848B2 (ja) | 2000-01-11 |
Family
ID=15838178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2166815A Expired - Lifetime JP2997848B2 (ja) | 1990-06-27 | 1990-06-27 | Ｎ―アセチルキトオリゴ糖とマイトマイシン類の複合体及び抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2997848B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2023541969A (ja) * | 2020-09-17 | 2023-10-04 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 可溶性タグを有する分子および関連方法 |
-
1990
- 1990-06-27 JP JP2166815A patent/JP2997848B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2023541969A (ja) * | 2020-09-17 | 2023-10-04 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 可溶性タグを有する分子および関連方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2997848B2 (ja) | 2000-01-11 |
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