【発明の詳細な説明】
本発明は下記一般式〔〕で表わされる化合物
およびその塩類に関する。
〔式中、Ｑはイオウ原子を示す。
R1は水素原子または低級アルキル基を示す。
R2は【式】
【式】または【式】
を示す。
R3は【式】または
【式】を示す。
R4およびR5は同じかまたは異なつて、水素原
子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコ
キシ基またはハロゲン原子から選択される同じか
または異なる１〜３個の基を示す。以下同じ。〕
本発明化合物〔〕は、チアゾリジンを主骨格
とする文献未知の新規化合物である。
本発明者らは、チアゾリジン誘導体について、
鋭意研究を行つた結果、本発明化合物〔〕が血
小板凝集抑制作用を有し、血栓症等の治療剤とし
て有用であることを見い出し、本発明を完成し
た。
本発明化合物は、例えば下記の様な方法によつ
て製造される。
すなわち、一般式〔〕で示される化合物〔式
中R1およびR2は前記と同じ。〕と一般式〔〕で
示される化合物〔式中Ｘはハロゲン原子、ヒドロ
キシ基またはその活性誘導体を示す。R3は前記
と同じ。〕
を縮合させて得ることができる。
本発明化合物は必要に応じて、塩酸塩、硫酸
塩、シユウ酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩等
の医薬として許容される塩とする事ができる。
以下に実施例を示す。
実施例
２−（クロロフエニル）−３−（２−ピリジルメ
チル）チアゾリジン・二塩酸塩の製造
２−（２−クロロフエニル）チアゾリジン
（2.00ｇ）、２−ブロモメチルピリジン・臭化水素
酸塩（3.04ｇ）およびトリエチルアミン（2.23
ｇ）を無水ベンゼン（30ml）に加え、４時間還流
する。反応液を減圧濃縮し得られる油状物に、酢
酸エチルおよび水を加え溶解する。酢酸エチル層
を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで脱水する。溶媒を減圧留去し得られる油
状物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。精
製した油状物を酢酸エチル20mlに溶解し、２規定
酢酸エチル−塩酸（７ml）を加え標記化合物2.00
ｇ（収率55％）を得る。
融点117.5〜119℃分解（エタノール−エーテ
ル）
IR（KBr、cm-1）
1627、1612、1479、1422、1232、1034、772、
753
NMR（DMSO−d6、δ）
2.90〜3.70（4H、ｍ、C4−ＨおよびC5−Ｈ）、
4.28（2H、ｓ、Ｎ−ＣＨ 2−）、
5.66（1H、ｓ、C2−Ｈ）、
7.13〜8.99（8H、ｍ、アロマチツクＨ）、
10.30〜11.30（2H、br、ＨCl×２）
上記実施例と同様の操作にて以下の化合物を得
る。
●２−（２−クロロフエニル）−３−（３−ピリジ
ルメチル）チアゾリジン・二塩酸塩
収率60％
融点129.5〜131℃分解（エタノール−エーテ
ル）
IR（KBr、cm-1）
1632、1599、1550、1480、1431、1229、
1039、801、753
NMR（DMSO−d6、δ）
2.85〜3.50（4H、ｍ、C4−ＨおよびC5−Ｈ）、
4.10（2H、ｓ、Ｎ−ＣＨ 2−）、
5.68（1H、ｓ、C2−Ｈ）、
7.02〜9.08（8H、ｍ、アロマチツクＨ）、
9.70〜10.80（2H、br、ＨCl×２）
●２−（２−クロロフエニル）−３−（４−ピリジ
ルメチル）チアゾリジン・二塩酸塩
収率55％
融点180.5〜182℃分解（メタノール−酢酸エチ
ル）
IR（KBr、cm-1）
1637、1606、1522、1509、1436、1387、
1216、1025、1000、808、741
NMR（CD3OD、δ）
3.35〜4.05（4H、ｍ、C4−ＨおよびC5−Ｈ）、
4.55、4.58（2H、ABq、Ｊ＝15.5Hz、Ｎ−
ＣＨ 2−）、
6.08（1H、ｓ、C2−Ｈ）、
7.22〜7.48（3H、ｍ、アロマチツクＨ）、
7.92〜8.17（1H、ｍ、アロマチツクＨ）、
8.20（2H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz、【式】）、
8.73（2H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz、【式】）
●２−（２−メトキシ−１−ナフチル）−３−（２
−ピリジルメチル）チアゾリジン
収率50％
融点137〜138℃（ベンゼン−シクロヘキサン）
IR（KBr、cm-1）
1620、1593、1569、1510、1460、1432、
1321、1264、1245、1208、1071、1050、807、
751
NMR（CDCl3、δ）
2.40〜3.83（6H、ｍ、C4−Ｈ、C5−Ｈおよび
Ｎ−ＣＨ 2−）、
3.90（3H、ｓ、−OCＨ 3）、
6.02（1H、ｓ、C2−Ｈ）、
6.82〜7.90（8H、ｍ、アロマチツクＨ）、
8.35（1H、dd、Ｊ＝5.0、1.5Hz、
【式】）、
9.25（1H、dd、Ｊ＝8.0、2.0Hz、
【式】）
●２−（２−メトキシ−１−ナフチル）−３−（３
−ピリジルメチル）チアゾリジン
収率50％
融点91〜92.5℃（ベンゼン−シクロヘキサン）
IR（KBr、cm-1）
1620、1595、1510、1467、1321、1267、
1250、1073、808、715
NMR（CDCl3、δ）
2.05〜3.87（6H、ｍ、C4−Ｈ、C5−Ｈおよび
Ｎ−ＣＨ 2−）、
3.92（3H、ｓ、−OCＨ 3）、
5.96（1H、ｓ、C2−Ｈ）、
6.87〜7.97（7H、ｍ、アロマチツクＨ）、
8.35（2H、ｍ、【式】）、
9.21（1H、dd、Ｊ＝7.0、2.0Hz、
【式】）
●２−（２−メトキシ−１−ナフチル）−３−（４
−ピリジルメチル）チアゾリジン
収率40％
融点126〜126.5℃（ベンゼン−シクロヘキサ
ン）
IR（KBr、cm-1）
1619、1595、1510、1412、1320、1263、
1250、1208、1073、806、749
NMR（CDCl3、δ）
2.25〜3.87（6H、ｍ、C4−Ｈ、C5−Ｈおよび
Ｎ−ＣＨ 2−）、
3.92（3H、ｓ、−OCＨ 3）、
5.98（1H、ｓ、C2−Ｈ）、
7.05（2H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、【式】）、
7.17〜8.00（5H、ｍ、アロマチツクＨ）、
8.03（2H、dd、Ｊ＝5.0、1.0Hz、
【式】）、
9.22（1H、dd、Ｊ＝8.0、2.0Hz、
【式】）
●２−（３−ピリジル）−３−（２−ピリジルメチ
ル）チアゾリジン・三塩酸塩
収率35％
IR（KBr、cm-1）
1625、1607、1541、1458、1365、1218、
1070、995、762
NMR（DMSO−d6、δ）
2.68〜3.52（4H、ｍ、C4−ＨおよびC5−Ｈ）、
4.33（2H、br ｓ、Ｎ−ＣＨ 2−）、
5.95（1H、br ｓ、C2−Ｈ）、
7.72〜9.28（8H、ｍ、アロマチツクＨ）、
11.60〜12.80（3H、br、ＨCl×３）
●２−（３−ピリジル）−３−（３−ピリジルメチ
ル）チアゾリジン・三塩酸塩
収率30％
IR（KBr、cm-1）
1630、1607、1548、1467、1320、1250、
1230、1040、1000、795
NMR（DMSO−d6、δ）
2.73〜3.65（4H、ｍ、C4−ＨおよびC5−Ｈ）、
4.03、4.12（2H、ABq、Ｊ＝15.0Hz、Ｎ−
ＣＨ 2−）、
5.87（1H、ｓ、C2−Ｈ）、
7.83〜9.40（8H、ｍ、アロマチツクＨ）、
11.70〜12.70（3H、br、ＨCl×３）
●２−（３−ピリジル）−３−（４−ピリジルメチ
ル）チアゾリジン・三塩酸塩
収率30％
IR（KBr、cm-1）
1635、1602、1541、1503、1457、1360、
1213、996、790、673
NMR（DMSO−d6、δ）
2.83〜3.43（4H、ｍ、C4−ＨおよびC5−Ｈ）、
4.13（2H、br ｓ、Ｎ−ＣＨ 2−）、
5.80（1H、ｓ、C2−Ｈ）、
7.87〜9.17（8H、ｍ、アロマチツクＨ）、
10.60〜11.90（3H、br、ＨCl×３）
●２−（２−クロロフエニル）−３−（４−イミダ
ゾリルメチル）チアゾリジン・二塩酸塩
収率30％
融点143〜146℃
IR（KBr、cm-1）
3360、1620、1478、1432、1039、816、758、
700
NMR（DMSO−d6、δ）
2.90〜3.60（4H、ｍ、C4−ＨおよびC5−Ｈ）、
3.92（2H、ｓ、Ｎ−ＣＨ 2−）、
5.55（1H、ｓ、C2−Ｈ）、
7.10〜9.70（2H、br、ＨCl×２）、
7.20〜7.90（5H、ｍ、アロマチツクＨ）、
9.03（1H、ｓ、【式】）、
13.50〜16.00（1H、br、【式】）
●３−（４−イミダゾリルメチル）−２−（２−メ
トキシ−１−ナフチル）チアゾリジン・二塩酸
塩
収率50％
融点138〜140℃分解
IR（KBr、cm-1）
3370、3020、1623、1595、1515、1475、
1430、1251、1192、1132、1090、1028、812
NMR（DMSO−d6、δ）
2.97〜3.63（4H、ｍ、C4−ＨおよびC5−Ｈ）、
4.03（3H、ｓ、−OCＨ 3）、
3.93〜4.63（2H、ｍ、Ｎ−ＣＨ 2−）、
6.47（1H、br ｓ、C2−Ｈ）、
7.17〜8.13（9H、ｍ、アロマチツクＨおよび
ＨCl×２）、
8.60（1H、br ｄ、Ｊ＝8.0Hz、
【式】）、
8.90（1H、ｓ、【式】）
●３−（４−イミダゾリルメチル）−２−（３−ピ
リジル）チアゾリジン・3/2マレイン酸塩
収率30％
融点135〜137℃分解
IR（KBr、cm-1）
3370、1700、1620、1560、1455、1360、
1190、1025、970、865、710
NMR（DMSO−d6、δ）
2.75〜3.32（4H、ｍ、C4−ＨおよびC5−Ｈ）、
3.73（2H、ｓ、Ｎ−ＣＨ 2−）、
5.43（1H、ｓ、C2−Ｈ）、
6.08（3H、ｓ、【式】）、
7.15〜8.62（5H、ｍ、アロマチツクＨ）、
8.92（1H、ｓ、【式】）、
10.70〜12.30（4H、−CO2 Ｈ×３および
【式】） DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a compound represented by the following general formula [] and salts thereof. [In the formula, Q represents a sulfur atom. R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. R 2 represents [Formula] [Formula] or [Formula]. R 3 represents [Formula] or [Formula]. R 4 and R 5 are the same or different and represent the same or different 1 to 3 groups selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, or a halogen atom. same as below. ] The compound of the present invention [ ] is a novel compound having a thiazolidine main skeleton and unknown in the literature. The present inventors have discovered that regarding thiazolidine derivatives,
As a result of intensive research, it was discovered that the compound of the present invention [] has an inhibitory effect on platelet aggregation and is useful as a therapeutic agent for thrombosis, etc., and the present invention was completed. The compound of the present invention can be produced, for example, by the method described below. That is, a compound represented by the general formula [] [where R 1 and R 2 are the same as above]. ] and a compound represented by the general formula [ ] [where X represents a halogen atom, a hydroxyl group, or an active derivative thereof. R 3 is the same as above. ] It can be obtained by condensing. The compound of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable salt such as hydrochloride, sulfate, oxalate, fumarate, maleate, etc., if necessary. Examples are shown below. Example 2 - Production of (chlorophenyl)-3-(2-pyridylmethyl)thiazolidine dihydrochloride 2-(2-chlorophenyl)thiazolidine (2.00g), 2-bromomethylpyridine hydrobromide (3.04g) ) and triethylamine (2.23
Add g) to anhydrous benzene (30 ml) and reflux for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the resulting oil and dissolved. The ethyl acetate layer is separated, washed with saturated brine, and then dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure and the resulting oil is purified by silica gel column chromatography. The purified oil was dissolved in 20 ml of ethyl acetate, and 2N ethyl acetate-hydrochloric acid (7 ml) was added to give 2.00 ml of the title compound.
g (yield 55%). Melting point 117.5-119℃ Decomposition (ethanol-ether) IR (KBr, cm -1 ) 1627, 1612, 1479, 1422, 1232, 1034, 772,
753 NMR (DMSO- d6 , δ) 2.90-3.70 (4H, m, C4 -H and C5 -H), 4.28 (2H, s, N- CH2- ), 5.66 ( 1H , s, C 2 -H), 7.13-8.99 (8H, m, aromatic H), 10.30-11.30 (2H, br, HCl x 2) The following compounds are obtained by the same operation as in the above example. ●2-(2-chlorophenyl)-3-(3-pyridylmethyl)thiazolidine dihydrochloride Yield 60% Melting point 129.5-131℃ Decomposition (ethanol-ether) IR (KBr, cm -1 ) 1632, 1599, 1550 , 1480, 1431, 1229,
1039, 801, 753 NMR (DMSO- d6 , δ) 2.85-3.50 (4H, m, C4 -H and C5 -H) , 4.10 (2H, s, N- CH2- ), 5.68 (1H , s, C2 -H), 7.02-9.08 (8H, m, aromatic H), 9.70-10.80 (2H, br, HCl x 2) ●2-(2-chlorophenyl)-3-(4-pyridylmethyl ) Thiazolidine dihydrochloride yield 55% Melting point 180.5-182℃ Decomposition (methanol-ethyl acetate) IR (KBr, cm -1 ) 1637, 1606, 1522, 1509, 1436, 1387,
1216, 1025, 1000, 808, 741 NMR ( CD3OD , δ) 3.35-4.05 (4H, m, C4 -H and C5 -H), 4.55, 4.58 (2H, ABq, J=15.5Hz, N −
CH2- ), 6.08 (1H, s, C2 - H ), 7.22-7.48 (3H, m, aromatic H), 7.92-8.17 (1H, m, aromatic H), 8.20 (2H, d, J= 7.0Hz, [Formula]), 8.73 (2H, d, J = 7.0Hz, [Formula]) ●2-(2-methoxy-1-naphthyl)-3-(2
-pyridylmethyl)thiazolidine Yield 50% Melting point 137-138℃ (benzene-cyclohexane) IR (KBr, cm -1 ) 1620, 1593, 1569, 1510, 1460, 1432,
1321, 1264, 1245, 1208, 1071, 1050, 807,
751 NMR ( CDCl3 , δ) 2.40-3.83 (6H, m , C4 -H, C5 -H and N- CH2- ), 3.90 (3H, s, -OCH3 ), 6.02 (1H, s, C2 -H), 6.82-7.90 (8H, m, aromatic H), 8.35 (1H, dd, J=5.0, 1.5Hz,
[Formula]), 9.25 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz,
[Formula]) ●2-(2-methoxy-1-naphthyl)-3-(3
-pyridylmethyl)thiazolidine Yield 50% Melting point 91-92.5℃ (benzene-cyclohexane) IR (KBr, cm -1 ) 1620, 1595, 1510, 1467, 1321, 1267,
1250, 1073, 808, 715 NMR ( CDCl3 , δ) 2.05-3.87 ( 6H, m, C4-H, C5-H and N-CH2- ) , 3.92 ( 3H, s, -OCH3 ), 5.96 (1H, s, C 2 −H), 6.87 to 7.97 (7H, m, aromatic H), 8.35 (2H, m, [formula]), 9.21 (1H, dd, J = 7.0, 2.0Hz,
[Formula]) ●2-(2-methoxy-1-naphthyl)-3-(4
-pyridylmethyl)thiazolidine Yield 40% Melting point 126-126.5℃ (benzene-cyclohexane) IR (KBr, cm -1 ) 1619, 1595, 1510, 1412, 1320, 1263,
1250, 1208, 1073, 806, 749 NMR ( CDCl3 , δ) 2.25-3.87 (6H, m, C4 -H, C5 -H and N- CH2- ), 3.92 (3H, s , -OC H3 ), 5.98 (1H, s, C2 -H), 7.05 (2H, d, J=5.0Hz, [ Formula ]), 7.17-8.00 (5H, m, aromatic H), 8.03 (2H, dd, J=5.0, 1.0Hz,
[Formula]), 9.22 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz,
[Formula]) ●2-(3-pyridyl)-3-(2-pyridylmethyl)thiazolidine trihydrochloride yield 35% IR (KBr, cm -1 ) 1625, 1607, 1541, 1458, 1365, 1218,
1070, 995, 762 NMR (DMSO- d6 , δ) 2.68-3.52 (4H, m, C4 -H and C5 -H), 4.33 (2H, brs, N - CH2- ), 5.95 ( 1H, br s, C 2 -H), 7.72-9.28 (8H, m, aromatic H), 11.60-12.80 (3H, br, H Cl x 3) ●2-(3-pyridyl)-3-(3- (pyridylmethyl)thiazolidine trihydrochloride yield 30% IR (KBr, cm -1 ) 1630, 1607, 1548, 1467, 1320, 1250,
1230, 1040, 1000, 795 NMR (DMSO- d6 , δ) 2.73-3.65 (4H, m, C4 -H and C5 -H), 4.03, 4.12 (2H, ABq, J=15.0Hz, N-
CH2- ), 5.87 (1H, s, C2 - H ), 7.83-9.40 (8H, m, aromatic H), 11.70-12.70 (3H, br, HCl x 3) ●2-(3-pyridyl )-3-(4-pyridylmethyl)thiazolidine trihydrochloride Yield 30% IR (KBr, cm -1 ) 1635, 1602, 1541, 1503, 1457, 1360,
1213, 996, 790, 673 NMR (DMSO- d6 , δ) 2.83-3.43 (4H , m, C4 -H and C5 -H), 4.13 (2H, brs, N- CH2- ), 5.80 (1H, s, C2 -H), 7.87-9.17 (8H, m, aromatic H), 10.60-11.90 (3H, br, HCl x 3) ●2-(2-chlorophenyl)-3-(4 -imidazolylmethyl)thiazolidine dihydrochloride Yield 30% Melting point 143-146℃ IR (KBr, cm -1 ) 3360, 1620, 1478, 1432, 1039, 816, 758,
700 NMR (DMSO- d6 , δ) 2.90-3.60 (4H, m, C4 -H and C5 -H), 3.92 (2H, s, N- CH2- ), 5.55 ( 1H , s, C 2 -H), 7.10-9.70 (2H, br, H Cl x 2), 7.20-7.90 (5H, m, aromatic H), 9.03 (1H, s, [formula]), 13.50-16.00 (1H, br, [Formula]) ●3-(4-imidazolylmethyl)-2-(2-methoxy-1-naphthyl)thiazolidine dihydrochloride Yield 50% Melting point 138-140℃ Decomposition IR (KBr, cm -1 ) 3370, 3020, 1623, 1595, 1515, 1475,
1430, 1251, 1192, 1132, 1090, 1028, 812 NMR (DMSO- d6 , δ) 2.97-3.63 (4H, m, C4 -H and C5 -H), 4.03 (3H, s, -OCH 3 ), 3.93-4.63 (2H, m, N- CH2- ), 6.47 (1H, brs, C2 - H), 7.17-8.13 (9H, m, aromatic H and HCl x 2), 8.60 ( 1H, br d, J=8.0Hz,
[Formula]), 8.90 (1H, s, [Formula]) ●3-(4-imidazolylmethyl)-2-(3-pyridyl)thiazolidine 3/2 maleate yield 30% Melting point 135-137℃ decomposition IR (KBr, cm -1 ) 3370, 1700, 1620, 1560, 1455, 1360,
1190, 1025, 970, 865, 710 NMR (DMSO- d6 , δ) 2.75-3.32 (4H , m, C4 -H and C5 -H), 3.73 (2H, s, N- CH2- ) , 5.43 (1H, s, C 2 -H), 6.08 (3H, s, [formula]), 7.15-8.62 (5H, m, aromatic H), 8.92 (1H, s, [formula]), 10.70-12.30 (4H, -CO 2 H ×3 and [formula])