JPH046709B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は下記一般式の新規なスルホンアミジン
に関する。 Ｒ−NH−CH＝Ｎ−SO₂−R₁ （） 上式中、Ｒは２−〔〔（５−メチル−1H−イミダ
ゾール−４−イル）メチル〕チオ〕エチル、２−
〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラニ
ル〕メチル〕チオ〕エチル、２−〔〔〔２−〔（アミ
ノイミノメチル）アミノ〕−４−チアゾイル〕メ
チル〕チオ〕エチルまたは３−〔３−（１−ピペリ
ジニルメチル）フエノキシ〕プロピルより成る群
から選択され、そしてR₁は最大４個の炭素原子
を有する小さな基（好ましくはメチル基）である
か、あるいはフエニル基であつて、最大４個の炭
素原子を有する小さな基（好ましくはメチルまた
はエチル基）、ハロゲン原子（好ましくは塩素ま
たは臭素）、ニトロ基、最大４個の炭素原子を有
するアルコキシ基（好ましくはメトキシ基）、最
大４個の炭素原子を有する小さなアルカノイルア
ミノ基（好ましくはアセチルアミノ基）、カルボ
ン酸基、最大４個の炭素原子のアルコキシ基を有
するアルコキシカルボニル基（好ましくはメトキ
シカルボニル基）、各最大４個の炭素原子のアル
キル基を有するジアルキルアミノ基（好ましくは
ジメチルアミノ基）、最大４個の炭素原子のアル
キル基を有するアルキルスルホニル基（好ましく
はメチルスルホニル基）、最大４個の炭素原子の
アルキル基を有するアルキルスルホニルアミノ基
（好ましくはメチルスルホニルアミノ基）、または
最大４個の炭素原子のアルキル基を有するアルキ
ルチオ基によつて置換された前記フエニル基、あ
るいは最大４個の炭素原子を有する小さなアルカ
ノイルアミノ基（好ましくはアセチルアミノ基）
によつて置換された１，３，４−チアジアゾール
−２−イルである。また本発明は上記化合物の医
薬品として許容し得る塩に関する。 本発明の化合物は次の一連の反応によつて得ら
れる。 第１反応 Ｒ−NH₂＋R₂O−CH＝Ｎ−SO₂−R₁ （） （） →Ｒ−NH−CH＝Ｎ−SO₂−R₁ （） 上記反応式において式（）中のＲは前記式
（）について定義したものと同じであり、そし
て式（）中のR₂は最大４個の炭素原子を有す
るアルキル基であり、エチル基が好ましい。式
（）中のR₁は（）について定義した通りであ
る。 この反応は１〜４個の炭素原子を有するアルカ
ノール、好ましくはメタノールまたはエタノー
ル、から選択される媒体中で室温に於て行なわれ
る。一般式（）のアミンは遊離の形で使われな
いで、鉱酸により塩にして使われる。その酸は相
当するスルホニルホルムイミデート（）と反応
させる前に、便宜上塩基、好ましくはアルカリま
たはアルカリ土類の水酸化物、特に好ましくは水
酸化カリウム、の添加によつて中和する。一般式
（）の中間体類は夫々のスルホンアミドから、
セツテル（ヘ−ミツシエ・ベリヒテ、102(5)，
1641−２，1969）〔Setter（Chem.Ber.，102(5)，
1641−２，1969）〕により記述されたような従来
の方法によりトリエチルオルトギ酸エステルとの
反応によつて製造される。 第２反応 Ｒ−NH₂＋Ｈ−Ｃ（OR₂）₃ （） （′） →Ｒ−Ｎ＝CH−OR₂ （） ＋ H₂N−SO₂−R₁ ――――――――――――→ （） Ｒ−NH−CH＝Ｎ−SO₂−R₁ （） 上記反応式においてＲ−NH₂は第１反応につ
いて定義した通りであり、R₂は（）について
定義した通りである。式（）中のＲとR₂およ
び式（）中のR₁は前記の諸構造において定義
した通りである。 一般式（）のアミンと一般式（′）のオル
トギ酸エステルとの間のオルトギ酸エステルとの
間の反応は、適当な温度条件の下に（100−120
℃）、一般式（）の中間体イミデートに導く。
この反応は過剰のオルトギ酸エステルによつて容
易に起るので、何ら溶媒の使用を必要としない。
それはオルトギ酸エステルの液体組成のためであ
る。一般式（）の中間体イミデートの生成のた
めに適当な温度条件は100〜120℃の範囲である
が、この反応はまた広い範囲の温度、すなわち85
℃と反応混合物の沸点の間、で起る。本発明者ら
の発見によると、このようにして得られた一般式
（）のイミデートはまず過剰のオルトギ酸エス
テルを蒸発させてから、精製することなく、一般
式（）のスルホンアミドと、最大４個の炭素原
子を有するアルカノール、好ましくはメタノール
またはエタノール、から選択される溶媒中で、室
温のようなおだやかな温度条件の下に、反応させ
ることができ、それによつて本発明のスルホンア
ミジンが得られる。一般式（）のアミンが遊離
の形でなく、鉱酸により塩にして使用される場合
には、一般式（′）のオルトギ酸エステルとの
反応を実施する前に、最大４個の炭素原子を有す
るアルカノール、好ましくはメタノール、の中に
溶解した塩基、好ましくはアルカリまたはアルカ
リ土類の水酸化物、特に好ましくは水酸化カリウ
ムの添加により酸を中和すると都合がよい。その
後生成した無機塩を濾過により除去してから、続
いて溶媒を真空蒸発によつて分離する。 一般式（）の中間体イミデートもまた新規な
化合物であつて、本発明の範囲に包含される。 本発明の化合物を調製した後、夫々の酸により
本発明の化合物の塩を、不活性媒体、好ましくは
水、最大４個の炭素原子を有するアルカノンまた
はアルカノール（例えば、アセトン、エタノー
ル）あるいはそれらの水との混合物から選択され
る媒体の中での反応により製造することができ
る。一般式（）の化合物中にカルボン酸官能基
がある場合には、アルカリ金属により塩にしたそ
れらの前駆物質が通常出発原料として使用され、
それにより本発明の化合物のアルカリ塩が直接に
得られる。 本発明の化合物はヒスタミンH₂−受容体に拮
抗する有効特性を有するので、酸分泌抑制薬とし
て治療に役立つ。ヒスタミンは生体組織に存在す
る生理的化合物であつて、その活性を働かすため
にはある特定の受容体に結合されることが知られ
ている。２種のヒスタミン受容体がこれまで同定
された。すなわち、H₁−受容体、この場合ヒス
タミンの作用は従来の抗ヒスタミン薬、例えばメ
ピラミン、によつて遮断される〔アツシユとシル
ド：ブリテイツシユ・ジヤーナル・オブ・フアル
マシユーテイカル・キモテラピー、27巻、427−
39頁、1966年（Ash and Shild：Brit.J.
Pharmac.Chemother.，27，427−39，1966）〕。
およびH₂−受容体、この場合ヒスタミンの作用
はシメチジンによつて遮断される〔ブラツクら：
ネーチユア，23(6)，385−90頁、1972年（Black
et al；Nature，23(6)，385−90，1972）〕。H₂−
受容体によるヒスタミン作用の遮断は結果として
胃の酸分泌を抑制するので、この能力を有する化
合物を消化性潰瘍およびその他の胃の酸性により
引き起こされるかまたは刺激される病気の治療に
有効にする。 ヒスタミンH₂−受容体の遮断活性はスプラグ
−ドーレー（Sprague−Dawley）雄ラツト（重
量346±38ｇ）によつて試験された。24時間多量
の水を含む食餌を与えられた動物をエチルカルバ
メート麻酔下に（１ml／100ｇ，10％ｗ／Vi.p）
気管切開した。十二指腸から食道と胃にカニユー
レを挿入した後、胃の内容物を排出させた。それ
から食道のカニユーレをぜん動性ポンプにつない
で、予め37℃の恒温バツチの上を通してから、1/
８０００Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を流通させた。
胃からのカニユーレをPH計電極に続いている管と
つなぎ、PH計の読みをグラフに記録した。水酸化
ナトリウム溶液の1.6ml／分の速さの潅流によつ
て起るPHの増加を右の大腿静脈にさしこまれたカ
テーテルを通してのヒスタミン塩酸塩の連続注入
（0.0552mg／分／Kg，２ml／時間）によつて拮抗
させた。PHを補正した後、試験薬品を速やかに右
大腿静脈に注入した。これらの条件の下に、シメ
チジンに対する試験した若干の化合物の活性を、
ED₅₀で表わして、第１表に示す。

【表】 実施例23及び56に示す化合物、Ｎ−ｐ−ブロモ
ベンゼン−スルホニル−N′−〔２−〔〔〔２−〔（ア
ミノイミノメチル）アミノ〕−４−チアゾリル〕
メチル〕チオ〕エチル〕ホルムアミジンの毒性を
調べた。 即ち、上記化合物を、２，４及び８ｇ／Kgの投
与量でラツト（３群：：各群10匹のラツト）に経
口的に単回投与し、投与後14日間に亘つてラツト
を観察した所、上記化合物の毒性を示唆するよう
な症状は何ら観察されず、全てのラツトが生存し
続けた。従つてラツトで経口投与の場合のLD₅₀
は８ｇ／Kgより高いことが示された。 他方、８ｇ／Kgより極めて低い投与量で上記化
合物を投与した所、所期の効果である胃酸分泌抑
制効果を示した。即ち、上記化合物をラツト
（386匹）に経口投与し、３時間後のラツトの胃中
の胃酸の分泌量を測定し、胃酸分泌抑制活性
（ED₅₀）を調べた所、ED₅₀値は8.5mg／Kgであつ
た。 従つて、以上から明らかな如く、本発明の化合
物は毒性を示さず、胃酸分泌抑制剤として有効で
ある。 医薬品として許容し得る担体と混合した本発明
の化合物は錠剤、カプセル、シロツプ、溶液など
の形で経口で、注射および直腸経由で、５〜2000
mgの範囲の１日用量で投与することができる。 本発明の本質の範囲内において非制限的例示の
方法により、次の開示方法の諸工程により（）
を得る可能な方法に関して以下に若干の実施例を
説明する。 実施例 １ Ｎ−ｐ−トルエン−スルホニル−N′−〔２−
〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）アミノ〕−４−
チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホルムア
ミジン 〔４−〔〔（２−アミノエチル）チオ〕メチル〕−
２−チアゾリル〕グアニジンジヒドロクロリド
（米国特許第4165378号により製造された）の７ｇ
のメタノール70ml中溶液に34.9mlの1.45Mメタノ
ール水酸化カリウムを０℃で加える。その結果得
られた溶液に5.22ｇのエチルＮ−ｐ−トルエン−
スルホニル−ホルムイミデートを30mlのメタノー
ルに溶解した溶液を室温で加える。次にその混合
物を１時間撹拌してから、濾過し、溶媒を減圧蒸
留で除く。生成した残渣を150mlの酢酸エチルと
70mlの水に溶解して精製する。次に、それを3N
塩酸でPH２まで酸性にする。有機相を取り捨てて
から、水相を150mlの酢酸エチルの存在で飽和炭
酸ナトリウム溶液で塩基性にする。有機相を水洗
いして、硫酸マグネシウムの上で乾燥してから、
蒸発乾固する。6.06ｇのＮ−ｐ−トルエン−スル
ホニル−N′−〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメチ
ル）アミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕
エチル〕ホルムアミジンを得た。 融 点：143−145℃ 一塩基性基（無水媒体）：99.7％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 43.63 5.08 20.58 計算値 43.67 4.89 20.37 硫黄（シエーニゲルSho¨niger） 測定値 計算値 23.03 23.31 赤外スペクトル：特性吸収帯1610cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）δ＝2.3（3H，s.0−
ＣＨ ₃），2.54（2H，ｔ，−ｓ−ＣＨ ₂−CH₂），
3.3（（2H，ｍ，−CH₂−ＣＨ ₂−NH−），3.52
（2H，ｓ，het−ＣＨ ₂−５−），6.36（1H，
ｓ，チアゾール），6.8（4H，広い，グアニジ
ン），7.5（4H，ｍ，芳香族），8.1（1H，ｄ，−
NH−ＣＨ＝Ｎ），8.86（1H，広い，−ＮＨ−
CH＝）。 マレイン酸塩は、かくして得られた生成物を45
mlのアセトンに溶解してから、2.7ｇのマレイン
酸の20mlアセトン溶液を加えることによつて製造
する。6.3ｇのＮ−ｐ−トルエン−スルホニル−
N′−〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）アミ
ノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕
ホルムアミジンマレイン酸塩を得た。 融 点：164−167℃ 一塩基性基（無水媒体）：99.7％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 42.81 4.55 15.4 計算値 43.17 4.58 15.19 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 17.66 18.19 赤外スペクトル：特性吸収帯1600cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）δ＝2.34（3H，ｓ，
０−ＣＨ ₃），2.58（2H，ｔ，−ｓ−ＣＨ ₂−
CH₂），3.4（2H，ｍ，−CH₂−ＣＨ ₂−NH
−），3.68（2H，ｓ，het−CH₂−ｓ），6.1
（2H，ｓ，−ＣＨ＝ＣＨ−），７（1H，ｓ，チ
アゾール），7.5（4H，ｍ，芳香酸）、8.15
（5H，広い，−NH−ＣＨ＝Ｎ−，グアニジ
ン），8.9（1H，広い，−ＮＨ−CH＝）。 実施例 ２ Ｎ−ベンゼンスルホニル−N′−〔２−〔〔〔２−
〔（アミノイミノメチル）アミノ〕−４−チアゾ
リル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホルムアミジン 実施例１に述べた工程に従つて、Ｎ−ベンゼン
スルホニル−N′−〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノ
メチル）アミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チ
オ〕エチル〕ホルムアミジンを得た。 融 点：152−154℃ 一塩基性基（無水媒体）：99.8％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 43.2 4.79 20.96 計算値 42.2 4.55 21.09 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 23.4 24.13 赤外スペクトル：特性吸収帯1600cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）δ＝2.6（2H，ｔ，−
ｓ−ＣＨ ₂−CH₂−），3.38（2H，ｍ，−CH₂−
ＣＨ ₂−NH），3.54（2H，ｓ，het−ＣＨ ₂−
ｓ），6.42（1H，ｓ，チアゾール），6.84（4H，
広い，グアニジン），7.6（5H，ｍ，芳香族），
8.16（1H，ｓ，−NH−ＣＨ＝Ｎ−），8.9
（1H，広い，−ＮＨ−CH＝）。 実施例１に述べたと同様にして、Ｎ−ベンゼン
スルホニル−N′−〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノ
メチル）アミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チ
オ〕エチル〕ホルムアミジンマレイン酸塩を得
た。 融 点：160−163℃ 一塩基性基（無水媒体）：99.9％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 42.95 4.79 15.82 計算値 42.01 4.31 16.33 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 17.86 18.69 赤外スペクトル：特性吸収帯1600cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝2.58（2H，ｔ，
−ｓ−ＣＨ ₂−CH₂−），3.4（2H，ｍ，−CH₂
−ＣＨ ₂−NH−），3.68（2H，ｓ，het−ＣＨ
_２−ｓ），6.1（2H，ｓ，−ＣＨ＝ＣＨ−），７
（1H，ｓ，チアゾール），7.64（5H，ｍ，芳
香族），8.12（5H，広い，−NH−ＣＨ＝Ｎ，
グアニジン），8.9（1H，広い，−ＮＨ−CH
＝）。 実施例 ３ Ｎ−メタンスルホニル−N′−〔２−〔〔〔２−
〔（アミノイミノメチル）アミノ〕−４−チアゾ
リル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホルムアミジン 実施例１に述べた工程に従つて、Ｎ−メタンス
ルホニル−N′−〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメ
チル）アミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕
エチル〕ホルムアミジンマレイン酸塩を得た。 融 点：201−205℃ 一塩基性基（無水媒体）：102.8％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 35.24 4.75 18.11 計算値 34.50 4.46 18.57 硫黄（シエーニゲル） 測定値 計算値 20.5 21.25 赤外スペクトル：特性吸収帯1615cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝2.5（2H，ｔ，
−ｓ−ＣＨ ₂−CH₂−），2.7（3H，ｓ，−SO₂
−CH₃），3.25（2H，ｍ，−CH₂−ＣＨ ₂−NH
−），3.6（2H，ｓ，het−ＣＨ ₂−ｓ），5.9
（2H，ｓ，−ＣＨ＝ＣＨ−），6.85（1H，ｓ，
チアゾール），7.9（5H，広い，グアニジン，
−NH−ＣＨ＝Ｎ），8.5（1H，広い，−ＮＨ−
CH＝）。 前記の塩基を無水アルコールに溶解してから、
化学量論理の飽和塩化水素エタノール溶液を加え
ることにより塩酸塩を製造した。生成した塩酸塩
をエチルエーテルで沈殿させた。 融 点：110−112℃ 一塩基性基（無水媒体）：96.2％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 28.91 4.72 21.95 計算値 28.99 4.60 22.54 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 9.78 9.57 塩素（シエーニゲル）： 24 25.79 赤外スペクトル：特性吸収帯1610cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）δ＝2.54（2H，ｔ，
−ｓ−ＣＨ ₂−CH₂−），2.84（3H，ｓ，−HO₂
−CH₃），3.4（2H，ｍ，−CH₂−ＣＨ ₂−NH
−），3.78（2H，ｓ，het−ＣＨ ₂−ｓ），7.16
（1H，ｓ，チアゾール），7.98（1H，ｄ，−
NH−ＣＨ＝Ｎ−），8.32（4H，広い，グアニ
ジン），8.85（1H，広い、−ＮＨ−CH＝）。 実施例 ４ Ｎ−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニル−N′−
〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）アミノ〕
−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホ
ルムアミジン 実施例１に述べた工程に従つて、Ｎ−ｐ−ニト
ロベンゼンスルホニル−N′−〔２−〔〔〔２−〔（ア
ミノイミノメチル）アミノ〕−４−チアゾリル〕
メチル〕チオ〕エチル〕ホルムアミジンマレイン
酸塩を得た。 融 点：167−170℃ 一塩基性基（無水媒体）：102.8％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 39.76 4.24 16.95 計算値 38.63 3.78 17.52 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 16.45 17.19 赤外スペクトル：特性吸収帯1605cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）；1340，1140cm^-1（SO₂，st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝2.6（2H，ｔ，
−ｓ−ＣＨ ₂−CH₂−），3.45（2H，ｍ，−CH₂
−ＣＨ ₂−NH−），3.7（2H，ｓ，het−ＣＨ ₂
−ｓ），6.1（2H，ｓ，−ＣＨ＝ＣＨ−），７
（1H，ｓ，チアゾール），8.2（9H，ｍ，芳香
族，グアニジン，−NH−ＣＨ＝Ｎ），9.2
（1H，広い，−ＮＨ−CH＝）。 実施例３に述べた通りにして、塩酸塩を得た。 融 点：90−93℃ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 33.63 4.28 19.00 計算値 35.03 4.78 20.43 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 18.3 20.04 塩素（シエーニゲル）： 6.7 7.39 赤外スペクトル：特性吸収帯1610cm^-1。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝2.6（2H，ｔ，
−ｓ−ＣＨ ₂−CH₂−），3.4（2H，ｍ，−CH₂
−CH₂−NH−），3.7（2H，ｓ，het−CH₂−
ｓ−），7.08（1H，ｓ，チアゾール），8.2
（9H，ｍ，芳香族，グアニジン、−NH−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−），9.35（1H，広い，−ＮＨ−CH
＝）。 実施例 ５ Ｎ−ｐ−クロロベンゼン−スルホニル−N′−
〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）アミノ〕
−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホ
ルムアミジン 実施例１に述べた工程に従つて、Ｎ−ｐ−クロ
ロベンゼン−スルホニル−N′−〔２−〔〔〔２−
〔（アミノイミノメチル）アミノ〕−４−チアゾリ
ル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホルムアミジンをア
セトニトリルから再結晶して得た。 融 点：75−78℃ 一塩基性基（無水媒体）：103％ 元素分析：（C₁₄H₁₇ClN₆O₂S₃・CH₃CNにつき
計算した） Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 41.20 4.62 19.9 計算値 40.54 4.25 20.69 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 19.99 20.29 塩素（シエーニゲル） 7.52 7.48 赤外スペクトル：特性吸収帯1610cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝2.02（2H，ｓ，
ＣＨ ₃−CN），2.56（2H，ｔ，−ｓ−ＣＨ ₂−
CH₂−），3.38（2H，ｍ，−CH₂−ＣＨ ₂−NH
−），3.52（2H，ｓ，het−CH₂−ｓ−），6.38
（1H，ｓ，チアゾール），6.78（4H，広い，
グアニジン），7.5（4H，ｍ，芳香族），8.12
（1H，ｓ，−NH−ＣＨ＝Ｎ−），9.4（1H，広
い，−NH−ＣＨ＝＝）。 実施例１に述べたと同様にして、Ｎ−ｐ−クロ
ルベンゼン−スルホニル−N′−〔２−〔〔〔２−
〔（アミノイミノメチル）アミノ〕−４−チアゾリ
ル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホルムアミジンマレ
イン酸塩を得た。 融 点：160−162℃ 一塩基性基（無水媒体）：98.4％ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 40.04 4.16 15.35 計算値 39.40 3.86 15.52 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 17.3 17.53 塩素（シエーニゲル）： 5.97 6.40 赤外スペクトル：特性吸収帯1600cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝2.56（2H，ｔ，
−ｓ−ＣＨ ₂−CH₂），3.4（2H，ｍ，−CH₂−
ＣＨ ₂−NH−），3.66（2H，ｓ，het−ＣＨ ₂
−ｓ），6.1（2H，ｓ，−ＣＨ＝CH−），７
（1H，ｓ，チアゾール），7.56（4H，ｍ，芳
香族），8.02（4H，広い，グアニジン），8.15
（1H，ｄ，−NH−CH＝−Ｎ−），9.75（1H，
広い，−NH−CH＝）。 実施例 ６ Ｎ−ｐ−トルエン−スルホニル−N′−〔２−
〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラ
ニル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホルムアミジン 2.14ｇの５−〔〔（２−アミノエチル）チオ〕メ
チル〕Ｎ，Ｎ−ジメチル−フランメタミン（ベル
ギー特許第857388号により製造された）の無水ア
ルコール40ml中溶液に2.27ｇのエチルＮ−ｐ−ト
ルエン−スルホニル−ホルムイミデートの無水ア
ルコール20ml中溶液を室温で攪拌しながら滴下し
て加える。その混合物を攪拌しながら１時間保つ
てから、エタノールを減圧蒸留により除く。得ら
れた残渣を40mlの酢酸エチルと25mlの水に溶解す
ることにより精製する。次に2N塩酸によりPH２
まで酸性にする。有機相を取り捨ててから、水相
を20mlの酢酸エチルの存在で1N水酸化ナトリウ
ムによつてPH９まで塩基性にする。有機相を水で
洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥してから、蒸発
乾固する。かくして得られた残渣を60シリカゲル
カラムの下にクロロホルム：メタノール（８：
２）を溶解剤としてクロマトグラフイーにかけ
る。かくしてＮ−ｐ−トルエンスルホニル−
N′−〔２−〔〔〔５−〔（ジメチル−アミノ）メチル
〕
２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチルホルムアミ
ジンの2.15ｇ（油状生成物）を得た。 一塩基性基（無水媒体）：95.8％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 55.06 5.91 8.74 計算値 54.66 6.37 10.62 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 15.5 16.27 赤外スペクトル：特性吸収帯1610cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）。 ¹H−NMR（CDCl₃）：δ＝2.1（6H，ｓ，（ＣＨ
_３）₂N−）、 2.25（3H，ｓ，０−ＣＨ ₃）、 2.55（2H，ｔ，−ｓ−ＣＨ ₂−CH₂−）、 3.2（4H，ｍ，het−ＣＨ ₂−ｓ−，−CH₂−
ＣＨ ₂−NH−）、 3.5（2H，ｓ，＝Ｎ−ＣＨ ₂−het）、5.9（2H，
ｓ，フラン）、7.3（4H，ｍ，芳香族）、 7.95（1H，ｓ，−NH−ＣＨ＝Ｎ−）。 実施例 ７ Ｎ−ｐ−クロロベンゼンスルホニル−N′−〔２
−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フ
ラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホルムアミジ
ン 実施例６に述べた工程に従つて、Ｎ−ｐ−クロ
ロベンゼンスルホニル−N′−〔２−〔〔〔５−〔（ジ
メチルアミノ）メチル〕−２−フラニル〕メチル〕
チオ〕エチル〕ホルムアミジンを得た。 融 点：93−96℃ 一塩基性基（無水媒体）：99.5％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 49.17 5.37 9.87 計算値 49.09 5.33 10.10 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 塩素（シエーニゲル）： 赤外スペクトル：特性吸収帯1605cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）；1310，1145cm^-1（SO₂，st）。 ¹H−NMR（CDCl₃）：δ＝2.20（6H，s.（ＣＨ ₃）
₂N−）、2.64（2H，ｔ，−ｓ−ＣＨ ₂−CH₂
−）、 3.34（4H，ｍ，het−CH₂−ｓ，−CH₂−Ｃ
Ｈ₂−NH−）、3.62（2H，ｓ，＝Ｎ−CH₂−
het）、6.07（2H，ｓ，フラン）、7.6（4H，ｍ，
芳香族）、8.18（1H，ｓ，−NH−ＣＨ＝Ｎ
−）。 実施例 ８ Ｎ−ベンゼンスルホニル−N′〔２−〔〔〔５−
〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラニル〕
メチル〕チオ〕エチル〕ホルムアミジン 実施例６に述べた工程に従つて、Ｎ−ベンゼン
スルホニル−N′−〔２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エ
チル〕ホルムアミジンを得た。 融 点：83−85℃ 一塩基性基（無水媒体）：98.3％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 53.39 5.91 10.93 計算値 53.52 6.08 11.01 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 16.65 16.81 赤外スペクトル：特性吸収帯1600cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）；1315，1145cm^-1（SO₂，st）。 ¹H−NMR（CDCl₃）：δ＝2.2（6H，ｓ，（ＣＨ
_３）₂N−）、2.65（2H，ｔ，−ｓ−ＣＨ ₂−CH₂
−）、3.34（4H，ｍ，het−ＣＨ ₂−ｓ，−CH₂
−ＣＨ ₂−NH−）、3.6（2H，ｓ，＝Ｎ−ＣＨ ₂
−het）、6.06（2H，ｓ，フラン）、7.5（3H，
ｍ，芳香族）、7.85（2H，ｍ，芳香族）、8.15
（1H，ｓ，−NH−ＣＨ＝Ｎ−）。 実施例 ９ Ｎ−メタン−スルホニル−N′−〔２−〔〔〔５−
〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラニル〕
メチル〕チオ〕エチル〕ホルムアミジン 実施例６に述べた工程に従つて、Ｎ−メタン−
スルホニル−N′−〔２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エ
チル〕ホルムアミジン（油状生成物）を得た。 一塩基性基（無水媒体）：96.4％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 45.83 6.25 11.95 計算値 45.12 6.63 13.15 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 19.5 20.07 赤外スペクトル：特性吸収帯1610cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）；1340，1130cm^-1（SO₂，st）。 ¹H−NMR（CDCl₃）：δ＝2.2（6H，ｓ，（ＣＨ
_３）₂N−）、2.7（2H，ｔ，−ｓ−ＣＨ ₂−CH₂
−）、2.85（3H，ｓ，−SO₂−ＣＨ ₃）、3.3（4H，
広い，het−ＣＨ ₂−ｓ，−CH₂−ＣＨ ₂−NH
−）、3.62（2H，ｓ，＝Ｎ−ＣＨ ₂−het）、 ６（2H，ｓ，フラン）、7.9（1H，ｓ，−NH
−CH＝Ｎ−）。 実施例 10 Ｎ−ベンゼン−スルホニル−N′−〔３−〔３−
（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロ
ピル〕ホルムアミジン 2.13ｇの３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）
フエノシキシ〕−１−プロパナミン（英国特許第
2023133号によつて製造された）の無水アルコー
ル20ml中溶液に、2.48ｇのエチルＮ−ベンゼン−
スルホニル−ホルムアミデートの無水アルコール
20ml中溶液を室温で攪拌しながら滴下して加え
る。その混合物を攪拌しながら１時間保つてか
ら、エタノールを減圧蒸留により除く。得られた
残渣を40mlの酢酸エチルと25mlの水に溶解して精
製する。次にそれを3N塩酸でPH２まで酸性にす
る。有機相を取り捨ててから、水相を20mlの酢酸
エチルの存在で1N水酸化ナトリウムによりPH８
まで塩基性にする。有機相を水で洗い、硫酸マグ
ネシウムの上で乾燥してから、蒸発乾固する。か
くして得られた残渣を60シリカゲルカラムにより
クロロホルム：メタノール（８：２）を溶離剤と
してクロマトグラフイーにかける。かくしてＮ−
ベンゼン−スルホニル−N′−〔３−〔３−（１−ピ
ペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ホル
ムアミジンの1.8ｇを得た。 融 点：80−82℃ 一塩基性基（無水媒体）：99.97％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 63.35 6.81 9.80 計算値 63.59 7.03 10.11 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 7.74 7.72 赤外スペクトル：特性吸収帯1600cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）；1320，1145cm^-1（SO₂，st）。 ¹H−NMR（CDCl₃）：δ＝1.46（6H，広い，ピ
ペリジン）、2.0（2H，ｍ，−CH₂−ＣＨ ₂−
CH₂）、2.34（4H，広い，ピペリジン）、3.42
（2H，ｓ，het−ＣＨ ₂−０−）、3.5（2H，ｍ，
−CH₂−CH₂−ＣＨ ₂−NH−）、4.0（2H，
ｔ，ｏ−ＣＨ ₂−CH₂−CH₂−）、6.9（4H，
ｍ，芳香族）、3.5（3H，ｍ，芳香族）、7.9
（2H，ｍ，芳香族）、8.3（1H，ｄ，−NH−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−）。 実施例 11 Ｎ−ｐ−クロロベンゼン−スルホニル−N′−
〔３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノ
キシ〕プロピル〕ホルムアミジン 実施例10に述べた工程に従つて、Ｎ−ｐ−クロ
ロベンゼン−スルホニル−N′−〔３−〔３−（１−
ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ホ
ルムアミジンを得た。 融 点：75−79℃ 一塩基性基（無水媒体）：93.07％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 53.30 6.19 8.81 計算値 58.72 6.27 9.34 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 7.06 7.12 塩素（シエーニゲル） 8.4 7.9 赤外スペクトル：特性吸収帯1640cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）；1330，1140cm^-1（SO₂，st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝1.4（6H，広い，
ピペリジン）、1.88（2H，ｍ，−CH₂−ＣＨ ₂−
CH₂−）、2.3（4H，広い，ピペリジン）、2.4
（4H，広い，het−CH₂−０−，−CH₂−CH₂
−CH₂−NH−）、3.92（2H，ｔ，ｏ−ＣＨ ₂
−CH₂−CH₂−）、6.82（4H，ｍ，芳香族）、
7.2（1H，ｍ，芳香族）、7.55（4H，ｍ，芳香
族）、8.2（1H，ｄ，−NH−ＣＨ＝Ｎ−）。 実施例 12 Ｎ−メタン−スルホニル−N′−〔３−〔３−（１
−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピ
ル〕ホルムアミジン 実施例10に述べた工程に従つて、Ｎ−メタン−
スルホニル−N′−〔３−〔３−（１−ピペリジニル
メチル）フエノキシ〕プロピル〕ホルムアミジン
（油状生成物）を得た。 赤外スペクトル：特性吸収帯1610cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）；1340，1130cm^-1（SO₂，st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝1.46（6H，広
い，ピペリジン）、2.06（2H，ｍ，−CH₂−Ｃ
Ｈ₂−CH₂）、2.35（4H，広い，ピペリジン）、
2.88（3H，ｓ，−SO₂−ＣＨ ₃）、3.40（2H，ｓ，
het−CH₂−０）、3.52（2H，ｍ，−CH₂−CH₂
−ＣＨ ₂−HN）、4.01（2H，ｔ，−ｏ−ＣＨ ₂
−CH₂−CH₂−）、7.0（4H，ｍ，芳香族）、
8.14（1H，ｄ，−NH−ＣＨ＝Ｎ−）。 実施例 13 Ｎ−ｐ−トルエン−スルホニル−N′−〔３−
〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕
ピロピル〕ホルムアミジン 実施例10に述べた工程に従つて、Ｎ−ｐ−トル
エン−スルホニル−N′−〔３−〔３−（１−ピペリ
ジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ホルムア
ミジンを得た。当量の上記の塩基とシユウ酸とを
エタノール中に溶解して、冷却下に再結晶させる
ことによりＮ−ｐ−トルエン−スルホニル−
N′−〔３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエ
ノキシ〕プロピル〕ホルムアミジンシユウ酸塩を
得た。 シユウ酸塩 融 点：135−140℃ 一塩基性基（無水媒体）：96.6％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 57.21 6.27 7.76 計算値 57.79 6.40 8.09 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 6.2 6.17 赤外スペクトル：特性吸収帯1600cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝1.58（6H，広
い，ピペリジン）、1.9（2H，ｍ，−CH₂−Ｃ
Ｈ₂−CH₂−）、2.92（4H，広い，ピペリジ
ン）、3.34（2H，ｍ，−CH₂−CH₂−ＣＨ ₂−
NH−），3.94（2H，ｔ，−ｏ−ＣＨ ₂−CH₂−
CH₂−）、4.06（2H，ｓ，het−ＣＨ ₂−０−）、
７（4H，ｍ，芳香族）、7.25（2H，ｍ，芳香
族）、7.60（2H，ｍ，芳香族）、8.12（1H，ｄ，
−NH−ＣＨ＝Ｎ−）、９（1H，広い，−ＮＨ
−CH−）。 実施例 14 Ｎ−ｐ−クロロベンゼン−スルホニル−N′−
〔２−〔〔（５−メチル−1H−イミダゾール−４
−イル）メチル〕チオ〕エチル〕ホルムアミジ
ン 2.44ｇの２−〔〔（５−メチル−1H−イミダゾー
ル−４−イル）メチル〕チオ〕エタナミン（英国
特許第1338169号により製造された）のメタノー
ル50ml溶液に、13.3mlの1.45Mメタノール水酸化
カリウムを０℃で加える。その結果得られた溶液
に2.47ｇのエチルＮ−ｐ−クロロベンゼン−スル
ホニル−ホルムイミデートを室温で攪拌しながら
加える。その混合物を攪拌しながら１時間室温に
保ち、次に濾過してから、溶媒を減圧蒸留により
除く。かくして生成した残渣を50mlの酢酸エチル
と25mlの水に溶解して精製する。それから、3N
塩酸でそれをPH２まで酸性にする。有機相を取り
捨て、水相を50mlの酢酸エチルの存在で1N水酸
化ナトリウムでPH８まで塩基性にする。有機相を
水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥してから、
蒸発乾固させる。かくしてＮ−ｐ−クロロベンゼ
ン−スルホニル−N′−〔２−〔〔（５−メチル−1H
−イミダゾール−４−イル）メチル〕チオ〕エチ
ル〕ホルムアミジンの2.3ｇ（油状生成物）を得
た。 一塩基性基（無水媒体）：93.9％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 45.65 4.9 14.16 計算値 45.09 4.60 15.03 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 15.8 17.20 塩素（シエーニゲル）： 8.92 9.51 赤外スペクトル：特性吸収帯 1600cm^-1（Ｃ＝
Ｎ，st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝2.1（3H，ｓ，
ＣＨ ₃−het）、2.6（2H，ｔ，−ｓ−ＣＨ ₂−
CH₂）、3.44（2H、ｔ、−CH₂−ＣＨ ₂−NH）、
3.6（2H，ｓ，het−ＣＨ ₂−ｓ）、7.6（5H，
ｍ，芳香族）、8.2（1H，ｓ，−NH−ＣＨ ₂＝
Ｎ−）。 実施例 15 Ｎ−ベンゼン−スルホニル−N′−〔２−〔〔（５
−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メ
チル〕チオ〕エチル〕ホルムアミジン 実施例14に述べた工程に従つて、Ｎ−ベンゼン
−スルホニル−N′−〔２−〔〔（５−メチル−1H−
イミダゾール−４−イル）メチル〕チオ〕エチ
ル〕ホルムアミジンを得た。 融 点：48−51℃ 一塩基性基（無水媒体）：98.9％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 49.62 5.79 16.15 計算値 49.68 5.36 16.65 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 18.18 18.95 赤外スペクトル：特性吸収帯 1600cm^-1（Ｃ＝
Ｎ，st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝2.14（3H，ｓ，
ＣＨ ₃−het）、2.65（2H，ｔ，−ｓ−ＣＨ ₂−
CH₂−）、3.5（2H，ｍ，−CH₂−ＣＨ ₂−NH
−）、7.44（3H，ｍ，芳香族）、7.82（3H，ｍ，
芳香族，−NH−ＣＨ＝Ｎ）、8.26（1H，ｓ，
イミタゾール）。 実施例 16 Ｎ−ｐ−トルエン−スルホニル−N′−〔２−
〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）アミノ〕−４−
チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホルムア
ミジン メタノール70ml中にけん濁させた７ｇの〔４−
〔〔（２−アミノエチル）チオ〕メチル〕−２−チア
ゾリル〕グアニジンジヒドロクロリド（米国特許
第4165378号により製造された）に、34.9mlの
1.45Mメタノール水酸化カリウムを０℃で加え
る。その結果得られたけん濁液に、5.22ｇのエチ
ルＮ−ｐ−トルエン−スルホニル−ホルムイミデ
ートのメタノール30ml中溶液を室温で加える。そ
の混合物を次に１時間攪拌してから、濾過し、溶
媒を減圧蒸留で除く。かくして生成した残渣を
150mlの酢酸エチルと70mlの水の中に溶解して精
製する。次にそれを3N塩酸でPH２まで酸性にす
る。有機相を取り捨て、水相を150mlの酢酸エチ
ルの存在で飽和炭酸ナトリウム溶液により塩基性
にする。その有機相を水で洗い、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥してから、蒸発乾固させる。かくして
6.06ｇのＮ−ｐ−トルエン−スルホニル−N′−
〔２−〔〔〔２〔（アミノイミノメチル）アミノ〕−４
−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホルムア
ミジンを得た。 上記の塩基を無水エタノール中に混合し、生成
したけん濁液に化学量論量の塩化水素の飽和エタ
ノール溶液を加え、次にエチルエーテルで沈殿さ
せることにより塩酸塩を製造する。 塩酸塩はまた上記の塩基を水と混合し、生成し
たけん濁液に化学量論量の1N HCl水溶液を加
え、かくして得られた溶液を凍結乾燥することに
より製造できる。 上記の二つの場合共、生成物は次の物理化学的
特性を示した。 酸基（無水媒体）：100.6％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 40.12 4.86 18.03 計算値 40.13 4.72 18.72 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 20.8 21.4 塩素（シエーニゲル） 7.6 7.87 赤外スペクトル：特性吸収帯 1610cm^-1（Ｃ＝
Ｎ，st）；1685cm^-1（Ｃ＝NH₂，st）；1330，
1140cm^-1（SO₂，st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝2.34（3H，ｓ，
０−ＣＨ ₃）、2.58（2H，ｔ，−ｓ−ＣＨ ₂−
CH₂−）、3.4（2H，ｍ，−CH₂−ＣＨ ₂−NH
−）、3.70（2H，ｓ，het−ＣＨ ₂−ｓ−）、
7.05（1H，ｓ，チアゾール）、7.47（4H，ｃ，
芳香族）、8.1（1H，ｄ，−NH−ＣＨ＝Ｎ−）、
8.32（4H，ｓ，グアニジン）、9.06（1H，広
い、−ＮＨ−CH＝）。 実施例 17 Ｎ−メタン−スルホニル−N′−〔３−〔３−（１
−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピ
ル〕ホルムアミジン 2.13ｇの３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕−１−プロパナミン（英国特許第
2023133号により製造された）の無水エタノール
20ml中溶液に、1.75ｇのエチルＮ−メタン−スル
ホニル−ホルムイミデートの無水エタノール20ml
中溶液を室温で攪拌しながら滴下して加える。そ
の混合物を攪拌しながら１時間保つてから、エタ
ノールを減圧蒸留により除く。かくして得られた
残渣を40mlの酢酸エチルと25mlの水に溶解するこ
とにより精製し、次にそれを3N塩酸によりPH２
まで酸性にする。有機相を取り捨て、水相を20ml
の酢酸ナトリウムの存在で1N水酸化ナトリウム
によりPH８まで塩基性にする。その有機相を水で
洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥してから、蒸発
乾固させる。かくして得られた残渣を60シリカゲ
ルカラムによりクロロホルム：メタノール（８：
２）を溶離剤としてクロマトグラフイにかける。
かくして1.5ｇのＮ−メタン−スルホニル−N′−
〔３−〔３−（１−ピペリジニル）フエノキシ〕プ
ロピル〕ホルムアミジンを得た。 上記を塩基とシユウ酸の当モルのエタノール溶
液を混合して作り、冷却下に結晶させることによ
りシユウ酸塩を製造した。 融 点：162−165℃ 酸性基（無水媒体）：100.3％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 51.91 6.22 9.24 計算値 51.45 6.59 9.47 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 7.32 7.23 赤外スペクトル：特性吸収帯 1610cm^-1（Ｃ＝
Ｎ，st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝1.60（6H，広
い，ピペリジン）、1.96（2H，ｍ，−CH₂−Ｃ
Ｈ₂−CH₂−），2.80（3H，ｓ，−SO₂−ＣＨ
_３）、2.90（4H，広い、ピペリジン）、3.40
（2H，ｍ，−CH₂−CH₂−ＣＨ ₂−NH−）、４
（4H，ｍ，−ｏ−ＣＨ ₂−CH₂−CH₂−，het
−CH₂−０）、7.1（4H，ｍ，芳香族）、８
（1H，ｄ，−ＮＨ−CH＝Ｎ−）、8.9（1H，広
い，−ＮＨ−CH＝）。 実施例 18 Ｎ−ｐ−アセチルアミノベンゼン−スルホニル
−N′−〔２−〔〔〔２−アミノイミノメチル）ア
ミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチ
ル〕ホルムアミジン この化合物は実施例16に従つて製造され、次の
物理化学的特性を示した。 融 点：152−155℃ 一塩基性基（無水媒体）：93.9％ 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 19.8 21.1 赤外スペクトル：特性吸収帯 1650cm^-1（Ｃ＝
Ｏ，st）；1605cm^-1（Ｃ＝Ｎ，st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝2.05（3H，ｓ，
−CO−ＣＨ ₃）、2.56（2H，ｔ，−ｓ−ＣＨ ₂−
CH₂−）、3.38（2H，ｍ，CH₂−ＣＨ ₂−NH
−）、3.52（2H，ｓ，−het−ＣＨ ₂−ｓ−）、
6.38（1H，ｓ，チアゾール）、6.8（4H，ｓ，
グアニジン）、7.68（4H，ｓ，芳香族）、8.08
（1H，ｓ，−NH−ＣＨ＝Ｎ−）、8.86（1H，
広い，−NH−CH＝）、10.24（1H，ｓ，０−
ＮＨ−CO−CH₃）。 実施例 19 Ｎ−ｐ−アセチルアミノベンゼン−スルホニル
−N′−〔３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕プロピル〕ホルムアミジン この化合物は実施例17に従つて製造され、次の
物理化学的特性を示した。 融 点：136−138℃ 一塩基性基（無水媒体）：98.2％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 59.88 6.30 11.76 計算値 60.99 6.83 11.86 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 6.61 6.70 赤外スペクトル：特性吸収帯 1670cm^-1（Ｃ＝
Ｏ，st）；1605（Ｃ＝Ｎ，st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝1.39（6H，広
い，ピペリジン），1.88（2H，ｍ，−CH₂−Ｃ
Ｈ₂−CH₂）、2.27（2H，広い，ピペリジン）、
3.33（4H，ｍ，−CH₂−CH₂−ＣＨ ₂−NH−，
het−CH₂−０−）、3.92（2H，ｔ，−ｏ−Ｃ
Ｈ₂−CH₂−CH₂−）、７（4H，ｍ，芳香族）、
8.1（1H，ｓ，−Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−）、8.85（1H，
広い，−ＮＨ−CH＝）、10.27（1H，ｓ，０−
NH−CO−CH₃）、7.7（4H，ｓ，芳香族）。 実施例 20 Ｎ−（５−アセチルアミノ−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）スルホニル−N′−〔３
−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキ
シ〕プロピル〕ホルムアミジン この化合物は実施例17に従つて製造され、次の
物理化学的特性を示した。 融 点：150−155℃ 一塩基性基（無水媒体）：98.5％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 50.34 6.01 17.02 計算値 49.98 5.87 17.49 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 13.24 13.34 赤外スペクトル：特性吸収帯 1610cm^-1（Ｃ＝
Ｎ，st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝1.40（6H，広
い，ピペリジン）、1.94（2H，ｍ，−CH₂−Ｃ
Ｈ₂−CH₂−）、2.20（3H，ｓ，−CO−CH₃）、
2.30（4H，広い，ピペリジン）、3.36（4H，
ｍ，−CH₂−CH₂−ＣＨ ₂−NH−，het−ＣＨ
_２−０）、3.95（2H，ｔ，−ｏ−ＣＨ ₂−CH₂−
CH₂）、７（4H，ｍ，芳香族）、8.25（1H，ｓ，
−NH−ＣＨ＝Ｎ−）。 実施例 21 Ｎ−（５−アセチルアミノ−１，３，４−チア
ゾール−２−イル）スルホニル−N′−〔２−
〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）アミノ〕−４−
チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホルムア
ミジン この化合物は実施例16に従つて製造され、次の
物理化学的特性を示した。 融 点：130−144℃ 一塩基性基（無水媒体）：102％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 30.57 4.07 26.62 計算値 31.09 3.70 27.19 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 26.33 27.66 赤外スペクトル：特性吸収帯 1610cm^-1（Ｃ＝
Ｎ，st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝2.19（3H，ｓ，
−CO−ＣＨ ₃）、2.57（2H，ｔ，−ｓ−ＣＨ ₂−
CH₂−）、3.45（2H，ｍ，CH₂−ＣＨ ₂−NH
−）、3.55（2H，ｓ，het−CH₂−ｓ−）、6.42
（1H，ｓ，チアゾール）、6.80（4H，広い，
グアニジン）、8.25（1H，ｓ，−NH−ＣＨ＝
Ｎ−）、9.45（1H，広い，−ＣＨ−CH＝）。 実施例 22 Ｎ−ｐ−カルボキシベンゼン−スルホニル−
N′−〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）ア
ミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチ
ル〕ホルムアミジン・カリウム塩 この化合物は実施例16に従つて製造され、次の
物理化学的特性を示した。 融 点：160−170℃ 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 18.6 20.0 赤外スペクトル：特性吸収帯 1610cm^-1（Ｃ＝
Ｎ，st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝2.63（2H，ｔ，
−ｓ−ＣＨ ₂−CH₂−）、3.43（2H，ｍ，CH₂
−ＣＨ ₂−NH−）、3.54（2H，ｓ，het−ＣＨ
_２−ｓ−）、6.42（1H，ｓ，チアゾール）、7.20
（4H，広い，グアニジン）、7.82（4H，ｍ，
芳香族）、8.15（1H，ｓ，−NH−ＣＨ＝Ｎ
−）、9.75（1H，広い，−ＮＨ−CH＝）。 実施例 23 Ｎ−ｐ−プロモベンゼン−スルホニル−N′−
〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）アミノ〕
−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホ
ルムアミジン 15.2ｇの〔４−〔〔（２−アミノエチル）チオ〕
メチル〕−２−チアゾリル〕グアニジンジヒドロ
クロリド（米国特許第4165378号により製造され
た）のメタノール40ml中のけん濁液に、66.5mlの
1.66Mメタノール水酸化カリウムを０℃で加え
る。その結果得られたけん濁液に、14.6ｇのエチ
ルＮ−ｐ−ブモベンゼン−スルホニル−ホルムア
ミデートのメタノール20ml中溶液を室温で加え
る。その混合物をそれから１時間攪拌してから、
濾過し、溶媒を減圧蒸留により除く。かくして生
成した残渣を酢酸エチル中で結晶させて、16ｇの
Ｎ−ｐ−ブロモベンゼン−スルホニル−N′−〔２
−〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）アミノ〕−４−
チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホルムアミ
ジンを得た。 融 点：107−110℃ 一塩基性基（無水媒体）：99.15％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 34.18 3.76 18.00 計算値 35.22 3.59 17.60 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 19.11 20.15 臭素（シエーニゲル）： 15.38 16.74 赤外スペクトル：特性吸収帯 1605cm^-1（Ｃ＝
Ｎ，st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝2.58（2H，ｔ，
−ｓ−CH₂−CH₂）、3.45（2H，ｍ，−CH₂−
ＣＨ ₂，−NH−）、3.55（2H，ｓ，het−CH₂
−ｓ−）、6.4（1H，ｓ，チアゾール）、6.8
（4H，広い，グアニジン）、7.7（4H，ｓ，芳
香族）、8.15（1H，ｓ，NH−ＣＨ＝Ｎ）、９
（1H，広い，−ＮＨ−CH＝）。 上記の塩基を無水エタノールに溶解してから、
化学量論量のエタノール／塩酸を加えることによ
り塩酸塩を製造した。 また上記の塩基と水を混合してから、化学量論
量の1M HCl水溶液を加え、その結果得られる溶
液を凍結乾燥さして塩酸塩を生成させた。 上記二つの場合共、生成物は次の核磁気共鳴ス
ペクトルを示した。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝2.38（2H，ｔ，
−ｓ−ＣＨ ₂−CH₂）、3.45（2H，ｍ，CH₂−
ＣＨ ₂−NH）、3.7（2H，ｓ，het−ＣＨ ₂−
ｓ）、7.06（1H，ｓ，チアゾール）、7.7（4H，
ｓ，芳香族）、8.12（1H，ｄ，−NH−ＣＨ＝
Ｎ）、8.32（4H，広い、グアニジン）、9.65
（1H，広い，−ＮＨ−CH＝）、13.15（1H，広
い，グアニジン）。 上記の塩基を水で混合してから、化学量論量の
1Mメタンスルホン酸水溶液を加え、その結果得
られた溶液を凍結乾燥することによりメタンスル
ホン酸塩を製造した。 一塩基性基（無水媒体）：89％ 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 20.31 22.36 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝2.5（3H，ｓ，
ＣＨ ₃−SO₃H）、2.58（2H，ｔ，−ｓ−ＣＨ ₂
−CH₂）、3.45（2M，ｍ，CH₂−ＣＨ ₂−
NH）、3.7（2H，ｓ，het−ＣＨ ₂−ｓ）、7.05
（1H，ｓ，チアゾール）、7.7（4H，ｓ，芳香
族）、8.15（1H，ｄ，ＣＨ＝Ｎ）、8.38（4H，
広い，グアニジン）、9.3（1H，広い，−ＮＨ
−CH＝）、13.2（1H，広い，グアニジン）。 実施例 24 Ｎ−ｐ−メトキシカルボニルベンゼン−スルホ
ニル−N′−〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメチ
ル）アミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕
エチル〕ホルムアミジン この化合物は実施例23に従つて製造され、次の
物理化学的特性を示した。 融 点：87−89℃ 一塩基性基（無水媒体）：101.2％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 42.56 4.70 17.57 計算値 42.1 4.38 18.42 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 20.3 21.05 赤外スペクトル：特性吸収帯1600cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）；1740^-1（Ｃ＝Ｏ，st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）δ＝2.58（2H，ｔ，−
ｓ−ＣＨ ₂−CH₂），3.40（2H，ｍ，−CH₂−Ｃ
Ｈ₂−NH），3.53（2H，ｓ，het−CHＨ ₂−
s′），3.85（3H，ｓ，−COOCH₃），6.38（1H，
ｓ，チアゾール），6.80（4H，広い，グアニ
ジン），7.82−8.14（4H，ｍ，芳香族），8.18
（1H，ｓ，−NH−ＣＨ＝Ｎ），9.05（1H，広
い，−ＮＨ−CH＝）。 実施例 25 Ｎ−ｐ−ジメチルアミノベンゼン−スルホニル
−N′−〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）
アミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エ
チル〕ホルムアミジン この化合物は実施例23に従つて製造され、次の
物理化学的特性を示した。 融 点：180−182℃ 一塩基性基（無水媒体）：99.25％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 44.2 5.55 22.3 計算値 43.52 5.27 22.2 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 21.47 21.75 赤外スペクトル：特性吸収帯1610cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）δ＝2.56（2H，ｔ，−
ｓ−ＣＨ ₂−CH₂），2.95（6H，ｓ，−Ｎ
（CH₃）₂），3.3（2H，ｍ，−CH₂−ＣＨ ₂−
NH），3.52（2H，ｓ，het−CH₂−s′），6.40
（1H，ｓ，チアゾール），6.64−7.56（8H，
ｍ，グアニジン，芳香族），8.05（1H，ｓ，−
NH−ＣＨ＝Ｎ），8.6（1H，広い，−ＮＨ−
CH＝）。 実施例 26 Ｎ−ｍ−ニトロベンゼン−スルホニル−N′−
〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）アミノ〕
−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホ
ルムアミジン この化合物は実施例23に従つて製造され、次の
物理化学的特性を示した。 融 点：175−177℃ 一塩基性基（無水媒体）：98.6％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 38.27 4.21 20.98 計算値 37.91 3.86 22.11 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 21.16 21.67 赤外スペクトル：特性吸収帯1600cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝2.58（2H，ｔ，
−ｓ−ＣＨ ₂−CH₂），3.4（2H，ｍ，ＣＨ ₂−
CH₂−NH），3.52（2H，ｓ，het−ＣＨ ₂−
ｓ），6.40（1H，ｓ，チアゾール），6.78（4H，
広い，グアニジン），7.7−8.44（5H，ｍ，芳
香族，−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−）。 実施例 27 Ｎ−ｍ−ジメチルアミノベンゼン−スルホニル
−N′−〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）
アミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エ
チル〕ホルムアミジン この化合物は実施例23に従つて製造され、次の
物理化学的特性を示した。 融 点：149−153℃ 二塩基性基（無水媒体）：99.3％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 42.70 5.52 22.40 計算値 43.52 5.25 22.20 硫黄（シエーニゴル）： 測定値 計算値 20.81 21.78 赤外スペクトル：特性吸収帯1610cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝2.58（2H，ｔ，
−ｓ−ＣＨ ₂−CH₂），2.9（6H，ｓ，−Ｎ（ＣＨ
_３）₂），3.4（2H，ｍ，CH₂−ＣＨ ₂−NH），
3.52（2H，ｓ，het−ＣＨ ₂−ｓ−），6.38
（1H，ｓ，チアゾール），6.78−7.40（4H，
ｍ，芳香族），8.1（1H，ｓ，−NH−ＣＨ＝
Ｎ），8.8（1H，広い，−ＮＨ−CH＝）。 実施例 28 Ｎ−ｍ−メチルスルホニルベンゼン−スルホニ
ル−N′−〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）
アミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エ
チル〕ホルムアミジン この化合物は実施例23に従つて製造され、次の
物理化学的特性を示した。 融 点：75−85℃ 一塩基性基（無水媒体）：98.97％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 36.9 4.51 17.11 計算値 37.80 4.23 17.63 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 24.85 26.70 赤外スペクトル：特性吸収帯1610cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝2.58（2H，ｔ，
−ｓ−ＣＨ ₂−CH₂），3.25（3H，ｓ，−SO₂−
ＣＨ ₃），3.4（2H，広い，CH₂−ＣＨ ₂−
NH），3.55（2H，ｓ，het−ＣＨ ₂−ｓ），6.4
（1H，ｓ，チアゾール），6.80（4H，広い，
グアニジン），7.58−8.2（4H，ｍ，芳香族），
8.22（1H，ｓ，−NH−ＣＨ＝Ｎ），9.1（1H，
広い，−ＮＨ−CH＝）。 上記の塩基をアセトン中に溶解してから、化学
量論量のマレイン酸のアセトン溶液を加えること
によりマレイン酸塩を製造した。 融 点：181−184℃ 二酸性基（無水媒体）：98.9％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 38.70 4.16 13.85 計算値 38.50 4.08 14.18 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 21.02 21.64 赤外スペクトル：特性吸収帯1610cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）； ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝2.58（2H，ｔ，
ｓ−ＣＨ ₂−CH₂），3.26（3H，ｓ，−SO₂−
CH₃），3.4（2H，広い，CH₂−ＣＨ ₂−NH），
3.55（2H，ｓ，het−CH₂−ｓ），6.06（2H，
ｓ，−ＣＨ＝ＣＨ−），７（1H，ｓ，チアゾー
ル）7.68−8.22（5H，ｍ，芳香族およびNH
−CH＝Ｎ），9.1（1H，広い，−ＮＨ−CH
＝）。 実施例 29 Ｎ−ｐ−メチルスルホニルアミノベンゼン−ス
ルホニル−N′−〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノ
メチル）アミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕
チオ〕エチル〕ホルムアミジン この化合物は実施例23に従つて製造された。そ
の塩酸塩は、上記の塩基を無水エタノール中に溶
解し、化学量論量のエタノール／塩酸を加えるこ
とにより製造され、次の物理化学的特性を示し
た。 融 点：126−130℃ 二塩基性基（無水HCl媒体）：89.6％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 33.94 4.66 17.94 計算値 34.12 4.20 18.57 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 22.56 24.28 赤外スペクトル：特性吸収帯1605cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝2.6（2H，ｔ，
ｓ−ＣＨ ₂−CH₂），3.1（3H，ｓ，−SO₂−Ｃ
Ｈ₃），3.4（2H，ｍ，CH₂−ＣＨ ₂−NH），
3.75（2H，ｓ，het−ＣＨ ₂−ｓ），7.1（1H，
ｓ，チアゾール），7.3−8.8（4H，ｍ，芳香
族），8.15（1H，ｄ，−NH−ＣＨ＝Ｎ−），
8.35（4H，広い，グアニジン）9.1（1H，ｄ，
−ＮＨ−CH＝），10.3（1H，広い，−ＮＨ−
SO₂−CH₃）。 上記の塩基をアセトンに溶解してから、化学量
論量のマレイン酸のアセトン溶液を加えることに
よりマレイン酸塩が製造され、それは次の物理化
学的特性を示した。 融 点：127−131℃ 一塩基性基（無水媒体）：99.03％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 37.50 4.73 17.0 計算値 37.55 4.15 16.13 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 20.1 21.10 赤外スペクトル：特性吸収帯1610cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）；1700cm^-1（Ｃ＝Ｏ，st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝2.6（2H，ｔ，
ｓ−ＣＨ ₂−CH₂），3.1（3H，ｓ，−SO−
CH₃），3.4（2H，ｍ，CH₂−ＣＨ ₂−NH），
3.7（2H，ｓ，het−ＣＨ ₂−ｓ），6.1（2H，
ｓ，−ＣＨ＝ＣＨ−），７（1H，ｓ，チアゾー
ル）、7.25−8.75（4H，ｍ，芳香族），8.1
（5H，広い，グアニジン，−NH−ＣＨ＝Ｎ
＝−），8.9（1H，広い，−ＮＨ−CH＝）。 実施例 30 Ｎ−ｍ−メチルスルホニルアミノベンゼン−ス
ルホニル−N′−〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノ
メチル）アミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕
チオ〕エチル〕ホルムアミジン この化合物は実施例23に従つて製造された。こ
の塩基をアセトンに溶解してから、化学量論量の
マレイン酸のアセトン溶液を加えることによりマ
レイン酸塩が製造され、それは次の物理化学的特
性を示した。 融 点：89−94℃ 二塩基性基（無水媒体）：102.1％ 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 19.42 21.10 赤外スペクトル：特性吸収帯1605cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）；1690cm^-1（Ｃ＝Ｏ，st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝2.56（2H，ｔ，
ｓ−ＣＨ ₂−CH₂），３（3H，ｓ，SO₂−ＣＨ
_３），６，１（2H，ｍ，CH₂−ＣＨ ₂−NH），
3.8（2H，ｓ，het−CH₂−ｓ），6.1（2H，ｓ，
−ＣＨ＝ＣＨ−），7.05（1H，ｓ，チアゾー
ル），7.45−7.6（4H芳香族），8.17（5H，広
い，グアニジン，NH−ＣＨ＝Ｎ），９（1H，
広い，−ＮＨ−CH＝）。 実施例 31 Ｎ−ｐ−メチルチオベンゼン−スルホニル−
N′−〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）ア
ミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチ
ル〕ホルムアミジン この化合物は実施例23に従つて製造された。こ
の塩基をアセトンに溶解してから、化学量論量の
エタノール／塩酸を加えることにより塩酸塩が製
造され、それは次の物理化学的特性を示した。 融 点：104−108℃ 二性基（無水媒体）： 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 35.73 4.89 16.61 計算値 37.45 4.40 17.47 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 25.3 26.6 赤外スペクトル：特性吸収帯1610cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝2.5（3H，ｓ，−
ｓ−ＣＨ ₃），2.56（2H，ｔ，−ｓ−ＣＨ ₂−
CH₂），3.35（2H，ｍ−CH₂−ＣＨ ₂−NH），
7.05（1H，ｓ，チアゾール），7.3−7.7（4H，
ｍ，芳香族），8.1（1H，ｄ，−NH−ＣＨ＝Ｎ
−），９（1H，広い，ＮＨ−CH＝），12.5
（1H，広い，グアニジン）。 実施例 32 Ｎ−ｐ−ブロモベンゼン−スルホニル−N′−
〔３−〔３−（１−ピペリジニメチル）フエノキ
シ〕プロピル〕ホルムアミジン 6.2ｇの３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕−１−プロパナミン（英国特許第
2023133号により製造された）の無水エタノール
20ml中溶液に、7.3ｇのエチルＮ−ｐ−ブロモベ
ンゼン−スルホニル−ホルムイミデートの無水エ
タノール20ml中溶液を室温で滴下して加える。そ
の混合物を撹拌しながら１時間保つてから、エタ
ノールを減圧蒸留で除く。その結果得られた残渣
を40mlの酢酸エチルと25mlの水に溶解することに
より精製してから、次に3N塩酸でPH２まで酸性
にする。有機相を取り捨て、水相を20mlの酢酸ナ
トリウムの存在で1N水酸化ナトリウムによりPH
８まで塩基性にする。その有機相を水で洗い、硫
酸マグネシウムの上で乾燥してから、蒸発乾固さ
せる。その結果得られる残渣を60シリカゲルカラ
ムによりクロロホルム：メタノール（８：２）を
溶離剤としてクロマトグラフイにかける。かくし
て8.3ｇのＮ−ｐ−ブロモベンゼン−スルホニル
−N′−〔３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕プロピル〕ホルムアミジンを得た。 上記の塩基とシユウ酸の等モル量をエタノール
中で混合してから、冷却下に放置して結晶させる
ことによりシユウ酸塩を製造した。その生成物は
次の物理化学的特性を示した。 融 点：132−140℃ 三酸性基（無水媒体）：110.2％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 48.02 5.27 7.13 計算値 49.32 5.17 7.19 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 5.1 5.49 臭素（シエーニゲル）： 12 13.67 赤外スペクトル：特性吸収帯1610cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝1.65（6H，広
い，ピペリジン），1.8（2H，ｍ，−CH₂−Ｃ
Ｈ₂−CH₂），３（4H，広い，ピペリジン），
3.35（2H，ｍ，−CH₂−CH₂−ＣＨ ₂−NH），
3.97（2H，ｔ，−ＣＨ ₂−CH₂−CH₂−NH），
4.12（2H，ｓ，het−ＣＨ ₂−０−），7.1（4H，
ｍ，１，３−芳香族），７，７（4H，ｓ，１，
４−芳香族），8.15（1H，ｄ，−NH−ＣＨ＝
Ｎ−），9.3（1H，広い，−ＮＨ−CH）。 実施例 33 Ｎ−ｐ−メトキシベンゼン−スルホニル−
N′−〔２−〔〔〔２−（アミノイミノメチル）アミ
ノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕
ホルムアミジン 3.04ｇの〔４−〔〔（２−アミノエチル）チオ〕
メチル〕−２−チアゾリル〕グアニジンジヒドロ
クロリド（米国特許第4165378号により製造され
た）の無水エタノール20ml中溶液に、13.3mlの
1.66Mメタノール水酸化カリウムを０℃で加え
る。その結果得られるけん濁液に、2.43ｇのエチ
ルＮ−ｐ−メトキシベンゼン−スルホニル−ホル
ミイミデートのメタノール20ml中溶液を室温で加
える。残るけん濁液を３時間室温で撹拌してか
ら、次に濾過し、濾液から溶媒を減圧蒸留により
除く。生成した残渣を40mlの酢酸エチルと40mlの
水に溶解することにより精製し、次に3N塩酸に
よりPH２まで酸性にする。有機相を取り捨て、水
相を40mlの酢酸エチルの存在で炭酸ナトリウム飽
和溶液中で塩基性にする。その有機相を水で洗
い、硫酸マグネシウム上で乾燥してから、蒸発乾
固させる。かくして2.4ｇのＮ−ｐ−メトキシベ
ンゼン−スルホニル−N′−〔２−〔〔〔２−〔（アミ
ノイミノメチル）アミノ〕−４−チアゾリル〕メ
チル〕チオ〕エチル〕ホルムアミジンを得た。こ
の生成物は次の物理化学的特性を示した。 融 点：68−76℃ 二塩基性基（無水媒体）：82.3％ 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 20.38 22.43 赤外スペクトル：特性吸収帯1610cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝2.6（2H，ｔ，−
ｓ−ＣＨ ₂−CH₂），3.45（2H，ｍ，−CH₂−Ｃ
Ｈ₂−NH），3.55（2H，ｓ，het−ＣＨ ₂−
ｓ），3.8（3H，ｓ，０−OCH₃），6.35（1H，
ｓ，チアゾール），6.8（4H，広い，グアニジ
ン）6.9−7.7（4H，ｍ，芳香族），８（1H，
ｄ，−NH−ＣＨ＝Ｎ），8.75（1H，広い，−Ｎ
Ｈ−CH＝）。 かくして得られた生成物をアセトン中に溶解し
てから、化学量論量のマレイン酸のアセトン溶液
を加えることによりマレイン酸塩を製造した。そ
れは次の物理化学的特性を示した。 融 点：166−170℃ 二塩基性基（無水媒体）：101.9％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 41.36 4.68 15.43 計算値 41.90 4.44 15.43 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 16.43 17.66 赤外スペクトル：特性吸収帯1610cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）；1700cm^-1（Ｃ＝Ｏ，st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝2.6（2H，ｔ，−
ｓ−ＣＨ ₂−CH₂），3.45（2H，ｍ，CH₂−Ｃ
Ｈ₂−NH），3.7（1H，ｓ，het−ＣＨ ₂−ｓ），
3.8（3H，ｓ，０−OCH₃），6.1（2H，ｓ，−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−），6.9（1H，ｓ，チアゾール），
6.95−7.7（4H，ｍ，芳香族），8.1（5H，広
い，グアニジン，−ＣＨ＝Ｎ），8.7（1H，広
い，−ＮＨ−CH＝）。 実施例 34 Ｎ−ｐ−エチルベンゼン−スルホニル−N′−
〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）アミノ〕
−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホ
ルムアミジン 6.1ｇの〔４−〔〔（２−アミノエチル）チオ〕メ
チル〕−２−チアゾリル〕グアニジンジヒドロク
ロリドの無水エタノール16ml中けん濁液に、26.6
mlの1.66Mメタノール水酸化カリウムを０℃で加
える。その結果得られるけん濁液を30分間撹拌し
ながら放置する。次に濾過してから、その濾液に
4.8ｇのエチルＮ−ｐ−エチルベンゼン−スルホ
ニル−ホルムイミデートを室温で加える。透明な
溶液が生じ、それから多量の沈殿が24時間の経過
中に生成する。次にそれを濾過し、メタノールで
洗つてから乾燥する。かくして７ｇのＮ−ｐ−エ
チルベンゼン−スルホニル−N′−〔２−〔〔〔２−
〔（アミノイミノメチル）アミノ〕−４−チアゾリ
ル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホルムアミジンが得
られた。この生成物は次の物理化学的特性を示し
た。 融 点：145−149℃ 一塩基性基（無水媒体）：100.4％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 44.99 5.23 19.58 計算値 45.05 5.20 19.70 硫黄（シエーニゲル）：測定値 計算値 赤外スペクトル：特性吸収帯1610cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝１（3H，ｔ，０
−CH₂−ＣＨ ₃）２，５（4H，ｍ，０−ＣＨ ₂
−CH₃，−ｓ−ＣＨ ₂−CH₂），3.25（2H，ｍ，
−ｓ−CH₂−ＣＨ ₂），3.4（2H，ｓ，het−Ｃ
Ｈ₂−ｓ），6.25（1H，ｓ，チアゾール），6.7
（4H，広い、グアニジン）7.1−7.7（4H，ｍ，
芳香族），８（1H，ｓ，−NH−ＣＨ＝Ｎ），
8.7（1H，広い，−ＮＨ−CH＝）。 上記の塩基５ｇを50mlの水に溶解してから、化
学量論量の1M HClを加えることにより塩酸塩を
製造した。次に、その混合物を撹拌しながら１時
間保つてから、固形物を濾別した。かくして3.5
ｇのＮ−ｐ−エチルベンゼン−スルホニル−
N′−〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノエチル）アミ
ノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕
ホルムアミジン塩酸塩を得た。このものは次の物
理化学的特性を示した。 融 点：80−84℃ 二塩基性基（HCl）：96.8％ 水（K.F.）：4.18％ 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 40.18 5.40 17.81 計算値 41.50 5.01 18.15 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 19.66 20.77 塩素化物： 7.54 7.66 赤外スペクトル：特性吸収帯1610cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝１（3H，ｔ，０
−ＣＨ ₂−CH₃），2.5（4H，ｍ，０−ＣＨ ₂−
CH₃，−ｓ−ＣＨ ₂−CH₂），3.3（2H，ｍ，−ｓ
−CH₂−ＣＨ ₂），3.55（1H，ｓ，het−ＣＨ ₂
−ｓ），6.9（1H，ｓ，チアゾール），7.1−7.6
（4H，ｍ，芳香族），８（1H，ｄ，−NH−Ｃ
Ｈ＝Ｎ），8.2（4H，広い，グアニジン），8.9
（1H，広い，−ＮＨ−CH）。 実施例 35 Ｎ−ｐ−トルエン−スルホニル−N′−〔２−
〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）アミノ〕−４−
チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホルムア
ミジン 10ｇの〔４−〔〔（２−アミノエチル）チオ〕メ
チル〕−２−チアゾリル〕グアニジンジヒドロク
ロリドのメタノール100ml中けん濁液に、49.9ml
の1.45Mメタノール水酸化カリウムを０℃で加え
る。生成した塩化カリウムを濾別してから、メタ
ノールを真空蒸発により除く。その結果得られる
粗生成物に25ｇのトリエチル−オルトギ酸エステ
ルを加え、次に油浴中で100−120℃に２時間加熱
する。その後、反応フラスコに蒸留ユニツトを装
着して、化学量論量のエタノールを1.5時間の経
過中に採取する。反応が完了してから、過剰のト
リエチル−オルトギ酸エステルを減圧蒸留により
除く。かくして得られる残渣、エチルＮ−〔２
〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）アミノ〕−４−チ
アゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホルムイミデ
ートは、なんら精製を必要とせずに、次の工程に
使用される。 このエチルＮ−〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメ
チル）アミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕
エチル〕ホルムイミデートから成る粗生成物に、
5.6ｇのｐ−トルエンスルホンアミドのメタノー
ル50ml中溶液を撹拌しながら室温で滴下して加え
る。その混合物を撹拌しながら室温に１時間保つ
てから、溶媒を減圧蒸留により除く。かくして得
られた残渣を60−シリカゲルクロマトグラフイに
より精製する。9.8ｇのＮ−トルエン−スルホニ
ル−N′−〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）
アミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチ
ル〕ホルムアミジンが得られ、このものは実施例
１と同じ物理化学的特性を有していた。 実施例 36−55 実施例35に述べた工程に従つて以下の化合物が
得られた。 実施例 36 Ｎ−ベンゼンスルホニル−N′−〔２−〔〔〔２−
〔（アミノイミノメチル）アミノ〕−４−チアゾリ
ル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホルムアミジン、こ
れは実施例２と同じ物理化学的特性を有する。 実施例 37 Ｎ−メタンスルホニル−N′−〔２−〔〔〔２−
〔（アミノイミノメチル）アミノ〕−４−チアゾリ
ル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホルムアミジン−マ
レイン酸塩、これは実施例３と同じ物理化学的特
性を有する。 実施例 38 Ｎ−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニル−N′−
〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）アミノ〕−
４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホルム
アミジン−マレイン酸塩、これは実施例４と同じ
物理化学的特性を有する。 実施例 39 Ｎ−ｐ−クロロベンゼン−スルホニル−N′−
〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）アミノ〕−
４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホルム
アミジン、これは実施例５と同じ物理化学的特性
を有する。 実施例 40 Ｎ−ｐ−トルエン−スルホニル−N′−〔２−
〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラニ
ル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホルムアミジン、こ
れは実施例６と同じ物理化学的特性を有する。 実施例 41 Ｎ−ｐ−クロロベンゼン−スルホニル−N′−
〔２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−
フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホルムアミジ
ン、これは実施例７と同じ物理化学的特性を有す
る。 実施例 42 Ｎ−ベンゼン−スルホニル−N′−〔２−〔〔〔５
−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラニル〕
メチル〕チオ〕エチル〕ホルムアミジン、これは
実施例８と同じ物理化学的特性を有する。 実施例 43 Ｎ−メタン−スルホニル−N′−〔２−〔〔〔５−
〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラニル〕メ
チル〕チオ〕エチル〕ホルムアミジン、これは実
施例９と同じ物理化学的特性を有する。 実施例 44 Ｎ−ベンゼン−スルホニル−N′−〔３−〔３−
（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピ
ル〕ホルムアミジン、これは実施例10と同じ物理
化学的特性を有する。 実施例 45 Ｎ−ｐ−クロロベンゼン−スルホニル−N′−
〔３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキ
シ〕プロピル〕ホルムアミジン、これは実施例11
と同じ物理化学的特性を有する。 実施例 46 Ｎ−メタン−スルホニル−N′−〔３−〔３−（１
−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕
ホルムアミジン、これは実施例12と同じ物理化学
的特性を有する。 実施例 47 Ｎ−ｐ−トルエン−スルホニル−N′−〔３−
〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プ
ロピル〕ホルムアミジン−シユウ酸塩、これは実
施例13と同じ物理化学的特性を有する。 実施例 48 Ｎ−ｐ−クロロベンゼン−スルホニル−N′−
〔２−〔〔（５−メチル−1H−イミダゾール−４−
イル）メチル〕チオ〕エチル〕ホルムアミジン、
これは実施例14と同じ物理化学的特性を有する。 実施例 49 Ｎ−ベンゼン−スルホニル−N′−〔２−〔〔（５
−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチ
ル〕チオ〕エチル〕ホルムアミジン、これは実施
例15と同じ物理化学的特性を有する。 実施例 50 Ｎ−メタン−スルホニル−N′−〔３−〔３−（１
−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕
ホルムアミジン−シユウ酸塩、これは実施例17と
同じ物理化学的特性を有する。 実施例 51 Ｎ−ｐ−アセチルアミノベンゼン−スルホニル
−N′−〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）ア
ミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕
ホルムアミジン、これは実施例18と同じ物理化学
的特性を有する。 実施例 52 Ｎ−ｐ−アセチルアミノベンゼン−スルホニル
−N′−〔３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕プロピル〕ホルムアミジン、これは実
施例19と同じ物理化学的特性を有する。 実施例 53 Ｎ−（５−アセチルアミノ−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）スルホニル−N′−〔３−
〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プ
ロピル〕ホルムアミジン、これは実施例20と同じ
物理化学的特性を有する。 実施例 54 Ｎ−（５−アセチルアミノ−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）スルホニル−N′−〔２−
〔〔〔２−（アミノイミノメチル）アミノ〕−４−チ
アゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホルムアミジ
ン、これは実施例21と同じ物理化学的特性を有す
る。 実施例 55 Ｎ−ｐ−カルボキシベンゼン−スルホニル−
N′−〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）アミ
ノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕
ホルムアミジン・カリウム塩、これは実施例22と
同じ物理化学的特性を有する。 実施例 56 Ｎ−ｐ−ブロモベンゼン−スルホニル−N′−
〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）アミノ〕
−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホ
ルムアミジン 10ｇの〔４−〔〔（２−アミノエチル）チオ〕メ
チル〕−２−チアゾリル〕グアニジンジヒドロク
ロリドのメタノール100ml中けん濁液に、49.9ml
の1.45Mメタノール水酸化カリウムを０℃で加え
る。生成した塩化カリウムを濾別してから、メタ
ノールを真空蒸発により除く。その結果得られる
粗生成物に25ｇのトリエチル−オルトギ酸エステ
ルを加え、次に油浴中で100−120℃に２時間加熱
する。その後、蒸留ユニツトを反応フラスコに装
着して、化学量論量のエタノールを1.5時間の経
過中に採取する。反応が完了してから、過剰のト
リエチル−オルトギ酸エステルを減圧蒸留により
除く。かくして得られる残渣、エチルＮ−〔２−
〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）アミノ〕−４−チ
アゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホルムアミデ
ートは、なんら精製を必要とせずに、次の工程に
使用される。 このエチルＮ−〔２−〔〔〔２−（アミノイミノメ
チル）アミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕
エチル〕ホルムアミデートから成る粗生成物に、
7.7ｇのｐ−ブロモベンゼンスルホンアミドのメ
タノール50ml中溶液を撹拌しながら室温で滴下し
て加える。その混合物を撹拌しながら室温に１時
間保つてから、溶媒を減圧蒸留により除く。かく
して得られた残渣を60−シリカゲルカラムにより
精製する。13.5ｇのＮ−ｐ−ブロモベンゼン−ス
ルホニル−N′−〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメ
チル）アミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕
エチル〕ホルムアミジンが得られた。 融 点：107−110℃ 一塩基性基（無水媒体）：99.15 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 測定値 34.18 3.76 18.00 計算値 35.22 3.59 17.60 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 19.11 20.15 臭素（シエーニゲル）： 15.38 16.74 赤外スペクトル：特性吸収帯1605cm^-1（Ｃ＝Ｎ，
st）。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝2.58（2H，ｔ，
−ｓ−ＣＨ ₂−CH₂），3.45（2H，ｍ，CH₂−
ＣＨ ₂−NH−），3.55（2H，ｓ，het−ＣＨ ₂
−ｓ−），6.4（1H，ｓ，チアゾール）、6.8
（4H，広いグアニジン），7.7（4H，ｓ，芳香
族），8.15（1H，ｓ，NH−ＣＨ＝Ｎ），９
（1H，広い，−ＮＨ−CH＝）。 上記の塩基を無水エタノールに溶解してから、
化学量論量をエタノール／塩酸を加えることによ
り塩酸塩を製造した。 また上記の塩基を水と混合してから、化学量論
量の1M HCl水溶液を加え、次に得られた溶液を
凍結乾燥することにより塩酸塩を製造した。 上記二つの場合共、生成物は次の核磁気共鳴ス
ペクトルを示した。 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝2.38（2H，ｔ，
−ｓ−ＣＨ ₂−CH₂），3.45（2H，ｍ，CH₂−
ＣＨ ₂−NH），3.7（2H，ｓ，het−ＣＨ ₂−
ｓ），7.06（1H，ｓ，チアゾール），7.7（4H，
ｓ，芳香族），8.12（1H，ｄ，−NH−ＣＨ＝
Ｎ），8.32（4H，広い，グアニジン），9.65
（1H，広い，−ＮＨ−CH＝），13.15（1H，広
い，グアニジン）。 前記の塩基を水と混合してから、化学量論量の
1Mメタンスルホン酸水溶液を加えて、次に得ら
れた溶液を凍結乾燥することによりメタンスルホ
ン酸塩を製造した。 一塩基性基（無水媒体）：89％ 硫黄（シエーニゲル）： 測定値 計算値 20.31 22.36 ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ＝2.5（3H，ｓ，
ＣＨ ₃−SO₃H），2.58（2H，ｔ，−ｓ−ＣＨ ₂
−CH₂），3.45（2H，ｍ，CH₂−ＣＨ ₂−
NH），3.7（2H，ｓ，het−ＣＨ ₂−ｓ），7.05
（1H，ｓ，チアゾール），7.7（4H，ｓ，芳香
族），8.15（1H，ｄ，−NH−ＣＨ＝Ｎ），8.38
（4H，広い，グアニジン），9.3（1H，広い，
−ＮＨ−CH＝），13.2（1H，広い，グアニジ
ン）。 実施例 57−64 実施例56に述べた工程に従つて、以下の化合物
が得られた。 実施例 57 Ｎ−ｐ−メトキシカルボニルベンゼン−スルホ
ニル−N′−〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル
）
アミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチ
ル〕ホルムアミジン、これは実施例24と同じ物理
化学的特性を有する。 実施例 58 Ｎ−ｐ−ジメチルアミノベンゼン−スルホニル
−N′−〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）ア
ミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕
ホルムアミジン、これは実施例25と同じ物理化学
的特性を有する。 実施例 59 Ｎ−ｍ−ニトロベンゼン−スルホニル−N′−
〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）アミノ〕−
４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホルム
アミジン、これは実施例26と同じ物理化学的特性
を有する。 実施例 60 Ｎ−ｍ−ジメチルアミノベンゼン−スルホニル
−N′−〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）ア
ミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕
ホルムアミジン、これは実施例27と同じ物理化学
的特性を有する。 実施例 61 Ｎ−ｍ−メチルスルホニルベンゼン−スルホニ
ル−N′−〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）
アミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチ
ル〕ホルムアミジン、これは実施例28と同じ物理
化学的特性を有する。 実施例 62 Ｎ−ｐ−メチルスルホニルアミノベンゼン−ス
ルホニル−N′−〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメ
チル）アミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕
エチル〕ホルムアミジン塩酸塩、これは実施例29
と同じ物理化学的特性を有する。 実施例 63 Ｎ−ｍ−メチルスルホニルアミノベンゼン−ス
ルホニル−N′−〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメ
チル）アミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕
エチル〕ホルムアミジンマレイン酸塩、これは実
施例30と同じ物理化学特性を有する。 実施例 64 Ｎ−ｐ−メチルチオベンゼン−スルホニル−
N′−〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）アミ
ノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕
ホルムアミジン塩酸塩、これは実施例31と同じ物
理化学的特性を有する。 実施例 65 Ｎ−ｐ−ブロモベンゼンスルホニル−N′−〔３
−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキ
シ〕プロピル〕ホルムアミジン 8.2ｇの３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕−１−プロパナミン（英国特許第
2023133号により製造された）のトリエチル−オ
ルトギ酸エステル25ml中のけん濁液を油浴中で
100−120℃に２時間加熱する。その後、反応フラ
スコに蒸留ユニツトを装着してから、1.5時間の
経過中に化学量論量のエタノールを採取する。反
応が完了してから、過剰のトリエチル−オルトギ
酸エステルを減圧蒸留により除く。その結果得ら
れる残渣、エチルＮ−〔３−〔３−（１−ピペリジ
ニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ホルムイミ
デートは、何ら精製を必要とせず、次の工程に使
用される。 このエチルＮ−〔３−〔３−（１−ピペリジニル
メチル）フエノキシ〕プロピル〕ホルムイミデー
トから成る粗生成物に、7.7ｇのｐ−ブロモベン
ゼンスルホンアミドのメタノール50ml中の溶液を
撹拌しながら室温で滴下しながら加える。その混
合物を撹拌しながら室温に１時間保つてから、溶
媒を減圧蒸留により除く。かくして得られた残渣
を60−シリカゲルカラムクロマトグラフイにより
精製する。14.0ｇのＮ−ｐ−ブロモベンゼン−ス
ルホニル−N′−〔３−〔３−（１−ピペリジニルメ
チル）フエノキシ〕プロピル〕ホルムアミジンを
得た。そのシユウ酸塩を実施例32に従つて製造し
た。 実施例 66−67 実施例65に述べた工程に従つて、以下の化合物
を得た。 実施例 66 Ｎ−ｐ−メトキシベンゼン−スルホニル−
N′−〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）アミ
ノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕
ホルムアミジン、これは実施例33と同じ物理化学
的特性を有する。 実施例 67 Ｎ−ｐ−エチルベンゼン−スルホニル−N′−
〔２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメチル）アミノ〕−
４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕ホルム
アミジン、これは実施例34と同じ物理化学的特性
を有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（） Ｒ−NH−CH＝Ｎ−SO₂−R₁ （） 〔上式中、Ｒは２−〔〔（５−メチル−1H−イミ
   ダゾール−４−イル）メチル〕チオ〕エチル、２
   −〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラ
   ニル〕メチル〕チオ〕エチル、２−〔〔〔２−〔（ア
   ミノイミノメチル）アミノ〕−４−チアゾイル〕
   メチル〕チオ〕エチルまたは３−〔３−（１−ピペ
   リジニルメチル）フエノキシ〕プロピルより成る
   群から選択され、 R₁は最大４個の炭素原子を有する低級アルキ
   ル基、あるいは最大４個の炭素原子を有する低級
   アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、最大４個
   の炭素原子を有する低級アルコキシ基、最大４個
   の炭素原子を有する低級アルカノイルアミノ基、
   カルボン酸基、最大４個の炭素原子のアルコキシ
   基を有する低級アルコキシカルボニル基、最大各
   ４個の炭素原子のアルキル基を有する低級ジアル
   キルアミノ基、最大４個の炭素原子のアルキル基
   を有する低級アルキルスルホニル基、最大４個の
   炭素原子の低級アルキルスルホニルアミノ基また
   は最大４個の炭素原子のアルキル基を有する低級
   アルキルチオ基によつて置換されていてもよいフ
   エニル基、あるいは最大４個の炭素原子を有する
   低級アルカノイルアミノ基によつて置換された
   １，３，４−チアジアゾール−２−イルである〕 を有する化合物およびその医薬品として許容し得
   る塩。 ２ R₁がメチル基である、特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物。 ３ R₁がメチル基、エチル基、塩素、臭素、ニ
   トロ基、メトキシ基、アセチルアミノ基、カルボ
   ン酸基、メトキシカルボニル基、ジメチルアミノ
   基、メチルスルホニル基、メチルスルホニルアミ
   ノ基またはメチルチオ基から選択される基によつ
   て置換されていてもよいフエニル基である、特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ R₁が５−アセチルアミノ−１，３，４−チ
   アジアゾール−２−イルである、特許請求の範囲
   第１項の化合物。 ５ 下記一般式（） Ｒ−NH−CH＝Ｎ−SO₂−R₁ （） 〔上式中、Ｒは２−〔〔〔２−〔（アミノイミノメ
   チル）アミノ〕−４−チアゾイル〕メチル〕チオ〕
   エチルであり、 R₁は最大４個の炭素原子を有する低級アルキ
   ル基、あるいは最大４個の炭素原子を有する低級
   アルキル基、ハロゲン原子またはニトロ基によつ
   て置換されていてもよいフエニル基である〕 を有する化合物およびその医薬品として許容し得
   る塩の治療上有効な量を含み且つ医薬品として許
   容し得る医薬品添加物と混合されて成る、胃酸分
   泌抑制剤。 ６ 下記一般式（） Ｒ−NH−CH＝Ｎ−SO₂−R₁ （） 〔上式中、Ｒは２−〔〔〔５−メチル−1H−イミ
   ダゾール−４−イル）メチル〕チオ〕エチル、２
   −〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラ
   ニル〕メチル〕チオ〕エチル、２−〔〔〔２−〔（ア
   ミノイミノメチル）アミノ〕−４−チアゾイル〕
   メチル〕チオ〕エチルまたは３−〔３−（１−ピペ
   リジニルメチル）フエノキシ〕プロピルより成る
   群から選択され、 R₁は最大４個の炭素原子を有する低級アルキ
   ル基、あるいは最大４個の炭素原子を有する低級
   アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、最大４個
   の炭素原子を有する低級アルコキシ基、最大４個
   の炭素原子を有する低級アルカノイルアミノ基、
   カルボン酸基、最大４個の炭素原子のアルコキシ
   基を有する低級アルコキシカルボニル基、最大各
   ４個の炭素原子のアルキル基を有する低級ジアル
   キルアミノ基、最大４個の炭素原子のアルキル基
   を有する低級アルキルスルホニル基、最大４個の
   炭素原子の低級アルキルスルホニルアミノ基また
   は最大４個の炭素原子のアルキル基を有する低級
   アルキルチオ基によつて置換されていてもよいフ
   エニル基、あるいは最大４個の炭素原子を有する
   低級アルカノイルアミノ基によつて置換された
   １，３，４−チアジアゾール−２−イルである〕 を有する化合物およびその医薬品として許容し得
   る塩の製造方法において、 下記の一般式（）のアミン Ｒ−NH₂ （） （上式中、Ｒは前記（）において定義された
   ものと同じである）を下記一般式（）の中間体 R₂O−CH＝Ｎ−SO₂−R₁ （） （上式中、R₂は最大４個の炭素原子を有する
   低級アルキル基であり、R₁は（）において定
   義されたものと同じである） と１〜４個の炭素原子を有するアルカノールから
   選択される媒体中で反応させることから成る前記
   方法。 ７ R₂がエチル基である、特許請求の範囲第６
   項に記載の方法。 ８ 前記アルカノールがメタノールまたはエタノ
   ールから選択される、特許請求の範囲第６項に記
   載の方法。 ９ 前記の式（）の化合物の塩を、水、最大４
   個の炭素原子を有するアルカノンまたはアルカノ
   ール、あるいはそれらの水との混合物から選択さ
   れる不活性媒体中で生成せしめることから成り、
   そして式（）中にカルボン酸基が存在する場合
   には、アルカリ金属の塩にされたその前駆物質を
   一般に出発原料として使用して、前記の式（）
   の化合物のアルカリ塩を直接に得ることを特徴と
   する、特許請求の範囲第６項に記載の方法。 １０ 前記アルカノンがアセトンである、特許請
   求の範囲第９項に記載の方法。 １１ 前記アルカノールがエタノールである、特
   許請求の範囲第９項に記載の方法。 １２ 下記一般式（） Ｒ−NH−CH＝Ｎ−SO₂−R₁ （） 〔上式中、Ｒは２−〔〔（５−メチル−1H−イミ
   ダゾール−４−イル）メチル〕チオ〕エチル、２
   −〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラ
   ニル〕メチル〕チオ〕エチル、２−〔〔〔２−〔（ア
   ミノイミノメチル）アミノ〕−４−チアゾイル〕
   メチル〕チオ〕エチルまたは３−〔３−（１−ピペ
   リジニルメチル）フエノキシ〕プロピルより成る
   群から選択され、 R₁は最大４個の炭素原子を有する低級アルキ
   ル基、あるいは最大４個の炭素原子を有する低級
   アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、最大４個
   の炭素原子を有する低級アルコキシ基、最大４個
   の炭素原子を有する低級アルカノイルアミノ基、
   カルボン酸基、最大４個の炭素原子のアルコキシ
   基を有する低級アルコキシカルボニル基、最大各
   ４個の炭素原子のアルキル基を有する低級ジアル
   キルアミノ基、最大４個の炭素原子のアルキル基
   を有する低級アルキルスルホニル基、最大４個の
   炭素原子の低級アルキルスルホニルアミノ基また
   は最大４個の炭素原子のアルキル基を有する低級
   アルキルチオ基によつて置換されていてもよいフ
   エニル基、あるいは最大４個の炭素原子を有する
   低級アルカノイルアミノ基によつて置換された
   １，３，４−チアジアゾール−２−イルである〕 を有する化合物およびその医薬品として許容し得
   る塩の製造方法において、 １〜４個の炭素原子を有するアルカノールから
   選択される媒体中で、下記の一般式（）のアミ
   ン Ｒ−NH₂ （） （上式中、Ｒは前記（）において定義された
   ものと同じである）を下記一般式（′）の過剰
   のオルトギ酸エステル Ｈ−Ｃ（OR₂）₃ （′） （上式中、R₂は最大４個の炭素原子を有する
   低級アルキル基である） と反応せしめて、下記の式（）の中間体イミデ
   ート Ｒ−Ｎ＝CH−OR₂ （） （上式中、ＲおよびR₂は前式において定義さ
   れたものと同じである） を得てから、下記の式（）のスルホンアミド H₂N−SO₂−R₁ （） （上式中、R₁は前記（）において定義され
   たものと同じである） と反応させることから成る前記方法。 １３ R₂がエチル基である、特許請求の範囲第
   １２項に記載の方法。 １４ 前記アルカノールがメタノールまたはエタ
   ノールから選択される、特許請求の範囲第１２項
   に記載の方法。 １５ 前記の式（）の化合物の塩を、水、最大
   ４個の炭素原子を有するアルカノンまたはアルカ
   ノール、あるいはそれらの水との混合物から選択
   される不活性媒体中で生成せしめることから成
   り、そして式（）中にカルボン酸基が存在する
   場合には、アルカリ金属の塩にされたその前駆物
   質を一般に出発原料として使用して、前記の式
   （）の化合物のアルカリ塩を直接に得ることを
   特徴とする、特許請求の範囲第１２項に記載の方
   法。 １６ 前記アルカノンがアセトンである、特許請
   求の範囲第１５項に記載の方法。 １７ 前記アルカノールがエタノールである、特
   許請求の範囲第１５項に記載の方法。