JPH0468285B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な形態の薬物およびその製造方法
に関する。 英国特許第1122284号明細書において、本発明
者らは吸入による粉末医薬の投与に使用するため
の空気吸入器（insufflator）を記載している。そ
の装置および例えば英国特許第1331216号および
ヨーロツパ特許出願第813021839号各明細書記載
のその他の装置を使用する場合、使用者はこの装
置を通して空気を吸い込みそしてこの空気がその
中に載置された粉末容器を回転せしめる。容器中
の粉末は流動化されそして空気流れ中に配合さ
れ、そしてこれが使用者により吸入される。最適
投薬のためには、その粉末医薬粒子は比較的自由
流動性であるべきであること、しかも使用者の肺
中への医薬の充分な浸透を確実ならしめるために
は、約10μ以下の最終粒子サイズを有しているべ
きであることが見出されている。これら二つの要
求は、一見したところ相互に相容れないものであ
る。何故ならそのような微細な粒子は通常は充分
には自由流動性ではないからである。過去におい
ては、この問題は例えば米国特許第4161516号明
細書記載のように粉末医薬を小形軟質ペレツトま
たは軟質顆粒に製造することによつて軽減または
克服されうることが発見されている。軟質ペレツ
トおよび軟質顆粒は共に容器内では満足に流動化
されしかも容器の外ではまわりの渦動空気流中で
は治療的有効サイズの医薬微粒子に分解するに充
分な程度に低い内部接着性のものである。しかし
ながら微細化した薬物を軟質ペレツトまたは顆粒
に成形するのは困難かつ費用のかかるものであ
る。満足に流動かつ分散する微細粒子を得るため
のそれに代る手段はそれらを粗荒な担体例えば粗
大な乳糖と混合することであつた（米国特許第
3957965号明細書参照）。しかしながら、すべての
薬物に関して、可及的純粋な形で使用するのが望
ましく（なかんずく患者の賦形剤に対するすべて
の可能な悪い反応を避けるために）、そして従つ
て粗大担体の存在は望ましくない。更に微細薬物
の粗大担体との混合は担体の余計な出費、輸送お
よび保存の間の担体と薬物との分離の可能性、お
よび製造コストに付加されることになる余計な工
程段階を包含する。ペレツト化物質および粗大担
体と微細物質とのブレンドの両者の生成は薬物を
微細化するという最初の段階を包含する。ナトリ
ウムクロモグリケートは乳糖とブレンドさせるた
めかまたは軟質のほとんど球形のペレツトに集塊
化させそして吸入により投与させるために微細化
乾燥粉末として製造され、そしてこの形態におい
てそれは主として棒状またはラス（lath）形状結
晶より成つている。ペレツト化およびブレンド化
両物質においては、吸入の前またはその間にペレ
ツトを破壊させまたは微細薬物を粗大担体から分
離させるためにはエネルギーが必要である。すな
わち、多くの場合、空気流れ中の微細粒子として
利用可能な薬物の量は、吸入器を通して送られる
空気の速度（すなわち処方に付与されるエネルギ
ー量）に依存する。これは、患者の呼吸能力に悪
影響を及ぼすような症状に苦しんでいる患者の処
置に対してその薬物が使用される場合には特に不
利でありうる。 かくして多年にわたつて容易に流動でき（そし
て従つて容易にカプセルに充填されうる）そして
一方同時に肺に深く浸入するに充分な程度に小さ
い粒子サイズのものであるような形態の薬物の製
造は複雑な方法手段によつてのみ解決しうる問題
を提供していた。 本発明者らはここに肺中に深く浸透できそして
しかもカプセルに充填されるに充分なだけ自由流
動性でありそしてそれ以外は粗大希釈剤との混合
または軟質ペレツトまたは顆粒への成形なしに処
理された粒子を発見した。本発明者らはまた、こ
れら粒子を低速および高速両方の空気流速におい
て吸入器から良好に分配させることができ、そし
て従つてある場合にはカプセル流出の確実性を改
善させることを見出した。更に本発明者らは、こ
の新しい粒子は一般に従来技術のものよりも粗大
でありうること、一方相当比率の肺中に深く浸入
しうる粒子を与えることを発見した。 本発明によれば本発明者らは集塊化されていず
かつ粗大担体と混合されていない粒子の全体が自
動充填機上でカプセルに充填可能となるに充分に
そして吸入装置中で開いたカプセルから流出され
るに充分に自由流動性である、治療的有効比率の
肺中に深く浸入しうる個々の粒子を包含する微細
分割吸入用薬物を提供するものであり、而してこ
れは実質的比率の個々の薬物粒子が球形、崩壊球
形すなわち球の片側または両側が内方に押し込ま
れたようにみえる形、またはトロイデ形すなわち
リングドーナツ形状を有することを特徴としてい
る。 リングドーナツ形状は中央に貫通孔を有しうる
し、または孔をうめた薄い膜を有していてもよ
い。ある場合には、球部分崩壊球、完全崩壊球お
よびリングドーナツ形状の二つまたはそれ以上の
ものが見出される。 個々の粒子は、空気流れ中に容易に運ばれうる
ためには、そしてカプセル充填機上で容易に流動
化しうるためには、可及的丸くかつ平滑であるべ
きである。大部分の粒子が鋭いかまたはこわれた
角を有していないことが、そして粒子自体が封入
（カプセル化）の間またはカプセルから肺への移
行の際にそれらが破壊しないように機械的に強い
ものであることが望ましい。すなわち、本発明者
らは中空シエル粒子を除外するのが好ましいと考
える。本発明者らは、特に薬物がナトリウムクロ
モグリケートの場合には、粒子の一部の形がトロ
イデ形状であることが特に好ましいと考える。一
般に粒子の形状は粒子サイズとは関係しない。本
発明者らは一般に粒子が平滑な破断面を有し、比
較的非孔性でありそして各粒子全体にわたつて均
一の密度のものであることを見出した。それらの
強度に関しては本発明の粒子は従来技術の軟質ペ
レツトおよび顆粒から明確に区別され、そしてそ
れらの形状に関してはそれらは従来技術の微細化
物質と明確に区別される。材料中の低い粒子密度
は脆い粒子を示すものでありそしてこれは一般に
除外される。本発明者らは粒子がすべての点で可
及的均一であることが好ましいと考える。 粒子の表面構造は関与する特定の薬物そして粒
子製造に使用される技術により変化し、そしてこ
れは高度に巻き込んだ（脳様）構造から不規則綿
毛状のまたは平滑構造まで変動しうる。一般に、
本発明者らは高度に巻き込み形の表面構造は避け
ることが好ましいと考える。 粒子の表面粗荒性は「Brunaner，Emett＆
Teller（BET）」法〔英国標準規格4359（1969）パ
ート１〕により粒子の全表面積を測定しそしてそ
れをパーミアメトリー（Permeametry）により
測定された粒子の封入体表面積と比較することに
より決定しうる「Rev.Mater.Construct.Trav.」
第570巻第79〜81頁（1963）〕。 本発明者らはパーミアメトリー／BET比が0.5
〜1.0、好ましくは0.6〜1.0、そしてより好ましく
は0.7〜0.97であるのが好ましいと考える（1.0の
比は完全に平滑な粒子を表わす）。対照としての
従来技術の微細化薬物例えば微細化ナトリウムク
ロモグリケートは約0.32のパーミアメトリー／
BET比を有している。 本発明者らは本発明の粒子が可及的強くかつ可
及的高度であることが好ましいと考える。粒子の
粒子密度（嵩密度に対して）は以下の方法によつ
て測定することができる。 ａ 測定シリンダー中に既知の量（25ｇ）の粉末
を秤量し、既知量の石油エーテル（50ml）を加
えそして粉末のすべてが懸濁されるまでこの混
合物を振盪させる石油エーテル法。測定シリン
ダーの内壁を少量の石油エーテル（10ml）で洗
う。使用された粉末の重量、添加された石油エ
ーテルの容量、および最終懸濁液容量を知つて
粒子密度を計算することができる。または、 ｂ ある量の粉末をチヤンバー内に入れ、これを
密封シールする空気比重法。特定の圧力に達す
るまでピストンを動かすことによつてチヤンバ
ーの容積を徐々に減少させる。ピストンの位置
は粉末粒子の体積を表わし、従つて粒子密度を
計算することができる。 本発明者らは、例えばナトリウムクロモグリケ
ートの粒子は前記方法によれば約1.3〜1.7ｇ／
cm³、そして好ましくは1.3〜1.6ｇ／cm³の粒子密度
を有していることが好ましいと考える。 例えばナトリウムクロモグリケートの従来技術
の微細化物質は約0.21ｇ／cm³のゆるい嵩密度およ
び約0.29ｇ／cm³のパツク嵩密度を有している。ゆ
るい嵩密度測定においては、適当量の粉末（40
ｇ）を45゜の角度の測定シリンダー（250ml）に注
ぐ。測定シリンダー中で粉末が占める体積を最初
の粉末質量に関連させた場合「ゆるい嵩密度」測
定値を与える。シリンダー中の粉末を適当な容量
が達成されるまで例えばエンゲルスマンジヨルテ
イングボリユメーター（Engelsmnn Jolting
Volumeter）を使用して軽くたたきそしてゆらせ
た場合（500回のゆらし）、ゆらした後でのそのよ
り少くなつた体積を最初の粉末の質量に比較した
場合「パツク嵩密度」測定値が得られる。 例えば英国特許第1549229号明細書から60〜
200μ（ふるいがけにより測定）の粒子サイズのナ
トリウムクロモグリケート硬質粒子は微細化物質
よりも高い嵩密度を有しうることが知られてい
る。しかしながらこれら硬質顆粒は吸入用にデザ
インされているのではなく、そしてそれに対して
は事実上不適当である。予期せざることに本発明
者らは本発明の粒子が微細化された物質例えば微
細化ナトリウムクロモグリケートよりも高い嵩密
度を有していることを見出した。本発明者らは本
発明の粒子が約0.3ｇ／cm³以上、好ましくは0.35
ｇ／cm³以上、より好ましくは0.35〜0.5ｇ／cm³、
そして最も好ましくは0.35〜0.4ｇ／cm³のゆるい
嵩密度および約0.4〜0.75ｇ／cm³、そして好まし
くは0.55〜0.68ｇ／cm³のパツク嵩密度を有してい
ることが好ましいと考える。物質の嵩密度は一般
には使用される特定の物質には比較的独立である
がしかしこれは関与する粒子の形状、サイズおよ
びサイズ分布には依存する。 本発明者らは、それらがナトリウムクロモグリ
ケートを包含しそして例えばゼラチンカプセル中
の乾燥粉末としての投与が意図されている場合に
は、本発明の粒子が５〜14％ｗ／ｗそして好まし
くは８〜11％ｗ／ｗの水分含量を有していること
が好ましいと考える。カプセル中への充填の前に
はこの粉末はこの湿潤範囲の低い方にある傾向が
ありそして充填後にはその範囲の高い方にある傾
向がある。本発明によるナトリウムクロモグリケ
ート粉末は非常に低い、例えば１％ｗ／ｗ以下、
好ましくは0.5％ｗ／ｗ以下の量の水を含有する
ように製造することができる。これらの非常に乾
燥した粉末は加圧エアロゾル処方に使用すること
ができる。本明細書中の水含量は少量の試料（１
〜２ｇ）を15時間105℃の真空オーブン（５mmHg
以下）中で五酸化燐の存在下に乾燥させることに
よつて測定されるものである。 適当な医薬の例としては、アレルギー性気道疾
患への吸入処置に使用されるもの例えば１，３−
ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキ
シ）プロパン−２−オールの薬物学的に許容しう
る塩、気管支拡張剤例えばイソプレナリン、サル
ブタモル、フエノテロール、ターブタリン、レプ
ロテロールその他およびそのいずれかの塩、抗生
物質例えばテトラサイクリン、ステロイド例えば
ベクロメタソン、ジプロピオネート、酵素、ビタ
ミンおよび抗ヒスタミン剤があげられる。所望に
より医薬の混合物例えばナトリウムクロモグリケ
ートと気管支拡張剤例えばイソプレナリン、ター
ブタリン、フエノテロール、レプロテロールまた
はそのいずれかの塩の混合物を使用することがで
きる。小さい単位薬量を要求する高度に活性な医
薬が使用される場合には、個々の粒子は活性成分
と適当な希釈剤例えば乳糖と合わせたものであり
うる。粒子中への希釈剤の包含は個々の微細活性
成分粒子を希釈剤の別々の粗大粒子と共に使用し
た場合に起りうる分離（セグレゲーシヨン）の可
能性を除外する。 本発明者らは薬剤粒子の少くとも50重量％、そ
して好ましくはその90％以上が直径60μ以下、よ
り好ましくは40μ以下、最も好ましくは20μ以下
そして特に10μ以下例えば8μ以下のものであるこ
とが好ましいと考える。本発明者らは粒子の少く
とも50％が直径２〜6μのものであることが特に
好ましいと考える。一般に材料の質量平均直径が
より小さい程、例Ａ(a)の試験により測定した場合
の物質の分散はより高い。 本発明の物質例えば10〜15μの中央値直径を有
するナトリウムクロモグリケートはその粒子の強
化された気体動力学的性質の故にその流出性およ
び分散性（例Ａ参照）において米国特許第
4161516号明細書記載の軟質ペレツトに成形され
た微細化物質または米国特許第3957965号明細書
記載のような粗大乳糖とブレンドされた微細化物
質（すなわち10μ以下）に等しいものとなりう
る。 本明細書中の粒子サイズは標準実験室環境中で
使用されるクールター・カウンター（Coulter
Counter）TA11またはピペツト遠心により測定
されたものである。クールターカウンターによる
粒子サイズ測定においては分析すべき試料をその
中にガラスチユーブを浸した電解質中に分散せし
める。ガラスチユーブはその壁を通して50〜
400μの孔を有しており、そして電極がそのチユ
ーブ壁中の孔のどちらかの側に載置されている。
その孔および電極が液体中に沈むまでチユーブを
充分に浸す。ガラスチユーブ中の孔を通して懸濁
液を流す。そして各粒子がそのオリフイスを通る
際それはそれ自体の容量の電解質を置換させ、か
くして孔の抵抗を変化させる。この抵抗変化を粒
子体積に比例した大きさを有する電圧パルスに変
換させる。このパルスを閾値以上のすべてのパル
スが計算されるような調整可能な閾値水準を有す
る電子計数器に供給する。異つた値に閾値水準を
セツトすることによつて、あるサイズ範囲に入る
粒子数を測定しそして所望の粒子サイズ範囲外に
入る試料中の粒子比率を測定することが可能であ
る。クールターカウンターは未知の物質と同一体
積を有する球体積を測定する。すなわちそれは体
積直径を測定する。 ピペツト遠心による粒子測定（クリスチソン・
サイエンテイフイツク・エクイプメント社）にお
いては、粉末を適当な液体（例えばｎ−ブタノー
ル）中懸濁させる。懸濁試料を定速遠心機に置
く。ある選ばれた時間間隔で遠心機から試料を除
去する。各試料中の固体水準を測定し（通常は乾
燥させることにより、そしてストークスの法則か
ら導かれた方程式を使用して平均直径を計算する
（Allen氏著「Particle Size Measurement」第３
版第377頁以下参照）。このピペツト遠心は質量ま
たはストークス直径を測定する。 クールターカウンター（100μの孔を有する）
は２〜40μの粒子サイズを測定できそしてピペツ
ト遠心は約0.2μまでの粒子サイズを測定しうる。 本発明によれば本発明者らはまた微細分割薬物
を製造するための方法を提供するがこれは薬物の
溶液を微細化させそして乾燥させ、そして直径
60μ以下、好ましくは40μ以下、より好ましくは
20μ以下、そして特定的には10μ以下の粒子の若
干または全部を集めることを包含する。粒子は好
ましくは前記のサイズのものである。 物質のスプレーまたはフラツシユ乾燥は、食品
およびその他の産業における乾燥技術として良好
に確立されている。しかし薬品産業においては全
くまれにしか使用されない。すなわちスプレー乾
燥は粗大粒子製品例えば乾燥ミルク、インスタン
トコーヒーおよびデキストランの製造に常法的に
使用されている。微細な粉末製造のためのスプレ
ー乾燥技術の使用は一般的ではなく、そして薬学
の分野では知られていない。そのような微細粉末
製造のための通常の技術は結晶性薬物を製造し、
そして次いでそれを微細化することである。スプ
レー乾燥技術の使用はそれが大なるバツチでの製
造に適当となるように適応されること、そして従
つて要求される品質制御量を減少させること、そ
してそれは再結晶化および微細化させて所望の形
態の薬物を生成させる必要性を除去しうるという
点で有利である。 いずれかの適当な形の噴霧器（アトマイザー）
を使用することができる。噴霧化は液体バルク上
に作用するエネルギー源から生ずる。得られる力
は液体破壊および崩壊が生じそして個々のスプレ
ー小滴が生成される点まで蓄積される。利用可能
な異つた噴霧技術は液体バルク上に適用される異
つたエネルギー形態に関する。すべての噴霧に共
通のことは、液体バルクの破壊のためにエネルギ
ーが使用されるということである。一般の形の噴
霧器においては、遠心、圧力および機械的エネル
ギーが使用される。超音波および振動噴霧器もま
た使用される。 特定の噴霧器としては、ロータリー噴霧器例え
ば翼つきホイール、翼なしデイスク、カツプ、ボ
ウルおよびプレートを包含するもの、加圧噴霧器
例えば加圧ノズル、遠心圧ノズル、旋回チヤンバ
ーおよび溝つきコアを有するもの、機械的エネル
ギーまたは空気力学噴霧器例えば２種または３種
の流体を包含するものまたは内的にまたは外的に
混合を包含するもの、および超音波ノズル例えば
サイレンまたはホイスルを包含するものがあげら
れる。本発明者らは機械的または空気力学的エネ
ルギー噴霧器、特に２流体圧またはサイホンまた
は超音波ノズル噴霧器を使用することが好まし
い。一般に２流体圧ノズルは２流体サイホンノズ
ルよりも一層望ましい特性の粉末を生成させる傾
向があり、そして２液体圧ノズルはまた、より再
現性ある結果を与え、そしてより少いエネルギー
を使用する傾向がある。 この噴霧器はスプレーまたはフラツシユ乾燥装
置中で使用することができる。 装置の操作条件および溶液の保存条件（例えば
PHおよび温度）は明らかに薬物を分解させたりま
たは薬物中に不純物または生物学的汚染を導入し
ないようなものであるべきである。 スプレー乾燥装置は好ましくは噴霧器、主チヤ
ンバー、１個またはそれ以上（例えば２個）のサ
イクロン、バツグフイルター、および所望により
または回収を最大とするために必要な場合には末
端湿潤スクラバーまたは静電気沈着器を包含して
いる。粒子収集系は所望のサイズ範囲の粒子を捕
集すべくそして収率を最大とすべく設計されてい
る。すべての大きすぎる粒子または小さすぎる粒
子を回収しそしてこれは再循環させまたは他の用
途に送ることができる。 薬物の溶液はいずれかの適当な溶媒の溶液例え
ば水溶性薬物に対しては水中の溶液でありうる。
溶媒中の薬物の濃度は広範囲にわたつて例えばナ
トリウムクロモグリケートの場合には１〜25％
ｗ／ｖ好ましくは５〜20％ｗ／ｖそして特定的に
は10〜15％ｗ／ｖに変動させることができる。一
般に本発明者らは、高い薬物濃度を使用すること
が好ましいと考える。その理由は噴霧化および乾
燥工程の体積およびエネルギー要求がそれにより
減少されるからである。噴霧化装置の可能性ある
閉塞を避けそして不要の不純物の混入を避けるた
めには噴霧器に送る直前に溶液を過することが
望ましい。生成物の粒子サイズは濃度と共に上昇
する傾向があるがしかしこれは急激なものではな
く、そして一般に濃度は粒子サイズに関して制御
するものではない。 空気導入口およびスプレードライヤー主チヤン
バーへの排出口の温度は広範囲に変動しうる（そ
の範囲は乾燥されるべき生成物、溶液処理量およ
び要求される最終水分含量に依存する）。そして
簡単な常法的実験によつて各薬物および溶媒に適
当となるように適当な温度を見出すことができ
る。例えばナトリウムクロモグリケートの水性溶
液の場合には、160〜350℃、好ましくは180〜230
℃の空気導入口温度、および70゜〜250℃好ましく
は70゜〜120℃の排出口温度が適当であるというこ
とを本発明者らは発見した。 スプレードライヤーに供給されるべき溶液温度
は使用されるべき薬物および溶媒により変動す
る。一般に本発明者らは分解することなく溶液を
大バツチで長期保存できるような温度を使用する
のが好ましいと考える。安定性に調和させた可及
的高い温度が溶液粘度低下および乾燥工程へのエ
ネルギー提供のためには望ましい。 空気の流速、スプレードライヤー中への方向、
空気の温度およびスプレードライヤーへの溶液の
供給速度は簡単な実験によつて最適化させること
ができる。スプレー乾燥法においてはすべてのパ
ラメーターは相互に関連しておりそしてこれを調
整して所望の生成物を生成させることができる。 空気以外の気体例えば窒素を所望により使用す
ることができる。導入ガスの使用は可燃性溶媒ま
たは容易に酸化性の薬物が使用される場合には有
利である。使用される気体例えば空気または窒素
は所望により再循環させて混入薬物の損失を除外
させそして／またはエネルギーおよび不活性ガス
を保存させることができる。 生成物の粒子サイズは供給溶液の濃度、スプレ
ードライヤーへの供給速度、溶液の噴霧化の手段
例えば噴霧器のタイプおよび空気の圧力および乾
燥させるべき溶液、ドライヤー内の温度および温
度勾配および程度は小さいがドライヤー中の空気
流れにより規定される。粒子サイズおよび空気流
れは次いで所望の生成物が集められる場所および
収集手段を支配する。 生成物の粒子サイズは噴霧器を通る液体の流速
に関してはかなり一定に留まる傾向があるがただ
し例えば約11Kg／cm²の限界圧までは空気圧上昇と
共に減少する傾向がある。適当な空気圧の範囲は
当然、使用される噴霧装置に依存するがしかし本
発明者らは例えば0.4mmオリフイスサイホン２流
体ノズルに関しては約２Kg／cm²〜11Kg／cm²の空気
圧が一般に有効であることを見出した。再現性あ
る結果を達成するためには、本発明者らはドライ
ヤーへの一定の空気流れの保持を好ましい。適当
な空気流れ制御装置を所望により使用することが
できる。 乾燥粒子の収集に使用されるサイクロンは通常
の設計のものであるがしかしこれは通常のものよ
りも微細な粒子を集めるように適応されている。
すなわちサイクロンの両側での圧力差、２個また
はそれ以上のサイクロンの組合せおよび使用され
る特定のサイクロンのデザインを調整させて微細
な粒子の収集を可能ならしめることができる。最
も微細な物質を集めるために使用されるバツグフ
イルターは通常のデザインのものでありそしてこ
れは容易に入手可能である。バツグフイルター内
のフイルター媒体は好ましくは直径約0.5μおよび
それ以上の粒子に対して高い捕集能力を有してい
る。特に適当な媒体はポリプロピレンまたはポリ
エステル布例えばニードルフエルト布上に支持さ
れたポリテトラフルオロエチレン膜である。すべ
ての使用される静電沈着器またはウエツトスクラ
バーもまた通常のデザインのものである。 生成物を例えばふるいがけまたは空気分級によ
り分散させて大きすぎるかあるいは小さすぎるサ
イズの物質を除去することができる。大きすぎる
かあるいは小さすぎるサイズの物質はリサイクル
させるかまたはその他の目的に使用することがで
きる。 最終生成物はいずれかの適当な形状の容器例え
ばカプセルまたはカートリツジ中に入れることが
できる。生成物を他の成分例えば着色剤、甘味料
または担体例えば乳糖と組合せて使用することが
所望されている場合には、これらのその他の成分
を通常の技術を使用して本発明の粒子と混合させ
ることができるし、あるいはまたこれをスプレー
乾燥させるべき溶液中に包含させることができ
る。本発明者らは、本発明の粒子が医薬および水
のみを含有していることが好ましいと考える。本
発明の２種またはそれ以上の異つた粒子の混合物
例えばナトリウムクロモグリケートと気管支拡張
剤例えばイソプレナリン硫酸塩またはターブタリ
ン硫酸塩との混合物を製造し、そしてこれを適当
な容器に充填することができる。 本発明によれば、本発明者らは医薬例えばナト
リウムクロモグリケートを吸入手段、すなわち医
薬を空気流れ中に分散させることによつて患者に
適用する方法をも提供するものであり、而してそ
の方法は本発明の粒子を含有する開放例えば孔を
あけた容器例えばカプセルを患者により吸入され
た空気の流れ中で回転および振動せしめることを
特徴としている。この回転および振動は例えば英
国特許第1122284号明細書の装置のような多数の
装置のいずれかにより便利に生成させることがで
きる。 本発明の粒子はまた加圧エアロゾル処方中で使
用することができる（発射ガス例えば２種または
それ以上の発射剤１１，１２および１１４の混合
物と共に、そして好ましくは表面活性剤例えばソ
ルビタントリオレアートと共に）。あるいはまた、
これは軟質ペレツト例えば米国特許第4161516号
明細書記載のものに成形することができるしまた
はこれを皮膚への適用のために使用することがで
きる。ナトリウムクロモグリケートは例えば喘息
および枯草熱のような広範囲の症状の処置に有用
であることが知られている。 その他の態様から、本発明はまた、場合により
他の粒子と組合せて本発明の粒子を含有するカプ
セル、カートリツジまたはその他の容器を与え
る。本発明者らはそれらの容器が約80容量％以
下、好ましくは約50容量％以下の本発明の粒子で
ゆるく充填されていることが好ましいと考える。
粒子は容器中に緻密化はされないのが好ましい。
本発明者らは容器例えばカプセルは10〜100mg例
えば約20mgの粒子を含有するのが好ましいと考え
る。 ここに本発明を以下の実施例により説明するが
ここにすべての部および％は特に記載されていな
い限りは重量基準である。 例 １ 活性化合物(A)を通常は水の溶媒に溶解させて、
濃厚液Ｂ（％ｗ／ｖ）とした。この溶液を加圧下
または真空下に噴霧器に流した。この噴霧器中で
の溶液温度は通常50℃以上であつた。噴霧化(C)お
よび小滴乾燥(D)の条件を予めセツトしそしてこれ
を操作全般にわたつて一定に留めた。粉末を乾燥
チヤンバー中に２個のサイクロン（第一に直径22
cm、高さ74cmのVantongeren Buell AC130サイ
クロンそして第２に直径14cmの高能率Stairmand
フオーミユラサイクロン）中に、そして最後に
フイルター媒体としてポリテトラフルオロエチレ
ン内張りポリプロピレンを有するバツグフイルタ
ー中に捕集した。各操作の終りに各収集容器の内
容を秤量(E)しそしてサイズを測定(F)した（クール
ターカウンター型式TA11）。 ａ 種々の活性成分 水中10％ｗ／ｖの濃厚液(B)および噴霧条件(C)す
なわち加圧２流体ノズル（0.4mmオリフイス）、65
ml／分の溶液流速および27×10³Kg／m²の噴霧化
圧を使用した場合、表１に示した結果が得られ
た。 電子顕微鏡写真（第１〜４図参照）は以下のこ
とを示した。 サルブタモルサルフエート 平滑球形 ターブタレンサルフエート
「オレンジ皮」状球形 イソプレナリンサルフエート 平滑球形 ４，６−ジオキソ−10−プロピル−4H，6H−
ピラノ〔３，２−ｇ〕プラン−２，８−ジカル
ボン酸ジナトリウム塩
表面ひび割れを有する「オレンジ皮」状球形 ナトリウムクロモグリケート ナトリウムクロモグリケート／その他の活性成
分 「ドーナツツ」、球形および崩壊した球形 ｂ 種合の噴霧技術 活性成分(A)はナトリウムクロモグリケートであ
つた。使用された条件および得られた結果は表２
および表2aに与えられている。 ２流体サイホンノズル―CT（ロンドン）社、
CTタイプJIA16/50（４mmオリフイ
ス） ２流体加圧ノズル―CT（ロンドン）社、CTタ
イプJ11 超音波ノズル―ウルトラソニツクス社、035H
ソニコア（Sonicore）ノズル 旋回空気ノズル―デルバン社、スワールエア
（Swirl Air）ノズルタイプ32163−１ ｃ 粉末収集技術の変動 粉末は乾燥チヤンバー、サイクロンおよびバツ
グフイルター中に集められる。 活性成分Ａはナトリウムクロモグリケートであ
り、そして使用された条件および得られた結果は
表３および表3aに与えられている。 粉末捕集装置 主チヤンバー（MC） サイズ13立方フイート サイクロンＡ
ステアマンド高能率サイクロン（直径14cm） サイクロンＢ
バントゲレン・ブエルAC130サイクロン（直径22
cm、高さ74cm） サイクロンＣ
ステアマンド高能率サイクロン（直径11.9cm） バツグフイルター（BF）
1.86m²ポリテトラフルオロエチレン裏張りポリエ
ステル ｄ 小滴乾燥時間の変動 小滴乾燥時間は乾燥して使用される温度〔すな
わち空気導入温度と乾燥チヤンバー中での滞留時
間（通常これは乾燥チヤンバーサイズの結果とし
てである）〕および要求される蒸発水準の両方に
依存する。滞留時間は乾燥空気流速によつて変化
させることができる。しかしながらこれは後者の
サイクロン内での捕集効率に有意の変化を与える
結果となる。表４は使用された乾燥条件範囲を示
す。滞留時間の上昇（すなわちより遅い乾燥）は
改善された性能をもつて改善された粒子を生成さ
せる。 前記粉末の選ばれたものの電子顕微鏡写真が添
付図面に示されている。第１１図および第１２図
はそれぞれペレツト化ナトリウムクロモグリケー
トおよび微細化ナトリウムクロモグリケートの電
子顕微鏡写真でありそしてこれは比較のみの目的
で包含されている。第１〜１２図の各々において
その倍率および大約のスケールが与えられてい
る。

【表】

【表】

【表】 ＊ チヤンバー内容は不完全な乾燥を示した。

【表】

【表】

【表】 ノズル５mm
オリフイス
34 MC／B／A／BF 10
1.16 21.1 205 90 0
.034
35 MC／C／BF 15
1.23 26.8 222 102 0
.034

【表】

【表】

【表】

【表】 mmオリフイス
イクロ

ン)
39 〃 10 1.28
23.3 140 60 0.034

例 ２ 主チヤンバーおよびシングルサイクロンを有す
るスプレードライヤーを使用してこの実験を実施
した（主チヤンバー0.37m³、ステアマント高能率
サイクロン直径119mm）。噴霧化はオリフイス直径
0.44mmの２流体加圧ノズルを使用して達成され
た。15％ｗ／ｖの水性ナトリウムクロモグリケー
ト供給溶液濃厚液、0.034m³／秒の空気流速およ
び表５に記載のようにセツトされたその他の条件
を使用した場合に表５、表5aおよび表5bに示さ
れた結果が得られた。表5bは本例に従つて製造
された粉末を硬質ゼラチンカプセル中に充填させ
た場合の試験結果を示す。

【表】

【表】

【表】 例 ３ この実験は主チヤンバーとシングルサイクロン
とを有するスプレードライヤーを使用して実施さ
れた。 この実験は加圧ノズルが小粒子を与えうるこ
と、そして10μ以下の平均質量平均直径を有する
粒子の生成に必要な大きさの程度の圧力を確立さ
せうることを示すために使用された。2.1×10⁶
Kg／m²の噴霧器圧、６％ｗ／ｖの水性ナトリウム
クロモグリケートの供給濃厚液、230℃の空気導
入温度および120℃の空気排出温度が使用された。
得られた粉末はサイズ11μ質量平均直径の、微細
化粉末のものと同様の粒子嵩密度を有するがしか
し微細化粉末のものの２倍のタツプ後嵩密度を有
する粒子を有していた。この粉末はカプセル流出
試験において満足すべきものであつた。 光学顕微鏡下の粉末の外観は無視しうる程度の
破壊粒子を含有する均一な球形または崩壊球形の
ものであつた。 例 Ａ 英国特許第1122284号明細書に記載された13mm
長さそしてその内側端で2.08mmの内部直径（すな
わちシヤフトの遊離端を収めている端）およびそ
の他方の端で2.44mmの直径を有している硬質ナイ
ロンベアリングチユーブ中に軸受けされた2.03mm
直径の引抜きワイヤシヤフトを有する装置（市場
的に「スピンヘイラー（Spinhaler）の商品名で
入手可能）中に載置された直径6.4mmのそしてそ
の肩に２個の直径0.8mmの孔を有するゼラチンカ
プセルから薬物を放出させた。 粒子は好ましくはそれぞれ20mgの粒子を含有す
る直径6.4mmのゼラチンカプセル中に入れた場合
それらが次の試験に記載の基準を満足させるよう
なものである。 ａ 分散試験 充填されたカプセルを英国特許第1122284号明
細書の粉末吸入器（前記の特定寸法を有する）の
カプセルホルダー中に載置させそして穿孔により
カプセルの肩に２個の0.8mm直径の孔を生成させ
た。吸入器により送り出されるクラウド（粉煙）
中の医薬分散を、英国特許第1081881号明細書記
載の多段階液体インピンジヤーを変形したものを
使用して測定した。本デザイン中に包含されてい
る変形は余分の衝突段階およびその長さに沿つて
大約中央部で直角の曲がりを有するガラスチユー
ブの付加であつた。余分の衝突段階は英国特許第
1081881号明細書記載の三段階の前に加えられそ
してこれは本質的には2.5cm内径のジエツトおよ
び60／分の空気流速で約12μの有効切断を与え
るべくデザインされた直径５cmの収集プレートよ
りなつている。これまた内径2.5cmのガラスチユ
ーブは余分の段階のジエツトの外側端を与えてい
る。吸入器を、ガラスの上側の水平端に挿入し、
そして空気を30秒間60／分で引く。この方法で
少くとも５個のカプセルを処理し、そしてその結
果を平均にする。インピンジヤーの各段階、ガラ
スチユーブ、および最終段階の後に位置せしめら
れた紙上に集められた医薬の重量を適当容量の
蒸留水中に溶液とした後スペクトル的に（または
いずれかのその他の適当な方法により）測定す
る。 各カプセルに対して少くとも0.5mg好ましくは
少くとも2.5mg、そして最も好ましくは少くとも
5.0mgの平均合計粒子が多段階液体インピンジヤ
ーの少くとも２個の段階と紙の組合せたものの
上に見出された場合、その粒子は満足に分散する
ものである。 ｂ 流出（emptying）試験 英国特許第1122284号明細書の粉末吸入器（前
記の特定寸法を有する）のカプセルホルダー中に
充填カプセルを載置させ、そしてそのカプセルの
肩に穿孔して２個の0.8mm直径の孔を生成させた。
この吸入器を2.5秒間それを通して空気を吸引す
るように適応させた装置中に置いた。空気流速は
どの場合も60／分は越えず、そして少くとも２
秒間は60／分に保持されていた。この吸入器中
に載置されたカプセルを記載のように４回の吸引
にかけ、そしてカプセル中に残存する物質の重量
を測定する。前記の方法を20回くりかえす。そし
てその結果の平均を測定する。 各カプセルから平均でその物質の重量基準で少
くとも50％、好ましくは少くとも75％、そして最
も好ましくは少くとも90％が流出された場合その
カプセルは満足に流出されるものとする。 ｃ 分散（単一段階インピンジヤー） その他の詳細において例Aaの多段階液体イン
ピンジヤーを単純化させて、下流側にフイルター
を有する単一衝突集成体よりなる一段階液体イン
ピンジヤーを形成させた。この衝突集成体は内径
1.9cmの垂直ジエツトおよび3.8cm直径の収集プレ
ートよりなつていた。上端においてそのジエツト
は90゜の角度で曲つておりそして吸入器はこの水
平部分の末梢端に取付けられていた。この単一段
階装置の衝突特性はこの装置のフイルターに達す
る物質が粒子サイズにおいて例Aaの多段階液体
インピンジヤーの最後の二段階およびフイルター
に達するものと同様になるように意図されている
ことであつた。この装置のフイルターに達した物
質の％が測定される。 前記例示の技術により製造されたナトリウムク
ロモグリケートのすべての試料において、少くと
もその試料の一部はトロイド形（リングドーナツ
形）であつた。

【図面の簡単な説明】

添付図面において第１〜１０図は本発明により
得られる種々の態様の薬剤の粒子構造の顕微鏡写
真（４枚１組）であり、そして第１１〜１２図は
従来技術における同様の薬剤の粒子構造の顕微鏡
写真（４枚１組）である。各図においては倍率お
よび比較のためのスケールを付記している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 個々の薬物粒子の実質的割合のものが球形
   状、崩壊球形状またはリングドーナツ形状を有す
   ることを特徴とする、集塊化されていず且つ粗大
   担体と混合していない粒子の全体が自動充填機上
   でカプセル中に充填されそして吸入装置中で開い
   たカプセルから流出されるに充分なだけ自由流動
   性である、肺中に深く浸入しうる個々の粒子の治
   療的有効割合を包含する微細分割された吸入用薬
   物。 ２ ナトリウムクロモグリケートを含有しそして
   粒子がリングドーナツ形状の特許請求の範囲第１
   項記載の薬物。 ３ パーミアメトリー／BET比が0.5〜1.0の範囲
   にある、特許請求の範囲第１項記載の薬物。 ４ 粒子密度が1.3〜1.7ｇ／cm³である、特許請求
   の範囲第１〜３項のいずれかの項に記載の薬物。 ５ 0.3ｇ／cm³以上のゆるい嵩密度を有する、特
   許請求の範囲第１〜４項のいずれかの項に記載の
   薬物。 ６ 0.4〜0.75ｇ／cm³の充填（パツク）嵩密度を
   有する、特許請求の範囲第１〜５項のいずれかの
   項に記載の薬物。 ７ 薬物粒子の90％以上が直径60μ以下であり、
   そしてその薬物が0.3ｇ／cm³以上のゆるい嵩密度
   を有している、ナトリウムクロモグリケート含有
   薬物である特許請求の範囲第１項記載の薬物。 ８ 薬物粒子の90％以上が直径60μ以下でありそ
   してその薬物が0.4〜0.75ｇ／cm³の充填嵩密度を
   有している、ナトリウムクロモグリケート含有薬
   物である特許請求の範囲第７項記載の薬物。 ９ ナトリウムクロモグリケートおよび気管支拡
   張剤の混合物を包含する、特許請求の範囲第１〜
   ８項のいずれかの項に記載の薬物。 １０ 薬物粒子の少くとも50％が直径60μ以下で
   ある、特許請求の範囲第１〜９項のいずれかの項
   に記載の薬物。 １１ 薬物粒子の少くとも50％が直径10μ以下で
   ある、特許請求の範囲第１０項記載の薬物。 １２ 医薬製剤、カプセルまたはカートリツジの
   形態である、特許請求の範囲第１〜１１項のいず
   れかの項に記載の薬物。 １３ 薬物の溶液を噴霧化そして乾燥させ、そし
   て直径60μ以下の粒子のいくらかまたはすべてを
   集めることを包含する、個々の薬物粒子の実質的
   割合のものが球形状、崩壊球形状またはリングド
   ーナツ形状を有し、集塊化されていず且つ粗大担
   体と混合していない粒子の全体が自動充填機上で
   カプセル中に充填されそして吸入装置中で開いた
   カプセルから流出されるに充分なだけ自由流動性
   である、肺中に深く浸入しうる個々の粒子の治療
   的有効割合を包含する微細分割された吸入用薬物
   の製造方法。 １４ 噴霧化および乾燥が噴霧器、主チヤンバー
   および少くとも１個のサイクロンまたはバツクフ
   イルターを包含するスプレー乾燥装置中で実施さ
   れる、特許請求の範囲第１３項記載の方法。