JPH0469129B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な外用薬剤組成物に関する。

〔従来の技術〕

薬物の投与方法としては従来から経口投与、直
腸投与、皮内投与等が通常行われており、中でも
経口投与が広く用いられている。しかしながら、
経口投与の場合には胃腸障害、食欲不振、嘔吐、
腹痛等の副作用を惹起することがあるとともに、
その効果を発揮するためには大量の投与が必要で
ある場合が多いことなどの欠点があつた。近年、
かかる欠点を解消する目的で、この副作用を低下
し、薬理効果をより安全に発現することが期待で
きるものとして経皮投与による外用剤の開発が行
われ、製品も上市されている。しかしながら、か
かる外用剤における薬効成分の経皮吸収性は未だ
不十分な場合も多く、その目的を十分に達成し得
ているとは言い難い。すなわち、本来皮膚、中で
もその最外層を形成する角質層は体内への物質透
過に対する防禦壁としての生理的機能を果たして
いるものであり、通常の外用剤に使用される基剤
単独では配合された薬効成分の十分な経皮吸収は
得難い場合が多い。そのため、角質層を通してそ
の薬物の透過性を制御し、薬物の経皮吸収性を高
める工夫が必要である。

かかる目的でいわゆる経皮吸収促進剤を基剤に
配合することが一般に行われている。そのような
吸収促進剤としては、ジメチルスルホキサイド、
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミドなどのアミド
化合物；１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−
オンなどのアザシクロアルカン−２−オン誘導
体；あるいはイソプロピルミリステート、イソプ
ロピルパルミテート、ジエチルセバケート、ジイ
ソプロピルアジペートなどのアルコールとカルボ
ン酸のエステルあるいはクロトニル−Ｎ−エチル
−Ｏ−トルイジンなどが公知である。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながらこれら吸収促進剤はその吸収促進
効果が未だ十分とは言えず、これを外用剤に配合
しても実用的な薬理効果が得られない場合も多く
あり、また吸収促進剤自体が皮膚刺激性を示した
り、強力な溶剤としての性質から合成樹脂を腐食
して薬剤容器や衣類、装身具などから刺激性物質
や感作性物質等を溶出することなどのため一般の
適応や使用法が制限されるなど、未だ実用性に問
題点が残つているのが現状である。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで本発明者は、薬物の経皮吸収性が良好
で、かつ皮膚に対して安全性の高い外用薬剤組成
物を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、特定のジ
アルキルリン酸エステルを薬効成分と併用すれ
ば、前記欠点のない優れた外用薬剤組成物が得ら
れることを見い出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、薬効成分及び一般式（） （式中、R₁、R₂は各々高級アルキル基を示し、
Ｘは塩基性アミノ酸の塩を示す） で表わされるジアルキルリン酸エステルを含有す
る外用薬剤組成物を提供するものである。

本発明で使用するジアルキルリン酸エステルを
表わす（）式中のＸで示される塩を形成する塩
基性アミノ酸としては、例えばリジン、アルギニ
ン、ヒスチジン等が挙げられる。本発明のジアル
キルリン酸エステル（）としては、ジデシルリ
ン酸エステルアルギニン塩、ジドデシルリン酸エ
ステルアルギニン塩、ジテトラデシルリン酸エス
テルアルギニン塩、ジヘキサデシルリン酸エステ
ルアルギニン塩、ジオクタデシルリン酸エステル
アルギニン塩、ジエイコシルリン酸エステルアル
ギニン塩、ジデシルリン酸エステルリジン塩、ジ
ドデシルリン酸エステルリジン塩、ジテトラデシ
ルリン酸エステルリジン塩、ジヘキサデシルリン
酸エステルリジン塩、ジオクタデシルリン酸エス
テルリジン塩、ジエイコシルリン酸エステルリジ
ン塩等が好ましい。

本発明において使用される薬効成分は、通常の
外用剤に使用されるものであれば特に制限されな
いが、化合物（）との併用により特にその吸収
が促進され薬効が増大するものとしては、例えば
アミノ安息香酸エチル、塩酸ジブカイン、塩酸テ
トラカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、サリ
チル酸メチル、グアイアズレン、グアイアズレン
スルホン酸ナトリウム、アルミニウムクロロヒド
ロキシアラントイネート、ベンダザツク、インド
メサシン、グリチルレチン酸、グリチルリチン
酸、ブフキカサマツク、デキストラン、硫酸ナト
リウム、クロタミトン、フルフエナム酸ブチル、
アラントイン、アロエ末、イクタモール、グリチ
ルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノア
ンモニウム、β−グリチルレチン酸、ステアリン
酸、グリチルレチニル、グリチルレチン酸ステア
リル、ヒノキチオール等の鎮痛消炎剤；ヒドロコ
ルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコ
ルチゾン、フルオシノロアセトニド、ピバル酸フ
ルメタゾン、フルオシノニド、フルオロメソロ
ン、プロピオン酸ベクロメタゾン、デキサメタゾ
ン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、酢酸デキ
サメタゾン、フルドロキシコルチド、吉草酸ベタ
メタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、トリア
ムシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチル
プレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、吉
草酸ジフルコルトロン、プロピオン酸クロベタゾ
ール、アムシノニド、ハルシノニド、吉草酸酢酸
プレドニゾロン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチ
ゾン等の副腎皮質ホルモン；エストラジオール、
エストロン、エチニルエストジオール、ジエチル
スチルベストール、ヘキセストロール等のホルモ
ン剤；フエノール、レゾルシン、サリチル酸、ヘ
キサクロロフエン、マーキユロクローム、チメロ
サール、アクリノール、ヨウ素、塩化ベンザルコ
ニウム、塩化ベンゼトニウム、ペニシリンＶ、ベ
ンザペニシリンＧ、ストレプトマイシン、クロラ
ムフエニコール、テトラサイクリン、塩酸テトラ
サイクリン、エリスロマイシン、フラジオマイシ
ン、硫酸フラジオマイシン、バシトラシン、塩酸
オキシテトラサイクリン、硫酸カナマイシン、カ
ナマイシン、クロロマイセチン、ポリミキシン
Ｂ、ニトロフラゾン、過マンガン酸カリウム、ホ
ウ酸、ホウ砂、安息香酸、安息香酸ナトリウム、
サリチル酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸
カリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウ
ム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息
香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラ
オキシ安息香酸メチル、イソプロピルメチルフエ
ノール、クレーゾル、クロルキシレノール、チモ
ール、パラクロルフエノール、感光素101号、感
光素201号、クロラミンＴ、チアントール、塩化
リゾチーム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸
クロルヘキシジン、トリクロロカルバニリド、３
−トリフルオルメチル−４，4′−ジクロロカルバ
ニリド、ヘキサクロロフエン等の消毒殺菌剤；塩
酸イソチペンジル、ジフエニルイミダゾール、硫
酸クレミゾール、ジフエンヒドラミン、ラウリル
硫酸ジフエンとヒドラミン、マレイン酸クロルフ
エニラミン等の抗ヒスタミン剤；クリサロビン、
ウンデシレン酸、ウンデシレン酸亜鉛、ペンタク
ロルフエノール、酢酸フエニル水銀、チメロサー
ル、トリコマイシン、トルナイシン、トルナフテ
ート、フエニルヨードウンデシノエート、クロト
リマゾール、ハロプロジン、バリオチン、ピロー
ルニトリン、シツカニン、ナイスタチン、エキサ
ラミド、シクロピクス・オラミン、硝酸ミコナゾ
ール、硝酸エコナゾール、硝酸イソコナゾール等
の抗真菌剤；レチノール、酢酸レチノール、パル
ミチン酸レチノール、デヒドロレチノール、エル
ゴカルシフエロール、dl−α−トコフエロール、
酢酸dl−α−トコフエロール、コハク酸dl−α−
トコフエロール・カルシウム、ユビキノ、フイト
ナジオン、メナキノン、メナジオン、チアミン塩
酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンリン酸塩、リボ
フラビン、フラビンモノヌクレオチド、リボフラ
ビン酪酸エステル、塩酸ピリドキシン、5′−リン
酸ピリドキサール、ジカプリル酸ピリドキシン、
ジパルミチン酸ピリドキシン、トリパルミチン酸
ピリドキシン、シアノコバラミン、ヒドロキシコ
バラミン、デオキシアデノシルコバラミン、メチ
ルコバラミン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、
ニコチン酸ベンジル、パントテン酸カルシウム、
パントテン酸ナトリウム、パントテニルアルコー
ル、ジカルボエトキシパントテン酸エチルエステ
ル・プロピレングリコール液、アセチルパントテ
ニルエチルエーテル、パントテニルエチルエーテ
ル、ビオチン、葉酸、コリン、イノシトール、ア
スコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ステ
アリン酸アスコルビル、パルミチン酸アスコルビ
ル、ジパルミチン酸アスコルビル等のビタミン
剤；酸化亜鉛、カラミン、硫酸アルミニウム、酢
酸鉛、次硝酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タ
ンニン酸、塩化酸化ジルコニウム、アラントイン
クロルヒドロキシアルミニウム、アラントインジ
ヒドロキシアルミニウム、アルミニウムヒドロキ
シクロライド、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩
化第二鉄、カラミン、塩化性臭化アルミニウム、
アルミニウムフエノルスルホン酸、アルミニウム
ナフタリンスルホン酸、乾燥硫酸アルミニウムカ
リウム、パラフエノールスルホン酸亜鉛等の収斂
剤；ウロカニン酸、４−メトキシケイ皮酸−２−
エトキシエチル、パラアミノ安息香酸エチル、２
−（２−ヒドロキシ−５−メチルフエニル）ベン
ゾトリアゾール、２−ヒドロキシ−４−メトキシ
ベンゾンフエノン等の紫外線吸収剤；エデト酸二
ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナ
トリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等
の金属イオン封鎖剤；バルビタール、チオペンタ
ール、抱水クロラール、臭化カリウム等の催眠・
鎮静剤；クロルプロマジン、レセルピン、クロル
ジアゼポキシド等の向精神病剤、抗てんかん剤；
クロルゾキサゾン、レボドパ等の抗パーキンソン
病剤；ジギトキシン、ジゴキシン等の強心剤；塩
酸プロカインアミド、塩酸プロプラノール、塩酸
リドカイン、塩酸インデノロール等の抗不整脈
剤；ジピリダモール、亜硝酸アミル、ニトログリ
セリン、硝酸イソソルビド等の抗狭心症剤；レセ
ルピン、硫酸グアネチジン等の抗高血圧剤；イク
タモール、モクタール、カンフル、チモール、ジ
フエンヒドラミン、クロルフエニラミン、塩酸プ
ロメタジン、Ｎ−エチル−Ｏ−クロトノトルイジ
ン等の鎮痒剤；カンタリス、トウガラシチンキ、
イクタモール、テレピン油、次没食子酸ビスマス
等の引赤発泡剤；精製硫黄、沈降硫黄、サリチル
酸、尿素等の皮膚軟化剤；塩化アルミニウム、硫
酸アルミニウム、酢酸アルミニウム、フエノール
スルホン酸アルミニウム、過ホウ酸ナトリウム等
の発汗防止剤、防臭剤；二硫化セレン、臭化アル
キルイソキノリニウム、ジンクピリチオン、ビフ
エナミン、チアントール、カンタリスチンキ、シ
ヨウキヨウチンキ、トウガラシチンキ、臭素酸カ
リウム、臭素酸ナトリウム、塩化カルプロニウ
ム、塩化アセチルコリン、塩化ピロカルピン、ビ
タミンＡ油等の頭髪用剤；その他プロスタグラン
ジン類等が挙げられる。

本発明の外用薬剤組成物には、ジアルキルリン
酸エステルが0.5〜30重量％（以下％で示す）、就
中、１〜20％となるように、また薬効成分はその
効果発現の期待度あるいは薬物の種類により限定
はできないが、0.01〜20％となるように配合する
のが好適である。更に、ジアルキルキリン酸エス
テルと薬効成分は、重量比にしてジアルキルリン
酸エステル／薬効成分＝20／１〜１／10就中、
10／１〜１／５の比率で配合するのが好ましい。

本発明の外用薬剤組成物は、直接肌に適用する
剤型、例えば軟膏剤、ローシヨン剤、スプレー
剤、リニメント剤、パスタ剤、パツプ剤として使
用しうるほか、更に皮膚化粧料、毛髪化粧料、食
器洗浄剤等に添加して使用することもできる。

本発明の外用薬剤組成物は、これを液剤とする
場合には、ジアルキルリン酸エステルと薬効成分
を水、水−エタノール等の溶媒に懸濁させ、これ
に超音波の照射やホモジナイザー等の物理的力を
用いて撹拌し、均一溶液とすることにより調製さ
れる。超音波を用いた場合、混合液はジアルキル
リン酸エステル塩の性質上ベシクル溶液となる。
本発明の外用薬剤組成物はゲル若しくは液晶状態
であつてもよく、特にベシクル溶液に限定される
ものではないが、超音波処理を行なうと外用薬剤
組成物の粘度が低下し、使用時の取扱いが容易に
なり有利である。

〔作用〕

本発明の外用薬剤組成物は、皮膚に対して安全
で、かつ薬効成分の高い経皮吸収性を有する組成
物である。その作用機序は明らかではないが、組
成物中のジアルキルリン酸エステルが薬効成分の
吸収促進作用を有するものと推定される。

〔発明の効果〕

本発明の外用薬剤組成物は、後記実施例に示す
ごとく、その薬効成分の吸収性が著しく改善され
たものである。従つて、従来と同等度の薬理効果
を得るには、従来よりも低濃度の薬効成分で充分
な効果が得られ、併せて薬効成分の副作用も軽減
することが可能となつた。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて本発明を説明する。

実施例 １ ジドデシルリン酸エステルアルギニン塩10ｇ、
サリチル酸メチル５ｇを秤量し、精製水を加えて
100ｇとする。次いでこの混合懸濁物を50℃にて
保ち、内容物がゲル状になるまで放置する。さら
に、26KHz、100Wの超音波を照射してサリチル
酸メチル外用剤を製造する。

実施例 ２ 実施例１のサリチル酸メチル外用剤の経皮吸収
性を次の方法により検討した。体重約2.5Kgの雄
性白色家兎を背位に固定し、バリカンで腹部を注
意深く剃毛し、試料１ｇ（サリチル酸メチル含量
50mg）を傷のない皮膚約30cm²に塗布した。塗布後
0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、5.0時間に採決を行なつ
た。血中サリチル酸メチル含量はサリチル酸に変
換したのち、高速液体クロマトグラフイーを用い
て常法により測定した。なお、対照にはサリチル
酸メチル（50mg）及び市販サリチル酸メチル軟膏
１ｇ（サリチル酸メチル含量50mg）を用いた。結
果を第１図に示す。

第１図より明らかな如く、本発明品で、かなり
のサリチル酸メチルの吸収促進が観察された。

実施例 ３ ジテトラデシルリン酸エステルアルギニン塩10
ｇ、酢酸ヒドロコルチゾン１ｇを秤量し、精製水
を加えて100ｇとする。次いでこの混合懸濁物を
50℃のウオーターバス中にて内容物がゲル状にな
るまで放置する。さらに、26KHz、100Wの超音
波を照射して酢酸ヒドロコルチゾン外用剤を製造
する。

実施例 ４ 実施例３の酢酸の酢酸ヒドロコルチゾン外用剤
の抗炎症効果をラツトを用いたカラゲニン浮腫抑
制率測定方にて検討した。すなわち、体重約150
ｇのウイスター系雄性ラツト（体重150ｇ）（１群
10匹）の足蹠にカラゲニン１％生理食塩水溶液を
0.1ml注入し、直ちに試料を50mg塗布した。１時
間ごとに試料を拭き取り、足容積を測定し、測定
後試料を毎回50mg塗布した。結果を第２図に示
す。なお対照には、１％酢酸ヒドロコルチゾンを
含有する市販ステロイド軟膏を用いた。

実施例 ５ ジテトラデシルリン酸エステルリジン塩５ｇに
ニトログリセリン500mgを加え、これに精製水95
ｇを加えて撹拌すると白濁したゲル状組成物とな
る。このゲル状組成物を50℃に保ち、20kHz、
100Wの超音波を照射して、粘度を低下させニト
ログリセリン含有外用剤を得る。

実施例 ６ ジヘキサデシルリン酸エステルアルギニン酸８
ｇに塩酸リドカイン２ｇを加え、これに精製水90
ｇを加えて撹拌すると白濁したゲル状組成物とな
る。このゲル状組成物を50℃に保ち、25kHz、
100wの超音波を照射して粘度を低下させ、塩酸
リドカイン含有外用剤を得る。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明のサリチル酸メチル外用剤等を
家兎の腹部に塗布した場合の血中サリチル酸メチ
ル濃度の経時変化を示す図面、第２図はラツトを
用いたカラゲニン浮腫抑制試験における浮腫率の
経時変化を示す図面である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 薬効成分及び一般式（） （式中、R₁、R₂は各々高級アルキル基を示し、
   Ｘは塩基性アミノ酸の塩を示す） で表わされるジアルキルリン酸エステルを含有す
   る外用薬剤組成物。