JPH0881360A

JPH0881360A - 安定な脂肪乳剤

Info

Publication number: JPH0881360A
Application number: JP19789695A
Authority: JP
Inventors: Shuichi Suzuki; 秀一鈴木; Satoshi Yamazaki; 智山崎; Yoshikazu Naito; 義和内藤; Kenji Endo; 健治遠藤; Toru Oguma; 徹小熊; Makoto Maeda; 孚前田
Original assignee: Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-07-13
Filing date: 1995-07-12
Publication date: 1996-03-26

Abstract

(57)【要約】【構成】天然のレシチンを含有する脂肪乳剤に安定化
剤としてクエン酸と特定のアミノ酸を添加した脂肪乳
剤。【効果】乳化剤として天然のレシチンを含有する脂肪
乳剤にクエン酸とヒスチジン、メチオニン、フェニルア
ラニン、セリンを添加することによって、これらの相乗
効果で、従来の天然レシチンを含有する脂肪乳剤で生じ
る、製造後の変色及び油滴の発生などを防止することが
できる。本発明の薬物を含む脂肪乳剤は保存安定性が良
く、注射剤、点眼剤、点鼻剤、経皮剤、吸入剤、経口剤
等の医薬品、または保湿剤等の化粧品に用いることがで
きる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、脂肪乳剤に関する。更
に詳しくは、本発明は、安定化剤としてクエン酸とメチ
オニン、フェニルアラニン、セリン、ヒスチジンまたは
その混合物を含む保存安定性に優れた脂肪乳剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術及びその課題】脂肪乳剤は、油分、リン脂
質を含む乳化剤及び水から成る水中油型のエマルジョン
である。脂肪乳剤は、非経口の栄養補給剤として開発さ
れ、近年医薬品、化粧品等の種々の分野で応用開発が行
なわれている。特に、乳化剤としてリン脂質を用いてい
るので安全性が高く、水溶液中で不安定な薬物の安定
化、薬物の徐放化、更には病巣部位への特異的指向に適
しており、このような性質を利用して既に数種の薬物を
含有する脂肪乳剤が市販されている。例えば、非経口栄
養補給剤の脂肪乳剤として、イントラリポス（登録商
標）１０％（緑十字（株）、１．２％精製卵黄レシチン
と１０％大豆油を含む）及びイントラリポス（登録商
標）２０％（緑十字（株）、１．２％精製卵黄レシチン
及び２０％大豆油を含む）が市販されている。また、薬
物を含む脂肪乳剤としては、リメタゾン（登録商標）
（緑十字（株）、０．４％パルミチン酸デキサメタゾ
ン、１．２％精製卵黄レシチン及び１０％大豆油を含
む）及びリップフェン（登録商標）（緑十字（株）、１
％フルルビプロフェンアキセチル、１．２％精製卵黄
レシチン及び１０％大豆油を含む）が市販されている。
しかしながら、脂肪乳剤は熱に対して不安定な場合が多
く、脂肪乳剤を保存した場合、粒子径の増加、油滴の発
生、ｐＨの低下及び変色を生じてしまうことが知られて
いる。これは既に市販されている脂肪乳剤においても例
外ではなく、他の医薬品製剤に比較して保存安定性が劣
っている。この保存安定性を向上させることが、脂肪乳
剤を商品化するに当たって、大きな問題点の一つとなっ
ている。

【０００３】今までにも脂肪乳剤の保存安定性を改善す
る試みがいくつかなされている。安定性の指標の中で、
実用する場合最も簡単に確認されうる外観的な変色は、
主に脂肪乳剤の乳化剤として使用されるリン脂質類の酸
化によって生じる分解産物に起因している。通常、脂質
の酸化防止に関しては、油脂化学便覧（日本油化学協会
編、改訂三版、平成２年２月２８日発行、Ｐ７６〜Ｐ７
７）に、種々の酸化防止剤（フェノール系化合物、アミ
ノ酸類、テルペン類等）が記載されており、また、油脂
化学便覧（日本油化学協会編、昭和３３年１月２５日発
行、Ｐ６５８）には、それ自身酸化防止力をもたない
が、他の酸化防止剤の活性を増強する化合物、すなわ
ち、シネルギスト（クエン酸、マロン酸、ピルビン酸
等）が記載されている。しかしながら、本発明者らの実
験によれば、本発明の脂肪乳剤において、これらの酸化
防止剤又は、シネルギストがすべて優れた酸化防止効果
を発揮するものではなかった。また、リン脂質の酸化を
防ぐ手段として、抗酸化剤であるビタミンＥを脂肪乳剤
に含有させることが開示されている（特開昭５９−１２
２４２３）。しかし、ビタミンＥは、それ自体、熱、光
に対し不安定であり、その分解により変色を生じてしま
うという難点がある。さらに、脂肪乳剤の安定性を向上
させるために、キレート剤としてＥＤＴＡと緩衝剤とし
てクエン酸を併用することが開示されている（特開平４
−２６４０２９）が、ＥＤＴＡは安全性に問題があり、
医薬品添加物としてはその使用が制限されている。又、
特開平４−６９３４０、特開平４−２６４０２９、特開
平４−３３８３３４には、抗酸化剤としてクエン酸及び
その塩を脂肪乳剤に添加することが開示されている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、乳化剤と
して合成リン脂質よりも安価で、安全性の高い天然のリ
ン脂質を用いて、保存安定性の良い脂肪乳剤を得る目的
で鋭意研究した。その結果、シネルギストとして、クエ
ン酸又はその塩及び、酸化防止剤として特定のアミノ酸
の併用のみがその他のシネルギストと酸化防止剤の併用
と比較して、驚くべき保存安定性、すなわち、保存時の
脂肪乳剤の変色あるいはエマルジョンの崩壊による油滴
の発生を防止でき、保存安定性の優れた脂肪乳剤を調製
できることを見い出した。更に、薬物を含んでなる脂肪
乳剤においても同様の効果が認められることを見い出し
本発明を完成した。

【０００５】以下に本発明を詳細に説明する。本発明に
おいて、「乳化剤」とは、卵黄レシチン及び／又は大豆
レシチンを含むものを挙げることができる。従って、上
記レシチンを含む組成であれば特に制限はなく、それら
レシチンのリゾ体もしくは水素添加物、または合成のリ
ン脂質であるジミリストイルホスファチジルコリン、ジ
パルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホ
スファチジルコリン等を卵黄レシチン及び／又は大豆レ
シチンに配合した場合においても本発明の効果が期待で
きる。更にこれ以外のリン脂質として、ホスファチジル
エタノールアミンもしくはそのリゾ体、ホスファチジル
セリン、ホスファチジルイノシトール、ジセチルホスフ
ェート、スフィンゴミエリン等を卵黄レシチン及び／又
は大豆レシチンに配合した場合においても本発明の効果
が期待できる。本発明の脂肪乳剤を調製するにあたり、
これらの乳化剤の使用量は特に限定されないが、好まし
くは油分１重量部に対して、１／５０〜３重量部、より
好ましくは１／３０〜２重量部である。また、これらの
乳化剤に、所望により乳化補助剤を加えてもよい。乳化
補助剤としては、例えば、ホスファチジン酸、コレステ
ロール等のステロール類、ステアリルアミン等の脂肪族
アミン、オレイン酸、ステアリン酸、リノール酸、パル
ミチン酸、リノレン酸、ミリスチン酸等の脂肪酸もしく
はその薬学的に許容し得る塩を例示することができる。
脂肪酸の薬学的に許容し得る塩とは、例えばナトリウ
ム、カリウム等の塩を例示することができる。これら乳
化補助剤の使用量は、特に限定されないが、通常乳化剤
１重量部に対して、ステロール類は０．２重量部以下、
フォスファチジン酸、脂肪族アミンもしくは脂肪酸等は
０．５重量部以下で使用される。

【０００６】本発明の安定化剤であるクエン酸として
は、クエン酸もしくはその薬学的に許容し得る塩が用い
られる。クエン酸の薬学的に許容し得る塩としては、例
えば、クエン酸ナトリウム（クエン酸三ナトリウム二水
和物）が挙げられる。その他にも、クエン酸二水素ナト
リウム、クエン酸水素二ナトリウムまたはその水和物、
クエン酸三ナトリウム、クエン酸二水素カリウム、クエ
ン酸水素二カリウム、クエン酸三カリウム等が例示でき
る。また、本発明の安定化剤であるアミノ酸としては、
メチオニン、フェニルアラニン、セリン及びヒスチジン
もしくはその薬学的に許容し得る塩のうちの少なくとも
１種が用いられる。ヒスチジンの薬学的に許容し得る塩
とは、例えば塩酸塩等を例示することができる。

【０００７】本発明の必要な条件は、クエン酸と上記ア
ミノ酸の中から少なくとも１種類づつを併用することに
ある。上記以外のアミノ酸では本発明の効果は得られ
ず、また、抗酸化剤のシネルギストとして知られている
化合物（例えば、マロン酸、ピルビン酸等）もクエン酸
以外は本発明の効果は得られない。ただし、フェニルア
ラニンとメチオニンを併用する場合、本発明の効果は得
られないので、この組合せは好ましくない。更に、組み
合わせるクエン酸とアミノ酸の種類によって効果の得ら
れる配合範囲は若干異なる。

【０００８】例えば、クエン酸ナトリウムとヒスチジン
を用いた場合は、乳化剤１重量部に対し、クエン酸ナト
リウムが０．０１〜０．２７重量部（クエン酸に換算し
て）、ヒスチジンが０．００８〜０．８３重量部で、好
ましくは、クエン酸ナトリウムが０．０５〜０．２７重
量部（クエン酸に換算して）、ヒスチジンが０．０３〜
０．１７重量部である。また、クエン酸ナトリウムとメ
チオニンを用いた場合は、乳化剤１重量部に対し、クエ
ン酸ナトリウムが０．０２７〜０．２７重量部（クエン
酸に換算して）、メチオニンが０．０８〜１．７重量部
で、好ましくは、クエン酸ナトリウムが０．０５〜０．
２７重量部（クエン酸に換算して）、メチオニンが０．
１７〜１．７重量部である。また、クエン酸ナトリウム
とフェニルアラニンを用いた場合は、乳化剤１重量部に
対し、クエン酸ナトリウムが０．０５〜０．２２重量部
（クエン酸に換算して）、フェニルアラニンが０．４〜
０．８３重量部で、好ましくは、クエン酸ナトリウムが
０．０８〜０．２２重量部（クエン酸に換算して）、フ
ェニルアラニンが０．５〜０．８３重量部である。ま
た、クエン酸ナトリウムとセリンを用いた場合は、乳化
剤１重量部に対し、クエン酸ナトリウムが０．０３〜
０．２７重量部（クエン酸に換算して）、セリンが０．
１６〜２．９重量部で、好ましくは、クエン酸ナトリウ
ムが０．０３〜０．２２重量部（クエン酸に換算し
て）、セリンが０．５〜１．７重量部である。

【０００９】乳化剤の量に対して、上記の比率でクエン
酸とアミノ酸を併用することにより本発明の効果が得ら
れる。しかし、クエン酸又は、その塩の量が一定以上に
なるとエマルジョンが壊れ、油滴が発生するので好まし
くない。従って、通常脂肪乳剤１重量部に対して、クエ
ン酸は０．００１６重量部以下（クエン酸に換算して）
で使用することが好ましい。

【００１０】本発明において、「油分」とは、植物油及
び／または合成もしくは半合成のグリセライドを挙げる
ことができる。植物油の例としては大豆油、ゴマ油、綿
実油、菜種油、オレンジ油、トウモロコシ油、オリーブ
油等を挙げることができる。合成もしくは半合成のグリ
セライドとしては特に制限はないが、例えば、Ｃ₆〜Ｃ
₂₀の飽和及び／または不飽和脂肪酸エステルであるモ
ノ，ジもしくは、トリグリセライド及びこれらグリセラ
イドを混合した混合グリセライドが挙げられる。本発明
の脂肪乳剤を調製するにあたり、これらの油分の使用量
は特に限定されないが、好ましくは油分０．１〜５０
％、より好ましくは０．５〜３０％である。

【００１１】本発明の脂肪乳剤に含有される薬物として
は特に限定されないが、油分もしくは乳化剤と親和性が
高い薬物が好ましい。例えば、中枢神経系用薬、末梢神
経系用薬、眼科用剤、循環器官用薬、呼吸器官用薬、消
化器官用剤、ホルモン剤、ビタミン剤、血液及び体液用
薬、代謝性医薬品、腫瘍用剤、アレルギー用薬、抗生物
質製剤、化学療法剤、診断用薬、アルカロイド系麻薬、
免疫調節薬等を挙げることができる。これらの例を以下
に示すがそれらに限定されるものではない。（１）中枢神経系用薬、例えばａ）催眠鎮静剤及び抗不安剤、例えば、ジアゼパム、ニ
トラゼパム、フェノバルビタール等ｂ）抗てんかん剤、例えば、カルバマゼピンまたはその
誘導体、ジアゼパム、フェニトイン、プリミドン、フェ
ノバルビタール等ｃ）解熱鎮痛消炎剤、例えば、アセトアミノフェン、フ
ルルビプロフェンまたはその誘導体、イブプロフェンま
たはその誘導体、インドメタシンまたはその誘導体、ケ
トプロフェンまたはその誘導体、ジクロフェナクまたは
その誘導体、プラノプロフェンまたはその誘導体、グリ
チルレチン酸等ｄ）抗うつ剤及び精神安定剤、例えば、イミプラミンま
たはその誘導体、スルピリド等（２）末梢神経系用薬、例えばａ）局所麻酔剤、例えば、ジブカイン、プロカイン、リ
ドカイン、またはこれら薬物の誘導体等ｂ）交感神経遮断剤、例えば、トラゾリン等ｃ）鎮けい剤、例えば、アフロクァロン、フロプロピオ
ン、エペリゾン、パパベリンまたはその誘導体、ジシク
ロベリン等（３）眼科用剤、例えば、ａ）緑内障治療剤、例えば、エピネフリン、チモロー
ル、カルテオロール、またはこれら薬物の誘導体等ｂ）白内障治療剤、例えば、ピレノキシンまたはその誘
導体等ｃ）散瞳剤、例えば、トロピカミド等ｄ）縮瞳剤、例えば、ピロカルピンまたはその誘導体等（４）循環器官用薬、例えばａ）強心剤、例えば、デノパミンまたはその誘導体、エ
チレフリン、ジゴキシン、ユビデカレノン等ｂ）不整脈用剤、例えば、アテノロール、カルテオロー
ル、プロプラノロールまたはその誘導体、ベラパミル、
ピンドロール等ｃ）利尿剤、例えば、フロセミド等ｄ）血圧降下剤、例えば、ジルチアゼム、セリプロロー
ル、ニカルジピン、プロプラノロール、プラゾシン、マ
ニジピン、カプトプリルまたはその誘導体、エナラプリ
ル等ｅ）血管収縮剤、例えば、ナファゾリン、フェニレフリ
ン、メトキサミンまたはその誘導体、ジヒドロエルゴタ
ミン等ｆ）血管拡張剤、例えば、ニカルジピン、バルニジピ
ン、イソソルビド、ニフェジピン等ｇ）高脂血症用剤、例えば、クロフィブラートまたはそ
の誘導体、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコ
ールまたはその誘導体等（５）呼吸器官用薬、例えばａ）鎮咳剤、例えば、クロペラスチン、メチルエフェド
リン、デキストロメトルファン、ノスカピン、ジメモル
ファン等ｂ）気管支拡張剤、例えば、プロカテロール、テオフィ
リンまたはその誘導体、サルブタモール等（６）消化器官用薬、例えばａ）消化性潰瘍用薬、例えば、アルジオキサ、オメプラ
ゾール、シメチジン、ファモチジン等ｂ）消化器連動調整剤、例えば、トリメブチン、シサプ
リド等（７）ホルモン剤、例えばａ）副腎ホルモン剤、例えば、エピネフリン、ヒドロコ
ルチゾン、プレドニゾロン、コルチゾン、ベタメタゾ
ン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾ
ン、フルオロメトロン、クロベタゾンまたはこれら薬物
の誘導体等ｂ）プロスタグランジン剤、例えば、プロスタグランジ
ンＥ₁、プロスタグランジンＥ₂、プロスタグランジン
Ｆ₂、プロスタグランジンＩ₂、またはこれら薬物の誘
導体等（８）ビタミン剤、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、
ビタミンＥ、ビタミンＫ、またはこれら薬物の誘導体等（９）血液及び体液用薬、例えばａ）止血剤、例えば、カルバゾクロムまたはその誘導
体、ポリドカノール等（１０）代謝性医薬品、例えばａ）痛風治療剤、例えば、アロプリノールまたはその誘
導体、コルヒチンまたはその誘導体、プロベネシド等ｂ）糖尿病用剤、例えば、グリベンクラミド、トルブタ
ミドまたはその誘導体等ｃ）アルドース還元酵素阻害
剤、例えば、エパルレスタット、〔５−（３−ｔｈｉｅ
ｎｙｌ）−１Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌ−１−ｙｌ〕ａｃｅ
ｔｉｃａｃｉｄ等（１１）腫瘍用薬、例えばテガフール、フルオロウラシ
ル、メトトレキサート、ドキソルビシン、マイトマイシ
ンＣ、タモキシフェン、シスプラチン、アドリアマイシ
ン、ビンクリスチン、またはこれら薬物の誘導体等（１２）アレルギー用薬、例えば、ジフェンヒドラミン
またはその誘導体、プロメタジンまたはその誘導体、ク
レマスチンまたはその誘導体、クロルフェニラミンまた
はその誘導体、メキタジン、グリチルリチンまたはその
誘導体、タザノラスト、トラニラストまたはその誘導
体、ケトチフェンまたはその誘導体、３′−（１Ｈ−ｔ
ｅｔｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｏｘａｎｉｌｉｃａｃｉ
ｄ等（１３）抗生物質製剤、例えば、アムホテリシンＢ、エ
リスロマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコ
ール、セフィキシム、ミコナゾール、ピマリシン、また
はこれら薬物の誘導体等（１４）化学療法剤、例えばａ）合成抗菌剤、例えば、ノルフロキサシンまたはその
誘導体、オフロキサシンまたはその誘導体、スパルフロ
キサシン、レボフロキサシン等ｂ）抗ウイルス剤、例えば、アシクロビルまたはその誘
導体等（１５）診断用薬、例えばａ）Ｘ線造影剤、例えば、プロピリオドン等ｂ）機能性検査用試薬、例えば、アモガストリン等ｃ）診断用薬、例えば、フルオレセインまたはその誘導
体等（１６）アルカロイド系麻薬、例えば、モルヒネまたは
その誘導体、コデインまたはその誘導体、コカイン等（１７）免疫調節薬、例えば、アザチオプリン、シクロ
スポリンまたはその誘導体等

【００１２】次に、本発明の脂肪乳剤の製造法を説明す
る。種々の公知の方法が利用可能であるが、例えば、卵
黄レシチン及び所望によりリン脂質としてホスファチジ
ルエタノールアミン等、乳化補助剤として、オレイン酸
等をヘキサン等の適当な有機溶媒に溶解後、溶媒を減圧
留去して、脂質の薄膜を調製する。これに油分と水を添
加し、激しく振盪攪拌し予備乳化を行う。この液を通常
用いられる乳化機で乳化する。乳化が終了した液にＨＣ
ｌまたはＮａＯＨを添加し、目的のｐＨに調整する。続
いて、クエン酸及びアミノ酸を添加し、本発明の脂肪乳
剤を得ることができる。尚、上記のようにして調製した
脂質薄膜に油分とクエン酸及びアミノ酸の水溶液を添加
し、乳化操作を行うことでも本発明の脂肪乳剤を得るこ
とができる。又、薬物を含有させた本発明の脂肪乳剤を
調製するには、上記の脂質薄膜に油分及び水もしくは安
定化剤溶液と一緒に薬物を添加し、以下上記と同様な操
作を行えばよい。もしくは、乳化剤及び所望により乳化
補助剤と一緒に薬物を有機溶媒中に添加して、以下上記
と同様な操作を行えばよい。また、必要ならば脂肪乳剤
の水溶液部分に残っている薬剤をゲルろ過、遠心分離、
アフイニティークロマトグラフィー等によって除去する
ことができる。

【００１３】この様にして得られた本発明の脂肪乳剤の
用途は、種々考えられるが医薬品としては、例えば、注
射剤、点眼剤、点鼻剤、経皮剤、吸入剤、経口剤、化粧
品としては、例えば、スキンケア用の保湿剤として加工
して使用される。

【００１４】本発明の脂肪乳剤を上記の様な製剤として
加工するに当たって、糖類あるいはグリセリン等の等張
化剤、ｐＨ調整剤、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パ
ラヒドロキシ安息香酸プロピル等の防腐剤、メチルセル
ロース、ポリビニルピロリドンもしくはポリアクリル酸
ナトリウム等の増粘剤、アルブミン、デキストラン、ポ
リエチレングリコールもしくはゼラチン等の安定化剤等
を本発明の効果を損なわない範囲において添加しても良
い。更に、本発明の脂肪乳剤はオートクレーブ、間欠滅
菌法等による滅菌処理を施すこともできる。

【００１５】

【実施例】次に、実施例を示して本発明をさらに詳細に
説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
安定性は熱安定性を検討した。一般に、製品の長期保存
安定性を予測する手段として、製品の熱安定性を検討す
ることが行われている。熱安定性は外観的な変化、つま
り油滴の有無の観察と変色の度合を求めて評価した。脂
肪乳剤が不安定になると主に乳白色から黄色に変色する
のが観察される。この変色の度合を数値化するために色
差計（ＮＤ−５０４ＤＥ型：日本電色工業株式会社）を
用い、保存前の試料と保存後の試料との色差（ΔＥ）を
求めた。即ち、ΔＥは保存前及び後の試料について各々
Ｌ，ａ，ｂを測定し、次の式から算出した。 ΔＥ＝｛（Ｌ₁−Ｌ₂）²＋（ａ₁−ａ₂）²＋（ｂ₁
−ｂ₂）²｝^1/2 但し、Ｌ₁，ａ₁，ｂ₁は保存前、Ｌ₂，ａ₂，ｂ₂は
保存後の試料の測定値を示す。色差は製品の品質管理の
指標の一つとして、広い分野で用いられている。一般
に、色差が３以上になると肉眼観察で変色が起こってい
ることをはっきりと認識できると言われている。そこ
で、色差値が２．５未満の場合を「色変化無し」とし、
色差が２．５以上になった場合、さらに色差値を３つの
水準に分類し、以下の記号により示した。色変化無し： ΔＥ＜２．５０（肉眼観察では
乳白色）＊：２．５０≦ΔＥ＜４．００（肉眼観察では淡
黄色）＊＊：４．００≦ΔＥ＜６．００（肉眼観察では黄
色）＊＊＊：６．００≦ΔＥ（肉眼観察では黄
褐色）また、乳化系が不安定になり、エマルジョンが壊れたと
きは油滴が観察される。保存後、油滴が観察された場合
は「油滴」と表示した。

【００１６】実施例１卵黄レシチンを含んで成る市販の脂肪乳剤（イントラリ
ポス（登録商標）１０％）１容量に対して、ｐＨを７．
０に調整したクエン酸ナトリウムと本発明のアミノ酸
（ヒスチジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリ
ン）を含む２％グリセリン水溶液１容量を加えて、本発
明の脂肪乳剤を得た。比較として、イントラリポス１０
％１容量に対して、（ａ）ｐＨを７．０に調整したクエン酸ナトリウムを含
む２％グリセリン水溶液（ｂ）ｐＨを７．０に調整した上記アミノ酸を含む２％
グリセリン水溶液（ｃ）ｐＨを７．０に調整した２％グリセリン水溶液（ｄ）ｐＨを７．０に調整したクエン酸ナトリウムと本
発明以外のアミノ酸を含む２％グリセリン水溶液（ｅ）ｐＨを７．０に調整したクエン酸ナトリウムと水
溶性の抗酸化剤を含む２％グリセリン水溶液（ｆ）ｐＨを７．０に調整したクエン酸以外のシネルギ
ストとメチオニンを含む２％グリセリン水溶液、上記（ａ）〜（ｆ）をそれぞれ１容量加えて比較用脂
肪乳剤を得た。上記操作で調製した脂肪乳剤０．５ｍｌ
を１ｍｌのガラス製アンプルに充填し、溶封した。そし
て、６０℃で保存して外観変化を調べた。表−１には、
保存３週間後の外観変化を示した。上記（ａ）〜（ｆ）
を添加した脂肪乳剤では、変色または油滴の発生が見ら
れた。更にクエン酸、フェニルアラニン及びメチオニン
を同時に含有する場合も変色が見られた。しかし、本発
明の脂肪乳剤は変色及び油滴の発生が見られないことか
ら、本発明の脂肪乳剤は安定であることがわかる。

【００１７】

【表１】

【００１８】

【表２】

【００１９】

【表３】

【００２０】実施例２卵黄レシチンを含んで成る市販の脂肪乳剤（イントラリ
ポス（登録商標）１０％）１容量に対して、ｐＨを７．
０に調整した種々の濃度のクエン酸ナトリウム及びヒス
チジン、メチオニン、フェニルアラニンもしくはセリン
を含む２％グリセリン水溶液１容量を加えて、表−２に
示す種々の濃度の安定化剤を添加した脂肪乳剤を得た。
比較として、イントラリポス１０％１容量に対して、ｐ
Ｈを７．０に調整したクエン酸ナトリウムを含む２％グ
リセリン水溶液、ｐＨを７．０に調整した上記アミノ酸
を含む２％グリセリン水溶液、もしくは単にｐＨを７．
０に調整した２％グリセリン水溶液を各々１容量加えて
比較用脂肪乳剤を得た。上記操作で調製した脂肪乳剤を
実施例１と同様にして、６０℃で保存し外観変化を調べ
た。表−２には、保存３週間後の外観変化を示した。本
発明の効果は、乳化剤１重量部に対して、以下に示す配
合比でクエン酸及びヒスチジン、メチオニン、フェニル
アラニンもしくはセリンを併用添加することによって達
成されることがわかる。（ａ）０．０１〜０．２７重量部のクエン酸と０．００
８〜０．８３重量部のヒスチジン。（ｂ）０．０２７〜０．２７重量部のクエン酸と０．０
８〜１．７重量部のメチオニン。（ｃ）０．０５〜０．２２重量部のクエン酸と０．４〜
０．８３重量部のフェニルアラニン。（ｄ）０．０３〜０．２７重量部のクエン酸と０．１６
〜２．９重量部のセリン。

【００２１】

【表４】

【００２２】

【表５】

【００２３】

【表６】

【００２４】

【表７】

【００２５】実施例３卵黄レシチン（ＮＣ−１０Ｓ（登録商標）、ホスファチ
ジルコリン（ＰＣ）純度９５％以上、日本油脂（株））
０．４８ｇ及び卵黄ホスファチジルエタノールアミン
（ＮＥ−１０（登録商標）、ホスファチジルエタノール
アミン（ＰＥ）純度９５％以上、日本油脂（株））０．
１２ｇをヘキサン・エタノール（１０：１）混合液２０
ｍｌに溶解した後、エバポレーターで溶媒を減圧留去し
脂質薄膜を形成させた。この脂質薄膜に大豆油５．４ｇ
及び２％グリセリン水溶液９４ｍｌを加え、激しく振盪
攪拌し予備乳化を行った。次に、この予備乳化液をマイ
クロフリーダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ社
製：Ｍ−１１０ＥＨ）を用いて、７５０ｋｇ／ｃｍ²の
加圧下で１０回通過させ乳化した。乳化が終了した液に
ＮａＯＨを添加し、ｐＨを６．５〜７．５に調整し、卵
黄レシチンを含んでなる乳白色の脂肪乳剤原液を得た。
更に、卵黄レシチン０．４８ｇの代わりに大豆レシチン
（ＰＣＳ（登録商標）、ＰＣ純度９５％以上、日本精化
（株））０．４８ｇを用い、以下同様にして大豆レシチ
ンを含んでなる乳白色の脂肪乳剤原液を得た。更に、卵
黄レシチン０．４８ｇの代わりに卵黄レシチン０．４２
ｇおよび大豆レシチン０．１２ｇを用い、また卵黄ホス
ファチジルエタノールアミンを０．１２ｇから０．０６
ｇにして、以下同様にして卵黄レシチン及び大豆レシチ
ンを含んでなる乳白色の脂肪乳剤原液を得た。得られた
これらの脂肪乳剤原液１容量に対して、ｐＨを６．５〜
７．５に調整した表−３に示す安定化剤を含む２％グリ
セリン水溶液及び２％グリセリン水溶液をそれぞれ０．
２容量加え本発明の脂肪乳剤及び比較用脂肪乳剤を得
た。上記操作で調製した脂肪乳剤を実施例１と同様にし
て、６０℃で保存した。表−３には、保存１週間後の外
観変化を示した。比較用脂肪乳剤の場合は、変色が見ら
れたが、本発明の脂肪乳剤はいずれも変色及び油滴の発
生が見られなかった。以上のことから卵黄レシチン、大
豆レシチンもしくは大豆レシチン及び卵黄レシチンから
成る本発明の脂肪乳剤は、安定であることがわかる。

【００２６】

【表８】

【００２７】実施例４卵黄レシチンに表−４に示した種々のリン脂質及び／又
は、乳化補助剤を混ぜ、実施例３と同様の処理を行い脂
肪乳剤原液を得た。得られた脂肪乳剤原液１容量に対し
て、ｐＨを６．５〜７．５に調整した表−４に示す安定
化剤を含む２％グリセリン水溶液及び２％グリセリン水
溶液をそれぞれ０．２容量加え本発明の脂肪乳剤及び比
較用脂肪乳剤を得た。上記操作で調製した脂肪乳剤を実
施例１と同様にして、６０℃で保存した。表−４には、
保存１週間後の外観変化を示した。比較用脂肪乳剤の場
合は、変色が見られた。一方、本発明の脂肪乳剤は変色
及び油滴の発生が見られないことから、天然のレシチン
に、種々のリン脂質及び乳化補助剤を混ぜて調製した本
発明の脂肪乳剤は安定であることがわかる。

【００２８】

【表９】

【００２９】

【表１０】

【００３０】実施例５乳化剤として卵黄レシチン０．５４ｇ及び卵黄ホスファ
チジルエタノールアミン０．０６ｇを用いた以外は、実
施例３と同様の処理を行い脂肪乳剤原液を得た。得られ
た脂肪乳剤原液１容量に対して、ｐＨを６．５〜７．５
に調整したクエン酸ナトリウム及びヒスチジンを含む２
％グリセリン水溶液及び２％グリセリン水溶液をそれぞ
れ０．２容量加え、乳化操作後に安定化剤を添加した本
発明の脂肪乳剤及び比較用脂肪乳剤を得た。別に、卵黄
レシチン０．４５ｇ及び卵黄ホスファチジルエタノール
アミン０．０５ｇをヘキサン・エタノール（１０：１）
混合液２０ｍｌに溶解した後、エバポレーターで溶媒を
減圧留去し脂質薄膜を形成させた。この脂質薄膜に大豆
油４．５ｇ、クエン酸ナトリウム及びヒスチジンを含む
２％グリセリン水溶液９５ｍｌを加え、激しく振盪攪拌
し予備乳化を行った。次に、この予備乳化液をマイクロ
フリーダイザーを用いて、７５０ｋｇ／ｃｍ²の加圧下
で１０回通過させ乳化した。乳化が終了した液にＮａＯ
Ｈ，ＨＣｌを添加し、ｐＨを６．５〜７．５に調整し、
乳化操作前に安定化剤を添加した卵黄レシチンを含んで
なる本発明の脂肪乳剤を得た。上記操作で調製した脂肪
乳剤を実施例１と同様に、６０℃で保存した。表−５に
は、保存１週間後の外観変化を示した。安定化剤を乳化
前に添加しても後に添加しても脂肪乳剤の安定性は同等
であり、安定であることがわかった。よって、本発明の
効果は安定化剤の添加方法に依存せず、本発明の安定化
剤を含んでいれば安定な脂肪乳剤が得られることを示し
ている。

【００３１】

【表１１】

【００３２】実施例６乳化剤として、卵黄レシチン０．５４ｇ及び卵黄ホスフ
ァチジルエタノールアミン０．０６ｇを用いた以外は、
実施例３と同様の処理を行い、油分として大豆油を含む
脂肪乳剤原液を得た。また乳化剤として卵黄レシチン
０．５４ｇ及び卵黄ホスファチジルエタノールアミン
０．０６ｇ、油分としてパナセート８１０（登録商標）
（半合成中鎖トリグリセライド、日本油脂（株））５．
４ｇを用いた以外は、実施例３と同様の処理を行い、油
分としてパナセート８１０を含む脂肪乳剤原液を得た。
更に、乳化剤として、卵黄レシチン０．４ｇ及び精製卵
黄レシチン（登録商標）（ＰＣ７０％，ＰＥ２０％、旭
化成（株））０．２ｇ、油分として、ゴマ油５．４ｇを
用いた以外は、実施例３と同様の処理を行い、油分とし
て、ゴマ油を含む脂肪乳剤原液を得た。得られたそれぞ
れの脂肪乳剤原液１容量に対して、ｐＨを６．５〜７．
５に調整した表−６に示す安定化剤を含む２％グリセリ
ン水溶液及び２％グリセリン水溶液をそれぞれ０．２容
量加え本発明の脂肪乳剤及び比較用脂肪乳剤を得た。上
記操作で調製した脂肪乳剤を実施例１と同様に、６０℃
で保存した。表−６には、保存１または２週間後の外観
変化を示した。油分としてゴマ油、大豆油等の植物油及
び／またはパナセート８１０等の合成もしくは半合成の
グリセライドを用いた脂肪乳剤において本発明の効果が
得られることを示している。

【００３３】

【表１２】

【００３４】実施例７乳化剤として卵黄レシチン１．０８ｇ及び卵黄ホスファ
チジルエタノールアミン０．１２ｇ、油分として大豆油
０．６ｇ、２％グリセリン水溶液９９ｍｌを用いた以外
は、実施例３と同様の処理を行い大豆油０．６％を含む
脂肪乳剤原液を得た。また、乳化剤として卵黄レシチン
０．０４７ｇ及び卵黄ホスファチジルエタノールアミン
０．０２ｇ、油分として大豆油０．６ｇ、２％グリセリ
ン水溶液９９．５ｍｌを用いた以外は、実施例３と同様
の処理を行い大豆油０．６％を含む脂肪乳剤原液を得
た。更に、乳化剤として卵黄レシチン２．１６ｇ及び卵
黄ホスファチジルエタノールアミン０．２４ｇ、油分と
して、大豆油３６ｇ、２％グリセリン水溶液６０ｍｌを
用いた以外は、実施例３と同様の処理を行い大豆油３６
％を含む脂肪乳剤原液を得た。得られたこれらの脂肪乳
剤原液１容量に対してｐＨを６．５〜７．５に調整した
表−７に示す安定化剤を含む２％グリセリン水溶液及び
２％グリセリン水溶液をそれぞれ０．２容量加え本発明
の脂肪乳剤及び比較用脂肪乳剤を得た。上記操作で調製
した脂肪乳剤を実施例１と同様に、６０℃で保存した。
表−７には、保存１または２週間後の外観変化を示し
た。油分の含量が０．５％〜３０％の脂肪乳剤において
本発明の効果が得られることを示している。

【００３５】

【表１３】

【００３６】実施例８乳化剤として卵黄レシチン２．１６ｇ及び卵黄ホスファ
チジルエタノールアミン０．２４ｇ、油分として大豆油
１．２ｇ、２％グリセリン水溶液９８ｍｌを用いた以外
は、実施例３と同様の処理を行い乳化剤と油分の重量比
が２である脂肪乳剤原液を得た。また、乳化剤として卵
黄レシチン０．３６ｇ及び卵黄ホスファチジルエタノー
ルアミン０．０４ｇ、油分として大豆油１２ｇ、２％グ
リセリン水溶液８７ｍｌを用いた以外は、実施例３と同
様の処理を行い乳化剤と油分の重量比が、１／３０であ
る脂肪乳剤原液を得た。得られたこれらの脂肪乳剤１容
量に対してｐＨを６．５〜７．５に調整した表−８に示
す安定化剤を含む２％グリセリン水溶液及び２％グリセ
リン水溶液をそれぞれ０．２容量加え、本発明の脂肪乳
剤及び比較用脂肪乳剤を得た。上記操作で調製した脂肪
乳剤を実施例１と同様に、６０℃で保存した。表−８に
は、保存１週間後の外観変化を示した。乳化剤と油分の
重量比が１／３０〜２の脂肪乳剤において本発明の効果
が得られることを示している。

【００３７】

【表１４】

【００３８】実施例９パルミチン酸デキサメタゾンを含んで成る市販の脂肪乳
剤（リメタゾン（登録商標））１容量に対して、ｐＨを
７．０に調整した表−９に示す安定化剤を含む２％グリ
セリン水溶液及び２％グリセリン水溶液をそれぞれ１容
量加え本発明の脂肪乳剤及び比較用脂肪乳剤を得た。上
記操作で調製した脂肪乳剤を実施例１と同様に、６０℃
で保存した。表−９には、保存２週間後の外観変化を示
した。比較用脂肪乳剤の場合は、変色が見られた。一
方、本発明の脂肪乳剤は変色及び油滴の発生が見られな
いことから、本発明の脂肪乳剤は安定であることがわか
る。よって、本発明はパルミチン酸デキサメタゾンを含
んでなる脂肪乳剤に対しても有効であることがわかる。

【００３９】実施例１０フルルビプロフェンアキセチルを含んで成る市販の脂
肪乳剤（リップフェン（登録商標））１容量に対して、
ｐＨを７．０に調整した表−９に示す安定化剤を含む２
％グリセリン水溶液及び２％グリセリン水溶液をそれぞ
れ１容量加え本発明の脂肪乳剤及び比較用脂肪乳剤を得
た。上記操作で調製した脂肪乳剤を実施例１と同様に、
６０℃で保存した。表−９には、保存２週間後の外観変
化を示した。比較用脂肪乳剤の場合は、変色が見られ
た。一方、本発明の脂肪乳剤は変色及び油滴の発生が見
られないことから、本発明の脂肪乳剤は安定であること
がわかる。よって、本発明はフルルビブロフェンアキセ
チルを含んでなる脂肪乳剤に対しても有効であることが
わかる。

【００４０】

【表１５】

【００４１】実施例１１卵黄レシチン０．５４ｇ及び卵黄ホスファチジルエタノ
ールアミン０．０６ｇをヘキサン・エタノール（１０：
１）混合液２０ｍｌに溶解した。別にフルオロメトロン
０．０１２ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、先に調製
したリン脂質溶解液に加え、よく混合した。その後、エ
バポレーターで溶媒を減圧留去し薬物を含む脂質薄膜を
形成させた。この脂質薄膜に大豆油５．４ｇ及び２％グ
リセリン水溶液９４ｍｌを加え、激しく振盪攪拌し予備
乳化を行った。次に、この予備乳化液をマイクロフリー
ダイザーを用いて、７５０ｋｇ／ｃｍ²の加圧下で１０
回通過させ乳化した。乳化が終了した液にＮａＯＨまた
はＨＣｌを添加し、ｐＨを６．５〜７．５に調整し、卵
黄レシチンとフルオロメトロンを含んでなる乳白色の脂
肪乳剤原液を得た。

【００４２】実施例１２実施例１１のフルオロメトロン０．０１２ｇの代わりに
フルオロウラシル０．０６ｇを用いて、以下実施例１１
と同様にして卵黄レシチンとフルオロウラシルを含んで
なる乳白色の脂肪乳剤原液を得た。

【００４３】実施例１３実施例１１のフルオロメトロン０．０１２ｇの代わりに
トラニラスト０．０６ｇを用いて、以下実施例１１と同
様にして卵黄レシチンとトラニラストを含んでなる乳白
色の脂肪乳剤原液を得た。

【００４４】実施例１４実施例１１のフルオロメトロン０．０１２ｇの代わりに
オフロキサシン０．０６ｇを用いて、以下実施例１１と
同様にして卵黄レシチンとオフロキサシンを含んでなる
乳白色の脂肪乳剤原液を得た。

【００４５】実施例１５実施例１１のフルオロメトロン０．０１２ｇの代わりに
シクロスポリン０．０６ｇを用いて、以下実施例１１と
同様にして卵黄レシチンとシクロスポリンを含んでなる
乳白色の脂肪乳剤原液を得た。

【００４６】実施例１６実施例１１のフルオロメトロン０．０１２ｇの代わりに
ジクロフェナク０．０６ｇを用いて、以下実施例１１と
同様にして卵黄レシチンとジクロフェナクを含んでなる
乳白色の脂肪乳剤原液を得た。

【００４７】実施例１７実施例１１のフルオロメトロン０．０１２ｇの代わりに
プロスタグランジンＥ₁０．００００６ｇを用いて、以
下実施例１１と同様にして卵黄レシチンとプロスタグラ
ンジンＥ₁を含んでなる乳白色の脂肪乳剤原液を得た。

【００４８】実施例１８実施例１１のフルオロメトロン０．０１２ｇの代わりに
ベタメタゾン０．０１２ｇを用いて、以下実施例１１と
同様にして卵黄レシチンとベタメタゾンを含んでなる乳
白色の脂肪乳剤原液を得た。

【００４９】実施例１９実施例１１のフルオロメトロン０．０１２ｇの代わりに
プレドニゾロン０．０１２ｇを用いて、以下実施例１１
と同様にして卵黄レシチンとプレドニゾロンを含んでな
る乳白色の脂肪乳剤原液を得た。

【００５０】実施例２０実施例１１のフルオロメトロン０．０１２ｇの代わりに
アムホテリシンＢ０．０１２ｇを用いて、以下実施例１
１と同様にして卵黄レシチンとアムホテリシンＢを含ん
でなる微黄色の脂肪乳剤原液を得た。

【００５１】実施例２１実施例１１のフルオロメトロン０．０１２ｇの代わりに
エリスロマイシン０．０６ｇを用いて、以下実施例１１
と同様にして卵黄レシチンとエリスロマイシンを含んで
なる乳白色の脂肪乳剤原液を得た。

【００５２】実施例２２実施例１１のフルオロメトロン０．０１２ｇの代わりに
テオフィリン０．１２ｇを用いて、以下実施例１１と同
様にして卵黄レシチンとテオフィリンを含んでなる乳白
色の脂肪乳剤原液を得た。

【００５３】実施例１１〜２２で得られたこれらの脂肪
乳剤原液１容量に対して、ｐＨを６．５〜７．５に調整
した表−１０に示す安定化剤を含む２％グリセリン水溶
液及び２％グリセリン水溶液をそれぞれ０．２容量加え
薬物を含む本発明の脂肪乳剤及び比較用脂肪乳剤を得
た。上記操作で調製した脂肪乳剤を実施例１と同様に、
６０℃で保存した。表−１０には、保存１週間及び１２
日間後の外観変化を示した。比較用脂肪乳剤の場合は、
変色や油滴の発生が見られた。一方、本発明の脂肪乳剤
は変色及び油滴の発生が見られないことから、種々の薬
物を含んでなる本発明の脂肪乳剤は安定であることがわ
かる。

【００５４】

【表１６】

【００５５】

【表１７】

【００５６】

【表１８】

【００５７】実施例２３卵黄レシチン０．４２ｇ及び精製卵黄レシチン０．１８
ｇをヘキサン・エタノール（１０：１）混合液２０ｍｌ
に溶解した後、エバポレーターで溶媒を減圧留去し脂質
薄膜を形成させた。別に大豆油５．４ｇに酢酸トロフェ
ロール０．０６ｇを添加し、よく混合した。これを先の
脂質薄膜に添加し、更に２％グリセリン水溶液９４ｍｌ
を加え、激しく振盪攪拌し予備乳化を行った。次に、こ
の予備乳化液をマイクロフリーダイザーを用いて、７５
０ｋｇ／ｃｍ²の加圧下で１０回通過させ乳化した。乳
化が終了した液にＮａＯＨを添加し、ｐＨを６．８〜
７．２に調整し、卵黄レシチンと酢酸トコフェロールを
含んでなる乳白色の脂肪乳剤原液を得た。得られた酢酸
トコフェロールを含む脂肪乳剤原液１容量に対して、ｐ
Ｈを６．８〜７．２に調整した表−１１に示す安定化剤
を含む２％グリセリン水溶液及び２％グリセリン水溶液
をそれぞれ０．２容量加え酢酸トコフェロールを含む本
発明の脂肪乳剤及び比較用脂肪乳剤を得た。上記操作で
調製した脂肪乳剤を実施例１と同様に、６０℃で保存し
た。表−１１には、保存１週間後の外観変化を示した。
比較用脂肪乳剤の場合は、変色や油滴の発生が見られ
た。一方、本発明の脂肪乳剤は変色及び油滴の発生が見
られないことから、本発明の酢酸トコフェロールを含む
脂肪乳剤は安定であることがわかる。

【００５８】

【表１９】

【００５９】実施例２４卵黄レシチン０．５４ｇ及び卵黄ホスファチジルエタノ
ールアミン０．０６ｇをヘキサン・エタノール（１０：
１）混合液２０ｍｌに溶解した。別にトロピカミド０．
１２ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、先に調製したリ
ン脂質溶解液に加え、よく混合した。その後、エバポレ
ーターで溶媒を減圧留去し薬物を含む脂質薄膜を形成さ
せた。この脂質薄膜に大豆油５．４ｇ及び２％グリセリ
ン水溶液９４ｍｌを加え、激しく振盪攪拌し予備乳化を
行った。次に、この予備乳化液をマイクロフリーダイザ
ーを用いて、７５０ｋｇ／ｃｍ²の加圧下で１０回通過
させ乳化した。乳化が終了した液にＮａＯＨまたはＨＣ
ｌを添加し、ｐＨを７．８〜８．２に調整し、卵黄レシ
チンとトロピカミドを含んでなる乳白色の脂肪乳剤原液
を得た。

【００６０】実施例２５実施例２４のトロピカミド０．１２ｇの代わりにジフェ
ンヒドラミン０．０６ｇを用いて、以下実施例２４と同
様にして卵黄レシチンとジフェンヒドラミンを含んでな
る乳白色の脂肪乳剤原液を得た。

【００６１】実施例２６実施例２４のトロピカミド０．１２ｇの代わりにナファ
ゾリン０．０３ｇを用いて、以下実施例２４と同様にし
て卵黄レシチンとナファゾリンを含んでなる乳白色の脂
肪乳剤原液を得た。

【００６２】実施例２４〜２６で得られたそれぞれの脂
肪乳剤原液１容量に対して、ｐＨを７．８〜８．２に調
整した表−１２に示す２％グリセリン水溶液及び２％グ
リセリン水溶液をそれぞれ０．２容量加え、薬物を含む
本発明の脂肪乳剤及び比較用脂肪乳剤を得た。上記操作
で調製した脂肪乳剤を実施例１と同様に、６０℃で保存
した。表−１２には、保存１または２週間後の外観変化
を示した。比較用脂肪乳剤の場合は、油滴の発生または
変色が見られた。一方、本発明の脂肪乳剤は変色及び油
滴の発生が見られないことから、種々の薬物を含んでな
る本発明の脂肪乳剤は安定であることがわかる。

【００６３】

【表２０】

【００６４】実施例２７０．２４％塩酸リドカインを含む２％グリセリン水溶液
１容量に対して、市販の脂肪乳剤（イントラリポス（登
録商標）１０％）１容量を加えた。続いて、ＮａＯＨで
ｐＨを９．０に調整した後、室温でよく混合し、卵黄レ
シチンと塩酸リドカインを含んでなる乳白色の脂肪乳剤
原液を得た。得られた塩酸リドカインを含む脂肪乳剤原
液１容量に対して、ｐＨを９．０に調整した表−１３に
示す安定化剤を含む２％グリセリン水溶液及び２％グリ
セリン水溶液をそれぞれ０．２容量加え塩酸リドカイン
を含む本発明の脂肪乳剤及び比較用脂肪乳剤を得た。上
記操作で調製した脂肪乳剤を実施例１と同様に、６０℃
で保存した。表−１３には、保存２週間後の外観変化を
示した。比較用脂肪乳剤の場合は、変色が見られた。一
方、本発明の脂肪乳剤は変色及び油滴の発生が見られな
いことから、塩酸リドカインを含む本発明の脂肪乳剤は
安定であることがわかる。

【００６５】

【表２１】

【００６６】実施例２８（注射剤）実施例９で得られた０．０１％クエン酸ナトリウム、
０．０５％ヒスチジン及び０．２％パルミチン酸デキサ
メタゾンを含む脂肪乳剤０．５ｍｌを、１ｍｌのガラス
製アンプルに充填、溶封し、６０℃１時間の加熱滅菌を
２４時間毎に３回繰り返して注射剤とした。

【００６７】実施例２９（注射剤）実施例１０で得られた０．０１％クエン酸ナトリウム、
０．０５％ヒスチジン及び０．５％フルルビプロフェン
アキセチルを含む脂肪乳剤２．５ｍｌを、５ｍｌのガ
ラス製アンプルに充填、溶封し、６０℃１時間の加熱滅
菌を２４時間毎に３回繰り返して注射剤とした。

【００６８】実施例３０（点鼻剤）実施例１９で得られた０．０５％クエン酸ナトリウム、
０．０５％ヒスチジン及び０．０１％プレドニゾロンを
含む脂肪乳剤にパラヒドロキシ安息香酸メチルを０．０
２６％及びパラヒドロキシ安息香酸プロピルを０．０１
４％になるように添加した。この脂肪乳剤をろ過滅菌
し、スプレー型点鼻用容器に充填して点鼻剤とした。

【００６９】実施例３１（リニメント剤）実施例１６で得られた０．０５％クエン酸ナトリウム、
０．０５％ヒスチジン及び０．０５％ジクロフェナクを
含む脂肪乳剤にパラヒドロキシ安息香酸メチルを０．０
２６％及びパラヒドロキシ安息香酸プロピルを０．０１
４％になるように添加した。この脂肪乳剤をろ過滅菌
し、スポンジ付プラスチック容器に充填してリニメント
剤とした。

【００７０】実施例３２（吸入剤）実施例１９で得られた０．０５％クエン酸ナトリウム、
０．０５％ヒスチジン及び０．０１％プレドニゾロンを
含む脂肪乳剤にパラヒドロキシ安息香酸メチルを０．０
２６％及びパラヒドロキシ安息香酸プロピルを０．０１
４％になるように添加した。この脂肪乳剤をろ過滅菌
し、ネブライザー用容器に充填して吸入剤とした。

【００７１】実施例３３（経口剤）実施例１４で得られた０．０５％クエン酸ナトリウム、
０．０５％ヒスチジン及び０．０５％オフロキサシンを
含む脂肪乳剤を０．４５μｍのメンブランフィルターを
用いてろ過し、ガラス容器に充填して経口剤とした。

【００７２】実施例３４（点眼剤）実施例１１で得られた０．０３％クエン酸ナトリウム、
０．３％セリン及び０．０１％フルオロメトロンを含む
脂肪乳剤にパラヒドロキシ安息香酸メチルを０．０２６
％及びパラヒドロキシ安息香酸プロピルを０．０１４％
になるように添加した。この脂肪乳剤をろ過滅菌し、５
ｍｌの点眼瓶に充填して点眼剤とした。

【００７３】実施例３５（点眼剤）実施例１６で得られた０．０５％クエン酸ナトリウム、
０．０５％ヒスチジン及び０．０５％ジクロフェナクを
含む脂肪乳剤にパラヒドロキシ安息香酸メチルを０．０
２６％及びパラヒドロキシ安息香酸プロピルを０．０１
４％になるように添加した。この脂肪乳剤をろ過滅菌
し、５ｍｌの点眼瓶に充填して点眼剤とした。

【００７４】実施例３６（点眼剤）実施例１４で得られた０．０５％クエン酸ナトリウム、
０．０５％ヒスチジン及び０．０５％オフロキサシンを
含む脂肪乳剤にパラヒドロキシ安息香酸メチルを０．０
２６％及びパラヒドロキシ安息香酸プロピルを０．０１
４％になるように添加した。この脂肪乳剤をろ過滅菌
し、５ｍｌの点眼瓶に充填して点眼剤とした。

【００７５】

【発明の効果】本発明により、乳化剤として安価で安全
性の高い、天然のリン脂質を用いて変色や油滴の発生が
ない、保存安定性の優れた脂肪乳剤が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/22 Ｊ (72)発明者遠藤健治東京都中央区日本橋室町１−５−３わかもと製薬株式会社内 (72)発明者小熊徹東京都中央区日本橋室町１−５−３わかもと製薬株式会社内 (72)発明者前田孚東京都中央区日本橋室町１−５−３わかもと製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（Ａ）油分（Ｂ）卵黄レシチン及び／又は大豆レシチンを含む乳化
剤（Ｃ）水からなる脂肪乳剤において、クエン酸もしくはその薬学
的に許容し得る塩とメチオニン、フェニルアラニン、セ
リン及びヒスチジンもしくはその薬学的に許容し得る塩
の少なくとも１種を含有し、且つ、メチオニンとフェニ
ルアラニンを併用しないことを特徴とする脂肪乳剤。
【請求項２】乳化剤１重量部に対して、クエン酸もし
くはその薬学的に許容し得る塩が０．０１〜０．２７重
量部（クエン酸に換算して）、ヒスチジンもしくはその
薬学的に許容し得る塩が０．００８〜０．８３重量部
（ヒスチジンに換算して）であって、且つ脂肪乳剤１重
量部に対して、クエン酸もしくはその薬学的に許容し得
る塩が０．００１６重量部以下（クエン酸に換算して）
である請求項１に記載の脂肪乳剤。
【請求項３】乳化剤１重量部に対して、クエン酸もし
くはその薬学的に許容し得る塩が０．０２７〜０．２７
重量部（クエン酸に換算して）、メチオニンもしくはそ
の薬学的に許容される塩が０．０８〜１．７重量部（メ
チオニンに換算して）であって、且つ脂肪乳剤１重量部
に対して、クエン酸もしくはその薬学的に許容し得る塩
が０．００１６重量部以下（クエン酸に換算して）であ
る請求項１に記載の脂肪乳剤。
【請求項４】乳化剤１重量部に対して、クエン酸もし
くはその薬学的に許容し得る塩が０．０５〜０．２２重
量部（クエン酸に換算して）、フェニルアラニンもしく
はその薬学的に許容される塩が０．４〜０．８３重量部
（フェニルアラニンに換算して）であって、且つ脂肪乳
剤１重量部に対して、クエン酸もしくはその薬学的に許
容し得る塩が０．００１６重量部以下（クエン酸に換算
して）である請求項１に記載の脂肪乳剤。
【請求項５】乳化剤１重量部に対して、クエン酸もし
くはその薬学的に許容し得る塩が０．０３〜０．２７重
量部（クエン酸に換算して）、セリンもしくはその薬学
的に許容される塩が０．１６〜２．９重量部（セリンに
換算して）であって、且つ脂肪乳剤１重量部に対して、
クエン酸もしくはその薬学的に許容し得る塩が０．００
１６重量部以下（クエン酸に換算して）である請求項１
に記載の脂肪乳剤。
【請求項６】薬物を含有してなる請求項１ないし５の
いずれか１項に記載の脂肪乳剤。
【請求項７】薬物が中枢神経系用薬、末梢神経系用
薬、眼科用剤、循環器官用薬、呼吸器官用薬、消化器官
用薬、ホルモン剤、ビタミン剤、血液及び体液用薬、代
謝性医薬品、腫瘍用薬、アレルギー用薬、抗生物質製
剤、化学療法剤、診断用薬、アルカロイド系麻薬、免疫
調節薬である請求項６記載の脂肪乳剤。
【請求項８】薬物がフルルビプロフェン、イブプロフ
ェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ジクロフェナ
ク、プラノプロフェン、リドカイン、チモロール、カル
テオロール、ピレノキシン、トロピカミド、ピロカルピ
ン、ナファゾリン、フェニレフリン、テオフィリン、プ
レドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プロス
タグランジンＥ₁、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミン
Ｅ、ビタミンＫ、エパルレスタット、〔５−（３−ｔｈ
ｉｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌ−１−ｙｌ〕ａ
ｃｅｔｉｃａｃｉｄ、テガフール、フルオロウラシ
ル、ドキソルビシン、マイトマイシンＣ、シスプラチ
ン、アドリアマイシン、ジフェンヒドラミン、クロルフ
ェニラミン、グリチルリチン、タザノラスト、トラニラ
スト、ケトチフェン、３′−（１Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌ
−５−ｙｌ〕ｏｘａｎｉｌｉｃａｃｉｄ、アムホテリ
シンＢ、エリスロマイシン、クロラムフェニコール、セ
フィキシム、ミコナゾール、ピマリシン、ノルフロキサ
シン、オフロキサシン、レボフロキサシン、シクロスポ
リン、グリチルレチン酸、フルオロメトロン、ジアゼパ
ム、シメチジン、カルバゾクロム、フルオレセイン、モ
ルヒネ、スルピリド、トラゾリン、パパベリン、デノパ
ミン、フロセミド、ジルチアゼム、ニカルジピン、プラ
パスタチン、メチルエフェドリン、トリメブチン、アロ
プリノール、トリブタミド、プロピリオドン、アモガス
トリン、アシクロビル及びその誘導体である請求項６な
いし７記載の脂肪乳剤。
【請求項９】請求項６ないし８のいずれか１項に記載
の脂肪乳剤を含む注射剤、点眼剤、点鼻剤、経皮剤、吸
入剤、経口剤。