JPH0469388A - （６，７―置換―８―アルコキシ―１―シクロプロピル―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸―ｏ↑３，ｏ↑４）ビス（アシルオキシ―ｏ）ホウ素化合物及びその塩並びにその製造方法 - Google Patents
（６，７―置換―８―アルコキシ―１―シクロプロピル―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸―ｏ↑３，ｏ↑４）ビス（アシルオキシ―ｏ）ホウ素化合物及びその塩並びにその製造方法Info
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- JPH0469388A JPH0469388A JP2178765A JP17876590A JPH0469388A JP H0469388 A JPH0469388 A JP H0469388A JP 2178765 A JP2178765 A JP 2178765A JP 17876590 A JP17876590 A JP 17876590A JP H0469388 A JPH0469388 A JP H0469388A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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- C07F5/02—Boron compounds
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- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は医薬品として有用な８位にアルコキシ基を有す
る新規なキノロンカルボン酸を製造するための重要な中
間体である新規化合物、（６，７−置換−８−アルコキ
シ−１−シクロプロピル１．４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸−〇’、０４）ビス（アシル
オキシ−Ｏ）ホウ素化合物及びその塩並びにその水和物
、及びその製造方法に関するものである。
る新規なキノロンカルボン酸を製造するための重要な中
間体である新規化合物、（６，７−置換−８−アルコキ
シ−１−シクロプロピル１．４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸−〇’、０４）ビス（アシル
オキシ−Ｏ）ホウ素化合物及びその塩並びにその水和物
、及びその製造方法に関するものである。
８位にアルコキシ基を有するキノリンカルボン酸誘導体
の製造方法として従来下記の２方法が公知となっている
。
の製造方法として従来下記の２方法が公知となっている
。
２５２７７２号記載）
１９８６６４号記載）
しかしく１１法においては、８位に電子供与基であるア
ルコキシ基を有するため、７位の反応性か低下し、温和
な反応条件では、目的とする８アルコシキノロン力ルボ
ン酸誘導体は極めて低収率でしか得られない。また、収
率を向上させるために反応条件を強めると、８位のアル
コキシ基が脱アルキルしてヒドロキシ基となり、目的物
を高い純度で得ることばてきない。
ルコキシ基を有するため、７位の反応性か低下し、温和
な反応条件では、目的とする８アルコシキノロン力ルボ
ン酸誘導体は極めて低収率でしか得られない。また、収
率を向上させるために反応条件を強めると、８位のアル
コキシ基が脱アルキルしてヒドロキシ基となり、目的物
を高い純度で得ることばてきない。
（２）法においては、中間体であるフッ化ポウ素キレー
ト化合物を経由することにより、高い収率で目的物を得
ることかできるが、フッ化ホウ素酸か非常に高価である
ためコストが高くなるばかりではなく、中間体を製造す
る際にフッ化水素酸か副生ずるため、通常の工業的設備
で製造することは困難である。
ト化合物を経由することにより、高い収率で目的物を得
ることかできるが、フッ化ホウ素酸か非常に高価である
ためコストが高くなるばかりではなく、中間体を製造す
る際にフッ化水素酸か副生ずるため、通常の工業的設備
で製造することは困難である。
本発明者は、このような状況のもとに８位アルコキシ基
を有するキノロンカルボン酸の工業的製法について鋭意
検討した結果、一般式（１）で示される（６．７−ｆｆ
ｉ換−８−アルコキシ−１−シクロプロピル−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−ｏ’
、ｏ３，Ｏ４）ビス（アシルオキシ−〇）ホウ素化合物
及びその塩並びにその水和物を中間体として用いること
により、上記課題が解決することを見出し発明を完成す
るに至った。
を有するキノロンカルボン酸の工業的製法について鋭意
検討した結果、一般式（１）で示される（６．７−ｆｆ
ｉ換−８−アルコキシ−１−シクロプロピル−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−ｏ’
、ｏ３，Ｏ４）ビス（アシルオキシ−〇）ホウ素化合物
及びその塩並びにその水和物を中間体として用いること
により、上記課題が解決することを見出し発明を完成す
るに至った。
すなわち、本発明に係わるキレート化合物は、その合成
の際に反応釜等を腐食させるフ・ソ化水素酸を副生じな
いため、工業的に製造するのに適しているのみならず、
このキレート化合物を用いることで高収率かつ高純度で
目的物を得ることができるという特長がある。
の際に反応釜等を腐食させるフ・ソ化水素酸を副生じな
いため、工業的に製造するのに適しているのみならず、
このキレート化合物を用いることで高収率かつ高純度で
目的物を得ることができるという特長がある。
更に、従来技術よりはるかに安価に製造できるという利
点もある。
点もある。
炭素原子を有する脂肪族アシルオキシ基又は７〜１１個
の炭素原子を有する芳香族アシルオキシ基を示し、Ｒ１
は低級アルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原
子、アミノ基又はニトロ基を示し、ＺはＩｓロゲン原子
又はＲ′ （ここで、ｎは１又は２であり、Ｒ３は水素原子、低級
アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基あるい
はアラルキル基を、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、
水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、シク
ロアルキル基あるいはフェニル基を示す）あるいは （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは２〜６個の炭素
原子を有する脂肪族アシルオキシ基、任意にハロゲン原
子て置換された２〜６個の（ここで、ｋは０． １又は
２、ｌは０．１又は２、ｍは０又は１であり、Ｒ６は水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基あるいは水酸基
を、Ｒ７は水素原子、低級アルキル基あるいは置換低級
アルキル基を、Ｒ′″は水素原子、低級アルキル基、ア
シル基、アルコキシカルボニル基あるいはアラルキル基
を示す）または、アゼチジノ基、ピロリジノ基、３−ヒ
ドロキシピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基あ
るいはチオモルホリノ基を示す。）本発明に係わるキレ
ート化合物は、以下に示（上記式中、Ｘ゛はハロケン原
子を示し、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｘ、 Ｒ。
の炭素原子を有する芳香族アシルオキシ基を示し、Ｒ１
は低級アルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原
子、アミノ基又はニトロ基を示し、ＺはＩｓロゲン原子
又はＲ′ （ここで、ｎは１又は２であり、Ｒ３は水素原子、低級
アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基あるい
はアラルキル基を、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、
水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、シク
ロアルキル基あるいはフェニル基を示す）あるいは （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは２〜６個の炭素
原子を有する脂肪族アシルオキシ基、任意にハロゲン原
子て置換された２〜６個の（ここで、ｋは０． １又は
２、ｌは０．１又は２、ｍは０又は１であり、Ｒ６は水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基あるいは水酸基
を、Ｒ７は水素原子、低級アルキル基あるいは置換低級
アルキル基を、Ｒ′″は水素原子、低級アルキル基、ア
シル基、アルコキシカルボニル基あるいはアラルキル基
を示す）または、アゼチジノ基、ピロリジノ基、３−ヒ
ドロキシピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基あ
るいはチオモルホリノ基を示す。）本発明に係わるキレ
ート化合物は、以下に示（上記式中、Ｘ゛はハロケン原
子を示し、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｘ、 Ｒ。
Ｒ１，Ｒ２は前述の通りてあり、Ｚ−は前述のＺの定義
よりハロケン原子を除いたものである。） １） 一般式（Ｉ）においてＺかハロケン原子である化
合物は、一般式（ｎ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）のト
リアジルオキシホウ酸誘導体を溶媒の存在下に反応させ
ることにより製造することができる。一般式（ＩＩＩ）
のトリアジルオキシホウ酸誘導体は、一般式（ＩＩ）の
化合物に対して１〜５０当量、好ましくは５当量用いら
れる。
よりハロケン原子を除いたものである。） １） 一般式（Ｉ）においてＺかハロケン原子である化
合物は、一般式（ｎ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）のト
リアジルオキシホウ酸誘導体を溶媒の存在下に反応させ
ることにより製造することができる。一般式（ＩＩＩ）
のトリアジルオキシホウ酸誘導体は、一般式（ＩＩ）の
化合物に対して１〜５０当量、好ましくは５当量用いら
れる。
反応溶媒としては、有機酸（例えば酢酸、プロピオン酸
、トリフルオロ酢酸）が使用される。この際、反応温度
としては２０〜２００℃の範囲であり、好ましくは、２
０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。
、トリフルオロ酢酸）が使用される。この際、反応温度
としては２０〜２００℃の範囲であり、好ましくは、２
０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。
一般式（ｍ）のトリアジルオキシホウ酸誘導体は、有機
酸（例えば酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸）又
は有機酸無水物（例えば酢酸無水物、プロピオン酸無水
物、トリフルオロ酢酸無水物）中、塩化亜鉛の存在下に
ホウ酸を反応させることにより製造することができる。
酸（例えば酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸）又
は有機酸無水物（例えば酢酸無水物、プロピオン酸無水
物、トリフルオロ酢酸無水物）中、塩化亜鉛の存在下に
ホウ酸を反応させることにより製造することができる。
用いるホウ酸の量は、有機酸もしくは有機酸無水物に対
して１１〜２当量、好ましくは１．５当量である。この
場合、得られタ一般式（ＩＩＩ）のトリアジルオキシホ
ウ酸誘導体は単離することなく、一般式（ＩＩ）の化合
物との反応に用いることができる。
して１１〜２当量、好ましくは１．５当量である。この
場合、得られタ一般式（ＩＩＩ）のトリアジルオキシホ
ウ酸誘導体は単離することなく、一般式（ＩＩ）の化合
物との反応に用いることができる。
２）一般式（１）においてＺがハロゲン原子以外である
化合物は、一般式（Ｉ）においてＺがハロゲン原子であ
る一般式（ＩＶ）で表される化合物と、一般式（Ｖ） ｚ −Ｈ（Ｖ） （式中、２゛は Ｎ−２゜ （ここで、ｎは１又は２であり、Ｒ３は水素原子、低級
アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基あるい
はアルキル基、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素
原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、シクロア
ルキル基あるいはフェニル基を示す）あるいは（ここで
、ｋは０，１又は２、ｌは０，１又は２、ｍはＯ又は１
であり、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基あるいは水酸基を、Ｒ７は水素原子、低級アルキル基
あるいは置換低級アルキル基を、Ｒ８は水素原子、低級
アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基あるい
はアラルキル基を示す）または、アゼチジノ基、ピロリ
ジノ基、３−ヒドロキシピロリジノ基、ピペリジノ基、
モルホリノ基あるいはチオモルホリノ基を示す。）で表
される環状アミン類を縮合させることにより、製造する
ことかできる。
化合物は、一般式（Ｉ）においてＺがハロゲン原子であ
る一般式（ＩＶ）で表される化合物と、一般式（Ｖ） ｚ −Ｈ（Ｖ） （式中、２゛は Ｎ−２゜ （ここで、ｎは１又は２であり、Ｒ３は水素原子、低級
アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基あるい
はアルキル基、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素
原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、シクロア
ルキル基あるいはフェニル基を示す）あるいは（ここで
、ｋは０，１又は２、ｌは０，１又は２、ｍはＯ又は１
であり、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基あるいは水酸基を、Ｒ７は水素原子、低級アルキル基
あるいは置換低級アルキル基を、Ｒ８は水素原子、低級
アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基あるい
はアラルキル基を示す）または、アゼチジノ基、ピロリ
ジノ基、３−ヒドロキシピロリジノ基、ピペリジノ基、
モルホリノ基あるいはチオモルホリノ基を示す。）で表
される環状アミン類を縮合させることにより、製造する
ことかできる。
一般式（Ｉ）においてＺかハロゲン原子である化合物と
一般式（ＩＶ）で表される環状アミン類の反応は、無溶
媒あるいは水、アルコール類、アセトニトリル、ンメチ
ルホルムアミドＦＤＭＰ）、ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）、ヘキサメチルホスホリックアミド（ＨＭＰＡ
）、ピリジン、ピコリン等の極性溶媒の存在下に行うこ
とかできる。
一般式（ＩＶ）で表される環状アミン類の反応は、無溶
媒あるいは水、アルコール類、アセトニトリル、ンメチ
ルホルムアミドＦＤＭＰ）、ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）、ヘキサメチルホスホリックアミド（ＨＭＰＡ
）、ピリジン、ピコリン等の極性溶媒の存在下に行うこ
とかできる。
反応温度は室温から２０θ℃の範囲で、好ましくは室温
から１００℃の範囲で適宜選択される。
から１００℃の範囲で適宜選択される。
更に詳しくは、一般式（１）においてＺがハロゲン原子
である化合物と１〜５倍モルの一般式（■）で表される
環状アミン類を２〜１０倍容の前記溶媒中で室温から５
０℃で１〜５０時間反応させるのが好適である。この際
、トリエチルアミン、ジアザビシクロ塩基類や炭酸カリ
ウムなどの使用も好ましい。
である化合物と１〜５倍モルの一般式（■）で表される
環状アミン類を２〜１０倍容の前記溶媒中で室温から５
０℃で１〜５０時間反応させるのが好適である。この際
、トリエチルアミン、ジアザビシクロ塩基類や炭酸カリ
ウムなどの使用も好ましい。
以下に実施例を示し、本発明を更に詳細に説明するか、
本発明はこれらの実施例によって何らの制限を受けるも
のではない。
本発明はこれらの実施例によって何らの制限を受けるも
のではない。
実施例１
ホウ酸５７．２ ｇ （０，９２５１１ｏｌ）と塩化亜
鉛１．２４ｇに無水酢酸３θＯｍｌを加えて、１１０℃
で１．５時間攪拌した。
鉛１．２４ｇに無水酢酸３θＯｍｌを加えて、１１０℃
で１．５時間攪拌した。
これに氷酢酸４００ｍ１を加えて、さらに１時間同温度
で攪拌した。
で攪拌した。
放冷し、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ１４
−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エチル２００ ｇ （０，６１９ｍｏｌ）を
５０〜６０℃で添加し、後氷酢酸２ Ｇ Ｑ ［１１１
を加えて同温度で５時間反応した。
−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エチル２００ ｇ （０，６１９ｍｏｌ）を
５０〜６０℃で添加し、後氷酢酸２ Ｇ Ｑ ［１１１
を加えて同温度で５時間反応した。
反応液を減圧濃縮し、油状の残滓を氷水８ｉに注いで晶
析させ、析出量を枦取、さらに水３１にて懸濁してか取
、乾燥して（１−シクロプロピル−６７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸＝０３０４）ビス（アセテート−〇）
−ホウ素２４９ｇ（９５，０％）を淡黄橙色粉末として
得た。
析させ、析出量を枦取、さらに水３１にて懸濁してか取
、乾燥して（１−シクロプロピル−６７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸＝０３０４）ビス（アセテート−〇）
−ホウ素２４９ｇ（９５，０％）を淡黄橙色粉末として
得た。
融点 １１３〜１１７℃
元素分析値（％） （Ｃ１８８１６８Ｆ２ ＮＯＦ＋
・’４Ｈ２０として） 理論値 Ｃ，５０，５６、Ｈ，３，８９； Ｎ、 ３．
２８分析値 Ｃ，５０，３２、Ｈ，３，７１； Ｎ、
３．３３ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＪ、 、 δ）１
、１３〜１．６０ （４Ｈ，ｍ、 ）
１．９２ （６Ｈ，Ｓ、−０ＣＯＣ）１３）４
．２ （３Ｈ，ｄ、］・２１（ｘ、−０ＣＬ
）４、３３〜４．７３ （１８，ｍ、
）７、９７〜８．２８ （Ｉｆｔ、 ｄｄ、 Ｊ＝８
Ｈｘ、 １ＯＨｚ、 ５−１（）９．２４ （
］）ｌ、 ｓ、 ２−１（）実施例２ （１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸−０３，Ｏ３，Ｏ４）ビス（アセテート−〇）−
ホウ素 １２．３ ｇ （２９，Ｉｎ１ｏｌ）に、２−
メチルピペラジン４Ｊ８ｇ （４３，７ｍ＋ｎｏｌ）
、 ）リエチルアミン８．２［１１１，アセトニトリ
ル３０ｍ１を加え一夜室温で攪拌した。
・’４Ｈ２０として） 理論値 Ｃ，５０，５６、Ｈ，３，８９； Ｎ、 ３．
２８分析値 Ｃ，５０，３２、Ｈ，３，７１； Ｎ、
３．３３ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＪ、 、 δ）１
、１３〜１．６０ （４Ｈ，ｍ、 ）
１．９２ （６Ｈ，Ｓ、−０ＣＯＣ）１３）４
．２ （３Ｈ，ｄ、］・２１（ｘ、−０ＣＬ
）４、３３〜４．７３ （１８，ｍ、
）７、９７〜８．２８ （Ｉｆｔ、 ｄｄ、 Ｊ＝８
Ｈｘ、 １ＯＨｚ、 ５−１（）９．２４ （
］）ｌ、 ｓ、 ２−１（）実施例２ （１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸−０３，Ｏ３，Ｏ４）ビス（アセテート−〇）−
ホウ素 １２．３ ｇ （２９，Ｉｎ１ｏｌ）に、２−
メチルピペラジン４Ｊ８ｇ （４３，７ｍ＋ｎｏｌ）
、 ）リエチルアミン８．２［１１１，アセトニトリ
ル３０ｍ１を加え一夜室温で攪拌した。
溶媒を留去し、得られた残滓を酢酸エチル４０ｍ１に溶
解した。水洗したのち、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。減圧上濃縮乾固し、［１−シクロプロピル−７−（
３−メチル−１−ピペラジニル）６−フルオロ−８−メ
トキシ用、４−ジヒドロー４オキソ−３−キノリンカル
ボン酸−〇’、Ｏ’］ビス（アセテート−〇）−ホウ素
１２．９ｇ（収率９１，０％）を得た。
解した。水洗したのち、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。減圧上濃縮乾固し、［１−シクロプロピル−７−（
３−メチル−１−ピペラジニル）６−フルオロ−８−メ
トキシ用、４−ジヒドロー４オキソ−３−キノリンカル
ボン酸−〇’、Ｏ’］ビス（アセテート−〇）−ホウ素
１２．９ｇ（収率９１，０％）を得た。
融点 １２６〜１２９℃
元素分析値（％）ｆｃ２Ｊ ２ＪＦｈ ３０ｓ ・月Ｈ
２０として） 理論値 Ｃ，５３，４５； Ｈ，５，５６； Ｎ、 ８
．１３分析値 Ｃ，５３，３６、Ｈ，５，４６： Ｎ、
７．９３ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２ 、δ）０、
８４〜１．４７ （７ｆｌ、 ｍ、 ）
２．０４ （６Ｈ，Ｓ、−０ＣＯＣＨ３）２．
４７ （ＩＨ，＝Ｎ−Ｈ） ２、８２〜３．６６ （７）１． ｍ、
）３．８０ （３Ｈ，ｓ、−０ＣＨ３）４、
ＩＬ−４，３５（ＩＩ、 ｍ、 ）
７．９３ （ＩＩ（，６１月２８ｘ、５−Ｈ）９
．１２ （１８，ｓ、 ２−）
１）実施例３ （１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メト
キシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸−ｏ３．ｏ３，Ｏ４）ビス（アセテート０）−
ホウ素２．０ｇ、 ｃｉｓ−３−１−ブトキシカルボニ
ルアミノ−４−メチルピロリジン１．４ｇ、アセトニト
リル６ｍｌ、及びトリエチルアミン１．６ｍｌを仕込み
、室温で２４時間攪拌した。
２０として） 理論値 Ｃ，５３，４５； Ｈ，５，５６； Ｎ、 ８
．１３分析値 Ｃ，５３，３６、Ｈ，５，４６： Ｎ、
７．９３ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２ 、δ）０、
８４〜１．４７ （７ｆｌ、 ｍ、 ）
２．０４ （６Ｈ，Ｓ、−０ＣＯＣＨ３）２．
４７ （ＩＨ，＝Ｎ−Ｈ） ２、８２〜３．６６ （７）１． ｍ、
）３．８０ （３Ｈ，ｓ、−０ＣＨ３）４、
ＩＬ−４，３５（ＩＩ、 ｍ、 ）
７．９３ （ＩＩ（，６１月２８ｘ、５−Ｈ）９
．１２ （１８，ｓ、 ２−）
１）実施例３ （１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メト
キシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸−ｏ３．ｏ３，Ｏ４）ビス（アセテート０）−
ホウ素２．０ｇ、 ｃｉｓ−３−１−ブトキシカルボニ
ルアミノ−４−メチルピロリジン１．４ｇ、アセトニト
リル６ｍｌ、及びトリエチルアミン１．６ｍｌを仕込み
、室温で２４時間攪拌した。
酢酸エチルに溶解後水洗した。
無水芒硝乾燥後、濃縮乾固し［７−（ｃｉｓ−３−１ブ
トキシカルボニルアミノ−４−メチル−！−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ８−メトキシ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸−０３，Ｑ４］ ビス（アセテート−〇）−ホウ素
２．８ｇ（収率９８．２％）を得た。
トキシカルボニルアミノ−４−メチル−！−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ８−メトキシ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸−０３，Ｑ４］ ビス（アセテート−〇）−ホウ素
２．８ｇ（収率９８．２％）を得た。
融点 １４６〜１４８℃
元素分析値（％） ｆｃ２８Ｈ３，、ＢＦＮ ３０．
。・１イ Ｈ２Ｏとして） 理論値 Ｃ，５２，９７、Ｈ，５，５６； Ｎ、 ６．
６２分析値 Ｃ，５３，Ｑｌ 、 Ｈ，５，７３；
Ｎ、 ６．５７本発明によって製造された［１−シクロ
プロピル−７−（３−メチル用−ピペラジニル）−６−
フルオロ−８−メトキン用、４−ジヒドロー４−オキ゛
ノー３キノリンカルボン酸−０３，Ｏ’］ ビス（アセ
テート−〇）−ホウ素及び［，７−（３−アミノ４−メ
チル刊−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸−０３０４］ビス（アセテート
−〇）−ホウ素（よ、以下に示す方法で産業上有用な８
−アルコキシキノロンカルボン酸に変換できる。
。・１イ Ｈ２Ｏとして） 理論値 Ｃ，５２，９７、Ｈ，５，５６； Ｎ、 ６．
６２分析値 Ｃ，５３，Ｑｌ 、 Ｈ，５，７３；
Ｎ、 ６．５７本発明によって製造された［１−シクロ
プロピル−７−（３−メチル用−ピペラジニル）−６−
フルオロ−８−メトキン用、４−ジヒドロー４−オキ゛
ノー３キノリンカルボン酸−０３，Ｏ’］ ビス（アセ
テート−〇）−ホウ素及び［，７−（３−アミノ４−メ
チル刊−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸−０３０４］ビス（アセテート
−〇）−ホウ素（よ、以下に示す方法で産業上有用な８
−アルコキシキノロンカルボン酸に変換できる。
参考例１
［１−シクロプロピル−７−（３−メチル刊−ピペラジ
ニル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−〇３０４］
ビス（アセテート−〇）−ホウ素 １４２ｇ （２９
，１ｎｎｏｌ）にトリエチルアミン５０ｍ１ （０，３
６ｍｏｌ ） 、エタノール２６４ｍ１、水６６ｍ１を
加えて６時間攪拌上還流した。
ニル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−〇３０４］
ビス（アセテート−〇）−ホウ素 １４２ｇ （２９
，１ｎｎｏｌ）にトリエチルアミン５０ｍ１ （０，３
６ｍｏｌ ） 、エタノール２６４ｍ１、水６６ｍ１を
加えて６時間攪拌上還流した。
反応溶液を冷却したのち、不溶物を炉別し、炉液を濃縮
乾固し黄色油状物を得た。このものをエタノール２４０
ｍ１に加熱溶解し、冷却後析出晶を枦集して、１−シク
ロプロピル−７−（３−メチル１−ピペラジニル）−６
−フルオロ−８−メトキシ−１４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸９．１ｇ （８３，４％）
を得た。
乾固し黄色油状物を得た。このものをエタノール２４０
ｍ１に加熱溶解し、冷却後析出晶を枦集して、１−シク
ロプロピル−７−（３−メチル１−ピペラジニル）−６
−フルオロ−８−メトキシ−１４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸９．１ｇ （８３，４％）
を得た。
参考例２
［７−（ｃｉｓ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ４
−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−８−メトキシ−１４−ジヒドロ４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸−０３０４］ビス（アセテ
ート−〇）−ホウ素２．８ｇを塩化メチレン４１１ｍ１
に溶解し、トルフルオロ酢酸４０ｍ１を水冷上滴下した
。
−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−８−メトキシ−１４−ジヒドロ４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸−０３０４］ビス（アセテ
ート−〇）−ホウ素２．８ｇを塩化メチレン４１１ｍ１
に溶解し、トルフルオロ酢酸４０ｍ１を水冷上滴下した
。
室温で、３０分間攪拌した後濃縮した。
残滓に水４０ｍ１を加え、ＮａＯＨ水溶液で中和した後
、酢酸エチルで抽出した。
、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄した後無水芒硝で乾燥後、濃
縮乾固した。
縮乾固した。
エタノール１０ｍ１を加え加温溶解、冷却後析出した結
晶を滑取乾燥し７−（ｃｉｉ−３−アミノ−４−メチル
−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル６−フルオ
ロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４オキソ−３−
キノリンカルボン酸１．０ ｇ （５７，’ ４％）を
得た。
晶を滑取乾燥し７−（ｃｉｉ−３−アミノ−４−メチル
−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル６−フルオ
ロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４オキソ−３−
キノリンカルボン酸１．０ ｇ （５７，’ ４％）を
得た。
融点 ２１４〜２１５°Ｃ
手続補正書
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは２〜６個の炭素
原子を有する脂肪族アシルオキシ基、任意にハロゲン原
子で置換された２〜６個の炭素原子を有する脂肪族アシ
ルオキシ基又は７〜１１個の炭素原子を有する芳香族ア
シルオキシ基を示し、Ｒ＾１は低級アルキル基を示し、
Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基又はニトロ
基を示し、Ｚはハロゲン原子又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｎは１又は２であり、Ｒ＾３は水素原子、低
級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基ある
いはアラルキル基を、Ｒ＾４及びＲ＾５はそれぞれ独立
して、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基
、シクロアルキル基あるいはフェニル基を示す）あるい
は ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｋは０、１又は２、ｌは０、１又は２、ｍは
０又は１であり、Ｒ＾６は水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基あるいは水酸基を、Ｒ＾７は水素原子、低
級アルキル基あるいは置換低級アルキル基を、Ｒ＾８は
水素原子、低級アルキル基、アシル基、アルコキシカル
ボニル基あるいはアラルキル基を示す）または、アゼチ
ジノ基、ピロリジノ基、３−ヒドロキシピロリジノ基、
ピペリジノ基、モルホリネ基あるいはチオモルホリノ基
を示す。） で表される（６，７−置換−８−アルコキシ−１−シク
ロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸−Ｏ＾３，Ｏ＾４）ビス（アシルオキシ
−Ｏ）ホウ素化合物及びその塩並びにその水和物。 （２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘ、Ｘ′はそれぞれハロゲン原子を示し、Ｒ＾
１は低級アルキル基を示し、Ｒ＾２は水素原子、ハロゲ
ン原子、アミノ基又はニトロ基を示し、Ｒ＾９は水素原
子又は低級アルキル基を示す）の化合物と一般式（III
） Ｂ（Ｒ）＿３（III） （式中、Ｒは２〜６個の炭素原子を有する脂肪族アシル
オキシ基、任意にハロゲン原子で置換された２〜６個の
炭素原子を有する脂肪族アシルオキシ基又は７〜１１個
の炭素原子を有する芳香族アシルオキシ基を示す） のトリアシルオキシホウ酸誘導体を反応させることを特
徴とする、一般式（ I ）においてＺがハロゲン原子で
ある化合物の製造方法。 ３）有機酸又は有機酸無水物中、塩化亜鉛の存在下にホ
ウ酸を反応させ、一般式（III） Ｂ（Ｒ）＿３（III） （式中、Ｒは２〜６個の炭素原子を有する脂肪族アシル
オキシ基、任意にハロゲン原子で置換された２〜６個の
炭素原子を有する脂肪族アシルオキシ基又は７〜１１個
の炭素原子を有する芳香族アシルオキシ基を示す）のト
リアシルオキシホウ酸誘導体を製造し、それを単離する
ことなく、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘ、Ｘ′はそれぞれハロゲン原子を示し、Ｒ＾
１は低級アルキル基を示し、Ｒ＾２は水素原子、ハロゲ
ン原子、アミノ基又はニトロ基を示し、Ｒ＾９は水素原
子又は低級アルキル基を示す） の化合物と反応させることを特徴とする、一般式（ I
）においてＺがハロゲン原子である化合物の製造方法。 （４）一般式（ I ）においてＺがハロゲン原子である
、一般式（IV）で表される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｘ、Ｘ′はそれぞれハロゲン原子を示し、Ｒは
２〜６個の炭素原子を有する脂肪族アシルオキシ基、任
意にハロゲン原子で置換された２〜６個の炭素原子を有
する脂肪族アシルオキシ基又は７〜１１個の炭素原子を
有する芳香族アシルオキシ基を示し、Ｒ＾１は低級アル
キル基を示し、Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン原子、アミ
ノ基又はニトロ基を示す）と一般式（Ｖ） Ｚ′Ｈ（Ｖ） （式中、Ｚ′は ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｎは１又は２であり、Ｒ＾３は水素原子、低
級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基ある
いはアラルキル基を、Ｒ＾４及びＲ＾５はそれぞれ独立
して、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基
、シクロアルキル基あるいはフェニル基を示す）あるい
は ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｋは０、１又は２、ｌは０、１又は２、ｍは
０又は１であり、Ｒ＾６は水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基あるいは水酸基を、Ｒ＾７は水素原子、低
級アルキル基あるいは置換低級アルキル基を、Ｒ＾８は
水素原子、低級アルキル基、アシル基、アルコキシカル
ボニル基あるいはアラルキル基を示す）または、アゼチ
ジノ基、ピロリジノ基、３−ヒドロキシピロリジノ基、
ピペリジノ基、モルホリノ基あるいはチオモルホリノ基
を示す。） で表される環状アミン類を縮合させることを特徴とする
、一般式（ I ）においてＺがハロゲン原子以外である
化合物の製造方法。
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2178765A JPH0778065B2 (ja) | 1990-07-06 | 1990-07-06 | （６，７―置換―８―アルコキシ―１―シクロプロピル―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸―ｏ▲上３▼，ｏ▲上４▼）ビス（アシルオキシ―ｏ）ホウ素化合物及びその塩並びにその製造方法 |
| US07/724,164 US5157117A (en) | 1990-07-06 | 1991-07-01 | (6,7)-substituted-8-alkoxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid-03,04) bis (acyloxy-0) borate and the salt thereof, and the preparing method of the same |
| KR1019910011229A KR960002273B1 (ko) | 1990-07-06 | 1991-07-03 | (6,7-치환된-8-알콕시-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산-o³,o⁴)비스(아실옥시-o)보레이트, 이의 염, 이의 수화물 및 이의 제조방법 |
| EP91111139A EP0464823B1 (en) | 1990-07-06 | 1991-07-04 | (6,7-Substituted-8-alkoxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid-O3,O4)bis(acyloxy-O)borates and the salts thereof, and methods for their manufacture |
| DE69131636T DE69131636T2 (de) | 1990-07-06 | 1991-07-04 | (6,7-substituierte-8-Alkoxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarbonsäure-03,04)-bis(acyloxy-0)-Borate und ihre Salze sowie Methoden zu ihrer Herstellung |
| ES91111139T ES2137154T3 (es) | 1990-07-06 | 1991-07-04 | Boratos bis-(aciloxi-o) del acido (6,7-sustituido-8-alcoxi-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico-o3,o4 y sus sales, y metodos para su preparacion. |
| HU2279/91A HU215429B (hu) | 1990-07-06 | 1991-07-05 | Eljárás ((6,7-helyettesített-8-alkoxi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav)-O3,O4-)bisz(acil-oxi)-borát-származékok előállítására |
| CA002046361A CA2046361C (en) | 1990-07-06 | 1991-07-05 | (6,7-substituted-8-alkoxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid-03,04) bis (acyloxy-0) borate, salts and hydrates thereof |
| HU9802341A HU222354B1 (hu) | 1990-07-06 | 1991-07-05 | (6,7-Helyettesített-8-alkoxi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-03,04)-bisz(acil-oxi-0)-borát-származékok |
| AU80263/91A AU646055B2 (en) | 1990-07-06 | 1991-07-05 | (6,7-substituted-8-alkoxy-1-cyclopropyl-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid-03,04)bis(acyloxy-0) borate and the salt thereof, and the preparing method of the same |
| CN91104666A CN1031795C (zh) | 1990-07-06 | 1991-07-06 | 8-烷氧基喹啉酮羰酸硼复合体及其盐及制备方法 |
| LU88049A LU88049A1 (fr) | 1990-07-06 | 1992-01-03 | Bis(acyloxy-o)borate de l'(acide-o3,o4-6,7-substitue-8-alcoxy-l-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoleinecarboxylique et le sel de ce dernier,ainsi que leur procede de preparation |
| AT0000992A AT397656B (de) | 1990-07-06 | 1992-01-07 | (6,7-substituierte-8-alkoxy-1-cyclopropyl-1,4- |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2178765A JPH0778065B2 (ja) | 1990-07-06 | 1990-07-06 | （６，７―置換―８―アルコキシ―１―シクロプロピル―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸―ｏ▲上３▼，ｏ▲上４▼）ビス（アシルオキシ―ｏ）ホウ素化合物及びその塩並びにその製造方法 |
| AT0000992A AT397656B (de) | 1990-07-06 | 1992-01-07 | (6,7-substituierte-8-alkoxy-1-cyclopropyl-1,4- |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0469388A true JPH0469388A (ja) | 1992-03-04 |
| JPH0778065B2 JPH0778065B2 (ja) | 1995-08-23 |
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ID=25591090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2178765A Expired - Lifetime JPH0778065B2 (ja) | 1990-07-06 | 1990-07-06 | （６，７―置換―８―アルコキシ―１―シクロプロピル―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸―ｏ▲上３▼，ｏ▲上４▼）ビス（アシルオキシ―ｏ）ホウ素化合物及びその塩並びにその製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5157117A (ja) |
| EP (1) | EP0464823B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0778065B2 (ja) |
| KR (1) | KR960002273B1 (ja) |
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| AT (1) | AT397656B (ja) |
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| CA (1) | CA2046361C (ja) |
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| ES (1) | ES2137154T3 (ja) |
| HU (1) | HU215429B (ja) |
| LU (1) | LU88049A1 (ja) |
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| JP2010509305A (ja) * | 2006-11-13 | 2010-03-25 | シプラ・リミテッド | モキシフロキサシン塩酸塩の合成方法 |
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-
1992
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- 1992-01-07 AT AT0000992A patent/AT397656B/de not_active IP Right Cessation
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