JPH0470316B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は5R，6S，8R−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−２−（２−カルバモイルオキシエチルチ
オ）ペネム−３−カルボン酸またはその薬学的に
許容される塩もしくは代謝可能なエステルに関す
る。 本明細書で使用する場合に、“薬学的に許容さ
れる塩”は好ましくはアルカリ金属塩（例えばナ
トリウム塩およびカリウム塩）；アルカリ土類金
属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩およ
びアルミニウム塩）；各種の適当な有機アミン類
すなわち脂肪族、脂環式、（脂環式）脂肪族また
はアリール脂肪族第一、第二または第三モノ−、
ジ−またはポリアミン、２−ヒドロキシエチルア
ミン、ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ト
リ−（α−ヒドロキシエチル）アミン、４−アミ
ノ安息香酸−２−ジエチルアミノエチルエステ
ル、１−エチルピペリジン、ビシクロヘキシルア
ミン、Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミン、
ピリジン、コリジン、キノリン、プロカイン、ジ
ベンジルアミン、１−エフエナミン（β−メチル
アミノ−α−フエニル−ベンゼン エタノール）
およびＮ−アルキルピペリジンから誘導される
塩）を意味する。 “薬学的に許容される代謝可能なエステル”は
生理的に開裂し得るエステル、すなわちペニシリ
ン、セフアロスポリンおよびペネムの技術分野に
おいて生体内で容易に開裂してもとの酸になるこ
とが知られているエステルを意味する。そのよう
なエステルの例はインダニル基、フタリジル基、
メトキシメチル基、グリシルオキシメチル基、フ
エニルグリシルオキシメチル基、チエニルグリシ
ルオキシメチル基、アセトキシメチル基およびピ
バロイルオキシメチル基である。 類似化合物は特開昭56−142739号公報に開示さ
れている。我々は本発明化合物が今までに知られ
たペネム化合物に比較してグラム陽性菌およびグ
ラム陰性菌に対して予期せぬ優れた活性をもつこ
とを見い出した。さらに本発明化合物は低い蛋白
質結合を示し、またそれらの代謝物は不快なにお
いがほとんどないかあるいは全くない。 標準的な微生物検定法で試験した場合に、本発
明化合物は表皮ブドウ球菌（Staphylococcus
epidermis）や枯草菌（Baccillus subtilis）等の
グラム陽性菌および大腸菌やサルモネラ菌等のグ
ラム陰性菌に対して0.03〜2.0mg／mlの試験量で
活性である。さらに、それらはβ−ラクタマーゼ
（例えばペニシリナーゼおよびセフアロスポリナ
ーゼ）を産生する菌に対して活性であり、これら
の酵素に抵抗性を示す。例えば、そのナトリウム
塩は大腸菌74081501（β−ラクタマーゼ産生菌）
に対して0.1250mg／mlの試験量で活性である。 本発明化合物は通常抗菌剤として経口的、非経
口的、局所的および経皮的使用のために、好まし
くは非経口的使用のために、処方される。それ故
本発明はその範囲内に本発明化合物を薬学的に許
容される担体または賦形剤と混合してなる医薬組
成物を包含する。 前述の組成物において、本発明化合物は唯一の
活性抗菌剤として、または他の抗菌剤、酵素阻害
剤および／または吸収促進剤と組み合わせて使用
することができる。 非経口投与に適した組成物のために、本発明化
合物は溶液剤または懸濁剤として処方される。一
般的な局所処方物はローシヨン剤、クリーム剤、
軟膏剤、スプレー剤および機械的分配装置（例え
ば経皮的装置）等である。経口投与のために、本
発明化合物は一般に錠剤、カプセル剤およびエリ
キシル剤等の剤形に処方される。 薬学的に許容される担体のほかに、医薬組成物
において通常使用されるその他の無毒性適合性の
充填剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤も含まれ
る。医薬組成物はまた防腐剤、増粘剤、懸濁化
剤、分散助剤、乳化剤、湿潤剤、安定化剤および
緩衝剤を含むことができる。 本発明化合物の投与量は主治医の判断に従つて
なされ、かつ治療を受ける患者の年齢および体
重、投与方法、細菌感染の型およびその度合等の
種々の要因に依存するだろう。一般に、一日あた
りの投与量は分割した用量で約25〜160mg／Kg、
好ましくは約50〜100mg／Kgの範囲であるだろう。
その用量は適量、例えば0.250、0.500、１または
２ｇの活性成分を薬学的に許容される担体または
希釈剤と組み合わせて含む投与単位の形体で投与
されるだろう。 本発明の他の見地によれば、本発明化合物また
はその薬学的に許容される塩もしくはエステルの
製造方法が提供され、その方法は以下により特徴
づけられる。但し、方法(A)と(B)は本発明製造方法
の範囲外であるが、参考として示した。 (A) 一般式の化合物 （式中、Pgはヒドロキシ保護基であり、Prは
カルボキシ保護基である） をトリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸の存
在下にシアン酸アルカリ金属塩と反応させる； (B) 一般式の化合物 （式中、Ｒはカルバモイルオキシエチル基と異
なる有機基であり、官能基はどれも必要また所
望により保護される） を一般式の化合物 またはその反応性誘導体と反応させる； (C) 一般式ａおよびｂの化合物 （式中、官能基はどれも必要また所望により保
護される） を一般式の化合物と反応させる； （式中、Ｌは離脱基である） (D) 一般式の化合物 （式中、官能基はどれも必要また所望により保
護される） を３価の有機リン化合物と反応させる； 続いて方法Ａ、Ｂ、ＣまたはＤは必要また所望
により次の操作の１つまたはそれ以上を行う； (i) １つまたはそれ以上の保護基を除去する； (ii) （5R，6S，8R）立体異性体を分離する； (iii) 遊離酸を薬学的に許容される塩または代謝可
能なエステルへ転化する； (iv) 塩またはエステルを遊離酸へ転化する； (v) エステルをエステル交換するか、あるいはエ
ステルを薬学的に許容される塩に転化する； (vi) 塩を他の塩またはエステルに転化する。 方法Ａ 方法Ａは一般に０〜35℃好ましくは約25℃（例
えば室温）の温度において有機溶媒（例えばベン
ゼンまたは塩化メチレン）中で実施される。好適
な溶媒は塩化メチレンである。好適なシアン酸ア
ルカリ金属塩はシアン酸カリウムおよびナトリウ
ムである。好適な酸はトリフルオロ酢酸である。 方法Ｂ スルホキシド置換を含む方法Ｂは通常不活性溶
媒（例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフ
ラン）中で実施される。反応は−70〜10℃好まし
くは０〜５℃に冷却して行われる。 チオール化合物それ自体を使用する場合、この
反応は一般に塩基の存在下、例えばジイソプロピ
ルエチルアミンやトリエチルアミン等の有機塩
基、または無機塩基の存在下に実施される。これ
とは別に、チオールの反応性誘導体（例えばアル
カリ金属塩、好ましくはナトリウム塩またはカリ
ウム塩）を使用することもできる。 方法Ｃ 方法Ｃは一般に水を含みうる有機溶媒（例えば
アセトニトリルと水）、または無水の有機溶媒
（例えばテトラヒドロフラン、エチルエーテルま
たはジオキサン）中で実施される。反応はトリエ
チルアミンのような有機塩基、またより一般的に
は炭酸水素ナトリウムのような無機塩基の存在下
に行われるだろう。反応温度は一般に約−10〜45
℃（例えば10〜45℃）であり、室温（約25℃）が
適当である。 好適な離脱基Ｌはハロゲン（例えばヨード）、
トリ−フルオロアセテート基およびトリフエニル
ホスホニウム−オキシ基である。 方法Ｄ 式の化合物の環化を含む方法Ｄは、一般に欧
州特許出願公開第58317号明細書に記載の方法に
類似して実施される。こうしてこの反応は不活性
溶媒、例えばトルエンおよびベンゼン等の芳香族
炭化水素、ジエチルエーテルおよびジプロピルエ
ーテル等の脂肪族エーテル、ジオキサンおよびテ
トラヒドロフラン等の環状エーテル、ならびに塩
化メチレンおよびクロロホルム等のハロゲン化炭
化水素、中で行われる。 一般に環化反応は20〜80℃通常は40〜60℃の範
囲の温度で６〜24時間実施される。 適当な３価の有機リン化合物は環式および／ま
たは非環式の亜リン酸トリアルキル、亜リン酸ト
リアリールおよび亜リン酸混合アリールアルキル
またはリンアミドである。好適な３価の有機リン
化合物は亜リン酸トリアルキルであり、亜リン酸
トリエチルが最適である。 一般に本発明方法では、方法Ａの出発ペネムと
同様に化合物〔ａ、ｂ〕、およびのカル
ボキシル基がそれぞれの方法において保護される
だろう。例えば、方法Ｃのアルキル化反応は本発
明化合物のカルボキシ保護誘導体を与え、これは
引き続きその保護基が除去されるだろう。上記化
合物のアゼチジノン環の３位に結合したヒドロキ
シエチル基のヒドロキシ基もまた有利に保護され
てもよい。 本発明方法で使用するのに適したヒドロキシ保
護基Pgはβ−ラクタムの技術分野においてこの
ような目的のために通常使用される基であり、か
つ元素状亜鉛または他の慣用法を用いて容易に除
去できる基である。好適なヒドロキシ保護基はト
リクロロエチルオキシカルボニル基、ジメチル
tert−ブチルシリル基、β−トリメチルシリルエ
トキシカルボニル基およびトリメチルシリル基で
ある。このうちでトリメチルシリル基は特に好ま
しい保護基であつて、酢酸水溶液のような温和な
酸水溶液で処理することにより除去することがで
きる。 適当なカルボキシ保護基はペネムの技術分野で
通常使用される基であり、かつペネム分子に存在
する他の官能基と反応することなく慣用の条件下
に除去することができる基である。例えばそのよ
うな保護基はアリル基、ｐ−ニトロベンジル基お
よびトリクロロエチル基であり、アリル基が好適
である。 保護カルボキシル基からの保護基の除去は保護
基の特性に応じて選択される慣用法により実施さ
れる。好適な保護基であるアリル基の除去は一般
に塩基の存在下に触媒条件で行われ、好ましくは
我々の欧州特許出願公開第0013663号明細書に記
載の方法を用いて行われる。こうして、アリル基
はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは
塩化メチレン等の適当な中性溶媒中、アルキルカ
ルボン酸のアルカリ金属塩、好ましくは２−エチ
ルヘキサン酸カリウムまたはナトリウム（ペネム
のアルカリ金属塩、好ましくはペネムのナトリウ
ムまたはカリウム塩が直接得られる）またはカル
ボン酸、好ましくは２−エチルヘキサン酸（ペネ
ムの遊離酸が得られる）および触媒としてパラジ
ウム化合物とトリフエニルホスフインとの混合物
を用いて除去される。 前述の塩およびエステルの製造はペニシリン、
セフアロスポリンおよびペネムのようなβ−ラク
タムの塩を形成するための慣用法に従つて実施さ
れる。塩は上記のようにアリル基の除去の際に形
成されるか、あるいは例えば遊離酸を適当なカル
ボン酸のアルカリ金属塩等の金属化合物と、また
はアンモニアや適当な有機アミンと処理すること
により形成され、この場合に塩形成剤は化学量論
量またはこれよりわずかに過剰量が使用される。
その化合物の酸付加塩は常法で、例えば本発明化
合物を酸または適当な陰イオン交換試薬と処理す
ることにより得られる。エステルはペニシリンお
よびセフアロスポリンの対応するエステルを製造
する方法に類似した方法で製造される。 塩は常法で遊離カルボキシ化合物に（例えば酒
石酸で処理する）、その他の塩に、または薬学的
に許容される代謝可能なエステルに転化される。 本発明化合物はその反応方法に光学活性出発物
質を用いることにより光学的に活性な形で製造す
ることができる。 本発明化合物はまたそれらの立体異性体の混合
物（例えばラセミ混合物またはジアステレオマー
混合物）として製造することもできる。例えば、
出発化合物がラセミ混合物である場合に、5R，
6S，8R異性体はその対掌体（鏡像）の5S，6R，
8S化合物と等量ずつ製造される。所望ならば、
その立体異性体混合物は標準的操作法で分離する
ことができる。例えば、２つの対掌体は光学活性
化合物、例えば（−）−ブルシン塩または（＋）−
および（−）−エフエドリン塩、の分別結晶によ
り分離される。 方法Ａで使用する化合物は欧州特許出願公開
第13662号明細書に記載の方法を用いて、化合物
を環化することにより容易に製造することがで
きる。 （式中、Ｒは場合により保護されたヒドロキシエ
チル基であり、PrおよびPgは先に定義した通り
であり、Ｙはウイツチヒ反応において通例のホス
ホノ基、特にトリアリール、例えばトリフエニル
である） この反応は一般に不活性雰囲気（窒素またはア
ルゴン）下ベンゼン、トルエンまたはキシレン等
の有機溶媒中で30〜60℃の温度好ましくは還流温
度において行われる。反応時間は例えば12〜48時
間である。 Ｒが保護ヒドロキシエチル基である場合に、そ
れは本発明方法で使用する前にその保護基が除去
されるだろう。保護基を適当に選択することによ
り、それは５−ヒドロキシ基を保護する位置に基
Pgを残したまま選択的にその保護基が除去され
る。 方法Ｂで使用するスルフイニル化合物は、一般
式XIの化合物 （式中、R₂はカルバモイルオキシエチル基を異
なる有機基である） を温和な酸化剤（例えばｍ−クロロ過安息香酸）
と、不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中−30
〜20℃（例えば０〜５℃）の温度において処理す
ることにより容易に製造することができる。所望
ならば３−カルボキシ基および８−ヒドロキシ基
は保護された形のものであつてよい。式XIの化合
物はペネムの文献において知られた方法、例えば
欧州特許出願公開第13662号および同第58317号の
各明細書に記載の方法により製造することができ
る。 式ａおよびｂの互変異性化合物は欧州特許
出願第83111615.7号明細書に記載の方法により製
造される。この方法の好ましい態様は以下の工程
から成つている。 (a) 式のアゼチジノン （式中、R³はイオウ保護基、例えばトリフエ
ニルメチル基である）を式XIのα−置換酢酸
アリル （式中、Ｗは離脱基、例えばヨードまたはブロ
モである） と反応させて式XIIの化合物を生成する； この反応は酸受容体の存在下に15〜30℃で実
施される。有利には酸受容体として炭酸セシウ
ムまたは水酸化テトラアルキルアンモニウムを
使用してアセトニトリル中で行われる； (b) 式XIIの化合物を化学量論過剰量の塩酸中元
素状亜鉛と、テトラヒドロフランのような適当
な有機溶媒中15〜25℃で処理して式の化
合物を生成する； (c) 式の化合物をビス−トリメチルシリル
アセトアミドと反応させて、５位のヒドロキシ
基をトリメチルシリル基で保護する；この反応
はジメチルホルムアミドのような溶媒中０〜30
℃で有利に実施される； (d) 得られた保護化合物を式のチオカルボ
ニル化合物 Ｓ＝Ｃ(Y)₂ （式中、Ｙはナフチルオキシ基またはイミダゾ
リル基のような離脱基である） と、一般に前工程の溶媒と同じ溶媒を使用しか
つ10〜45℃の範囲の温度で反応させて化合物
を生成する； （式中、P′gはトリメチルシリル基であり、Ｙ
は先に定義した通りである） (e) 化合物を等モル量の強塩基（例えばリ
チウムジイソプロピルアミド）と処理して化合
物ａおよびｂを製造する；この反応は一般
に無水の不活性有機溶媒（例えばテトラヒドロ
フラン）中で行われ、この溶媒中の化合物
の溶液に塩基が添加される；反応温度は−50
〜−100℃であり、反応は５分から24時間以内
に完了するだろう。 カルボキシ保護基としてアリル基のほかに、
例えばｐ−ニトロベンジル基のようなペネムの
技術分野で知られた他のカルボキシ保護基を使
用することもできる。 方法Ｄの出発化合物は式XIIの化合物 を式の酸 （Prは先に定義した通りである） の反応性誘導体（例えば塩化物）と反応させる
ことにより有利に製造することができる。この
反応は普通のアシル化条件下に行われ、すなわ
ち不活性溶媒（例えば塩化メチレン）中塩基
（例えばジイソプロピルエチルアミンのような
有機塩基および炭酸カルシウムのような無機塩
基）の存在下に行われる。 このような方法は欧州特許出願公開第58317号
明細書により詳細に記載されている。 製造例 Ａ （5R，6S，8R）−２−（エタンスルフイニル）
−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸アリル 酢酸エチル200mlおよびジクロロメタン100mlに
溶解した（5R，6S，8R）−２−エチルチオ−６
−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸アリル31.5ｇの溶液を０〜５℃で撹拌し、酢
酸エチル120mlに溶解したｍ−クロロ過安息酸
（80〜85％）22ｇの溶液を30分間にわたり添加し
た。さらに30分経過後、その溶液を酢酸エチル
150ml、水125mlおよび炭酸水素ナトリウム15ｇの
撹拌混合物に添加して、15分間激しく撹拌した。
有機相をMgSO₄で乾燥し、蒸発させ、シリカゲ
ルのクロマトグラフにかけてヘキサン／酢酸エチ
ル１：１の混合溶媒次いで純粋な酢酸エチルで溶
離した。生成物分画を蒸発させ、残留物を高真空
に付して濃い黄色の油として表題化合物を得た。 NMR（CDCl₃）：δ1.2−1.6（ｍ、6H）、3.0−3.35
（ｍ、2H）、3.38（巾広Ｓ、1H、D₂Oで交換）、
3.83（ｍ、1H）、4.18（ｍ、1H）、4.75（巾広ｄ、
Ｊ＝6.5Hz）、5.2−5.6（ｍ、2H）、5.73および
5.89（両方ｄ、Ｊ＝1.5Hz、合計1H）および5.8
−6.2（ｍ、1H）。 製造例 Ｂ (A) カルバモイルオキシエチルトリチオ炭酸カリ
ウム エタノールに溶解したメルカプトエタノール
カルバメート0.3ｇおよび二硫化炭素0.56ｇの
溶液に、窒素下０〜５℃で撹拌しながらエタノ
ール５mlに溶解した水酸化カリウム0.132ｇの
溶液を加えた。30分間撹拌後その反応溶液にエ
ーテルを加え、表題化合物を黄色粉末として
得、これを乾燥した。収量0.52ｇ。 (B) ３−〔１−（２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニルオキシ）エチル〕−４−（カルバモイ
ルオキシエチルチオカルボノチオイルチオ）ア
ゼチジン−２−オン 二硫化炭素0.5mlおよびトリエチルアミン0.8
mlを含む90％エタノール20mlに工程Ａからのカ
ルバモイルオキシエチルトリチオ炭酸カリウム
１ｇを溶解した。この溶液を０〜５℃に冷却し
て窒素下に撹拌した。その反応混合物に塩化メ
チレン12ml中の３−〔１−（２，２，２−トリク
ロロエトキシカルボニルオキシ）エチル〕−４
−アセトキシ−アゼチジン−２−オン1.2ｇを
加えた。 10分間その反応混合物を撹拌し、次いで酢酸
エチルで希釈した。この溶液はクエン酸水溶液
次に水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。乾燥抽出物を蒸発させ、得られた粗生成物
をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、酢酸エ
チル／ヘキサン１：１の混合溶媒で溶離して表
題化合物を黄色の油として1.02ｇ得た。 (C) １−（２−アリルオキシ−１，２−ジオキソ
−エチル）−３−〔１−（２，２，２−トリクロ
ロエトキシカルボニルオキシ）エチル〕−４−
カルバモイルオキシエチルチオカルボノチオイ
ルチオアゼチジン−２−オン 炭酸カルシウム0.4ｇを含むアリルオキサリ
ルクロライド0.14mlおよび塩化メチレン３mlに
溶解した工程Ｂの表題化合物0.45ｇの溶液を０
℃に冷却し、塩化メチレン１mlに溶解したジ−
イソプロピルエチルアミン0.19mlの溶液を滴下
しながら窒素下に撹拌した。10分経過後、その
反応溶液に激しく撹拌しながら氷水５mlを加え
て、その混合物を過した。液を分離し、有
機層は硫酸マグネシウムで乾燥してエタノール
不含クロロホルムで希釈した。こうして得られ
た表題化合物の溶液は以下に述べるようなその
表題化合物の分子内環化のために直接使用し
た。 実施例 １ （5R，6S，8R）−２−（２−カルバモイルオキ
シエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
ペネム−３−カルボン酸ナトリウム (A) （5R，6S，8R）−２−（２−カルバモイルオ
キシエチルチオ）−６−〔１−（トリクロロエト
キシカルボニルオキシ）エチル〕ペネム−３−
カルボン酸アリル CH₂Cl₂5ml中の（5R，6S，8R）−６−〔１−
（トリクロロエトキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕−２−（２−ヒドロキシエチルチオ）ペネム
−３−カルボン酸アリル1.1ｇおよびシアン酸
カリウム粉末0.80ｇの混合物を０〜５℃で撹拌
し、これにトリフルオロ酢酸1.1ｇを滴下した。
この混合物を０〜５℃で30分間、次いで25℃で
６時間撹拌した。CH₂Cl₂／水性NaHCO₃で処
理し、次いで有機相を乾燥し、蒸発させ、シリ
カゲルのクロマトグラフにかけ、エーテル／
CH₂Cl₂で溶離して黄色の油の表題化合物を得
た。 IRスペクトル（CH₂Cl₂溶液）υmax3500、
1795、1750および1700cm^-1. NMR（CDCl₃）：σ1.53（ｄ、３、Ｊ＝７）、3.22
（ｍ、２）、3.90（dd、１、Ｊ＝1.5および8.5）、
4.32（ｄ、２、Ｊ＝７）、4.79（ｓ、２）、4.5−
5.0（ｍ、４）、5.05−5.55（ｍ、２）、5.66（ｄ、
１、Ｊ＝1.5）および5.7−6.2（ｍ、１）。 (B) （5R，6S，8R）−２−（２−カルバモイルオ
キシエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸アリル 工程Ａの生成物0.47ｇ、亜鉛末0.45ｇ、酢酸
0.6ml、水0.6mlおよびテトラヒドロフラン
（THF）６mlの混合物を25℃で２時間撹拌し
た。酢酸エチル／水で処理し、有機相を乾燥
し、蒸発させ、次いでそれを薄層クロマトグラ
フイー（25容量％のエーテルを含むエーテルと
ジクロロメタンの混合溶媒を使用）に付して淡
黄色気泡体の表題化合物を得た。 IRスペクトル（CH₂Cl₂）νmax3400、1790、
1710および1690cm^-1；Ｈ NMR（DMSO−d₆）：σ1.13（ｄ、２、Ｊ＝７）、
3.20（ｍ、２）、3.85（ｍ、２）、4.14（ｔ、２、
Ｊ＝７）、5.64（ｍ、２）、5.1−5.5（ｍ、２）、
5.71（ｄ、１、Ｊ＝1.5）、5.7−6.2（ｍ、１）
および6.55（巾広ｓ、２、D₂Oで交換）。 (C) 工程Ｂの生成物1.2ｇ、２−エチルヘキサン
酸ナトリウム0.55ｇ、トリフエニルホスフイン
0.12ｇおよび乾燥テトラヒドロフラン40mlの混
合物を窒素下に25℃で撹拌した。テトラキス−
（トリフエニルホスフイン）パラジウム0.12ｇ
を添加して２時間撹拌し、エーテル100mlを加
えて遠心分離し、酢酸エチルで洗浄した。得ら
れた塩は水に溶解し、逆相Ｃ−18シリカ10ｇで
クトマトグラフにかけて水で溶離した。純粋な
分画を合わせて凍結乾燥し、淡黄色粉末の表題
化合物を得た。 IR（ヌジヨールマン）νmax3500、1775、
1700および1650−1600cm^-1。 実施例 ２ （5R，6S，8R）−２−（２−カルバモイルオキ
シエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
ペネム−３−カルボン酸ナトリウム (A) （5R，6S，8R）−２−（２−カルバモイルオ
キシエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸アリル ２−（カルバモイルオキシ）−エタンチオール
1.8ｇ、製造例Ａの生成物4.4ｇおよびジクロロ
メタン80mlの混合物に、ジイソプロピルエチル
アミン1.6mlを添加しながら０〜５℃で１時間
撹拌した。この混合物をシリカゲルのクロマト
グラフにかけ、５〜15％の濃度勾配のアセト
ン／CH₂Cl₂混合溶媒で溶離した。純粋な分画
を蒸発させて淡黄色固体の表題化合物を得、こ
れは実施例１、工程Ｂの生成物に一致した。 (B) 実施例１、工程Ｃの方法により、工程Ａの生
成物から保護基を除去して表題化合物を得た。 実施例 ３ （5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２−カルバモイルオキシエチルチ
オ）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム (A) （5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−チオン−ペネム−３−カルボン酸ア
リルおよび（5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−２−チオール−ペネム−３−カ
ルボン酸アリルの平衡混合物0.5ｇ、ヨウ化２
−カルバモイルオキシエチル0.45ｇ、アセトニ
トリル10ml、水５mlおよび炭酸水素ナトリウム
0.2ｇをフラスコに入れた。この混合物を室温
で２時間撹拌して（5R，6S，8R）−３−（１−
ヒドロキシエチル）−２−（２−カルバモイルオ
キシエチルチオ）ペネム−３−カルボン酸アリ
ル0.55ｇを得た。酢酸エチル／H₂Oで処理し、
有機相を乾燥し蒸発させて、それを薄層クロマ
トグラフイー（25容量％のエーテルを含むエー
テルとジクロロメタンの混合溶媒を使用）に付
した。 (B) 実施例１、工程Ｃに記載したようにして工程
Ａの生成物から保護基を除去し、表題化合物を
得た。 実施例 ４ （5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２−カルバモイルオキシエチルチ
オ）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム (A) 製造例Ｂで得られた溶液を撹拌下に還流し、
その間クロロホルム５mlに溶解した亜リン酸ト
リエチル0.4mlの溶液を２時間にわたり添加し
た。その後溶媒を減圧下に蒸発させた。残留油
をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、酢酸エ
チル／ヘキサン１：４の混合溶媒で溶離して
（5R，6S，8R）−３−〔１−（２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニルオキシ）エチル〕−
２−（２−カルバモイルオキシエチルチオ）ペ
ネム−３−カルボン酸アリル0.24ｇを得た。 IR：5.62μ NMR：（CDCl₃）1.5（ｄ、Ｊ＝7cps） 3.18（dt、Ｊ＝Ｊ＝６、3cps） 3.90（dd、Ｊ＝Ｊ＝7.5、1.5cps） 4.25（ｒ、Ｊ＝6cps） 4.85(s) 5.65（ｄ、Ｊ＝1.5cps） (B) 水0.8mlおよび酢酸２mlを含むテトラヒドロ
フラン５mlに溶解した工程Ａのペネム生成物
0.45ｇの溶液を窒素下に０℃に冷却し、その溶
液に撹拌しながら亜鉛末１ｇを少量ずつ添加し
た。1.5時間撹拌後その溶液を過し、液を
減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解
した。その溶液を水、炭酸水素ナトリウム水溶
液およびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して蒸発乾固させた。残留物は酢酸
エチル／ヘキサンから結晶化させて（5R，6S，
8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（２
−カルバモイルオキシエチルチオ）ペネム−３
−カルボン酸アリル0.273ｇを得た。 (C) 実施例１、工程Ｃの方法に従つて工程Ｂから
のペネム生成物を処理し、表題化合物を得た。 次に実施例における活性成分は5R，6S，8R−
６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（２−カルバ
モイルオキシエチルチオ）ペネム−３−カルボン
酸ナトリウムである。 実施例 ５ 注射用粉末剤（バイアル） ｇ／バイアル ｇ／バイアル
ｇ／バイアル 活性成分の滅菌粉末0.5 1.0
2.0 用時調製のために注射用の滅菌水または静菌水
を加える。 実施例 ６

【表】 製造方法 １ 65〜70℃においてパラベン類を注射用蒸留水
の一部（最終容量の85％）に溶解した。 ２ これを25〜35℃に冷却し、重亜硫酸ナトリウ
ム、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムおよ
び硫酸ナトリウムを加えて溶解した。 ３ 活性成分を加えて溶解した。 ４ この溶液に注射用蒸留水を加えて最終容量と
した。 ５ この溶液を0.22ミクロンの膜に通して過
し、適当な容器に充填した。 ６ 最後にその単位をオートクレーブで滅菌し
た。

【表】 用時調製のために注射用の滅菌水または静菌水
を加える。 実施例 ８ 一般式で表わされる本発明化合物(A)および
本発明ペネム化合物（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ）のグラム
陽性菌とグラム陰性菌に対する幾何平均最小成育
阻止濃度（MIC）を求め、その結果を表１に示
した。低いMICは優れた抗菌活性を有している
ことを意味する。

【表】 この結果から明らかなように化合物Ａは化合物
Ｂ、ＣおよびＥよりも、グラム陽性菌およびグラ
ム陰性菌のいずれに対しても低いMICを有し、
化合物Ｄは優れた抗菌活性を有する。なお、化合
物Ｄはグラム陽性菌に対しては、化合物Ａよりわ
ずかに大きいMICを有するが、グラム陰性菌に
対しては化合物Ａは化合物Ｄよりはるかに大きい
MICを有する。従つて、総合的には化合物Ａの
方が化合物Ｄより優れた抗菌活性を有している。 また、本発明化合物と、上記式において
R¹がエチルでありR²がナトリウムである化合物
（化合物Ｆ）とを患者に投与した後の患者のにお
いを比較した。本発明化合物の場合はにおいがほ
とんどないかあるいは全くなかつたが、化合物Ｆ
の場合はひどい悪臭があつた。 以上のように、本発明化合物はグラム陽性菌と
陰性菌のいずれに対しても優れた抗菌活性を有し
ているばかりでなく、服用上問題であつた投与後
のにおいの問題もなく、医薬として優れた化合物
である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 5R，6S，8R−６−（１−ヒドロキシエチル）
   −２−（２−カルバモイルオキシエチルチオ）ペ
   ネム−３−カルボン酸またはその薬学的に許容さ
   れる塩もしくは代謝可能なエステル。 ２ アルカリ金属塩である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３ ナトリウム塩である特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。 ４ 5R，6S，8R−６−（１−ヒドロキシエチル）
   −２−（２−カルバモイルオキシエチルチオ）ペ
   ネム−３−カルボン酸またはその薬学的に許容さ
   れる塩もしくは代謝可能なエステルを、薬学的に
   許容される担体または賦形剤と共に含有して成る
   抗菌剤。 ５ 5R，6S，8R−６−（１−ヒドロキシエチル）
   −２−（２−カルバモイルオキシエチルチオ）ペ
   ネム−３−カルボン酸またはその薬学的に許容さ
   れる塩もしくは代謝可能なエステルの製造方法で
   あつて、一般式ａおよびｂ： （式中、官能基はどれも必要また所望により保護
   される） の化合物を一般式： （式中、Ｌは脱離基である） の化合物と反応させることを特徴とし、続いて必
   要または所望により次の操作： (i) １つまたはそれ以上の保護基の除去； (ii) （5R，6S，8R）立体異性体の分離； (iii) 遊離酸の薬学的に許容される塩または代謝可
   能なエステルへの転化； (iv) 塩またはエステルの遊離酸への転化； (v) エステルのエステル交換、またはエステルの
   薬学的に許容される塩への転化； (vi) 塩のそれと別の塩またはエステルへの転化； の１つまたはそれ以上を行うことからなる、上記
   製造方法。 ６ 5R，6S，8R−６−（１−ヒドロキシエチル）
   −２−（２−カルバモイルオキシエチルチオ）ペ
   ネム−３−カルボン酸またはその薬学的に許容さ
   れる塩もしくは代謝可能なエステルの製造方法で
   あつて、一般式： （式中、官能基はどれも必要また所望により保護
   される） の化合物を３価の有機リン化合物と反応させるこ
   とを特徴とし、続いて必要または所望により次の
   操作： (i) １つまたはそれ以上の保護基の除去； (ii) （5R，6S，8R）立体異性体の分離； (iii) 遊離酸の薬学的に許容される塩または代謝可
   能なエステルへの転化； (iv) 塩またはエステルの遊離酸への転化； (v) エステルのエステル交換、またはエステルの
   薬学的に許容される塩への転化； (vi) 塩のそれと別の塩またはエステルへの転化； の１つまたはそれ以上を行うことからなる、上記
   製造方法。