JPH0339514B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔発明の概要〕 この発明は、次の式（）： （式中、R₁はヒドロキシにより又は保護された
ヒドロキシにより１位が置換された低級アルキル
であり、R₂はカルボキシ又は官能的に変形され
たカルボキシであり、そしてR₃は場合によつて
は置換されている３−ピリジル又は場合によつて
は置換されている４−ピリジルである） で表わされる化合物、塩形成基を有する式（）
の化合物の塩、式（）の化合物の製造方法、及
び該化合物を含有する医薬組成物に関する。 〔具体的な説明〕 この明細書において、各定義は次の意味を有す
る。 官能的に変形されたカルボキシR₂は特に、生
理的条件下で開裂可能なカルボキシ、又は保護さ
れたカルボキシR₂′である。 生理的条件下で開裂可能な（すなわち、代謝可
能な）エステル化されたカルボキシ基はセフアロ
スポリン、ペニシリン及びペネム化学から知られ
ている。適当な基は特にアシルオキシメトキシカ
ルボニル基であり、ここでアシル基は例えば有機
カルボン酸特に置換されている場合がある低級ア
ルカンカルボン酸の基であり、又はアシルオキシ
メチルがラクトンの基を形成している。この様な
基は、例えば低級アルカノイルオキシメトキシカ
ルボニル、アミノ−低級アルカノイルオキシメト
キシカルボニル、特にα−アミノ−低級アルカノ
イルオキシメトキシカルボニル、及び４−クロト
ノラクトニルである。生理的条件下で開裂可能な
他のエステル化カルボキシ基R₂は例えば５−イ
ンダニルオキシカルボニル、フタリジルオキシカ
ルボニル、１−低級アルコキシカルボニルオキシ
−低級アルコキシカルボニル、１−低級アルコキ
シ−低級アルコキシカルボニル、又はさらにジオ
キソレン環の５位において低級アルキルもしくは
フエニルにより置換されている場合がある２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメトキシ
カルボニルである。 ３−又は４−ピリジル基R₃は、置換されてお
らず、あるいは置換されており、例えば特にモノ
−又はポリ−置換されており、さらに詳しくはモ
ノ−又はジ−置換されており、例えばエーテル化
もしくはエステル化されている場合があるヒドロ
キシ、例えばヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ
ノ−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシも
しくはハロゲン、エーテル化されている場合があ
るメルカプト、例えばメルカプト、低級アルキル
チオ、アミノ−低級アルキルチオもしくはフエニ
ルチオ、低級アルキル、置換された低級アルキ
ル、例えばヒドロキシ−低級アルキル、低級アル
カノイルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低
級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級ア
ルキル、シアノ−もしくはアミノ−置換低級アル
コキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル
−低級アルキル、カルバモイルオキシ−低級アル
キル、シアノ−低級アルキル、ハロ−低級アルキ
ル、低級アルキル化されている場合があるアミノ
−低級アルキル、例えばアミノ低級アルキル、低
級アルキルアミノ−低級アルキルもしくはジ−低
級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルカノ
イルアミノ−低級アルキル、アミノ−カルボキシ
−低級アルキル及びスルホ−低級アルキル、置換
されている場合があるアミノ、例えばアミノ、低
級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノもし
くはアシルアミノ、例えば低級アルカノイルアミ
ノ、官能的に変形されている場合があるカルボキ
シもしくはスルホ、例えばカルボキシ、エステル
化カルボキシ、例えば低級アルコキシカルボニ
ル、もしくはシアノ−もしくはアミノ−置換低級
アルコキシカルボニル、Ｎ−低級アルキル化され
ている場合があるカルバモイル、例えばカルバモ
イル、シアノ、スルホ又はスルフアモイル、オキ
シド、及び／又はフエニル（場合によつては低級
アルキル、低級アルコキシ及び／又はハロゲンに
より置換されている）により置換されている。 置換基は特にピリジル基R₃の炭素原子に結合
しているが、しかし上記の様に置換されている場
合があるアルキル基又はオキシド基の場合にはま
たピリジル窒素原子に結合していてもよい。 この明細書において、基又は化合物について用
いる“低級”なる語は、特にことわらない限り、
１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有
する基又は化合物を意味する。 ヒドロキシ置換低級アルキルR₁は特に、α−
位においてヒドロキシにより置換されている低級
アルキル基、であり、そして例えばヒドロキシメ
チル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプ
ロプ−１−イル又は２−ヒドロキシプロプ−２−
イルである。 低級アルカノイルオキシメトキシカルボニルは
例えばアセトキシメトキシカルボニル又はピバロ
イルオキシメトキシカルボニルである。 α−アミノ−低級アルカノイルオキシメトキシ
カルボニルは例えばグリシルオキシメトキシカル
ボニル、バリルオキシメトキシカルボニル又はロ
イシルオキシメトキシカルボニルである。 １−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級ア
ルコキシカルボニルは例えばエトキシカルボニル
オキシメトキシカルボニル又は１−エトキシカル
ボニルオキシエトキシカルボニルである。 １−低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニ
ルは、例えばメトキシメトキシカルボニル又は１
−メトキシエトキシカルボニルである。 ジオキソレン環の５−位において低級アルキル
又はフエニルにより置換されている場合がある２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメト
キシ基は特に５−フエニル−そして特に５−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ルメトキシ基である。 低級アルコキシは例えば、メトキシ、さらにエ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、又はtret−ブトキシ、
そしてさらにｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシル
オキシ、又はｎ−ヘプチルオキシであり、他方ア
ミノ−低級アルコキシは特に、２−又は３−アミ
ノ−低級アルコキシ、例えば２−アミノエトキシ
又は２−アミノプロポキシである。 低級アルカノイルオキシは、例えばアセトキシ
又はプロピオニルオキシである。 ハロゲンは、例えば弗素、塩基、臭素又はヨウ
素である。 低級アルキルチオは例えばメチルチオ、エチル
チオ又はｎ−プロピルチオであり、他方アミノ−
低級アルキルチオは特に２−又は３−アミノ−低
級アルキルチオ、例えば２−アミノエチルチオで
ある。 低級アルキルは、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル又はtert−ブチル、そしてさら
にｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル又はｎ−ヘプチル
である。 ヒドロキシ−低級アルキルは例えばヒドロキシ
メチル、２−ヒドロキシエチル又は２，３−ジヒ
ドロキシプロピルである。 低級アルカノイルオキシ−低級アルキルは例え
ばアセトキシメチル又は２−アセトキシエチルで
ある。 カルボキシ低級アルキルは例えばカルボキシメ
チル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエ
チル、又は１，２−ジカルボキシエチルである。 低級アルコキシカルボニル−低級アルキルは例
えば対応するメチル又はエチル、例えばメトキシ
カルボニルメチルもしくはエトキシカルボニルメ
チル又は２−メトキシカルボニルエチルである。 シアノ又はアミノにより置換された低級アルコ
キシカルボニル−低級アルキルは例えば２−位又
は３−位において対応して置換された低級アルコ
キシカルボニル−低級アルキル、例えば２−アミ
ノエトキシカルボニルメチル又は２−アミノエト
キシカルボニルエチル、及び２−シアノエトキシ
カルボニルメチル又は２−シアノエトキシカルボ
ニルエチルである。 カルバモイル−低級アルキルは例えばカルバモ
イルメチル又は２−カルバモイルエチルであり、
他方カルバモイルオキシ−低級アルキルは例えば
カルバモイルオキシメチル又は２−カルバモイル
オキシエチルである。 シアノ−低級アルキルは例えばシアノメチルで
あり、他方ハロ低級アルキルは例えばクロロメチ
ル、ブロモメチル、２−クロロエチル又は２，２
−ジクロロエチルである。 アミノ−低級アルキルは例えばアミノメチル又
は２−アミノエチルであり、他方低級アルキルア
ミノ−低級アルキルは例えばメチルアミノメチ
ル、エチルアミノメチル、２−メチルアミノエチ
ル又は２−エチルアミノエチルであり、そしてジ
−低級アルキルアミノ−低級アルキルは例えばジ
メチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル
又は２−ジエチルアミノエチルである。 低級アルカノイルアミノ−低級アルキルは例え
ばアセタミノメチル、２−アセタミノエチル又は
ホルミルアミノメチルである。 アミノ−カルボキシ−低級アルキルは例えば２
−アミノ−２−カルボキシエチル又は１−アミノ
−１−カルボキシメチルである。 スルホ低級アルキルは例えばスルホメチル又は
２−スルホエチルである。 低級アルキルアミノは例えばメチルアミノ、エ
チルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピル
アミノ又はｎ−ブチルアミノであり、他方ジ−低
級アルキルアミノは例えばジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ又はジイソ
プロピルアミノである。 低級アルカノイルアミノは例えばホルミルアミ
ノ、アセチルアミノ又はプロピオニルアミノであ
る。 低級アルコキシカルボニルは、例えばメトキシ
カルボニル又はエトキシカルボニルである。 シアノ又はアミノにより置換された低級アルコ
キシカルボニルは特に、２−位又は３−位におい
て対応して置換された低級アルコキシカルボニ
ル、例えば２−シアノエトキシカルボニル又は２
−アミノエトキシカルボニルである。 基R₁として、ヒドロキシメチル及び特に１−
ヒドロキシエチルが好ましい。 基R₂として、カルボキシ、及び特に、生理的
条件下で開裂され得るエステル化されたカルボキ
シ、例えば低級アルカノイルオキシメトキシカル
ボニル、例えばアセトキシメトキシカルボニル又
はピバロイルオキシメトキシカルボニル、及び１
−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルコ
キシカルボニル、例えば１−エトキシカルボニル
オキシエトキシカルボニルが好ましい。 好ましい基R₃は、３−ピリジル、及び３−ピ
リジルであつてヒドロキシ、低級アルコキシ、ア
ミノ−低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルキ
ル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルバモイルオ
キシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキ
ル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、
カルバモイル−低級アルキル、アミノ−低級アル
キル、シアノ−低級アルキル、アミノ、カルボキ
シ、低級アルコキシカルボニル又はカルバモイル
により置換されたもの、例えば６−ヒドロキシピ
リド−３−イル、６−（２−アミノエトキシ）−ピ
リド−３−イル、２−，４−もしくは６−クロロ
ピリド−３−イル、２−，４−もしくは６−メチ
ルピリド−３−イル、１−カルボキシメチル、１
−カルバモイルメチル−もしくは１−メチル−３
−ピリジニオ、６−ヒドロキシメチルピリド−３
−イル、６−カルバモイルオキシメチルピリド−
３−イル、６−アミノメチルピリド−３−イル、
２−もしくは６−アミノピリド−３−イル、２
−，４−もしくは６−カルボキシピリド−３−イ
ル、２−もしくは６−アミノピリド−３−イル、
２−，４−もしくは６−カルボキシピリド−３−
イル、２−，４−もしくは６−メトキシカルボニ
ルピリド−３−イル、又は２−，４−もしくは６
−カルバモイルピリド−３−イル、さらには４−
ピリジル、又は４−ピリジルであつてヒドロキ
シ、ハロゲン、低級アルキル、カルバモイルオキ
シ−低級アルキル又はカルバモイルにより置換さ
れたもの、例えば２，６−ジクロロピリド−４−
イル又は１−メチル−４−ピリジニオである。 式（）の化合物中に存在する官能基、例えば
ヒドロキシ、カルボキシ又はアミノ基、特に基
R₁中のヒドロキシル基、及びカルボキシ基R₂は
ペネム、ペニシリン、セフアロスポリン及びペプ
チド化学において使用される保護基により保護さ
れている場合がある。これらの保護基は、式
（）の化合物をその前駆体から合成する間に、
関連する官能基を不所望の縮合反応、置換反応等
から保護する。 この様な保護基は容易に、すなわち不所望の二
次反応を伴わないで、例えば加溶媒分解又は還元
により除去することができる。 このタイプの保護基、並びにこれらの導入及び
除去方法は例えば、J.F.W.McOmie，
“Protective Groups in Organic Chemistry”，
プレナムプレス、ロンドン、ニユーヨーク、
1973；T.W.Greene，“Protective Groups in
Organic Synthesis”，ウイレイ、ニユーヨーク，
1981；“The Peptides”，Vol Ｉ，Schroeder及
びLuebke，アカデミツクプレス、ロンドン、ニ
ユーヨーク、1985；及びHouben−Weyl，
“Methoden der Organischen Chemie”，
Vol.15／１、ゲオルグ・チーメ、スツツツガル
ト、1974に記載されている。 式（）の化合物において、基R₁中のヒドロ
キシル基、そしてさらに基R₃中のヒドロキシ基
は例えばアシル基により保護されることができ
る。適当なアシル基は、例えば場合によつてはハ
ロゲンにより置換されている低級アルカノイル、
例えばアセチル、ジクロロアセチルもしくはトリ
フルオロアセチル、場合によつてはニトロにより
置換されているベンゾイル、例えばベンゾイル、
４−ニトロベンゾイルもしくは２，４−ジニトロ
ベンゾイル、場合によつてはハロゲンにより置換
されている低級アルコキシカルボニル、例えば２
−ブロモエトキシカルボニルもしくは２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル、低級アルケニ
ルオキシカルボニル、例えばアリルオキシカルボ
ニル、低級アルケニルオキシオキサリル、例えば
アリルオキシオキサリル、又は場合によつてはニ
トロにより置換されているフエニル−低級アルコ
キシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニ
ルもしくは４−ニトロベンジルオキシカルボニル
である。他の適当なヒドロキシ保護基は、例えば
三置換されたシリル、例えばトリ−低級アルキル
シリル、例えばトリメチルシリル、ジメチル−
（２，３−ジメチルブタ−２−イル）−シリル又は
tert−ブチル−ジメチルシリル、及び炭素原子数
５〜７個の２−オキサ−又は２−チア−シクロア
ルキル、例えば２−テトラヒドロピラニル又は２
−テトラヒドロフラニルである。トリ低級アルキ
ルシリル、低級アルケニルオキシオキサリル及び
低級アルケニルオキシカルボニルがヒドロキシ保
護基として好ましい。 カルボキシ基R₂、及びさらに基R₃中のカルボ
キシ基は通常はエステル化形で保護され、このエ
ステル基は緩和な条件下、例えば穏和な環元的条
件下、例えば水素化条件下で、又は穏和な加溶媒
分解条件下、例えば酸分解又は特に塩基性もしく
は中性加水分解条件下で容易に除去されるもので
ある。この様なエステル化されたカルボキシ基は
エステル化基として特に、１−位において分岐し
ているか又は１−位もしくは２−位において適当
に置換されている低級アルキル基を含有する。エ
ステル化された形の適当なカルボキシ基は特に場
合によつてはニトロ又は低級アルコキシ、例えば
メトキシにより置換されているベンジルオキシカ
ルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルもしくは４−メトキシベンジルオキシカル
ボニル、低級アルノイルメトキシカルボニル、例
えばアセトニルオキシカルボニル、ベンゾイルメ
トキシカルボニル（ベンゾイル基は場合によつて
はハロゲン、例えば臭素により置換されている）、
例えばフエナシルオキシカルボニル、ハロ−低級
アルコキシカルボニル、例えば２−ハロ−低級ア
ルコキシカルボニル、例えば２，２，２−トリク
ロロエトキシカルボニルもしくは２−ブロモエト
キシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニ
ル、例えばアリルオキシカルボニル、又は２−位
において低級アルキルスルホニル、シアノもしく
は三置換シリル、例えばトリ−低級アルキルシリ
ルもしくはトリフエニルシリルにより置換された
エトキシカルボニル、例えば２−メチルスルホニ
ルエトキシカルボニル、２−シアノエトキシカル
ボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニ
ル又は２−（ジ−ｎ−ブチルメチルシリル）−エト
キシカルボニルである。好ましい保護されたカル
ボキシ基は４−ニトロベンジルオキシカルボニル
及び低級アルケニルオキシカルボニル、特にアリ
ルオキシカルボニル基、並びに２−位においてト
リ低級アルキルシリル、例えばトリメチルシリル
又はジ−ｎ−ブチルメチルシリルにより置換され
たエトキシカルボニルである。 基R₃中の保護されたアミノ基は例えば、容易
に開裂され得るアシルアミノ基の形態又はアシド
基の形態であることができる。例えば、対応する
アシルアミノ基において、アシルは例えば12個ま
での炭素原子を有する有機酸のアシル基、特に、
場合によつては例えばハロゲン又はフエニルによ
り置換されている低級アルカンカルボン酸のアシ
ル基、又は特に炭酸半エステルのアシル基であ
る。この様なアシル基は例えばハロ−低級アルカ
ノイル、例えば２−ハロアセチル、特に２，２，
２−トリフルオロ−もしくは２，２，２−トリク
ロロ−アセチル、低級アルケニルオキシカルボニ
ル、例えばアリルオキシカルボニル、場合によつ
ては１−もしくは２−位において置換されている
低級アルコキシカルボニル、例えば低級アルコキ
シカルボニル、例えばtert−ブトキシカルボニ
ル、場合によつては置換されているベンジルオキ
シカルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、２−ハロ−低級アルコキシカルボニ
ル、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニル又は２−ブロモエトキシカルボニル、又は
２−（トリ置換シリル）−エトキシカルボニル、例
えば２−トリ−低級アルキルシリルエトキシカル
ボニル、例えば２−トリメチルエトキシカルボニ
ル又は２−（ジ−ｎ−ブチルメチルシリル）−エト
キシカルボニルである。好ましい保護されたアミ
ノ基はアジド、低級アルケニルオキシカルボニル
アミノ、例えばアリルオキシカルボニルアミノ、
及び場合によつてはニトロにより置換されている
ベンジルオキシカルボニルアミノである。 モノ置換アミノ基、例えば低級アルキルアミノ
は、アミノ基と同じ態様で、例えば置換された低
級アルケニルオキシカルボニルアミノの形態で保
護されている。 基R₃中の保護されたスルホ基は保護されたカ
ルボキシ基と同じ態様で、特にエステル化形で保
護される。 この発明の化合物の塩は特に、式（）の化合
物の医薬として許容される非毒性塩である。この
様な塩は、例えば、式（）の化合物中に存在す
る酸性基、例えばカルボキシ基から形成され、そ
して特に金属塩又はアンモニウム塩、例えばアル
カリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えばナト
リウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム
塩、並びにアンモニア又は適当な有機アミンとの
アンモニウム塩、例えば低級アルキルアミン、例
えばトリエチルアミン、ヒドロキシ−低級アルキ
ルアミン、例えば２−ヒドロキシエチルアミン、
ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、トリス
−（２−ヒドロキシエチル）−アミン又は２−アミ
ノ−１，３−ジヒドロキシ−メチルプロ
（“Tris”）、カルボン酸の塩基性脂肪族エステル、
例えば４−アミノ安息香酸２−ジエチルアミノエ
チルエステル、低級アルキレンアミン、例えば１
−エチルピペリジン、シクロアルキルアミン、例
えばＮ，N′−ジベンジルエチレンジアミン、ジ
ベンジルアミン又はＮ−ベンジル−β−フエネチ
ルアミンとの塩である。塩基性基、例えばアミノ
基を有する式（）の化合物は酸付加塩、例えば
無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸との酸付加
塩、又は適当な有機カルボン酸もしくはスルホン
酸、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン
酸、酒石酸、蓚酸、クエン酸、安息香酸、マンデ
ル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、メタンスルホ
ン酸又は４−トルエンスルホン酸との酸付加塩を
形成することができる。酸性基及び塩基性基を有
する式（）の化合物は内部塩の形態、すなわち
二重イオン（zwitterion）の形態で存在すること
ができる。例えば、ピリジノ基R₃を有する式
（）の化合物はカルボキシレート形（R₂がCOO
）であることができる。 単離及び精製のため、医薬として適当でない塩
を使用することができる。医薬として許容される
非毒性塩は医療的に使用され、そしてそれ故にこ
れらが好ましい。 式（）のペネム化合物は基R₁中に追加のキ
ラルセンターを有することができる。例えば、置
換基R₁としての１−ヒドロキシエチルはＲ−配
置、Ｓ−配置、又はラセミＲ，Ｓ−配置であるこ
とができる。式（）の好ましいペネム化合物に
おいて、不斉炭素原子を有する基R₁、特に１−
ヒドロキシエチルはＲ−配置を有する。従つて、
この発明は純粋なジアステレオマー、及び基R₁
中に追加のキラルセンターを有する式（）の化
合物のジアステレオマーの混合物に関する。 式（）の化合物は価値ある薬理学的性質を有
し、又は価値ある薬理学的性質を有する化合物の
製造のための中間体として使用することができ
る。R₁がヒドロキシにより置換された低級アル
キルであり、R₃が式（）において定義した意
味を有し、官能基が保護されていない形態であ
り、そしてR₂がカルボキシ又は生理的条件下で
開裂可能なエステル化カルボキシである式（）
の化合物、及び塩形成基を有するこの化合物の薬
理学的に許容される塩は抗細菌活性を有する。例
えば、これらの化合物は、グラム陽性球菌及びグ
ラム陰性球菌、例えばブドウ状球菌（メチシリン
耐性ブドウ状球菌を包含する）、例えばスタフイ
ロコツカス・アウレウス（Staphylococcus
aureus）、スタフイロコツカス・ピオゲネス
（Staphylococcus pyogenes）、ストレプトコツカ
ス・ニユーモニア（Streptococcus
pneumoniae）、ストレプトコツカス・フエカリ
ス（Streptococcus faecalis）、及びナイゼリ
ア・スペシス（Neisseria spec.）に対して、＜
0.01から約8μｇ／mlの最小濃度において、そして
グラム陰性桿状細菌、例えばエンテロバクテリア
セー（Enterobacteriaceae）及びヘモフイルス・
インフルエンザ（Haemophilus influenzae）、シ
ユードモナス（Pseudomonas）、並びに嫌気性
菌、例えばバクテロイデス・sp（Bacteroides
sp.）に対して約0.02〜約64μｇ／mlの最小濃度に
おいて有効である。インビボで、例えばストレプ
トコツカス・アウレウスによるマウスの全身感染
において、この発明の化合物を非経口的又は経口
的に投与した場合、約0.5〜約15mg／KgのED₅₀値
が得られる。 この発明の新規化合物は経口的又は非経口的に
投与可能な広い抗細菌スペクトルを有する抗生物
質として、例えば対応する医薬組成物の形で感染
の処置のために使用され得る。 存在する官能基の少なくとも１個が保護された
形である式（）の化合物は前記の薬理学的に活
性な式（）の化合物の製造における中間体とし
て使用することができる。 この発明は特に、R₁がヒドロキシにより又は
保護されたヒドロキシにより置換された低級アル
キルであり；R₂がカルボキシ、生理的条件下で
開裂され得るエステル化カルボキシ、又は保護さ
れたカルボキシR₂′であり；そしてR₃が３−ピリ
ジル、４−ピリジル、あるいは３−又は４−ピリ
ジル〔これらはヒドロキシ、低級アルコキシ、ア
ミノ−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキ
シ、ハロゲン、メルカプト、低級アルキルチオ、
アミノ−低級アルキルチオ、フエニルチオ、低級
アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アル
カノイルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低
級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級ア
ルキル、シアノ−もしくはアミノ−置換低級アル
コキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル
−低級アルキル、カルバモイルオキシ−低級アル
キル、シアノ−低級アルキル、ハロ−低級アルキ
ル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ
−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級
アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキ
ル、アミノ−カルボキシ−低級アルキル、スルホ
−低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、
ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミ
ノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シ
アノ−もしくはアミノ−置換低級アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、シアノ、スルホ、スルフ
アモイル、オキシド、及び／又はフエニル（場合
によつては低級アルキル、低級アルコキシ及び／
又はハロゲンにより置換されている）により置換
されている〕である式（）の化合物、及び該式
（）の化合物の塩に関する。 この発明は特に、R₁がヒドロキシメチル又は
１−ヒドロキシエチルであり、R₂がカルボキシ
又は生理的条件下で開裂され得るエステル化カル
ボキシであり、そしてR₃が３−ピリジル、３−
ピリジル（これは、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、アミノ−低級アルコキシ、ハロゲン、低級ア
ルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ
−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低
級アルキル、カルバモイルオキシ−低級アルキ
ル、カルバモイル−低級アルキル、アミノ−低級
アルキル、シアノ−低級アルキル、アミノ、カル
ボキシ、低級アルコキシカルボニル又はカルバモ
イルにより置換されている）、４−ピリジル、又
は４−ピリジル（これはヒドロキシ、ハロゲン、
低級アルキル、カルバモイルオキシ−低級アルキ
ル又はカルバモイルにより置換されている）であ
る式（）の化合物、及び該式（）の化合物の
塩に関する。 この発明は特に、R₁がヒドロキシメチル又は
１−ヒドロキシエチルであり、R₂がカルボキシ
又は生理的条件下で開裂され得るエステル化カル
ボキシであり、そしてR₃が３−ピリジル、又は
低級アルキルによりもしくはハロゲンにより置換
されている３−ピリジルである式（）の化合
物、及び該式（）の化合物の塩に関する。 この発明は特に、例に記載する式（）の化合
物、及びその塩、特にその医薬として許容される
塩に関する。 この発明の化合物はそれ自体既知の方法により
製造することができる。 この発明の新規化合物は、例えば、次の式
（）： 〔式中、R₁及びR₃は式（）において定義した
通りであり、R₂′は保護されたカルボキシ基であ
り、Ｚは酸素又は硫黄であり、そしてＸ は三置
換されたホスホニオ基又は陽イオンと共にジエス
テル化されたホスホノ基である〕 で表わされるイリド化合物を環化するか；あるい
は、次の式〔〕： 〔式中、R₁及びR₃は式（）において定義した
通りであり、そしてR₂′及びＺは式（）におい
て定義した通りである〕 で表わされる化合物を三価リンの有機化合物で処
理し；そして所望により又は必要であれば、式
（）の得られた化合物中の保護された官能基を
遊離官能基に転換し、そして／又は所望により、
式（）の得られた化合物中の遊離カルボキシ基
R₂を生理的条件下で開裂され得るエステル化カ
ルボキシ基R₂に転換し、そして／又は所望によ
り、式（）の得られた化合物中の基R₃を異る
基R₃に転換し、そして／又は所望により、塩形
成基を有する得られた化合物を塩に、又は得られ
た塩を遊離化合物にもしくは他の塩に転換するこ
とにより製造される。 式（）及び式（）の出発化合物において、
官能基、例えば基R₁中の遊離ヒドロキシ基及び
基R₃中に含まれる他の官能基は好ましくは常用
の保護基により、例えば前記の保護基により保護
されている。 式（）の化合物の環化 式（）の出発物質中の基Ｘ はウイツテイツ
ヒ（Wittig）縮合反応において通常使用されるホ
スホニオ基又はホスホノ基の１つ、特に、トリア
リール、例えばトリフエニル−、もしくはトリ低
級アルキル−、例えばトリ−ｎ−ブチル−ホスホ
ニオ基、又は低級アルキルにより、例えばエチル
によりジエステル化されたホスホノ基であり、ホ
スホノ基の場合記号Ｘ はさらに強塩基の陽イオ
ン、特に、適切な金属イオン、例えばアルカリ金
属イオン、例えばリチウム、ナトリウム又はカリ
ウムイオンを含む。一方においてトリフエニルホ
スホニオ基が基Ｘ として好ましく、他方におい
てアルカリ金属イオン、例えばナトリウムイオン
と共にジエチルホスホノ基がＸ として好まし
い。 環化は自然に、すなわち出発物質の製造中に起
こり、又は例えば約30℃〜160℃、好ましくは約
80℃〜約120℃の温度範囲に加熱することにより
行うことができる。反応は好ましくは適当な不活
性溶剤、例えば脂肪族、脂環族又は芳香族炭化水
素、例えばシクロヘキサン、ベンゼン又はトルエ
ン、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、
エーテル、例えばジエチルエーテル、環状エーテ
ル、例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン、
カルボン酸アミド、ジ−低級アルキルスルホキシ
ド、又は低級アルカノール、あるいはこれらの混
合物中で、必要であれば不活性ガス雰囲気下、例
えば窒素雰囲気下で行う。 式（）の化合物の環化 三価リンの有機化合物は例えば亜リン酸に由来
し、そして特にそれと低級アルカノール、例えば
メタノールもしくはエタノール、及び／又は場合
によつては置換されているヒドロキシ化合物、例
えばフエノールもしくはピロカテコールとのエス
テル、あるいは式Ｐ（ORa）₂N（Rb）₂（式中、Ra及
びRbのそれぞれは相互に独立に低級アルキル、
例えばメチル、又はアリール、例えばフエニルで
ある）のアミドエステルである。三価リンの好ま
しい化合物はトリ−低級アルキルホスフアイト、
例えばトリメチルホスフアイト又はトリエチルホ
スフアイトである。 反応は好ましくは不活性溶剤、例えば芳香族炭
化水素、例えばベンゼン又はトルエン、エーテ
ル、例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン、
あるいはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレ
ン又はクロロホルム中で、約20℃〜140℃、好ま
しくは約80℃〜約120℃の温度において行い、１
モルの式（）の化合物を少なくとも２モルのリ
ン化合物と反応せしめる。例えば、式（）の化
合物を不活性溶剤に入れ、そしてこれに、好まし
くは同じ溶剤に溶解したリン化合物を比較的長時
間にわたり、例えば２〜４時間にわたり滴加す
る。 この工程の好ましい形態においては、式（）
の化合物を下記の様にして製造し、そして反応混
合物から単離することなく三価リンの有機化合物
と反応せしめ、式（）の最終生成物を生成せし
める。 この発明の方法に従つて得られる式（）の化
合物をそれ自体既知の方法に従つて式（）の他
の化合物に転換することができる。 例えば、１又は複数の官能基が保護されている
式（）の得られる化合物において、これらの
基、例えば保護されたカルボキシ基、ヒドロキシ
基及び／又はアミノ基を、任意に段階的に又は同
時に、それ自体既知の方法により、加溶媒分解、
特に加水分解、アルコール分解又は酸分解によ
り、あるいは還元、特に水素化分解又は化学的還
元により遊離せしめることができる。 R₂が保護されたカルボキシル基でありそし
て／又は基R₃が置換基として保護されたカルボ
キシを含有する、この発明の方法により得られる
式（）の化合物において、保護されたカルボキ
シ基をそれ自体既知の方法により遊離せしめるこ
とができる。すなわち、トリ置換されたシリル基
により２−位において置換されたエトキシカルボ
ニルは、場合によつては親核性化合物、例えばフ
エノール又はアニソールを添加して、例えばカル
ボン酸、例えば蟻酸又はトリフルオロ酢酸で処理
することにより遊離カルボキシに転換することが
できる。場合によつては置換されているベンジル
オキシカルボニルは、例えば水素化分解により、
すなわちパラジウム触媒のごとき金属水素化触媒
の存在下で水素により処理することによつて開裂
せしめることができる。さらに、適切に置換され
たベンジルオキシカルボニル、例えば４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルはまた、化学的還元に
より、例えばアルカリ金属ジチオナイト、例えば
ナトリウムジチオナイトにより、又は還元性金
属、例えば錫により、通常は、金属と共に発生期
の水素を生成することができる水素供給剤、例え
ば例えば適当なカルボン酸、例えば場合によつて
はヒドロキシにより置換されている低級アルカン
カルボン酸、例えば酢酸の存在下で、あるいはア
ルコール又はチオールの存在下で（水を添加する
のが好ましい）、遊離カルボキシに転換すること
ができる。アリル保護基の除去は、例えば、パラ
ジウム化合物、例えばテトラキス（トリフエニル
ホスフイン）−パラジウムとの反応により、場合
によつてはトリフエニルホスフインの存在下で、
そしてアリル基受容体、例えばカルボン酸、例え
ば２−エチルヘキサン酸もしくはその塩、又はト
リブチル錫ヒドリドもしくはジメドンの添加を伴
つて行うことができる。上記のように還元性金属
又は金属塩で処理することにより、２−ハロ−低
級アルコキシカルボニル（場合によつては、２−
ブロモ−低級アルコキシカルボニル基は対応する
２−イオド−低級アルコキシカルボニル基は転換
した後）又はベンゾイルメトキシカルボニルを遊
離カルボキシに転換することも可能であり、ベン
ゾイルメトキシカルボニルはまた、親核性の好ま
しくは塩形成性の試薬、例えばナトリウムチオフ
エノレート又はヨウ化ナトリウムで処理すること
によつても開裂せしめることができる。置換され
た２−シリルエトキシカルボニルはまた、巨環ポ
リエーテル（クラウンエーテル）の存在下で、弗
素陰イオンをもたらす弗化水素酸の塩、例えば弗
化アルカリ金属、例えば弗化ナトリウムで処理す
ることにより、又は有機第四塩基の弗化物、例え
ばテトラ低級アルキルアンモニウムフルオリド、
例えば弗化テトラブチルアンモニウムで処理する
ことにより遊離カルボキシに転換することができ
る。２−位において低級アルキルスルホニル又は
シアノにより置換された低級アルコキシカルボニ
ル基は例えば、塩基性剤、例えばアルカリ金属又
はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、ナト
リウムもしくはカリウムの水酸化物又はナトリウ
ムもしくはカリウムの炭酸塩で処理することによ
り遊離カルボキシに転換することができる。 他の可能性として、R₂がカルボキシである式
（）の化合物を、R₂が生理的条件下で開裂され
得るエステル化カルボキシ基である式（）の化
合物に転換することができる。この様なエステル
は、例えば、酸の塩（この塩は場合によつてはそ
の場で生成される）と対応するアルコールの反応
性エステル及び強無機酸、例えば硫酸、又は強有
機酸、例えば４−トルエンスルホン酸との反応に
より製造することができる。さらに、エステル化
された形態で保護されたカルボキシ基を含有する
式（）の化合物において、カルボキシ保護基を
上記のようにして除去することができ、そして遊
離カルボキシ基を有する式（）の得られる化合
物又はその塩を、対応するアルコールの反応性エ
ステルとの反応により、R₂が生理的条件下で開
裂され得るエステル化カルボキシ基である式
（）の化合物に転換することができる。 この発明の方法に従つて得られる、基R₁及
び／又は基R₃が置換基として保護されたヒドロ
キシを含有する式（）の化合物において、保護
されたヒドロキシ基をそれ自体既知の方法により
遊離ヒドロキシ基は転換することができる。例え
ば、適当なアシル基又は有機シリル基により保護
されたヒドロキシ基に対応して保護されたアミノ
基（下記参照のこと）と同様にして遊離せしめる
ことができ、例えばトリ−低級アルキルシリル基
はまた弗化テトラブチルアンモニウム及び酢酸に
より除去することができる（これらの条件下で
は、トリ−置換シリルエトキシにより保護された
カルボキシは開裂されない）。 この発明に従つて得られる基R₃中に保護され
たアミノ基を有する式（）の化合物において、
この基は、例えば保護基の性質に依存してそれ自
体既知の方法で、好ましくは加溶媒分解又は還元
により、遊離アミノ基に転換することができる。
例えば、２−ハロ−低級アルコキシカルボニルア
ミノ（場合によつては、２−ブロモ−低級アルコ
キシカルボニルアミノ基は２−ヨウド−低級アル
コキシカルボニルアミノ基に転換した後）及び４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノは、適
当な化学還元剤、例えば水性酢酸のごとき適当な
カルボン酸の存在下で亜鉛で処理することによ
り、又はパラジウム触媒の存在下水素で処理する
ことにより、又はアルカリ金属ジチオナイト、例
えばナトリウムジチオナイトで処理することによ
り、開裂せしめることができる。場合によつては
置換されているベンジルオキシカルボニルアミノ
は、例えば水素化分解により、すなわちパラジウ
ム触媒のごとき適当な水素化触媒の存在下で開裂
せしめることができ、そしてアリルオキシカルボ
ニルアミノは、パラジウム化合物、例えばテトラ
キス（トリフエニルホスフイン）パラジウムの存
在下で、場合によつてはトリフエニルホスフイン
の存在下及びアリル基受容体、例えばカルボン
酸、例えば２−エチルヘキサン酸もしくはその
塩、又はトリブチル錫ヒドリド又はジメドンの存
在下で、水素で処理することにより開裂せしめる
ことができる。２−ハロ−低級アルカノイル、例
えば２−クロロアセチルにより保護されたアミノ
基は、塩基の存在下でチオ尿素で処理することに
より、あるいはチオ尿素の塩、例えばアルカリ金
属塩で処理しそして次に生じた縮合生成物を加溶
媒分解、例えばアルコール分解又は加水分解する
ことにより遊離せしめることができる。２−置換
されたシリルエトキシカルボニルにより保護され
たアミノ基は、巨環ポリエーテル（クラウンエー
テル）の存在下で弗素陰イオンをもたらす弗化水
素酸の塩、例えばアルカリ金属弗化物、例えば弗
化ナトリウムで処理することにより、又は有機第
四塩基の弗化物、例えばテトラ−低級アルキルア
ンモニウムフルオリド、例えば弗化テトラエチル
アンモニウムで処理することにより遊離アミノ基
に転換することができる。アジド基の形態で保護
されたアミノ基は、例えば還元により、例えば、
水素化触媒、例えば酸化白金もしくはパラジウム
の存在下での水素による触媒的水素化により、又
は酸、例えば酢酸の存在下での亜鉛による処理に
より、遊離アミノ基に転換される。 式（）の化合物において、基R₃を異る基R₃
に転換することもできる。 すなわち、例えば、基R₃がカルボキシ基によ
り置換されている式（）の化合物において、こ
のカルボキシ基をそれ自体既知の方法に従つて官
能的に変形されたカルボキシ基、例えばエステル
化されたカルボキシ又はカルバモイルに転換する
ことができる。例えば、基R₃がカルボキシによ
り置換されている式（）の化合物を場合によつ
ては置換されている低級アルカノールと反応せし
めることにより、R₃が場合によつては置換され
ているアルコキシカルボニルにより置換されてい
る式（）の化合物が得られ、この操作を適当な
縮合剤、例えばカルボジイミドの存在下で行い、
あるいは生成する水を共沸蒸溜により除去するの
が好ましい。他方、基R₃中のカルボキシ基は反
応性官能誘導体、例えば酸ハロゲン化物又は活性
化されたエステルに転換することができ、そして
これらは対応するアルコール、例えば場合によつ
ては置換されている低級アルカノールとの反応に
より又はアンモニアとの反応により、対応するエ
ステル化カルボキシ基に又はカルバモイル基に転
換することができ、混合無水物を使用する場合、
酸結合剤、例えば芳香族アミンもしくは第三アミ
ン又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の
炭酸塩の存在下で操作を行うのが好ましい。 R₃がアミノにより置換された式（）の化合
物において、このアミノ基は置換されたアミノ
基、例えば低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキ
ルアミノ又は低級アルカノイルアミノ基に転換す
ることができる。低級アルキルアミノ又はジ−低
級アルキルアミノへの転換は、例えば反応性エス
テル化低級アルカノール、例えば低級アルキルハ
ライド又はスルホネートとの反応により、塩基性
縮合剤、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属の水酸化物もしくは炭酸塩、又はヘテロ芳
香族窒素塩基、例えばピリジンの存在下で行われ
る。同様にして、アミノ基は低級アルカンカルボ
ン酸の反応性官能誘導体、例えば対応するカルボ
ン酸ハライドによる処理によつて低級アルカノイ
ルアミノに転換することができる。基R₃中に非
置換ピリジン窒素を有する式（）の化合物は、
場合によつては置換されている低級アルカノール
の反応性エステル、例えばそのベンゼンスルホン
酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、
メタンスルホン酸エステル又はハライド、例えば
グロリドとの反応によりR₃が場合によつては置
換されている低級アルキルにより窒素原子におい
て置換されているピリジル基である式（）の化
合物に転換することができる。 塩形成基を有する式（）の化合物の塩は、そ
れ自体既知の方法により製造することができる。
すなわち、遊離カルボキシ基又はスルホ基を有す
る式（）の化合物の塩は、例えば金属化合物、
例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、
例えばα−エチルカプロン酸のナトリウム塩、あ
るいは無機アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属
塩、例えば炭酸水素ナトリウム、あるいはアンモ
ニア又は適当な有機アミンとの反応により形成す
ることができ、この場合理論量の又はわずかに過
剰の塩形成剤を使用するのが好ましい。式（）
の化合物の酸付加塩は、常法に従つて、例えば適
当な酸又は適当な陰イオン交換剤で処理すること
によつて得られる。式（）の化合物の内部塩
は、例えば、塩を、例えば酸付加塩を等電点に、
例えば弱塩基によつて中和することにより、ある
いはイオン交換剤で処理することにより形成する
ことができる。 塩は常法に従つて、例えば金属塩又はアンモニ
ウム塩は適当な酸で処理することによつて、そし
て酸付加塩は例えば適当な塩基性剤で処理するこ
とによつて、遊離化合物に転換することができ
る。 異性体化合物の得られる混合物はそれ自体既知
の方法により個々の異性体に分離することができ
る。ジアステレオマー化合物の混合物は例えば分
別結晶化により分離することができる。生ずるラ
セミ体を例えば光学活性助剤と反応せしめること
ができ、２つのジアステレオマー化合物の生ずる
混合物を分別結晶化により分離し、そして個々の
ジアステレオマーを分割して光学活性化合物を生
成せしめることができる。 式（）の得られる化合物のその後のすべての
転換において、穏和なアルカリ性条件又は特に中
性条件下で行われる反応が好ましい。 この方法はまた、中間体として生成する化合物
を出発物質として使用して残りの工程を実施する
方法、又は任意の段階で工程を中止する方法を包
含する。さらに、出発物質を誘導体の形で使用す
ることができ、又は場合によつては反応条件下
で、その場で形成せしめることができる。 式（）及び（）の出発化合物は次の反応経
路（）に従つて製造することができる。 〔式（）、（）及び（′）の化合物において、
W′は基−Ｓ−Ｃ（＝Ｚ）−R₃、トリフエニルメチ
ルチオ、又は低級アルカノイルチオ基を示す。〕 段階１ Ｗが親核性反応によつて容易に変換され得る
基、例えば低級アルカノイルオキシ、例えばアセ
トキシ、又はスルホニルオキシR₀−SO₂−（式中、
R₀は例えば、場合によつてはヒドロキシ置換さ
れている低級アルキル、例えばメチル、tert−ブ
チル、又は２−ヒドロキシエチルである）である
式（）の適当な出発化合物は、例えば公開され
たヨーロツパ特許出願No.82113、独国出願公開No.
3224055、及び独国出願公開No.3013997から知られ
ており、あるいはこれらの同様の方法で製造する
ことができる。 基−Ｓ−Ｃ（＝Ｚ）−R₃を導入する化合物は、
例えば式R₃−Ｃ（＝Ｚ）−SHの酸又は特にその
塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩
又はカリウム塩である。置換は有機溶剤中、例え
ば低級アルカノール、低級アルカンカルボン酸ア
ミド、環状エーテル、又は同様の不活性溶剤中
で、室温又はわずかに高温もしくは低温、例えば
約０℃〜約40℃の温度において行うことができ
る。トリフエニルメチルチオ又は低級アルカノイ
ルチオ基W′の導入は同様にして、チオ−低級ア
ルカンカルボン酸、例えばチオ酢酸、又はトリフ
エニルメチルカプタンのアルカリ金属塩、例えば
ナトリウム塩との反応により行われる。 段階２ 式（）の出発化合物は、W′が基−Ｓ−Ｃ（＝
Ｚ）−R₃である式（）のアゼチジノンをR₂′−
COOHの酸、又は特にその反応性誘導体、例え
ばエステル又は酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物
により、−50℃〜80℃、好ましくは−20℃〜０℃
の温度において、不活性溶剤、例えば式（）の
化合物を生成せしめるための式（）の化合物の
反応について前記した溶剤のいずれか中で処理す
ることにより得られる。酸ハロゲン化物を使用す
る場合、操作を、好ましくは酸結合剤、例えば第
三脂肪族アミン、芳香族アミン、又は特にアルカ
リ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしく
は炭酸水素塩の存在下で行う。 W′がトリフエニルメチルチオ又は低級アルカ
ノイルチオである式（）の化合物を、これらの
塩基、例えばピリジン又はトリ−ｎ−ブチルアミ
ンの存在下、溶剤、例えばジエチルエーテル又は
メタノール中で、式：MAの塩（式中、Ｍは遷移
金属陽イオン、特に銀イオンであり、そしてＡは
選択された溶剤中での塩MAの溶解を促進する通
常の陰イオン、例えば硝酸イオン、酢酸イオン又
は弗素イオンである）と反応せしめ、そして次の
式（′）： で表わされる生じた塩を、基R₃−Ｃ（＝Ｚ）−を
導入するアシル化剤、例えば酸R₃−Ｃ（＝Ｚ）−
OHにより又はその反応性官能誘導体、例えば酸
ハロゲン化物、例えば塩化物もしくは臭化物、ア
ジド、又は無水物により処理することによつて、
W′が基−Ｓ−Ｃ（＝Ｚ）−R₃である式（）の出
発化合物に転換することができる。式R₃−Ｃ（＝
Ｚ）−OHの酸の反応性官能誘導体、例えば酸塩
化物を使用する場合、アシル化は不活性溶剤、例
えば塩素化炭化水素、又はエーテル中で、室温に
おいて又は冷却もしくは加熱しながら、例えば約
−50℃〜約＋60℃、特に約−30℃〜約＋20℃の温
度範囲において行う。 段階３ X₀が反応性エステル化ヒドロキシ基、特いハ
ロゲン、例えば塩素又は臭素である式（）の化
合物は、式（）の化合物を式R₂′−CHOのグリ
オキシル酸化合物又はその適当な誘導体、例えば
水和物、半水和物、半アセタール、例えば低級ア
ルカノールとの、例えばメタノール又はエタノー
ルとの半アセタールと反応せしめ、そしてX₀が
ヒドロキシである式（）の生じた化合物におい
て該ヒドロキシ基を反応性エステル化ヒドロキシ
基に転換することにより製造される。式（）の
化合物は２種類の異性体〔基−CH（R₂′）〜X₀に
関して〕の混合物の形で一般に得られる。 式（）の化合物中のラクタム環の窒素原子へ
のグリオキシル酸エステル化合物の付加は室温に
て、又は必要であれば加熱しながら行う。グリオ
キシル酸化合物の水和物を使用する場合、水が生
成し、これは必要であれば蒸留により、例えば共
沸蒸留により、又は適当な脱水剤を使用すること
により除去される。操作は好ましくは適当な不活
性溶剤又は溶剤混合物の存在下で行われる。 式（）の化合物中のヒドロキシ基X₀の反応
性エステル化ヒドロキシ基X₀への転換は、塩基
性剤、特に有機塩基性剤、例えば脂肪族第三アミ
ンの存在下、又はピリジンタイプの複素環塩基の
存在下で、ハロゲン化チオニル、例えば塩化チオ
ニルで処理することにより行われる。好ましく
は、この操作は適当な溶剤、例えばジオキサンも
しくはテトラヒドロフラン、又は溶剤混合物の存
在下で、必要により冷却しながら、例えば約−30
℃〜約30℃において行われる。 段階４ 式（）の出発物質は、式（）の化合物を適
当なホスフイン化合物、例えばトリ−低級アルキ
ルホスフイン、例えばトリ−ｎ−ブチルホスフイ
ン、又はトリアリールホスフイン、例えばトリフ
エニルホスフインにより、あるいは適当なホスフ
アイト化合物、例えばトリ−低級アルキルホスフ
アイト、例えばトリエチルホスフアイト、又はア
ルカリ金属ジ−低級アルカリホスフアイト、例え
ばアルカリ金属ジエチルホスフアイトにより処理
し、そしてW′がトリフエニルメチルチオ又は低
級アルカノイルチオである式（′）の得られた
化合物をW′が基−Ｓ−Ｃ（＝Ｚ）−R₃である式
（′）の化合物に転換することにより得られる。 ホスフイン化合物又はホスフアイト化合物との
反応は、適当な不活性溶剤、例えば炭化水素、エ
ーテル、又は溶剤混合物中で行うのが好ましい。
反応性に依存して、この操作は冷却しながら、又
は上昇した温度において、例えば−10℃〜＋100
℃、好ましくは約20℃〜80℃において行う。この
操作は一般に塩基性剤、例えば有機塩基、例えば
アミン、又は“ポリスチレン・ヒユーニツヒ
（Hunig）塩基”又は無機塩基、例えばアルカリ
金属炭酸塩の存在下で行い、次の式（ａ）： 〔式中、X′はホスホノ基、又は陰イオンと共に
ホスホニオ基であり、これは基X₀（式中を参照
のこと）の意味に従つて塩素イオンであることが
できる〕 で表わされる最初に形成される化合物を式（）
のイリド出発物質に転換する。 W′が低級アルカノイルチオ又はトリフエニル
メチルチオである式（′）の化合物への基−Ｓ
−Ｃ（＝Ｚ）−R₃の導入は段階２において記載し
たのと同様にして行うことができる。 式（）、（）、（）、及び（）の化合物を
製造するための反応経路（）に記載した方法、
並びに式（）の最終生成物の製造のために記載
した方法はまた、光学的に不活性な化合物を用い
て行い、そして方法の任意の段階において、得ら
れるジアステレオマー混合物又はラセミ体からこ
の発明の光学活性化合物を単離することができ
る。 この発明はまた、この発明の方法に従つて得ら
れる新規な出発物質及び新規な中間体、例えば式
（）、（）、（）、及び〔W′は基−Ｓ−Ｃ（
＝
Ｚ）−R₃を表わす〕の化合物、並びにこれらの製
造方法を開示する。 使用される出発化合物及び選択される反応条件
は、特に好ましいとして記載する式（）の化合
物をもたらすものである。 この発明の薬理学的に許容される化合物は、例
えば、療法的有効量の活性成分を、無機又は有機
の固体又は液体の、経口的又は非経口的、すなわ
ち例えば筋肉内、静脈内、皮下、又は腹腔内投与
に適する医薬として許容されるキヤリヤーと一緒
に又は混合して含んで成る医薬を製造するために
使用することができる。 経口投与のためには錠剤又はゼラチンカプセル
が使用され、これらは活性成分と共に稀釈剤、例
えばラクトース、デキストロース、シユークロー
ス、マンニトール、ソルビトール、セルロース及
び／又はグリシン、及び滑剤、例えばシリカ、タ
ルク、ステアリン酸又はその塩、例えばステアリ
ン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、
及び／又はポリエチレングリコールを含有する。
錠剤はまた、結合剤、例えば珪酸マグネシウムア
ルミニウム、澱粉、例えばトウモロコシ澱粉、小
麦澱粉、米澱粉、クズ澱粉、ゼラチン、トラガカ
ント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロール及び／又はポリビニルピロリド
ンを含み、そして所望により崩壊剤、例えば澱
粉、寒天、アルギン酸及びその塩、例えばアルギ
ン酸ナトリウム、及び／又は発泡混合物、又は吸
収剤、着色剤、香料又は甘味料を含有する。 この発明の医薬は、所望により他の薬理学的に
価値ある物質を含有することができ、それ自体既
知の方法により、例えば常用の混合、溶解又は凍
結乾燥法により製造され、そして約0.1〜100％、
特に約１〜約50％、又は凍結乾燥物の場合には
100％までの活性成分を含有する。 感染のタイプ及び感染された生物体の状態に依
存して、約70Kgの体重の温血動物（ヒト及び動
物）の処置のために使用される日用量（経口及び
非経口）は約200mg〜約１ｇである。 次に、例によりこの発明を説明する。温度は℃
で示す。 例 １ （5R，6S）−２−（３−ピリジル）−６−〔（1R）
−１−アリルオキシカルボニルオキシエチル〕
−２−ペネム−３−カルボン酸アリルエステル 600mlのトルエン中3.1ｇの２−〔（3S，4R）−３
−〔（1R）−１−アリルオキシカルボニルオキシエ
チル〕−４−ニコチノイルチオ−２−オキソアゼ
チジン−１−イル〕−２−トリフエニルホスホラ
ニリデン酢酸アリルエステルの溶液をアルゴン雰
囲気下で還流温度にて３時間撹拌する。次に、溶
剤を蒸発除去し、そして粗生成物をシリカゲルク
ロマトグラフイーにより精製する（溶離剤：トル
エン／酢酸エチル９：１〜85：15）。Rf（酢酸エ
チル）：0.5。IR（CH₂Cl₂）：1795、1747、1715、
1575cm^-1。 出発物質は次の様にして製造することができ
る。 ２−〔（3S，4R）−３−〔（1R）−１−アリルオキ
シカルボニルオキシエチル〕−４−ニコチノイ
ルチオ−２−オキソ−アゼチジン−１−イル〕
−２−トリフエニルホスホラニリデン酢酸アリ
エステル ２−〔（3S，4R）−３−〔（1R）−１−アリルオキ
シカルボニルオキシエチル〕−４−メルカプト−
２−オキソ−アゼチジン−１−イル〕−２−トリ
フエニルホスホラニリデン酢酸アリルエステルの
銀塩6.96ｇを110mlの塩化メチレンに溶解し、そ
して０℃にて、3.2mlのピリジン、200mgの４−ジ
メチルアミノピリジン及び次に2.68ｇのニコチノ
イルクロリド塩酸塩を加える。０℃にて20分間撹
拌した後、個体をハイフロ（Hyflo）上で去
し、そして液を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、
そして次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。
MgSO₄により乾燥した後、溶剤を留去する。残
渣をシリカゲルクロマトグラフイーにより精製す
る（溶離剤：トルエン／酢酸エチル９：１〜３：
２）。 TLC（酢酸エチル）Rf＝0.33。 IR（CH₂Cl₂）：1755、1670、1645、1585cm^-1。 例 ２ （5R，6S）−２−（３−ピリジル）−６−〔（1R）
−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−
カルボン酸のナトリウム塩 111mgのテトラキス（トリフエニルホスフイン）
パラジウム及び1.6mlのトリブチル錫ヒドリドを、
48mlのテトラヒドロフラン中1.1ｇの（5R，6S）
−２−（３−ピリジル）−６−〔（1R）−１−アリル
オキシカルボニルオキシエチル〕−２−ペネム−
３−カルボン酸アリルエステルの溶液に加える。
室温にて35分間撹拌した後、0.36mlの酢酸を混合
物に滴加し、そして全体をさらに30分間撹拌す
る。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮す
る。残渣を水／酢酸エチル中に入れ、そして
NaHCO₃で中和する。次に水性相を酢酸エチル
で２回洗浄し、そして高真空下で濃縮する。
Opti UPC₁₂上でクロマトグラフイー（溶出液：
水）による精製によつて標記物質を得る。 TLC（Opti UPC₁₂：水）Rf＝0.61。 IR（DMSO−d₆）：1772、1620cm^-1。 例 ３ （5R，6S）−２−（６−メチルピリド−３−yl）
−６−〔（1R）−１−アリルオキシカルボニルオ
キシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸ア
リルエステル 0.3ｇの２−〔（3S，4R）−３−〔（1R）−１−アリ
ルオキシカルボニルオキシエチル〕−４−（６−メ
チルニコチノイルチオ）−２−オキソ−アゼチジ
ン−１−イル〕−２−トリフエニルホスホラニリ
デン酢酸アリルエステルを、例１と同様にして、
標記化合物に転換する。 IR（CH₂Cl₂）：1790、1742、1710cm^-1。 出発物質は次のようにして製造することができ
る。 ２−〔（3S，4R）−３−〔（1R）−１−アリルオキ
シカルボニルオキシエチル〕−４−（６−メチル
ニコチノイルチオ）−２−オキソ−アゼチジン
−１−イル〕−２−トリフエニルホスホラニリ
デン酢酸アルリエステル ２−〔（3S，4R）−３−〔（1R）−１−アリルオキ
シカルボニルオキシエチル〕−４−メルカプト−
２−オキソ−アゼチジン−１−イル〕−２−トリ
フエニルホスホラニリデン酢酸アルリエステルの
銀塩0.415ｇ、及び0.18ｇの６−メチルニコチノ
イルクロリド塩酸塩を、例１と同様にして標記化
合物に転換する。 IR（CH₂Cl₂）：1760、1670、1620、1590cm^-1。 例 ４ （5R，6S）−２−（６−メチルピリド−３−イ
ル）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−２
−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩 100mgの（5R，6S）−２−（６−メチルピリド−
３−イル）−６−〔（1R）−１−アリルオキシカル
ボニルオキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボ
ン酸アリルエステルを、例２と同様にして標記化
合物に転換する。 IR（DMSO−d₆）：1772、1619cm^-1。 例 ５ （5R，6S）−２−（２−クロロピリド−３−イ
ル）−６−〔（1R）−１−アリルオキシカルボニ
ルオキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン
酸アリルエステル 1.2ｇの２−〔（3S，4R）−３−〔（1R）−１−アリ
ルオキシカルボニルオキシエチル〕−４−（２−ク
ロロニコチノイルチオ）−２−オキソ−アゼチジ
ン−１−イル〕−２−トリフエニルホスホラニリ
デン酢酸アリルエステルを、例１と同様にして標
記化合物に転換する。 IR（CH₂Cl₂）：1795、1750、1720、1570cm^-1。 出発物質は次の様にして製造することができ
る。 ２−〔（3S，4R）−３−〔（1R）−１−アリルオキ
シカルボニルオキシエチル〕−４−（２−クロロ
ニコチノイルチオ）−２−オキソ−アゼチジン
−１−イル〕−２−トリフエニルホスホラニリ
デン酢酸アリルエステル ２−〔（3S，4R）−３−〔（1R）−１−アリルオキ
シカルボニルオキシエチル〕−４−メルカプト−
２−オキソ−アゼチジン−１−イル〕−２−トリ
フエニルホスホラニリデン酢酸アリルエステルの
銀塩1.74ｇ、及び0.6ｇの２−クロロニコチン酸
クロリドを、例１と同様にして標記化合物に転換
する。 IR（CH₂Cl₂）：1760、1685、1610、1570cm^-1。 例 ６ （5R，6S）−２−（２−クロロピリド−３−イ
ル）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−２
−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩 0.23ｇの（5R，6S）−２−（２−クロロピリド
−３−イル）−６−〔（1R）−１−アリルオキシカ
ルボニルオキシエチル〕−２−ペネム−３−カル
ボン酸アリルエステルを、例２と同様にして標記
化合物に転換する。 IR（DMSO−d₆）：1775、1620cm^-1。 例 ７ （5R，6S）−２−（３−ピリジル）−６−〔（1R）
−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−
カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル 62mgの（5R，6S）−２−（３−ピリジル）−６−
〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−
３−カルボン酸のナトリウム塩を1.5mlの純ジメ
チルホルムアミドに溶解し、そして０℃に冷却
し、そして53μのヨードメチルピバレートを添
加する。１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エ
チルで稀釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗
浄し、乾燥し、そして濃縮する。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（溶離剤：トルエン／酢酸
エチル３：１〜１：１）により標記化合物を得
る。 Rf（酢酸エチル）：0.34。 IR（CH₂Cl₂）：3600、1790、1750、1730、1570
cm^-1。 UV（エタノール）：λ_nax：340nｍ。 例 ８ （5R，6S）−２−（１−メチル−３−ピリジニ
オ）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−２
−ペネム−３−カルボキシレート 58μの硫酸ジメチルを、1.2mlの水及び1.2ml
のジオキサン中32mgの（5R，6S）−２−（３−ピ
リジル）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−
２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩の溶
液に、PH８において加える。45分間の後、反応溶
液物をエーテルで２回洗浄する。PHを7.5に調製
した後、溶液を高真空下で濃縮し、そしてOPTI
UPC₁₂上でクロマトグラフ処理する（溶離剤：
水）。 Rf（水／アセトニトリル４：１）：0.54。 IR（DMSO−d₆）：1776、1624cm^-1。 UV（水）λ_nax：336nｍ 例 ９ （5R，6S）−２−（４−ピリジル）−６−〔（1R）
−１−アリルオキシカルボニルオキシエチル〕
−２−ペネム−３−カルボン酸アリルエステル 350mlのトルエン中1.5ｇの２−〔（3S，4R）−３
−〔（1R）−１−アリルオキシカルボニルオキシエ
チル〕−４−イソニコチノイルチオ−２−オキソ
−アゼチジン−１−イル〕−２−トリフエニルホ
スホラニリデン酢酸アリルエステルを、例１の方
法と同様にして標記化合物に転換する。 TLC（酢酸エチル）Rf＝0.50。 IR（CH₂Cl₂）：1795、1745、1715cm^-1。 出発物質は次の様にして製造することができ
る。 ２〔（3S，4R）−３−〔（1R）−１−アルリオキシ
カルボニルオキシエチル〕−４−イソニコチノ
イルチオ−２−オキソ−アゼチジン−１−イ
ル〕−２−トリフエニルホスホラニリデン酢酸
アリルエステル ２〔（3S，4R）−３−〔（1R）−１−アリルオキシ
カルボニルオキシエチル〕−４−メルカプト−２
−オキソ−アゼチジン−１−イル〕−２−トリフ
エニルホスホラニリデン酢酸アリルエステルの銀
塩3.48ｇを、イソニコチン酸クロリドを用いて、
例１と同様にして標記化合物に転換する。 TLC（酢酸エチル）Rf＝0.30。 IR（CH₂Cl₂）：1760、1765、1620cm^-1。 例 10 （5R，6S）−２−（４−ピリジル）−６−〔（1R）
−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−
カルボン酸のナトリウム塩 0.71ｇの（5R，6S）−２−（４−ピリジル）−６
−〔（1R）−１−アリルオキシカルボニルオキシエ
チル〕−２−ペネム−３−カルボン酸アリルエス
テルを例２の方法と同様にして標記化合物に転換
する。 UV（水）λ_nax：341nｍ。 IR（DMSO−d₆）：3434、1776、1624、1592cm
^-1。 例 11 （5R，6S）−２−（１−メチル−４−ピリジニ
オ）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−２
−ペネム−３−カルボキシレート 例８の方法と同様にして、24mgの（5R，6S）−
２−（４−ピリジル）−６−〔（1R）−１−ヒドロキ
シエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸のナト
リウム塩から出発して標記化合物を製造する。 TLC（水／アセトニトリル４：１）Rf＝0.50。 IR（DMSO−d₆）：1785、1637cm^-1。 UV（水）λ_nax：405nｍ。 例 12 （5R，6S）−２−（１−メトキシカルボニルメ
チル−３−ピリジニオ）−６−〔（1R）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボキ
シレート （5R，6S）−２−（３−ピリジル）−６−〔（1R）
−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カ
ルボン酸のナトリウム塩31mgを0.3mlの水に溶解
し、そして0.1mlのアセトン中9.3μのブロム酢
酸メチルエステルの溶液を加える。室温にて２時
間及び35℃にてさらに２時間撹拌した後、反応混
合物を水で稀釈し、そしてOpti UPC₁₂上でのク
ロマトグラフイー（溶離剤：水）により標記化合
物を得る。 TLC（Opti UPC₁₂：水／アセトニトリル４：
１）Rf＝0.38。 UV（水）λ_nax＝333nｍ。 IR（DMSO−d₆）：3433、1776、1752、1624cm
^-1。 例 13 （5R，6S）−２−（３−ピリジル）−６−〔（1R）
−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−
カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシエチ
ルエステル 1.2ｇのヨウ化ナトリウムを3.7mlのアセトンに
溶解し、そして0.275mlの炭酸エチル−１−クロ
ロエチルを加える。混合物を室温にて３時間撹拌
する。次に、この溶液を10.5mlの塩化メチレンに
滴加し、そして沈澱する無機塩を去する。塩化
メチレン溶液を２mlに濃縮し、そして０℃におい
て４mlのジメチルアセトアミド中0.314ｇ（１ｍ
mol）の（5R，6S）−２−（３−ピリジル）−６−
〔（1R）−１−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−
３−カルボン酸の溶液に加える。次に、反応混合
物を０℃にて３時間撹拌し、そして次に酢酸エチ
ルで稀釈し、そして水で３回洗浄する。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥しそしてロータリーエバポ
レーター中で濃縮する。粗生成物を、溶離剤とし
て酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製する。
白色泡状の形態で標記化合物を得る。 IRスペクトル（塩化メチレン）：3600、1790、
1755、1722、1670cm^-1。 UV（エタノール）λ_nax：341nｍ。 例 14 （5R，6S）−２−（３−ピリジル）−６−〔（1R）
−１−アリルオキシカルボニルオキシエチル〕
−２−ペネム−３−カルボン酸アリルエステル −20℃において、1.76mlのアリルオキサリルク
ロリド及び2.43mlのヒユーニツヒ（Huenig）塩
基を、45mlの乾燥塩化メチレン中4.37ｇの（3S，
4R）−３−〔（1R）−１−アリルオキシカルボニル
オキシエチル〕−４−ニコチノイルチオ−アゼチ
ジン−２−オンの溶液に次々と加える。−20℃に
て25分間撹拌した後、PH７の緩衝液50mlに注ぎ、
そして有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、そして次に乾燥しそして濃縮する。こうして
得られた粗蓚酸アミドエステルを24mlの蒸留した
トリエチルホスフアイト中で室温にて135分間撹
拌し、そして次に25mlのオレフインを含まないデ
カンを加え、そして全体を高真空下で濃縮する。
デカンを用いること濃縮を２回反復する。粗ホス
ホランを40mlの純トルエンに溶解し、そして110
℃にてアルゴンのもとで一夜撹拌する。濃縮した
後、シリカゲル上でのクロマトグラフイー（溶離
剤：トルエン〜トルエン／酢酸エチル95：５）に
より標記化合物を濃縮する。 TLC（酢酸エチル）Rf＝0.50。 IR（CH₂Cl₂）：1795、1747、1715、1575cm^-1。 こうして得られた保護された化合物を、例２に
記載したようにして（5R，6S）−２−（３−ピリ
ジル）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−２
−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩に転換
する。 出発物質は次の様にして製造する。 （3R，4R）−３−〔（1R）−１−アリルオキシカ
ルボニルオキシエチル〕−４−ニコチノイルチ
オ−アゼチジン−２−オン ７ｇの（3S，4R）−３−〔（1R）−１−アリルオ
キシカルボニルオキシエチル〕−４−アセトキシ
−アゼチジン−２−オン（ヨーロツパ特許出願No.
126709を参照のこと）及び4.2ｇのチオニコチン
酸を180mlの塩化メチレンに溶解する。この溶液、
まず180mlの水、及び次に30mlの1N NaOH溶液
を加える。乳懸液を激しく撹拌し、そして次に室
温にて1.5時間撹拌する。次に、有機相を分離し、
そして水相を塩化メチレンで２回抽出する。一緒
にした有機相を飽和NaHCO₃水溶液で洗浄し、
そして次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
MgSO₄で乾燥し、そして蒸発濃縮する。生ずる
粗生成物を、トルエン／酢酸エチルを用いてシリ
カゲル上でのクロマトグラフイーにより精製す
る。 IR（CH₂Cl₂）：3400、1780、1743、1670cm^-1。 例 15 （5R，6S）−２−（３−ピリジル）−６−〔（1R）
−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−
カルボン酸アセトキシメチルエステル （5R，6S）−２−（３−ピリジル）−６−〔（1R）
−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カ
ルボン酸のナトリウム塩63.1mgを２mlの純ジメチ
ルホルムアミド及び0.2mlの純DMSO中に溶解し、
そして０℃にて撹拌しながら、これに0.3mlの純
ジメチルホルムアミド中39.8mgのアセトキシブロ
モメタンの溶液を滴加する。０℃にて30分間、そ
して次に室温にて30分間撹拌した後、反応混合物
を酢酸エチルで稀釈し、そして飽和塩化ナトリウ
ム溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして蒸発濃縮する。カラムクロマ
トグラフイー（溶離剤：酢酸エチル）により精製
して標記化合物を得る。 IR（塩化メチレン）：3585、1792、1765、1728、
1580cm^-1。 UV（エタノール）λ_nax＝339nｍ。 例 16 （5R，6S）−２−（４−ピリジル）−６−〔（1R）
−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−
カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシエチ
ルエステル 1.2ｇのヨウ化ナトリウムを3.7mlのアセトンに
加え、そして0.275mlの炭酸エチル−３−クロロ
エチルを加える。この混合物を室温にて３時間撹
拌する。次に、この溶液を15mlの塩化メチレンに
添加し、そして沈澱する無機塩を去する。塩化
メチレン溶液を２mlに濃縮し、そして０℃にて４
mlのジメチルアセトアミド中（5R，6S）−２−
（４−ピリジル）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエ
チル〕−２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウ
ム塩0.291ｇ（１ｍmol）の溶液に加える。次に、
反応混合物を０℃にて３時間撹拌し、次に酢酸エ
チルで稀釈し、そして水で３回洗浄する。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてロータリーエ
バポレーター中で濃縮する。溶離剤として酢酸エ
チルを用いて10ｇのシリカゲル上で精製する。白
色泡状形態で標記化合物を得る。 IRスペクトル（塩化メチレン）：1790、1740cm
^-1。 例 17 先行する例に記載したのと同様にして、次の化
合物を製造することができる。 （5R，6S）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（６−メトキシカルボニルピリド−３−
イル）−２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウ
ム塩；UV（水）λ_nax325nｍ；IR（DMSO−d₆）：
1771cm^-1； （5R，6S）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（２−メトキシカルボニルピリド−３−
イル）−２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウ
ム塩；UV（水）λ_nax315nｍ；IR（DMSO−d₆）：
1773cm^-1； （5R，6S）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（６−ヒドロキシピリド−３−イル）−
２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩；
UV（水）λ_nax323nｍ；IR（DMSO−d₆）：1772cm
^-1； （5R，6S）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（６−ヒドロキシメチルピリド−３−イ
ル）−２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム
塩；UV（水）λ_nax325nｍ；IR（DMSO−d₆）：
1773cm^-1； （5R，6S）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（２−メチルチオピリド−３−イル）−
２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩；
UV（水）λ_nax310nｍ；IR（DMSO−d₆）：1765cm
^-1； （5R，6S）−２−（６−クロロピリド−３−イ
ル）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−２−
ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩；UV
（水）λ_nax328nｍ；IR（DMSO−d₆）：1770cm^-1； （5R，6S）−２−（２−アミノピリド−３−イ
ル）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−２−
ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩；UV
（水）λ_nax312nｍ；IR（DMSO−d₆）：1768cm^-1； （5R，6S）−２−（６−アミノピリド−３−イ
ル）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−２−
ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩；UV
（水）λ_nax325nｍ；IR（DMSO−d₆）：1771cm^-1； （5R，6S）−２−（４−カルバモイルピリド−
３−イル）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕
−２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩；
UV（水）λ_nax318nｍ；IR（DMSO−d₆）：1773cm
^-1； （5R，6S）−２−（２−カルバモイルピリド−
３−イル）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕
−２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩；
UV（水）λ_nax315nｍ；IR（DMSO−d₆）：1770cm
^-1； （5R，6S）−２−（６−アミノメチルピリド−
３−イル）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕
−２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩；
UV（水）λ_nax327nｍ；IR（DMSO−d₆）：1771cm
^-1； （5R，6S）−２−（２，６−ジクロロピリド−
４−イル）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕
−２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩；
UV（水）λ_nax321nｍ；IR（DMSO−d₆）：1773cm
^-1； （5R，6S）−２−（６−カルバモイルオキシメ
チルピリド−３−イル）−６−〔（1R）−１−ヒド
ロキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸の
ナトリウム塩；UV（水）λ_nax324nｍ；IR（DMSO
−d₆）：1772cm^-1； （5R，6S）−２−〔６−（２−アミノエトキシ）
−ピリド−３−イル〕−６−〔（1R）−１−ヒドロ
キシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸のナ
トリウム塩；UV（水）λ_nax322nｍ；IR（DMSO−
d₆）：1774cm^-1； （5R，6S）−２−（２−カルボキシピリド−３
−イル）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−
２−ペネム−３−カルボン酸の二ナトリウム塩；
UV（水）λ_nax313nｍ；IR（DMSO−d₆）：1771cm
^-1； （5R，6S）−２−（４−カルボキシピリド−３
−イル）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−
２−ペネム−３−カルボン酸の二ナトリウム塩；
UV（水）λ_nax315nｍ；IR（DMSO−d₆）：1772cm
^-1； （5R，6S）−２−（１−カルバモイルメチル−
３−ピリジニオ）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシ
エチル〕−２−ペネム−３−カルボキシレート；
UV（水）λ_nax333nｍ；IR（DMSO−d₆）：3435、
1776、1700、1623cm^-1； （5R，6S）−２−（１−カルボキシラトメチル
−３−ピリジニオ）−６−〔（1R）−１−ヒドロキ
シエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸のナト
リウム塩；IR（KBr）：1769、1630、1375cm^-1； （5R，6S）−２−（１−シアノメチル−３−ピ
リジニオ）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕
−２−ペネム−３−カルボキシレート；UV（水）
λ_nax332nｍ； （5R，6S）−２−（４−メトキシカルボニルピ
リド−３−イル）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシ
エチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸のナトリ
ウム塩；UV（水）λ_nax278nｍ；IR（DMSO−
d₆）：3437、1773、1733、1618cm^-1； （5R，6S）−２−（４−シアノエトキシカルボ
ニルピリド−３−イル）−６−〔（1R）−１−ヒド
ロキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸；
UV（水）λ_nax280nｍ；IR（DMSO−d₆）：3431、
1772、1737、1617cm^-1； （5R，6S）−２−（２−シアノエトキシカルボ
ニルピリド−３−イル）−６−〔（1R）−１−ヒド
ロキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸の
ナトリウム塩；UV（水）λ_nax308nｍ；IR（DMSO
−d₆）：3433、1773、1738、1619cm^-1； （5R，6S）−２−（４−アミノエトキシカルボ
ニルピリド−３−イル）−６−〔（1R）−１−ヒド
ロキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸；
UV（水）λ_nax：277nｍ；IR（DMSO−d₆）：3400、
1772、1687、1572cm^-1； （5R，6S）−２−（１−シアノエトキシカルボ
ニルメチル−３−ピリジノ）−６−〔（1R）−１−
ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボキ
シレート；UV（水）λ_nax334nｍ；IR（KBr）：
2250、1765、1630、1370cm^-1。 例 18 （5R，6S）−２−（３−ピリジル）−６−〔（1R）
−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カ
ルボン酸0.5ｇを活性成分として含む乾燥充填ア
ンプル又はバイアルを次の様にして製造する。 組成（１アンプル又はバイアル当り） 活性成分 0.5ｇ マンニトール 0.5ｇ 活性成分及びマンニトールの無菌水溶液を５ml
のアンプル又は５mlのバイアル中で、無菌条件下
で凍結乾燥し、そしてこのアンプル又はバイアル
を密封し、そして検査する。 上記の活性成分の代りに、先行する例に記載し
た活性成分の同じ量を用いることもできる。 生物学的データー この発明の代表的な化合物、すなわち、 （5R，6S）−２−（３−ピリジル）−６−〔（1R）
−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カ
ルボン酸（化合物Ａ）、 （5R，6S）−２−（６−メチルピリド−３−イ
ル）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−２−
ペネム−３−カルボン酸（化合物Ｂ）、 （5R，6S）−２−（２−クロロピリド−３−イ
ル）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−２−
ペネム−３−カルボン酸（化合物Ｃ）、及び （5R，6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕
−２−（４−ピリジル）−２−ペネム−３−カルボ
ン酸（化合物Ｄ）、 を種々の微生物に対するインビトロでの抗菌性ス
クリーニングにかけた。 寒天稀釈法により、次の最小阻止濃度（MIC）
（μｇ／ml）が得られた。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の式（）： （式中は、R₁はヒドロキシにより又は保護され
   たヒドロキシにより１位が置換された低級アルキ
   ルであり、R₂はカルボキシ又は官能的に変形さ
   れたカルボキシであり、そしてR₃は場合によつ
   ては置換されている３−ピリジル又は場合によつ
   ては置換されている４−ピリジルである） で表わされる化合物、及び塩形成基を有する式
   （）の化合物の塩。 ２ R₁がヒドロキシにより又は保護されたヒド
   ロキシにより１位が置換された低級アルキルであ
   り；R₂がカルボキシ、生理的条件下で開裂され
   得るエステル化カルボキシ、又は保護されたカル
   ボキシR₂′であり；そしてR₃が３−ピリジル、４
   −ピリジル、あるいは３−又は４−ピリジル〔こ
   れらはヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ−低
   級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲ
   ン、メルカプト、低級アルキルチオ、アミノ−低
   級アルキルチオ、フエニルチオ、低級アルキル、
   ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオ
   キシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキ
   ル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、
   シアノ−もしくはアミノ−置換低級アルコキシカ
   ルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級ア
   ルキル、カルバモイルオキシ−低級アルキル、シ
   アノ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、アミ
   ノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級ア
   ルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキ
   ル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、ア
   ミノ−カルボキシ−低級アルキル、スルホ−低級
   アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低
   級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、カ
   ルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ−
   もしくはアミノ−置換低級アルコキシカルボニ
   ル、カルバモイル、シアノ、スルホ、スルフアモ
   イル、オキシド、及び／又はフエニル（場合によ
   つては低級アルキル、低級アルコキシ及び／又は
   ハロゲンにより置換されている）により置換され
   ている〕である特許請求の範囲第１項に記載の式
   （）の化合物、及び式（）の化合物の塩。 ３ （5R，6S）−２−（３−ピリジル）−６−
   〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−
   ３−カルボン酸である特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物、及びその医薬として許容される塩。 ４ （5R，6S）−２−（６−メチルピリド−３−
   イル）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−２
   −ペネム−３−カルボン酸である特許請求の範囲
   第１項に記載の化合物、及びその医薬として許容
   される塩。 ５ （5R，6S）−２−（２−クロロピリド−３−
   イル）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−２
   −ペネム−３−カルボン酸である特許請求の範囲
   第１項に記載の化合物、及びその医薬として許容
   される塩。 ６ （5R，6S）−２−（３−ピリジル）−６−
   〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−
   ３−カルボン酸の生理的条件下で開裂され得るエ
   ステルである特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 ７ （5R，6S）−２−（３−ピリジル）−６−
   〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−
   ３−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシエ
   チルエステルである特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 ８ （5R，6S）−２−（３−ピリジル）−６−
   〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−
   ３−カルボン酸アセトキシメチルエステルである
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９ （5R，6S）−２−（３−ピリジル）−６−
   〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−
   ３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
   である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １０ 次の式（）： （式中、R₁はヒドロキシにより又は保護された
   ヒドロキシにより１位が置換された低級アルキル
   であり、R₂はカルボキシ又は官能的に変形され
   たカルボキシであり、そしてR₃は場合によつて
   は置換されている３−ピリジル又は場合によつて
   は置換されている４−ピリジルである） で表わされた化合物、又は塩形成基を有するこの
   化合物の医薬として許容される塩を含んで成る抗
   生物質活性を有する医薬組成物。