JPH0471057B2

JPH0471057B2 -

Info

Publication number: JPH0471057B2
Application number: JP15066884A
Authority: JP
Inventors: Kenji Hara; Tetsuro Kamya
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1984-07-20
Filing date: 1984-07-20
Publication date: 1992-11-12
Also published as: JPS6130533A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は経口薬物吸収促進剤及びこれを含有す
る経口投与用製剤に関し、更に詳しくは特定の
１，３−ジ−Ｏ−アルキル−２−Ｏ−2′，3′−ジ
ヒドロキシプロピルグリセロールを有効成分とし
て含有する経口薬物吸収促進剤及び該薬物吸収改
良剤と薬理活性物質とを含有する経口投与用製剤
に関する。〔従来の技術〕経口投与によつて吸収されない薬理活性物質
や、吸収されても吸収率が悪く、生体内での薬理
活性発現に必要な最低有効血中濃度が得られない
薬理活性物質については、注射剤として投与され
たり、大量に経口投与が行なわれている。〔発明が解決しようとする問題点〕しかしながら、注射はかなりの痛みを伴なうと
共に投与法としても一般的ではなく、さらに筋拘
縮症などの原因となつており、また薬理活性物質
の大量経口投与は、時として予測出来ない副作用
を呈することがあり、いずれも満足できるもので
ない。これらの観点から、薬理活性物質を経口投
与した場合、少量の薬物で、有効血中農度を得る
方法の検討が望まれている。〔問題点を解決するための手段〕そこで本発明者らはこのような実情に鑑み鋭意
研究を重ねた結果、特定の１，３−ジ−Ｏ−アル
キル−２−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグ
リセロールを吸収促進剤として配合することによ
り、薬効成分の消化管からの吸収が促進され、血
中濃度を著しく増大させることができ、薬効成分
の薬理効果を良好かつ安全に発揮させ得ることを
見い出し、本発明を完成するに至つた。すなわち、本発明は次の一般式（）〔式中、R₁及びR₂は各々炭素数１〜24のアルキ
ル基を示す〕で表わされる１，３−ジ−Ｏ−アルキル−２−Ｏ
−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセロール
（以下単に「化合物（）」と略称する）を有効成
分とする経口薬物吸収促進剤、並びに薬効成分と
当該経口薬物吸収促進剤を含有する経口投与用製
剤を提供するものである。本発明で用いる化合物（）は、グリセロー
ル、から誘導されるジグリセロールに常法に従い
アルコール作用させることにより得られる。用い
られるアルコールの具体例としては、メチルアル
コール、エチルアルコール、プロピルアルコー
ル、ブチルアルコール、オクチルアルコール、デ
シルアルコール、ドデシルアルコール、ヘキサデ
シルアルコール、オクタデシルアルコール等の直
鎖型脂肪族アルコール類；イソプロピルアルコー
ル、イソブチルアルコール、２−エチルヘキシル
アルコール、２−ヘキシルデシルアルコール、２
−オクチルドデシルアルコール、２−ヘプチルウ
ンデシルアルコール、２−（１，３，３−トリメ
チルブチル）オクチルアルコール、２−デシルテ
トラデシルアルコール、２−ドデシルヘキサデシ
ルアルコール、２−テトラデシルオクタデシルア
ルコール、５，７，７−トリメチル−２−（１，
３，３−トリメチルブチル）オクチルアルコー
ル、およびつぎの式（式中、ｐは４〜10の整数を、ｑは５〜11の整数
を示し、ｐ＋ｑは11〜17を示し、かつｐ＝７、ｑ
＝８を頂点とする分布を有する）で示されるメチル分岐イソステアリルアルコール
等の分岐型脂肪族１級アルコール類；sec−オク
チルアルコール、sec−デシルアルコール、sec−
ドデシルアルコール等の２級アルコール類；ｔ−
オクチルアルコール、ｔ−ドデシルアルコール等
の３級アルコール類などを挙げることができる。化合物（）において、R₁及びR₂は、それぞ
れが炭素数１〜18のアルキル基であることが好ま
しく、特にR₁とR₂の合計炭素数が８〜22である
ことが好ましい。また、化合物（）の好ましい具体例もののと
しては、１−０−ｎ−オクチル−３−０−メチル
−２−０−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセ
ロール、１−０−ｎ−ドデシル−３−０−メチル
−２−０−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセ
ロール、１−０−ｎ−ドデシル−３−０−ｎ−ブ
チル−２−０−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグ
リセロール、１−０−ｎ−ドデシル−３−０−ｎ
−オクチル−２−０−2′，3′−ジヒドロキシプロ
ピルグリセロール、１−０−ｎ−テトラデシル−
３−０−メチル−２−０−2′，3′−ジヒドロキシ
プロピルグリセロール、１−０−ｎ−ヘキサデシ
ル−３−０−メチル−２−０−2′，3′−ジヒドロ
キシプロピルグリセロール、１−０−ｎ−オクタ
デシル−３−０−メチル−２−０−2′，3′−ジヒ
ドロキシプロピルグリセロール、１−０−メチル
分岐イソステアリル−３−０−メチル２−０−
2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセロール、１
−０−メチル分岐イソステアリル−３−０−ｎ−
ブチル−２−０−2′，3′−ジヒドロキシプロピル
グリセロール、１−０−メチル分岐イソステアリ
ル−３−０−ｎ−オクチル−２−０−2′，3′−ジ
ヒドロキシプロピルグリセロールなどを挙げるこ
とができる。そして、これらの化合物（）は、
LD₅₀値が５ｇ／Kg以上の極めて毒性の低いもの
である。本発明の経口薬物吸収促進剤の化合物（）
は、種々の経口投与薬剤に配合し、必要に応じ
て、所要の製剤用担体、賦形剤等を加え、慣用の
方法によつて、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、経口
液剤等とすることができる。経口薬物吸収促進剤の経口投与用製剤への配合
量は、薬効成分の種類、投与対象、症状の程度に
より異なるが、１回当りの投与製剤中に５〜1000
mg、好ましくは50〜500mg配合すれば、薬効成分
の充分な吸収改善が認められる。本発明の経口薬物吸収促進剤の配合によつて、
血中濃度の上昇あるいは薬効の増大が認められる
薬物としては、抗生物質、抗菌剤、制癌剤、鎮痛
剤、解熱剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、免疫抑
制剤、ビタミン剤、ホルモン剤、催眠剤、鎮静
剤、血圧降下剤、生薬などの種々の薬物が挙げら
れるが、特に抗生物質、多糖類薬理性物質、ペプ
チドあるいはい蛋白質薬理活性物質、核酸薬理活
性物質に有効である。さらに詳しくは、天然ペニ
シリン及びその誘導体、フエネチシリンカリウ
ム、プロピシリンカリウム、メチシリンナトリウ
ム、オキサシリンナトリウム、クロキサシリンナ
トリウム、ジクロキサシリンナトリウム、フルク
ロキサシリンナトリウム、ナフシリンナトリウ
ム、アンピシリン、カルベニシリン、カルフエシ
リン、ヘタシリンカリウム、シクラシリン、スル
ベニシリンナトリウム、アモキシシリン、ピバン
ピシリンなどのペニシリン系抗生物質、セフアロ
チン、セフアロリジン、セフアログリシン、セフ
アレキシン、セフアゾリン、セフアピリン、セフ
アラジン、セフアセトリル、セホキシチン、セフ
アクロール、セフスロジン、セフアメタゾールな
どのセフアロスポリン系抗生物質などのβ−ラク
タム系抗生物質及びそれらのアルカリ金属塩、ア
ンモニウム塩、ベンジルアミン塩；エリスロマイ
シン類、オレアンドマイシン類、ジヨサマイシン
類、ロイコマイシン類、モリドマイシン類、スピ
ラマイシン類、マイシナミシン類などのマクロラ
イド系抗生物質及びそれらの塩類；クロラムフエ
ニコール系抗生物質及びそれらの塩類；テトラサ
イクリン系抗生物質及びそれらの誘導体であるい
は塩類；カナマイシン、ゲンタマイシンなどのア
ミノ糖系抗生物質；アクチノマイシン、ツベラク
チノマイシンなどのペプチド系抗生物質；ヘパリ
ン、レンチナン、ザイモシン、デキストラン硫
酸、ペントサン硫酸、コンドロイチン硫酸などの
多糖類薬理活性物質；プレオマイシン、ネオカル
チノスタチン、Ｌ−アスパラギナーゼ等のペプチ
ド型抗腫瘍性物質；トリプシン、キモトリプシ
ン、ブロメライン、パパイン、プロテナーゼ、パ
ーオキシダーゼ、ナガーゼ、プロクターゼ、セラ
チオペプターゼ、セアプローゼ、リゾチーム、ス
トレプトキナーゼ、ストレプトドルナーゼ、プラ
スミン、ウロキナーゼ、チトクロームＣ、ヒアル
ロニダーゼ、フイブリノリシン、トロンビン、カ
リジン、カリクレイン、プラスミン、グルコース
オキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、フイチ
ン、デオキシリボヌクレアーゼ、コリンエステラ
ーゼ、プロナーゼ、パンクレアチン等の酵素類；
カルシトニン、パラトルモン、レラキシン、イン
スリン、グルカゴン、プロラクチン、アドレノコ
ルチコトロピン（ACTH）、性腺刺激ホルモン、
チロトロピン（TSH）、成長ホルモン、（BGH）、
黄体形成ホルモン（LH）、卵胞刺激ホルモン
（FSH）、オキシトシン、バゾプレシン、抗利尿
ホルモン、コヘリン、メラニン細胞刺激ホルモン
（MSH）、ガソトリン、テトラガストリン、ペン
タガストリン、セクレチン、パンクレオザイミ
ン、コレシストキニン、サブスタンスＰ、ゴナド
トロピン（HCG）、バゾプレシン等のペプチドホ
ルモン；副腎皮質刺激ホルモン放出因子
（ACTH−RH）、卵胞刺激ホルモン放出因子
（FSH−RH）、成長ホルモン放出因子（GH−
IH）、黄体形成ホルモン放出因子（LH−RH）、
プロラクチン放出因子（PR−RH）、プロラクチ
ン抑制因子（PR−IH）、甲状腺刺激ホルモン放
出因子（TSH−RH）等のペプチドホルモン放
出、抑制因子、5FU及びその類似物；ポリヌクレ
オチドとしては、ポリリボヌクレオチド、ポリイ
ノシン酸とポリシチジル酸の錯体、ポリアデニル
酸とポリウリジル酸の錯体、ポリデオキシリボヌ
クレオチド等の核酸類薬理活性物質；ヒドロコル
チゾン及びその誘導体、トリアムシノロンアセト
ニド、デキサメサゾン、プレドニゾロン、フルオ
シノロンアセトニドなどのステロイド系抗炎症
剤；インドメサシン、アスピリン、ナプロキセ
ン、イブプロフエン、フエニルブタゾン、サリチ
ルアミド、サリチル酸などの非ステロイド系抗炎
症剤；グリセオフルビン等の抗真菌剤；ビタミン
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ及びその誘導体等の脂溶性ビタミ
ン類；ユビキノン類などの薬物が挙げられる。〔実施例〕次に実施例を挙げて本発明を説明する。実施例１ゲンタマイシン 40 １−０−ｎ−ドデシル−３−０−メチル−２−
０−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセロー
ル 50 結晶セルロース 350 ステアリン酸マグネシウム２デンプンバランス 500mg にを加えて練合後、乾燥および粉砕し、さ
らにを添加、混合し、通常のカプセル充填
方法によりカプセル剤を製造する。このカプセル剤を48時間絶食した雄性家兎に経
口投与し、ゲンタマイシンの尿中排泄量測定し
た。尿中排泄量の測定は、投与後経時的に採尿を
行ない、適宜希釈して、生物学的検定法により、
測定した。なお、対照として、実施例１より１−
０−ｎ−ドデシル−３−０−メチル−２−０−
2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセロールを除
き、相当量のデンプンを添加したものを使用し
た。結果を表１に示す。

【表】実施例２ α−トコフエロール80ｇに１−０−ｎ−オクチ
ル−３−０−メチル−２−０−2′，3′−ジヒドロ
キシプロピルグリセロール20ｇを加え、加温撹拌
し、ソフトゼラチンカプセルに500mg宛充填し、
カプセル剤を製造する。実施例２のカプセル剤内容物20mgを１mlの生理
食塩水に強制撹拌し懸濁した液を、６週令SD系
雄性ラツトに経口投与し（本発明群）、α−トコ
フエロールの血中濃度を測定した。対照群とし
て、α−トコフエロール16mgを１mgの生理食塩水
に強制撹拌し、懸濁した液を用いた。結果は第１
図に示す通りである。実施例３インドメサシン100ｇと１−０−ステアリル−
３−０−メチル−２−０−2′，3′−ジヒドロキシ
プロピルグリセロール100ｇを混合し、約70℃に
加温して、振動ミルで２時間混合したのち、凍結
粉砕し、粉末状組成物を得た。実施例４インドメサシン10ｇ、１−０−ｎ−ドデシル−
３−０−メチル−２−０−2′，3′−ジヒドロキシ
プロピルグリセロール30ｇ、エタノール30ｇの混
合物に精製水を加えて100ｇとし、液状経口投与
組成物を得た。実施例５テトラガストリン10mgを0.6％酢酸水溶液１ml
に溶解したもの、１−０−メチル分岐イソステア
リル−３−０−メチル−２−０−2′，3′−ジヒド
ロキシプロピルグリセロール1.4ｇ、エタノール
4.5ｇの混合物に精製水を加えて10ｇとし、液状
経口投与組成物を得る。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明のトコフエロール製剤と経口薬
物吸収促進剤を含有しない対照トコフエロール製
剤をラツトに経口投与したときの血中トコフエロ
ール濃度の経時的変化を示すものである。

Claims

【特許請求の範囲】１次の一般式（）〔式中、R₁及びR₂は各々炭素数１〜24のアルキ
ル基を示す〕で表わされる１，３−ジーＯ−アルキル−２−Ｏ
−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセロールを
有効成分とする経口薬物吸収促進剤。２薬効成分及び次の一般式（）〔式中、R₁及びR₂は各々炭素数１〜24のアルキ
ル基を示す〕で表わされる１，３−ジ−Ｏ−アルキル−２−Ｏ
−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセロールを
含有する経口投与用製剤。