JPH0471893B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0471893B2 JPH0471893B2 JP61101201A JP10120186A JPH0471893B2 JP H0471893 B2 JPH0471893 B2 JP H0471893B2 JP 61101201 A JP61101201 A JP 61101201A JP 10120186 A JP10120186 A JP 10120186A JP H0471893 B2 JPH0471893 B2 JP H0471893B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- parasite
- host
- immunity
- cells
- parasitic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/26—Lymph; Lymph nodes; Thymus; Spleen; Splenocytes; Thymocytes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Virology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
寄生虫感染、主としてマラリヤ、しかしさらに
レーシユマニア症、トリパノソーマ症、アメーバ
症等は、世界における疾病及び死亡の最も重要な
原因を成している。この分野の研究には特に地域
的に、ほとんど南方の国々についてのみならず、
土着的な感染が現在存在するか又は頻度は大きく
低下したが他の大陸からの旅行者によつて常に持
ち込まれる他の地域についても関心が寄せられて
いる。 寄生性疾患のための試みは４つの主たるグルー
プ、すなわちａ）感染を完全に撲滅する試み、
ｂ）寄生虫によつて非常に容易に示される薬剤耐
性現象の封じ込め、ｃ）一層活性な薬剤の発見、
及び治療用品への導入、並びにｄ）主要な拮抗手
段すなわち宿主の反応の活性化に分けることがで
きる。 問題の最適の解決策は言うまでもなく寄生虫の
撲滅によつて代表されるが、しかしこの目的の達
成は数世紀という時間を必要とし、そして非常に
広範囲の地域に生活する人々の環境的及び社会経
済的条件の革命的変化を必要とするであろう。治
療耐性変異体を生じさせることができない化学療
法的予防及び治療の方策を確立する可能性も同様
に遼遠である。寄生種が本来的に変化し、そして
化学療法剤の不調和な適用を抑制することができ
ないので、薬剤耐性の問題を回避するための実り
ある試みを行うことができない。このアプローチ
が困難であることを示す最も印象的な例の１つ
は、P.フアルシパルム（P.falciparum）の多剤耐
性株に支配される地域の絶えまなき拡大である。
寄生虫感染の治療のため新しい薬剤を得ることは
あまり期待できない。 新しい抗寄生虫化合物の探索は、世界保健機構
の特別計画の努力及び少数の評論家の推奨にもか
かわらず、他の分野の化学療法と比較した場合特
に、非常に低いレベルにあるようである。この背
景に対して、免疫的治療又は予防のアプローチを
展望することは特に適切である。 免疫学は生体医科学のよく確立された分野であ
るが、免疫寄生虫学はここ数年の間実験的及び臨
床的データを得るためのみ始められた非常に新し
い分野である。寄生虫の侵入に挑戦された場合、
宿主は無条件降伏する場合があり、あるいは複雑
な免疫反応を演ずることによつて自ら苦闘し、こ
の免疫反応は最終的に不稔免疫（sterile
immunity）、調節免疫（modulating
immunity）、又は付随免疫（concomitant
immunity）をもたらすであろう。不稔免疫
（sterile immunity）は次回の感染に対する残留
耐性（時として長期間続く）を伴つて寄生虫が除
去されることにより証明される。調節免疫
（modulating immunity）は、寄生虫の抗原構造
に対する完全且つ効果的な免疫反応が宿主によつ
て惹起される場合に現われ、そして感染集団の大
部分を破壊することに成功する。 しかしながら、多数の寄生虫は、種々の機構、
例えば異る抗原決定基を発現する能力により、宿
主の反応を回避することができる。このような耐
性集団の増加により新たな寄生虫のうねりが起こ
り、そして連続するサイクル中の先行する反応段
階に続いて新しい宿主反応が演じられる。この結
果、寄生虫集団の特徴が宿主の反応によつて継続
的に調節される。病気の自然の歴史はこれらの現
象により深く影響される。基本的な例が、アフリ
カトリパノソーマ症におけるこれらの寄生虫病の
定期的発生により与えられる。この場合、寄生虫
は中枢神経系に侵入し、そして増殖し、この中枢
神経系を反復的免疫反応の攻撃に対して適切な保
護をもたらす聖域にする。 付随的免疫（concomitant immunity）の場合
は非常に異る。この場合、寄生虫により惹起され
る免疫反応は感染を撲滅することはできず、そし
て寄生虫が宿主内に留る限り持続する。目的論的
観点から、この条件は両パートナーにとつて最も
有利なものである。効果的な付随免疫反応は一方
において、そうでなければほとんど耐えられない
重複感染に対する宿主の“許容性”を低下せし
め、そして他方において寄生虫の増殖速度を低下
せしめ、しかし最初に到着した寄生虫集団に後の
それが追放される可能性を保証し、駆除をもたら
す。 操作上の観点から、免疫反応の主要な３つの群
が特定される。これらは、“前−宿主反応
（prohost reaction）”（これは、寄生虫の増殖の
制限、又は宿主の生物学的平衡を危険にさらす寄
生虫関連反応の回避に向けられる）、“前−寄生虫
反応（pro−para−site reaction）”（これは寄生
虫感染に好都合に作用する）、及びいわゆる“無
関係反応（inconsequentinl reaction）”（これ
は、宿主−寄生虫関係に対する直接かつ密接な効
果が欠けているものと予想される）である。 機械的観点から、上記の現象は、直接的又は間
接的寄生虫の作用により選択的に誘導される免疫
細胞機能の混乱として説明することができる。多
くの異る機構が機能している可能性がある。幾ら
かの寄生虫は免疫細胞に侵入することによつて免
疫細胞の反応を回避することができ、これはリン
パ球及びレイシユマニア（Leishmania）の亜集
団を優先的にコロニー形成させてマクロフアージ
中で増殖させるテイレリア・パルバ（Theleria
parva）の能力により例示される。おそらく、長
範囲調節物質、すなわち可溶性因子により寄生虫
により惹起される免疫細胞に対する影響が一層適
切であろう。Ｂ細胞レパートリーの広範囲の発現
及び有用でない抗体は自己免疫抗体の氾濫によ
る、寄生虫関連の又は非関連の抗原に対する特異
抗原の効果的な生産を妨害するＢ細胞のポリクロ
ーナル活性化が良い例である。フイードバツク機
構を介して、ポリクローナルＢ細胞活性化はまた
サプレツサー細胞の刺激を誘導し、そして液性反
応を激しく害する過程を破壊するための免疫系の
この時としてバカげた試みは、一般化された免疫
抑制を維持するために機能するサプレツサーの長
時間活性化をもたらす。 種々の情報は、寄生虫病の病原における抑制現
象により演じられる役割を指摘する。すなわち、
マラリヤに感染したマウスの脾臓マクロフアージ
はPHＡ及びLPSに対する正常な脾細胞反応を阻害
することができる。活性化されたマクロフアージ
は脾臓に存在するのみらず、これらの動物の肝臓
にも存在し、そしてそれらの機能は変化するが、
しかしそれらの抗原を与える能力は害されないよ
うである。これらの感染において生ずる細胞性及
び液性免疫反応の深刻な混乱、例えば寄生虫によ
り誘導される抗−Ｎ及び抗−Ｔ自己抗体の合成、
並びに培養においてのみらず宿主の血液中におけ
る寄生虫によるサプレツサー物質の生産、の持続
中に幾つかの他の事実が起る。 実験的マラリヤ又はヒトのマラリヤにおいてＴ
−リンパ球及び細胞性免疫により演じられる中枢
的な部分が強調されてきたが、しかし幾つかの問
題点、例えばNK細胞及びその調節物質の役割は
なお議論の余地がある。プラスモジウムの感染に
より生ずる多数の症状、例えば脾腫、貧血、及び
強化された食細胞性の胸腺依存性、並びに胸腺摘
出された動物における病気の経過の変化について
のすでに報告された観察が存在する。さらに、レ
ーシユマニアの動物モデルにおいて、細胞性免疫
の役割の重要性が実験的知見により支持される。
〔Coutinho等、Induction by Specific Ｔ
Lymphocytes of Intracellular Destruction of
Leishmania in Infe−cted Murine
Macrophages Pards. Immunol.，６，157−170
（1984）〕。特異的Ｔ−細胞クローンはヘルパー活
性、DTH反応と及びマクロフアージ活性化を中
介することができる。 〔Louis等、The InVitro Generation and
Functional Analysis of Murine Ｔ Cell
Populations and Clones Specific for ａ
Protozoan Parasite：Leishmania tropica，
lmmunol.Rev.，61，215−240（1982）〕。これはレ
ーシユマニアの除去のための主たる機構を代表す
る〔Manuel等、Leishma−nials：Immunity，
Immunopathology and Immunodiagnosis in
Immunology of Parasitic Infections〔Cohen及
びWarren編、299頁、Blachwell Scientific
Publications，オツクスフオード（1982）〕。 上記の考察は寄生虫病の治療における免疫調節
物質の使用を示唆しているようであるが、後に示
すように、交換可能なそして常に有益な物質の一
群と考えることができないことが見出された。強
力な親リンパ球性で且つ免疫調節性の物質である
デキサメサゾンを用いる臨床試験によつても多く
の証明が得られた。しかしながら、ヒト脳マラリ
アの治療におけるステロイドの使用は有害であ
る。〔Warrell等、Dexamethason Proves
Deleterious in Cerebral Malaria：Ａ Double
Blind Trial in Comatose Patients，New Eng.
J.Med.，306，313−319（1982）〕。 ネズミのプラスモイド感染に対するシクロホス
フアミド（以下“CDA”と称する）及びTP−１
（後にさらに記載する）の活性の研究が行われた。
CPA及びTP−１の両者は、Ｔ−細胞及び胸腺機
能に対して直接活性を有するが直接的な耐寄生虫
活性を欠く免疫調節物質である。 寄生虫処理（parasifize）した105個の赤血球
（PRBC）を異系交配したマウス（チヤールスリ
バー、18〜20ｇ）に腹腔内接種して維持したプラ
スモジウム・ベルヂイ（Plasmodium berghei）
を用いた。18〜20ｇの体重の雌性CD1 Cobsマウ
ス（チヤールスリバー）20匹の群に、104個／マ
ウス（スキーム１及び２）、又は106個／マウス
（スキーム３）のPRBCを腹腔内感染せしめ、そ
してその後25日間にわたり死亡を記録した。商業
的に入手したCPA及びTP−１を無菌塩溶液に溶
解した。表に示す治療スキームにおいて、10mg／
Kg s.c.のTP−１、及び200mg／Kg i.p.のCPA
を投与した。スキーム３はスキーム２と同じであ
るが、但し低いメロゲニツクユニツト
（merogenic unit）のP.ベルゲイ（慢性コース）
の代りに高単位（急性コース）を負荷した。結果
を次の第１表〜第２表に示す。
レーシユマニア症、トリパノソーマ症、アメーバ
症等は、世界における疾病及び死亡の最も重要な
原因を成している。この分野の研究には特に地域
的に、ほとんど南方の国々についてのみならず、
土着的な感染が現在存在するか又は頻度は大きく
低下したが他の大陸からの旅行者によつて常に持
ち込まれる他の地域についても関心が寄せられて
いる。 寄生性疾患のための試みは４つの主たるグルー
プ、すなわちａ）感染を完全に撲滅する試み、
ｂ）寄生虫によつて非常に容易に示される薬剤耐
性現象の封じ込め、ｃ）一層活性な薬剤の発見、
及び治療用品への導入、並びにｄ）主要な拮抗手
段すなわち宿主の反応の活性化に分けることがで
きる。 問題の最適の解決策は言うまでもなく寄生虫の
撲滅によつて代表されるが、しかしこの目的の達
成は数世紀という時間を必要とし、そして非常に
広範囲の地域に生活する人々の環境的及び社会経
済的条件の革命的変化を必要とするであろう。治
療耐性変異体を生じさせることができない化学療
法的予防及び治療の方策を確立する可能性も同様
に遼遠である。寄生種が本来的に変化し、そして
化学療法剤の不調和な適用を抑制することができ
ないので、薬剤耐性の問題を回避するための実り
ある試みを行うことができない。このアプローチ
が困難であることを示す最も印象的な例の１つ
は、P.フアルシパルム（P.falciparum）の多剤耐
性株に支配される地域の絶えまなき拡大である。
寄生虫感染の治療のため新しい薬剤を得ることは
あまり期待できない。 新しい抗寄生虫化合物の探索は、世界保健機構
の特別計画の努力及び少数の評論家の推奨にもか
かわらず、他の分野の化学療法と比較した場合特
に、非常に低いレベルにあるようである。この背
景に対して、免疫的治療又は予防のアプローチを
展望することは特に適切である。 免疫学は生体医科学のよく確立された分野であ
るが、免疫寄生虫学はここ数年の間実験的及び臨
床的データを得るためのみ始められた非常に新し
い分野である。寄生虫の侵入に挑戦された場合、
宿主は無条件降伏する場合があり、あるいは複雑
な免疫反応を演ずることによつて自ら苦闘し、こ
の免疫反応は最終的に不稔免疫（sterile
immunity）、調節免疫（modulating
immunity）、又は付随免疫（concomitant
immunity）をもたらすであろう。不稔免疫
（sterile immunity）は次回の感染に対する残留
耐性（時として長期間続く）を伴つて寄生虫が除
去されることにより証明される。調節免疫
（modulating immunity）は、寄生虫の抗原構造
に対する完全且つ効果的な免疫反応が宿主によつ
て惹起される場合に現われ、そして感染集団の大
部分を破壊することに成功する。 しかしながら、多数の寄生虫は、種々の機構、
例えば異る抗原決定基を発現する能力により、宿
主の反応を回避することができる。このような耐
性集団の増加により新たな寄生虫のうねりが起こ
り、そして連続するサイクル中の先行する反応段
階に続いて新しい宿主反応が演じられる。この結
果、寄生虫集団の特徴が宿主の反応によつて継続
的に調節される。病気の自然の歴史はこれらの現
象により深く影響される。基本的な例が、アフリ
カトリパノソーマ症におけるこれらの寄生虫病の
定期的発生により与えられる。この場合、寄生虫
は中枢神経系に侵入し、そして増殖し、この中枢
神経系を反復的免疫反応の攻撃に対して適切な保
護をもたらす聖域にする。 付随的免疫（concomitant immunity）の場合
は非常に異る。この場合、寄生虫により惹起され
る免疫反応は感染を撲滅することはできず、そし
て寄生虫が宿主内に留る限り持続する。目的論的
観点から、この条件は両パートナーにとつて最も
有利なものである。効果的な付随免疫反応は一方
において、そうでなければほとんど耐えられない
重複感染に対する宿主の“許容性”を低下せし
め、そして他方において寄生虫の増殖速度を低下
せしめ、しかし最初に到着した寄生虫集団に後の
それが追放される可能性を保証し、駆除をもたら
す。 操作上の観点から、免疫反応の主要な３つの群
が特定される。これらは、“前−宿主反応
（prohost reaction）”（これは、寄生虫の増殖の
制限、又は宿主の生物学的平衡を危険にさらす寄
生虫関連反応の回避に向けられる）、“前−寄生虫
反応（pro−para−site reaction）”（これは寄生
虫感染に好都合に作用する）、及びいわゆる“無
関係反応（inconsequentinl reaction）”（これ
は、宿主−寄生虫関係に対する直接かつ密接な効
果が欠けているものと予想される）である。 機械的観点から、上記の現象は、直接的又は間
接的寄生虫の作用により選択的に誘導される免疫
細胞機能の混乱として説明することができる。多
くの異る機構が機能している可能性がある。幾ら
かの寄生虫は免疫細胞に侵入することによつて免
疫細胞の反応を回避することができ、これはリン
パ球及びレイシユマニア（Leishmania）の亜集
団を優先的にコロニー形成させてマクロフアージ
中で増殖させるテイレリア・パルバ（Theleria
parva）の能力により例示される。おそらく、長
範囲調節物質、すなわち可溶性因子により寄生虫
により惹起される免疫細胞に対する影響が一層適
切であろう。Ｂ細胞レパートリーの広範囲の発現
及び有用でない抗体は自己免疫抗体の氾濫によ
る、寄生虫関連の又は非関連の抗原に対する特異
抗原の効果的な生産を妨害するＢ細胞のポリクロ
ーナル活性化が良い例である。フイードバツク機
構を介して、ポリクローナルＢ細胞活性化はまた
サプレツサー細胞の刺激を誘導し、そして液性反
応を激しく害する過程を破壊するための免疫系の
この時としてバカげた試みは、一般化された免疫
抑制を維持するために機能するサプレツサーの長
時間活性化をもたらす。 種々の情報は、寄生虫病の病原における抑制現
象により演じられる役割を指摘する。すなわち、
マラリヤに感染したマウスの脾臓マクロフアージ
はPHＡ及びLPSに対する正常な脾細胞反応を阻害
することができる。活性化されたマクロフアージ
は脾臓に存在するのみらず、これらの動物の肝臓
にも存在し、そしてそれらの機能は変化するが、
しかしそれらの抗原を与える能力は害されないよ
うである。これらの感染において生ずる細胞性及
び液性免疫反応の深刻な混乱、例えば寄生虫によ
り誘導される抗−Ｎ及び抗−Ｔ自己抗体の合成、
並びに培養においてのみらず宿主の血液中におけ
る寄生虫によるサプレツサー物質の生産、の持続
中に幾つかの他の事実が起る。 実験的マラリヤ又はヒトのマラリヤにおいてＴ
−リンパ球及び細胞性免疫により演じられる中枢
的な部分が強調されてきたが、しかし幾つかの問
題点、例えばNK細胞及びその調節物質の役割は
なお議論の余地がある。プラスモジウムの感染に
より生ずる多数の症状、例えば脾腫、貧血、及び
強化された食細胞性の胸腺依存性、並びに胸腺摘
出された動物における病気の経過の変化について
のすでに報告された観察が存在する。さらに、レ
ーシユマニアの動物モデルにおいて、細胞性免疫
の役割の重要性が実験的知見により支持される。
〔Coutinho等、Induction by Specific Ｔ
Lymphocytes of Intracellular Destruction of
Leishmania in Infe−cted Murine
Macrophages Pards. Immunol.，６，157−170
（1984）〕。特異的Ｔ−細胞クローンはヘルパー活
性、DTH反応と及びマクロフアージ活性化を中
介することができる。 〔Louis等、The InVitro Generation and
Functional Analysis of Murine Ｔ Cell
Populations and Clones Specific for ａ
Protozoan Parasite：Leishmania tropica，
lmmunol.Rev.，61，215−240（1982）〕。これはレ
ーシユマニアの除去のための主たる機構を代表す
る〔Manuel等、Leishma−nials：Immunity，
Immunopathology and Immunodiagnosis in
Immunology of Parasitic Infections〔Cohen及
びWarren編、299頁、Blachwell Scientific
Publications，オツクスフオード（1982）〕。 上記の考察は寄生虫病の治療における免疫調節
物質の使用を示唆しているようであるが、後に示
すように、交換可能なそして常に有益な物質の一
群と考えることができないことが見出された。強
力な親リンパ球性で且つ免疫調節性の物質である
デキサメサゾンを用いる臨床試験によつても多く
の証明が得られた。しかしながら、ヒト脳マラリ
アの治療におけるステロイドの使用は有害であ
る。〔Warrell等、Dexamethason Proves
Deleterious in Cerebral Malaria：Ａ Double
Blind Trial in Comatose Patients，New Eng.
J.Med.，306，313−319（1982）〕。 ネズミのプラスモイド感染に対するシクロホス
フアミド（以下“CDA”と称する）及びTP−１
（後にさらに記載する）の活性の研究が行われた。
CPA及びTP−１の両者は、Ｔ−細胞及び胸腺機
能に対して直接活性を有するが直接的な耐寄生虫
活性を欠く免疫調節物質である。 寄生虫処理（parasifize）した105個の赤血球
（PRBC）を異系交配したマウス（チヤールスリ
バー、18〜20ｇ）に腹腔内接種して維持したプラ
スモジウム・ベルヂイ（Plasmodium berghei）
を用いた。18〜20ｇの体重の雌性CD1 Cobsマウ
ス（チヤールスリバー）20匹の群に、104個／マ
ウス（スキーム１及び２）、又は106個／マウス
（スキーム３）のPRBCを腹腔内感染せしめ、そ
してその後25日間にわたり死亡を記録した。商業
的に入手したCPA及びTP−１を無菌塩溶液に溶
解した。表に示す治療スキームにおいて、10mg／
Kg s.c.のTP−１、及び200mg／Kg i.p.のCPA
を投与した。スキーム３はスキーム２と同じであ
るが、但し低いメロゲニツクユニツト
（merogenic unit）のP.ベルゲイ（慢性コース）
の代りに高単位（急性コース）を負荷した。結果
を次の第１表〜第２表に示す。
【表】
【表】
【表】
解剖組織学的試験は炎症反応におけるリンパ球
成分の支配性を確認した。感染した動物におい
て、種々の器官、主として肝臓に浸潤する細胞の
大部分が、Ｔ系のマーカーを支配的に有する活性
化されたリンパ球の形態学的特徴を示すがしかし
さらに多数のプラズマ細胞を含む。脾臓において
は、典型的な構造的混乱のほかに、そして特に一
層徐々に進行する病気の場合には、巨核細胞の数
の劇的な増加も容易に検出される。 生存について結果により、感染の経過は、対照
動物に比較して治療された動物においては有意に
異る経過をたどることが証明される。 感染がゆるやかな亜急性のコースをたどる場
合、プラスモジウムの接種の１日前（又は１日
後）におけるCPAの投与は前−感染活性（pro−
infectious activity）を示す。これに対して、よ
り大きなメロゲニツクユニツトにより感染された
動物において同じ治療を行つた場合、前−宿主効
果（pro−host effect）が観察され、そして病気
は急速な死への経過をたどる。 TP−１の挙動は非常に異る。その投与は常に
前−宿主効果を示し、この効果はCPAの前−宿
主効果と相乗的であるか、又はCPAの前−寄生
虫作用に拮抗的である。CPAの活性とは異り、
TP−１の活性は病気の経過の特徴には依存しな
い。言うまでもなくCPAとTP−１の相乗作用に
基くすべての治療は、CPAの既知の毒性を考慮
して注意深く計画されなければならない。TP−
１はそれ自体すでに記載されている既知のウシ胸
腺抽出物である〔Falchetti等、“ウシ胸腺フアク
ターの単離、部分的特徴付け及び生物学的効果”、
Abstracts of Third Eur opean Immunology
Meeting、コペンハーゲン、1976年８月25〜27
日；Falchetti等、“ウシ胸腺抽出物（TP−１）
の薬理学的及び生物学的性質”、Drugs Exptl.
Clin.Res.，３(2)39−47（1977）；Bergesi等、“新
規な胸腺抽出物の化学的特徴付け及び生物学的活
性”，Folia Allergol.Immunol.Chin.21；201
（1977）；及びFalchetti等、“胸腺抽出物のバイオ
アツセイ；モルモツト脾細胞リンパ球−急速赤血
球ロゼツト法”、Cancer Biochem.Biophys.Vol
４、69〜74頁（1979）〕。 TP−１の抽出及び精製は、Bergesi等の論文
に次のように記載されている。ホモジナイズされ
た子ウシ胸腺を0.15M酢酸アンモニウムで抽出
し、そして脱灰剤（dacalcite）の存在下で遠心
分離した。こうして得られた液を集め、そして70
℃に30分間加熱した。この方法により凝固した蛋
白質を濾過により分離し、そして透明な溶液を、
45％飽和に対する硫酸アンモニウムを添加するこ
とによつて沈澱せしめた。遠心分離により沈澱を
分離した後に得られる透明な液を硫酸アンモニウ
ムにより90％飽和にした。こうして生じた沈澱を
濾過により集め、水に溶解し、そしてPM−10膜
を通して限外濾過した。塩類及び分子量が約
10000 以下の蛋白質を含有する限外濾過物を次に凍結
乾燥し、セフアデツクスＧ−25上で脱塩し、そし
て次にセフアデツクスＧ−50上でゲル濾過した。
PH8.6におけるポリアクリルアミドゲル中での電
気泳動において、トレーサーとして使用されたブ
ロモフエノールブルーと比較して約0.25及び0.44
のRfを有する２個の特徴的なバンドを示す画分
を集めた。 TP−１は、フエトヘモグルチニン（PHＡ）及
びコンカナバリンＡ刺激に対するマウス脾臓リン
ポイド細胞の反応性を増強する能力を有し、他方
リポポリサツカライド刺激に対する反応を増強せ
ず、ヒト索血液からのＥ−ロゼツト形成リンパ球
の増加を刺激し、マウス脾臓のテラー陽性細胞の
比率を上昇せしめ、そしてＸ−線を照射されたマ
ウスにおける移植片対宿主反応を減少せしめる同
種（allogeneic）マウス骨随細胞の能力を刺激す
ることが見出された。TP−１は100mg／Kgまでの
投与量で腹腔内投与された場合、マウスでは21時
間、そしてラツトでは31日間、なんらの急性毒性
効果又は顕著な副作用も示さず、50mg／Kgまでの
投与量でラツトに180日間腹腔内投与した場合も、
10mg／Kgまでの投与量で180日間イヌにに投与し
た場合も同様である。このものは、ラツト横隔膜
神経においてインビトロで評価した場合、及びマ
ウス脛骨筋についてインビボで評価した場合も神
経−筋肉伝達を変化させず、そして血圧又は心電
図及び呼吸運動図も変化させなかつた。TP−１
は他の胸腺抽出物から容易に区別することができ
る。なぜなら、このものはPH8.6におけるポリア
クリルアミドゲル上での電気泳動に際して２個の
主たる特徴的なバンドを示し、他方、他の胸腺抽
出物は１個のみの特徴的バンドを示すことが現在
知られているからである。PH8.6において、TP−
１の２個のバンドはRf＝0.25±0.05、及びRf＝
0.45±0.05である。 今まで、TP−１を主として筋肉内投与したが、
他の方法で投与することもできる。 医薬組成物は抗−寄生虫感染有効量のTP−１
を適合性の医薬として許容される担体又は稀釈と
共に含有し、この担体又は稀釈剤は筋肉注射剤の
場合は無菌水であつてよい。他の常用される賦形
剤、例えばマンニトールを含めることもでき、そ
して他の剤形に使用される通常の賦形剤を使用す
ることができる。 TP−１の抗−寄生虫（例えば抗プラスモジウ
ム）有効量は治療される個体の年令及び体重、適
用方法、並びに他の感染又は疾患の存否に依存す
る。１日当り投与される量は典型的には約0.5〜
約1.0mg／Kgであることができる。反応は個体に
よりかなり異り、そしてそれ故に医師により最も
よく決定される。 以上具体的に記載したが、この発明の範囲内で
種々の変更を行うことができよう。
成分の支配性を確認した。感染した動物におい
て、種々の器官、主として肝臓に浸潤する細胞の
大部分が、Ｔ系のマーカーを支配的に有する活性
化されたリンパ球の形態学的特徴を示すがしかし
さらに多数のプラズマ細胞を含む。脾臓において
は、典型的な構造的混乱のほかに、そして特に一
層徐々に進行する病気の場合には、巨核細胞の数
の劇的な増加も容易に検出される。 生存について結果により、感染の経過は、対照
動物に比較して治療された動物においては有意に
異る経過をたどることが証明される。 感染がゆるやかな亜急性のコースをたどる場
合、プラスモジウムの接種の１日前（又は１日
後）におけるCPAの投与は前−感染活性（pro−
infectious activity）を示す。これに対して、よ
り大きなメロゲニツクユニツトにより感染された
動物において同じ治療を行つた場合、前−宿主効
果（pro−host effect）が観察され、そして病気
は急速な死への経過をたどる。 TP−１の挙動は非常に異る。その投与は常に
前−宿主効果を示し、この効果はCPAの前−宿
主効果と相乗的であるか、又はCPAの前−寄生
虫作用に拮抗的である。CPAの活性とは異り、
TP−１の活性は病気の経過の特徴には依存しな
い。言うまでもなくCPAとTP−１の相乗作用に
基くすべての治療は、CPAの既知の毒性を考慮
して注意深く計画されなければならない。TP−
１はそれ自体すでに記載されている既知のウシ胸
腺抽出物である〔Falchetti等、“ウシ胸腺フアク
ターの単離、部分的特徴付け及び生物学的効果”、
Abstracts of Third Eur opean Immunology
Meeting、コペンハーゲン、1976年８月25〜27
日；Falchetti等、“ウシ胸腺抽出物（TP−１）
の薬理学的及び生物学的性質”、Drugs Exptl.
Clin.Res.，３(2)39−47（1977）；Bergesi等、“新
規な胸腺抽出物の化学的特徴付け及び生物学的活
性”，Folia Allergol.Immunol.Chin.21；201
（1977）；及びFalchetti等、“胸腺抽出物のバイオ
アツセイ；モルモツト脾細胞リンパ球−急速赤血
球ロゼツト法”、Cancer Biochem.Biophys.Vol
４、69〜74頁（1979）〕。 TP−１の抽出及び精製は、Bergesi等の論文
に次のように記載されている。ホモジナイズされ
た子ウシ胸腺を0.15M酢酸アンモニウムで抽出
し、そして脱灰剤（dacalcite）の存在下で遠心
分離した。こうして得られた液を集め、そして70
℃に30分間加熱した。この方法により凝固した蛋
白質を濾過により分離し、そして透明な溶液を、
45％飽和に対する硫酸アンモニウムを添加するこ
とによつて沈澱せしめた。遠心分離により沈澱を
分離した後に得られる透明な液を硫酸アンモニウ
ムにより90％飽和にした。こうして生じた沈澱を
濾過により集め、水に溶解し、そしてPM−10膜
を通して限外濾過した。塩類及び分子量が約
10000 以下の蛋白質を含有する限外濾過物を次に凍結
乾燥し、セフアデツクスＧ−25上で脱塩し、そし
て次にセフアデツクスＧ−50上でゲル濾過した。
PH8.6におけるポリアクリルアミドゲル中での電
気泳動において、トレーサーとして使用されたブ
ロモフエノールブルーと比較して約0.25及び0.44
のRfを有する２個の特徴的なバンドを示す画分
を集めた。 TP−１は、フエトヘモグルチニン（PHＡ）及
びコンカナバリンＡ刺激に対するマウス脾臓リン
ポイド細胞の反応性を増強する能力を有し、他方
リポポリサツカライド刺激に対する反応を増強せ
ず、ヒト索血液からのＥ−ロゼツト形成リンパ球
の増加を刺激し、マウス脾臓のテラー陽性細胞の
比率を上昇せしめ、そしてＸ−線を照射されたマ
ウスにおける移植片対宿主反応を減少せしめる同
種（allogeneic）マウス骨随細胞の能力を刺激す
ることが見出された。TP−１は100mg／Kgまでの
投与量で腹腔内投与された場合、マウスでは21時
間、そしてラツトでは31日間、なんらの急性毒性
効果又は顕著な副作用も示さず、50mg／Kgまでの
投与量でラツトに180日間腹腔内投与した場合も、
10mg／Kgまでの投与量で180日間イヌにに投与し
た場合も同様である。このものは、ラツト横隔膜
神経においてインビトロで評価した場合、及びマ
ウス脛骨筋についてインビボで評価した場合も神
経−筋肉伝達を変化させず、そして血圧又は心電
図及び呼吸運動図も変化させなかつた。TP−１
は他の胸腺抽出物から容易に区別することができ
る。なぜなら、このものはPH8.6におけるポリア
クリルアミドゲル上での電気泳動に際して２個の
主たる特徴的なバンドを示し、他方、他の胸腺抽
出物は１個のみの特徴的バンドを示すことが現在
知られているからである。PH8.6において、TP−
１の２個のバンドはRf＝0.25±0.05、及びRf＝
0.45±0.05である。 今まで、TP−１を主として筋肉内投与したが、
他の方法で投与することもできる。 医薬組成物は抗−寄生虫感染有効量のTP−１
を適合性の医薬として許容される担体又は稀釈と
共に含有し、この担体又は稀釈剤は筋肉注射剤の
場合は無菌水であつてよい。他の常用される賦形
剤、例えばマンニトールを含めることもでき、そ
して他の剤形に使用される通常の賦形剤を使用す
ることができる。 TP−１の抗−寄生虫（例えば抗プラスモジウ
ム）有効量は治療される個体の年令及び体重、適
用方法、並びに他の感染又は疾患の存否に依存す
る。１日当り投与される量は典型的には約0.5〜
約1.0mg／Kgであることができる。反応は個体に
よりかなり異り、そしてそれ故に医師により最も
よく決定される。 以上具体的に記載したが、この発明の範囲内で
種々の変更を行うことができよう。
Claims (1)
- １ PH8.6におけるポリアクリルアミドゲル上で
の電気泳動においてRfが約0.25及び0.44の２個の
主たる特徴的バンドを示す子ウシ胸腺抽出物を含
んで成る、後天性免疫不全症侯群に基かないプラ
スモジウム（Plasmodium）感染の治療剤。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| JPH0471893B2 true JPH0471893B2 (ja) | 1992-11-16 |
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|---|---|---|---|
| JP61101201A Granted JPS61289042A (ja) | 1985-05-03 | 1986-05-02 | 寄生虫感染治療剤 |
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| WO2015105905A1 (en) * | 2014-01-09 | 2015-07-16 | Cmi Research Management, Llc | Treating gingivostomatitis and demodectic mange |
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|---|---|---|---|---|
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| US4239498A (en) * | 1978-11-27 | 1980-12-16 | Rule Allyn H | Method of preparing thymic factors and composition |
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| US4521407A (en) * | 1983-08-29 | 1985-06-04 | Serono Pharmaceutical Partners | Treatment of acquired immune deficiency syndrome with thymus extract |
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